PT1421076E

PT1421076E - Hidratos de 2-(2-piridinil)metiltio-1h-benzimidazoles opcionalmente substituídos e processo para a sua produção

Info

Publication number: PT1421076E
Application number: PT02758447T
Authority: PT
Inventors: Hartmut Loebermann; Karl-Heinz Caster
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2001-08-17
Filing date: 2002-08-08
Publication date: 2007-11-28
Also published as: PE20030357A1; CA2457576A1; WO2003016301A1; AR036263A1; EP1421076B1; EP1421076A1; IL160252A; ATE375337T1; DE10140492A1; CA2457576C; US20040158072A1; US7435825B2; IL160252A0; US7557218B2; DE50211061D1; ES2295389T3; US20080269497A1

Description

ΕΡ 1 421 Ο 76/PT DESCRIÇÃO "Hidratos de 2-(2-piridinil)metiltio-lH-benzimidazoles opcionalmente substituídos e processo para a sua produção" 0 invento refere-se a cristais de hidratos de 2— (2 — piridinil)metiltio-lH-benzimidazole opcionalmente substituído e a um processo para a sua produção. É sabido que compostos de 2-(2-piridinil)metiltio-lH-benzimidazole, tais como por exemplo pirmetazole (5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-lH-benzimidazole) são os intermediários finais para a produção de anti-ulcerativos, em particular omeprazole ou lanzoprazole. Um tal anti-ulcerativo é produzido convertendo por oxidação o composto de sulfureto, tal como por exemplo pirmetazole, no correspondente composto de sulfinilo, como por exemplo omeprazole.

Os 2-(2-piridinil)metiltio-lH-benzimidazoles substituídos são produzidos convencionalmente sob condições alcalinas em solventes orgânicos, por reacção de compostos de mercapto-benzimidazole, tal como por exemplo 5-metoxi-2-mercapto-benzimidazole, com compostos de piridina reactivos, tal como por exemplo 2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina.

Em EP 0005129 A descreve-se a produção de compostos de 2-(2-piridinil)metiltio-lH-benzimidazole por reacção de compostos de mercaptobenzimidazole adequados com compostos de clorometilpiridina. A reacção processa-se num solvente orgânico, tal como por exemplo etanol, na presença de uma base, tal como por exemplo hidróxido de sódio. Assim que a reacção está terminada, o resultante sal comum é separado, o solvente é removido sob vácuo e o monocloridrato do composto é levado a cristalizar através de ácido clorídrico concentrado em acetona e purificado. O rendimento conseguido neste processo é apenas satisfatório. Além disso, o cloridrato tem de ser convertido de volta à base antes da reacção de oxidação.

Em EP 0074341 A descreve-se a produção de compostos de 2-(2-piridinil)metiltio-lH-benzimidazole por reacção de compostos de mercaptobenzimidazole adequados com compostos de 2

ΕΡ 1 421 Ο 76/PT clorometilpiridina na presença de hidróxido de sódio. Utiliza-se metanol como solvente. Assim que a reacção está terminada e se adicionou água, o composto de 2-(2-piridinil)-metiltio-lH-benzimidazole é purificado pela extracção repetida com cloreto de metileno e recristalização em acetonitrilo. Os solventes utilizados neste processo são perigosos para o ambiente. Além disso, devido aos repetidos passos de extracção, o processo é demorado.

Em EP 0899268 A2 descreve-se inter alia a produção de 2-[2-(4-cloro-3,5-dimetilpiridil)metiltio]-5-metoxi-lH-benzimidazole pela reacção de compostos de partida adequados em tetra-hidrofurano e na presença de solução de hidróxido de sódio. Assim que a reacção está terminada e se adicionou água, o composto referido é isolado pela extracção repetida com cloreto de metileno e evaporação do solvente. O composto é obtido como um óleo viscoso. As caracteristicas desvantajosas deste processo são a utilização de um solvente que é nocivo para o ambiente e o isolamento demorado por extracção repetida. Além disso, o produto na forma de óleo viscoso é tecnicamente mais dificil de manusear que um composto cristalino.

Em conformidade, o objecto do presente invento consistia em proporcionar 2-(2-piridinil)metiltio-lH-benzimidazoles opcionalmente substituídos numa forma que fosse estável e pudesse ser armazenada, obtida por passos de processamento directos com rendimentos elevados e elevada pureza, em que fosse possível utilizar solventes que fossem mais amigos do ambiente e apresentassem um reduzido perigo para a saúde. O objecto é conseguido pela provisão de cristais de hidratos de 2-(2-piridinil)metiltio-lH-benzimidazole opcionalmente substituídos da Fórmula estrutural I,

3

ΕΡ 1 421 Ο 76/PT em que: R1, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, fluoroalquilo C2-C8 ou alcoxi C1-C8, R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, CH2-ciclo-alquilo C3-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alcoxi C1-C8, fluoroalcoxi C1-C8, CF3, fluoroalquilo C2-C8 ou -C(0)O-alquilo C1-C8, e R6, idêntico ou diferente, representa hidrogénio ou alquilo C1-C2, e x representa 0,5-2. R1 - R6 possuem preferivelmente o seguinte significado: R1, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo C1-C3 ou alcoxi C1-C3, R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3, e R6, idêntico ou diferente, representa hidrogénio.

Compostos particularmente preferidos são aqueles em que: R1 representa um grupo metilo, R2 um grupo metoxi, R3 um grupo metilo, R4 hidrogénio, R5 um grupo metoxi na posição 5 e R6 hidrogénio, ou R1 representa hidrogénio, R2 e R3 em cada caso representam um grupo metoxi, R4 representa hidrogénio, R5 um grupo difluorometoxi na posição 5 e R6 hidrogénio. 0 presente invento também proporciona um processo para o isolamento de um composto de acordo com a Fórmula I a partir de um meio reaccional, em que o composto está presente como uma base livre, em rendimentos elevados, em que um solvente orgânico miscivel em água presente no meio reaccional é no máximo parcialmente removido e é adicionada água ao meio reaccional a uma temperatura inferior a 40°C, preferivelmente de 20-25°C, em quantidades de pelo menos 55% em peso, preferivelmente pelo menos 70% em peso, particular e preferivelmente de até 75% em peso, relativamente ao meio reaccional, e os hidratos formados em consequência são separados como cristais e opcionalmente purificados de modo 4

ΕΡ 1 421 076/PT convencional e secos. Ao remover o solvente orgânico, deve ser tomado cuidado para assegurar que a sua concentração não desce abaixo do limite de solubilidade para o composto de Fórmula I.

Os compostos de Fórmula I são preferivelmente separados a partir de um meio reaccional que é obtido fazendo reagir um composto de tiol de Fórmula II R4

li em que R4 e R5 possuem o significado anteriormente referido, com um composto de piridina reactivo da Fórmula III, ,fc X.

III

R xHCi em que R1, R2, R3 e R6 possuem o significado anteriormente referido, num solvente orgânico miscivel em água na presença de uma base. Bases adequadas para esta reacção são preferivelmente hidróxido de sódio e/ou hidróxido de potássio. Esta reacção processa-se preferivelmente com refluxo durante várias horas. A reacção pode ser realizada continua ou descontinuamente. O composto de Fórmula I pode ser obtido a partir do meio reaccional, que contém o composto como uma base livre, pela remoção no máximo parcial do solvente orgânico miscivel em água e pela adição de água em quantidades de pelo menos 55% em peso, preferivelmente pelo menos 70% em peso, particular e preferivelmente de até 75% em peso, relativamente ao meio reaccional, a uma temperatura inferior a 40°C, preferivelmente 5

ΕΡ 1 421 Ο 76/PT de 20-25°C. Ao remover o solvente orgânico, deve ser tomado cuidado para assegurar que a sua concentração não desce abaixo do limite de solubilidade para o composto de Fórmula I. 0 cloreto de sódio e/ou cloreto de potássio resultante da neutralização da base adicionada pode ser separado previamente por meios adequados, por exemplo por filtração, ou ser dissolvido pela adição de água na formação do hidrato. Os hidratos dos 2-(2-piridinil)metiltio-lH-benzimidazoles podem opcionalmente ser ainda purificados e secos.

Os compostos de tiol de Fórmula II podem ser adquiridos comercialmente. É também feita referência a EP 0254588, EP 0005129 e EP 0074341 para uma descrição da sua sintese, sendo a correspondente descrição aqui introduzida como parte da presente divulgação. É feita referência a WO 98/50361 e WO 97/29103 para uma descrição da sintese dos compostos de piridina reactivos de Fórmula III, sendo a correspondente descrição aqui introduzida como parte da presente divulgação. O presente invento também proporciona um processo para a produção de um composto de acordo com a Fórmula I, em que o composto não hidratado de Fórmula I é dissolvido num solvente orgânico ou mistura de solventes miscivel em água e obrigado a cristalizar pela adição de água em quantidades de pelo menos 55% em peso, preferivelmente pelo menos 70% em peso, particular e preferivelmente de até 75% em peso, relativamente ao meio reaccional, a uma temperatura inferior a 40°C, preferivelmente de 20-25°C, e os cristais consequentemente formados do composto de acordo com a Fórmula I são separados, opcionalmente purificados e secos.

Os solventes orgânicos misciveis em água utilizados nas reacções anteriormente mencionadas são preferivelmente solventes altamente voláteis, tais como álcoois alifáticos, solventes apróticos ou cetonas, particular e preferivelmente metanol, etanol, propanol, butanol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano ou acetona, ou misturas de pelo menos dois destes solventes. O presente invento também proporciona um processo para a purificação de cristais de um composto de acordo com a 6

ΕΡ 1 421 076/PT Fórmula I, de acordo com o qual o hidrato a ser purificado é lavado pelo menos uma vez com água e/ou uma mistura solvente/água, preferivelmente uma mistura álcool/água e/ou uma mistura cetona/água, e é depois seco sob vácuo abaixo do ponto de fusão dos hidratos.

Os cristais de acordo com o invento dos hidratos de 2-(2-piridinil)metiltio-lH-benzimidazole opcionalmente substituídos de Fórmula I são estáveis e podem ser armazenados. São simples de produzir, isolar e purificar e podem ser usados directamente para oxidação para proporcionar os correspondentes compostos de sulfinilo, que são utilizados como anti-ulcerativos. Com a ajuda do processo de acordo com o invento, podem produzir-se cristais de hidratos de 2-(2-piridinil)metiltio-lH-benzimidazole opcionalmente substituídos de Fórmula I em rendimentos elevados e de pureza elevada, em que é possível utilizar solventes que são mais amigos do ambiente e apresentam um reduzido risco para a saúde.

Os Exemplos seguintes ilustram o invento sem o limitarem.

Exemplos

Exemplo 1

Adicionam-se 0,05 mol de 2-mercapto-5-metoxibenzimidazole a uma solução de 0,11 mol de hidróxido de sódio em 90 ml de etanol. Juntam-se 0,05 mol de cloridrato de 2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina à solução e a mistura reaccional é levada a refluxo durante 14 horas. Juntaram-se depois 270 ml de água a temperatura ambiente (25°C), pelo que os hidratos de 5-metoxi-2-[3,5-dimetil-4-metoxipiridinil)metiltio]-1H-benzimidazole cristalizaram. O produto cristalino esbranquiçado foi separado, lavado com água e seco sob vácuo.

Rendimento: 95% relativamente ao rendimento teórico (15,6 g) . A pureza do composto foi determinada por HPLC e era de 99,7%.

Exemplo 2

Juntaram-se 0,1 mol de 2-mercapto-5-metoxibenzimidazole a uma solução de 0,22 mol de hidróxido de sódio em 250 ml de metanol. Juntaram-se 0,1 mol de cloridrato de 2-clorometil- 7

ΕΡ 1 421 076/PT 3,5-dimetil-4-metoxipiridina à solução e a mistura reaccional foi levada a refluxo durante 16 horas. Removeram-se 80 ml de solvente sob vácuo e adicionaram-se depois 400 ml de água a temperatura ambiente (25°C), pelo que os hidratos de 5-metoxi-2-[3,5-dimetil-4-metoxipiridinil)metiltio]-lH-benzimidazole cristalizaram. O produto cristalino esbranquiçado foi separado, lavado com metanol/água e seco sob vácuo.

Rendimento: 92,5% relativamente ao rendimento teórico (30,3 g) . A pureza do composto foi determinada por HPLC e era de 99,5%.

Exemplo 3

Dissolveram-se 0,1 mol de cloridrato de pirmetazole (o composto foi produzido de acordo com os detalhes referidos no Exemplo 31 de EP 0005129) em 60 ml de água, juntaram-se depois 60 ml de etanol, o valor do pH da solução foi ajustado acima de pH 7 com uma solução de hidróxido de sódio 5N e adicionaram-se mais 120 ml de água a temperatura ambiente (250C), pelo que os hidratos do pirmetazole cristalizaram. O produto cristalino esbranquiçado foi separado, lavado com água e seco sob vácuo.

Rendimento: 90,2% relativamente ao rendimento teórico (29,5 g) . A pureza do composto foi determinada por HPLC e era de 99,9%.

Exemplo 4

Pirmetazole, na forma de uma solução em cloreto de metileno, foi produzido primeiro de acordo com o Exemplo 26 de EP 0899268. O cloreto de metileno foi removido sob vácuo dessa solução, que continha 0,1 mol de pirmetazole. O óleo residual foi dissolvido em 210 ml de etanol e levado a cristalizar como hidrato de pirmetazole através da adição de 630 ml de água. O produto cristalino esbranquiçado foi separado, lavado com água e seco sob vácuo.

Rendimento: 96% relativamente ao rendimento teórico (31,5 g) . A pureza do composto foi determinada por HPLC e era de 99,8%.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 421 Ο 76/PT 1/3 reivindicações 1. Cristais de hidratos de 2-(2-piridinil)-metiltio-lH-benzimidazole opcionalmente substituídos da seguinte Fórmula estrutural I

em que: R1, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, um resíduo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, fluoroalquilo C2-C8 ou alcoxi C1-C8, R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, um resíduo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, CH2-cicloalquilo C3-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alcoxi C1-C8, fluoroalcoxi C1-C8, CF3, fluoroalquilo C2-C8 ou C(0)O-alquilo C1-C8, e R6 representa hidrogénio ou um resíduo alquilo C1-C2, e x significa 0,5-2.
2. Cristais de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, um resíduo alquilo C1-C3 ou alcoxi C1-C3, R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, um resíduo alcoxi C1-C3 ou fluoroalcoxi C1-C3, R6 representa hidrogénio, e x significa 0,5-2.
3. Cristais de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 representa um grupo metilo, R2 um grupo metoxi, R3 um grupo metilo, R4 hidrogénio, R5 um grupo metoxi na posição 5 e R6 hidrogénio, e x significa 0,5-2. ΕΡ 1 421 076/PT 2/3
4. Cristais de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 representa hidrogénio, R2 e R3 em cada caso representam um grupo metoxi, R4 representa hidrogénio, R5 um grupo difluoro-metoxi na posição 5 e R6 hidrogénio, e x significa 0,5-2.
5. Processo para o isolamento de um composto de acordo com uma das reivindicações 1-4 a partir de um meio reaccional que contém a base livre, caracterizado por um solvente orgânico miscivel em água presente no meio reaccional ser no máximo parcialmente removido, ser adicionada água ao meio reaccional a uma temperatura inferior a 40°C em quantidades de pelo menos 55% em peso, relativamente ao meio reaccional, e os hidratos formados serem separados como cristais e opcionalmente purificados de modo convencional.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a água ser adicionada em quantidades de pelo menos 70% em peso relativamente ao meio reaccional.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a água ser adicionada em quantidades de até 75% em peso relativamente ao meio reaccional.
8. Processo de acordo com uma das reivindicações 5-7, caracterizado por a água ser adicionada a uma temperatura de 20-25 °C
9. Processo de acordo com uma das reivindicações 5-8, caracterizado por um composto não hidratado da Fórmula I ter sido obtido no meio reaccional por reacção de um composto de tiol da Fórmula II

N H lí com um composto de piridina reactivo da Fórmula III ΕΡ 1 421 Ο 76/PT 3/3

na presença de pelo menos uma base, em que os resíduos F^-R6 possuem o significado referido em uma das reivindicações 1-4.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ter sido utilizado como base hidróxido de sódio e/ou hidróxido de potássio.
11. Processo de acordo com uma das reivindicações 5-8, caracterizado por o composto não hidratado da Fórmula I ter sido inicialmente dissolvido num solvente orgânico miscível em água.
12. Processo de acordo com uma das reivindicações 5-11, caracterizado por o solvente orgânico miscível em água ser um álcool alifático, preferivelmente metanol, etanol, propanol ou butanol, ou um solvente aprótico, preferivelmente dimetil-formamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, ou uma cetona, preferivelmente acetona, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
13. Processo de acordo com uma das reivindicações 5-12, caracterizado por os cristais serem purificados por lavagem com água e/ou uma mistura solvente/água, preferivelmente uma mistura álcool/água e/ou uma mistura cetona/água. Lisboa,