CN103140478A - 取代的脲化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备式(II)或式(I)的取代的脲、或其可药用盐或酯的方法，式(II)：式(I)：该方法包括将式(II’)：或式(I’)：的氨基甲酸酯与式：R1R2NH的伯胺或仲胺反应，其中环A和R1、R2、R5、V、W、X、Y和Z如本发明所定义。

Description

取代的脲化合物的合成方法
本发明涉及取代的脲化合物的合成方法。特别但不唯一地，其涉及合成某些具有杂芳基N-甲酰胺核的活性药物成分的方法，以及在所述方法中使用的新的中间体。
包含脲官能团的分子在药物化学中备受关注。其常用的制备方法是将第一个胺组分转化成异氰酸酯或活化的氨基甲酸酯，随后与第二个胺组分反应。然而，当所述两个胺组分中的任一个不是伯胺时，这种方法都无效。具体地，仲胺不能转化为异氰酸酯，并且已知仲氨基甲酸酯在与所述第二个胺组分进行所需的亲核取代反应中具有较低的反应活性(参见Lee et al.(2004)Tetrahedron 60，3439)。因此，在这些情况下使用了复杂或苛刻的方法，例如形成氨基甲酰氯，或由Lee et al.描述的氨基铝的方法(如上)。
许多具有脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制活性并含有脲基团的分子公开于WO 2010/074588中，其全部内容并且特别是其中要求保护的化合物的详细内容纳入本说明书。例如，在该文档中公开的化合物的子组包含咪唑-1-甲酰胺单元(motif)。通常使用以下的方法来制备这些化合物，所述方法包括1H-咪唑衍生物与氨基甲酰氯进行甲氨酰化。出于说明性的目的，通过以下的方法制备3-(1-(环己基(甲基)氨甲酰基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-1-氧化物(后文有时称作化合物A)：将咪唑基吡啶盐酸盐与2-甲基丙-2-醇钾反应，随后用吡啶和N，N-二甲基吡啶-4-胺处理，该步骤之后加成环己基(甲基)氨基甲酰氯。将该混合物保持在升高的温度下过夜，随后可以较低收率提取非氧化的中间体。然后将此中间体氧化以得到化合物A。
公开于WO 2010/074588中的某些现有技术步骤的限制，特别是所公开的合成化合物A的现有技术步骤的限制包括极低的总收率、相当苛刻的反应条件、以及(对于例如含有杂芳基N-氧化物部分的化合物A的化合物)使用色谱法纯化非氧化的中间体的需要。此外，由于氨基甲酰氯的高反应性，所述甲氨酰化试剂的使用导致潜在的毒性和/或致癌试剂的使用。此外，用于合成化合物A的特定的氨基甲酰氯仅可通过N-甲基-N-环己基胺与光气(或光气生成剂)的反应来制备，光气本身为高毒性试剂，其处理导致显著的潜在安全问题。
因此，需要提供用于形成取代的脲——特别(但不唯一地)是包含咪唑-1-甲酰胺核的取代的脲——的有效方法。
根据本发明的一个方面，提供一种用于制备式II或式I的取代的脲化合物、或其可药用盐或酯的方法。
该方法包括将式I’或式II’的氨基甲酸酯与式：R1R2NH的伯胺或仲胺反应，
Figure BDA00002987080800022
其中R1和R2可各自独立地选自H、C1-20烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、R1a、卤素、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基、或者R1a和R1b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2为C1-20烷基(例如C1-6烷基)、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基(例如C3-8环烷基)、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基，或为包含一个或多个这些部分(moiety)的基团时，这些部分可各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R1c、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二氨基氨基、C1-10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NHSO2NH2、NHSO2R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH2、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH2、CONR1cR1d、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、SO2NR1cR1d，其中R1c和R1d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1c和R1d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基或为包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分可各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R1e、卤素、C1-10烷基、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NHSO2NH2、NHSO2R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH2、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH2、CONR1eR1f、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、SO2NR1eR1f，其中R1e和R1f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R1e和R1f连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
除了R1和R2不同时为H的情况之外；
或者
R1和R2连同与其连接的N可形成杂芳基或杂环基基团，所述基团各自可任选地被一个或多个氧原子或一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、CONR2aR2b、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、SO2NR2aR2b，其中R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2a和R2b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当由R1和R2共同形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分可各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、CONR2cR2d、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、SO2NR2cR2d，其中R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当由R1和R2共同形成的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分可各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NHSO2NH2、NHSO2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH2、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH2、CONR2eR2f、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、SO2NR2eR2f，其中R2e和R2f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2e和R2f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
J为H或硝基基团，并且连接在苯环的任意可用的位置上；
环A选自芳基、杂芳基和杂环基的部分，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、Ra、C1-10烷基、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NHSO2NH2、NHSO2Ra、NRaCORb、NHCORa、NHC(NH)NH2、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHRa、CONHOH、CONHORa、C(NOH)NH2、CONRaRb、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者Ra和Rb连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当环A被C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-10烷基、C3-8环烷基取代或被含有一个或多个这些部分的基团取代时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、Rc、C1-10烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NO2、NHRc、NHSO2NH2、NHSO2Rc、NRcCORd、NHCORc、NHC(NH)NH2、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、CONHOH、CONHRc、CONHORc、C(NOH)NH2、CONRcRd、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、SO2NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者Rc和Rd连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
V可为N、CH或C-R3，其中R3为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NO2、NHR3a、NHSO2NH2、NHSO2R3a、NR3aCOR3b、NHCOR3a、NHC(NH)NH2、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、CONHOH、CONHR3a、CONHOR3a、C(NOH)NH2、CONR3aR3b、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、SO2NR3aR3b，其中R3a和R3b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R3a和R3b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R3为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3c、C1-10烷基、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NO2、NHR3c、NHSO2NH2、NHSO2R3c、NR3cCOR3d、NHCOR3c、NHC(NH)NH2、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、CONHOH、CONHR3c、CONHOR3c、C(NOH)NH2、CONR3cR3d、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、SO2NR3cR3d，其中R3c和R3d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R3c和R3d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R3的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R3e、C1-10烷基、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NO2、NHR3e、NHSO2NH2、NHSO2R3e、NR3eCOR3f、NHCOR3e、NHC(NH)NH2、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、CONHOH、CONHR3e、CONHOR3e、C(NOH)NH2、CONR3eR3f、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、SO2NR3eR3f，其中R3e和R3f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R3e和R3f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
W可为N、CH或C-R4，其中R4为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NO2、NHR4a、NHSO2NH2、NHSO2R4a、NR4aCOR4b、NHCOR4a、NHC(NH)NH2、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、CONHOH、CONHR4a、CONHOR4a、C(NOH)NH2、CONR4aR4b、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、SO2NR4aR4b，其中R4a和R4b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R4a和R4b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R4为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R4c、C1-10烷基、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NO2、NHR4c、NHSO2NH2、NHSO2R4c、NR4cCOR4d、NHCOR4c、NHC(NH)NH2、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、CONHOH、CONHR4c、CONHOR4c、C(NOH)NH2、CONR4cR4d、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、SO2NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R4c和R4d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R4的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R4e、C1-10烷基、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NO2、NHR4e、NHSO2NH2、NHSO2R4e、NR4eCOR4f、NHCOR4e、NHC(NH)NH2、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、CONHOH、CONHR4e、CONHOR4e、C(NOH)NH2、CONR4eR4f、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、SO2NR4eR4f，其中R4e和R4f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R4e和R4f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
R5连同与其连接的C可形成羰基基团，相应地伴随着式II中的双键重排，或者R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH2、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、CONR5aR5b、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NHSO2NH2、NHSO2R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH2、CONR5cR5d、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、SO2NR5cR5d，其中R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5c和R5d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R5e、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NHSO2NH2、NHSO2R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH2、CONR5eR5f、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、SO2NR5eR5f，其中R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5e和R5f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
X可为O(相应地伴随着式II中的双键重排)、N、CH或C-R6，其中R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH2、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、CONR6aR6b、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6a和R6b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR6cR6d、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、SO2NR6cR6d，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6c和R6d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，或者当R6的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH2、CONR6eR6f、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、SO2NR6eR6f，其中R6e和R6f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6e和R6f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
Y可为N、CH或C-R7，其中R7选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R7a、卤素、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NO2、NHR7a、NHSO2NH2、NHSO2R7a、NR7aCOR7b、NHCOR7a、NHC(NH)NH2、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、CONHOH、CONHR7a、CONHOR7a、C(NOH)NH2、CONR7aR7b、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、SO2NR7aR7b，其中R7a和R7b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R7a和R7b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R7为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且当R7为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R7c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NO2、NHR7c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R7c、NR7cCOR7d、NHCOR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、CONHR7c、CONHOR7c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR7cR7d、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、SO2NR7cR7d，其中R7c和R7d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R7c和R7d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R7的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，或者当R7的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C1-4烷氧基、R7e、C1-6烷基、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NO2、NHR7e、NHSO2NH2、NHSO2R7e、NHC(NH)NH2、NR7eCOR7f、NHCOR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、CONHOH、CONHR7e、CONHOR7e、C(NOH)NH2、CONR7eR7f、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、SO2NR7eR7f，其中R7e和R7f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R7e和R7f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
Z可为N、CH或C-R8，其中R8选自C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R8a、卤素、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NHSO2NH2、NHSO2R8a、NR8aCOR8b、NHCOR8a、NHC(NH)NH2、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、CONHOH、CONHR8a、CONHOR8a、C(NOH)NH2、CONR8aR8b、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、SO2NR8aR8b，其中R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R8a和R8b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R8为C1-6烷基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R8c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NO2、NHR8c、NHSO2NH2、NHSO2R8c、NR8cCOR8d、NHCOR8c、NHC(NH)NH2、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、CONHOH、CONHR8c、CONHOR8c、C(NOH)NH2、CONR8cR8d、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、SO2NR8cR8d，其中R8c和R8d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R8c和R8d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R8的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R8e、C1-6烷基、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NO2、NHR8e、NHSO2NH2、NHSO2R8e、NR8eCOR8f、NHCOR8e、NHC(NH)NH2、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、CONHOH、CONHR8e、CONHOR8e、C(NOH)NH2、CONR8eR8f、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、SO2NR8eR8f，其中R8e和R8f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R8e和R8f连同与其连接的杂原子，可形成杂环基；
其中，X、Y和Z表示的原子或基团中至多两个可为N；
其中，当W为N时，CONR1R2基团还可连接于W，相应地伴随着式I中的双键重排。
与现有技术中描述的方法相比，本发明的方法提供一种更简易的制备式II或式I的脲的方法。所述方法简单地通过添加胺，使氨基甲酸酯和胺之间的反应在室温下进行，使得简单、非活化的O-苯基氨基甲酸酯容易地转化为取代的脲。因此，与现有技术的方法相比，本发明的方法使用更少的步骤、更少的试剂、危险性更低的试剂、和/或更不苛刻的条件。此外，与WO2010/074588中描述的方法相比，本发明的方法在显著更简单的分离方案下提供了显著更高的收率。鉴于之前所述方法，本发明的方法的简易性是出人意料的。
本文使用的术语“Cx-y烷基”指的是包含x至y个碳原子的线性或支链的饱和烃基基团。例如，C1-6烷基指的是包含1至6个碳原子的线性或支链的饱和烃基基团。C1-6烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。优选地，所述烃基基团是线性的。基团C1-10烷基优选为C1-6烷基。术语“Cx-y烷基”也用于意指线性或支链的饱和烃基基团，其包含x至y个碳原子，并且其中末端甲基被进一步取代，即从而得到Cx-y亚烷基基团。
本文使用的术语“Cx-y炔基”指的是线性或支链的烃基基团，其包含x至y个碳原子以及至少一个碳-碳三键。例如C1-6炔基指的是线性或支链的烃基基团，其包含1至6个碳原子。C1-6炔基的实例包括乙炔基、甲基丁炔基(例如3-甲基-1-丁炔基)、1，3-丁二炔基和1，3，5-己三炔基。
本文使用的术语“芳基”指的是C6-12单环或双环烃环，其中至少一个环为芳环。所述基团的实例包括苯基、萘基和四氢萘基。
本文使用的术语“杂芳基”指的是5-6元的单环芳环或稠合的8-10元的双环芳环，所述单环或双环包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。所述单环芳环的实例包括噻吩基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基，吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。所述双环芳环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基和咪唑并吡啶基。
术语“被一个或多个氧原子取代的杂芳基”指的是具有一个或多个与环连接的氧原子的杂芳环。其不意指所述杂芳环包含一个或多个作为环原子的氧原子，但在某些实施方案中可能存在这种情况。优选地，所述一个或多个氧原子与杂芳环中的氮杂原子相连。被氧原子取代的杂芳基可包含N-氧化物。被一个或多个氧原子取代的杂芳基的实例为1-氧化吡啶基，其中吡啶基的氮被氧化。
术语“杂环基”指的是3-8(优选4-8，并且更优选4-7)元单环或稠合的8-12元双环，所述环可以是饱和的或部分饱和的，所述单环或双环包含1至4个选自氧、氮、硅或硫的杂原子。所述单环的实例包括氧杂吖丙啶基(oxaziridinyl)、环氧乙烷基、二环氧乙烷基(dioxiranyl)、吖丙啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二噁烷基、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、二噻烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、二氮杂环庚基和氮杂环庚基。所述双环的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚烷(2，3，4，5-tetrahydro-1H-3-benzazepine)、4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基、以及四氢异喹啉基。
术语“被一个或多个氧原子取代的杂环基”指的是具有一个或多个与环连接的氧原子的杂环。其不意指所述杂环包含一个或多个作为环原子的氧原子，但在某些实施方案中可能存在这种情况。优选地，所述一个或多个氧原子与杂环基环中的杂原子例如氮或硫相连。被一个或多个氧原子取代的杂环基的实例为1，1-二氧化-1，3-噻唑烷基。
在双环的上下文中的术语“双环”和“稠合”指的是这样的两个环：其穿过两个原子之间的键连接在一起(例如萘)、穿过一系列原子连接在一起以形成桥环化合物(例如奎宁环)或者在单个原子上连接在一起以形成螺环化合物(例如1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷和N，3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)。
本文使用的术语“Cx-y环烷基”指的是x至y个碳原子的饱和的烃环，所述烃环可为单环、双环或三环。例如，C3-10环烷基指的是3至10个碳原子的饱和的单环、双环或三环烃环。C3-10环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基(adamantyl)。
本文使用的术语“芳基Cx-y烷基”指的是与如上定义的Cx-y烷基相连的如上定义的芳基。例如，芳基Cx-y烷基指的是与含有1至6个碳原子的线性的或支链的饱和烃基基团相连的芳基基团。芳基C1-6烷基基团的实例包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和苯己基。
本文使用的术语“杂芳基Cx-y烷基”、“杂环基Cx-y烷基”和“Cx-y环烷基Cx-y烷基”指的是与如上定义的Cx-y烷基相连的如上定义的杂芳基、杂环基或Cx-y环烷基。
本文使用的术语“Cx-y烷氧基”指的是-O-Cx-y烷基基团，其中Cx-y烷基定义如上。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“芳氧基”指的是-O-芳基基团。所述基团的实例包括苯氧基。本文使用的术语“杂芳氧基”和“杂环氧基”分别指的是-O-杂芳基和-O-杂环基基团。
除非另有说明，本文使用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘原子。
本文使用的术语“Cx-y烷基氨基”指的是这样的仲胺基团(-NH(R))，其中R基团选自包含x至y个碳原子的线性的或支链的饱和烃基基团。Cx-y烷基氨基基团的实例包括甲氨基、乙氨基和丙氨基。
本文使用的术语“Cx-y二烷基氨基”指的是这样的叔胺基团(-NR(R＊))，其中R和R＊基团各自独立地选自包含x至y个碳原子的线性或支链的饱和烃基基团。Cx-y二烷基氨基基团的实例包括二甲氨基、甲基乙氨基和二乙氨基。
本文使用的关于表示为R的各种基团的定义(例如，在语句“其中R8e和R8f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基”中)的术语“取代的C1-6烷基”意指特定的R基团(例如R1a、R2c、R4d、R5e等)可被一个或多个选自以下的基团取代：R′、卤素、OH、OR′、SH、SR′、OCOR′、SCOR′、NH2、NO2、NHR′、NHSO2NH2、NHSO2R′、NR′COR″、NHC(NH)NH2、NHCOR′、NR′R″、COR′、CSR′、CN、COOH、COOR′、CONH2、CONHOH、CONHR′、CONR′R″、CONHOR′、C(NOH)NH2、SO2R′、SO3H、SO2NH2、SO2NR′R″，其中R′和R″独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R′和R″连同与其连接的杂原子可形成杂环基。
根据本发明制备的化合物的“可药用盐”包括与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐以及与碱性或酸性氨基酸的盐。在某些实例中可特别地应用与酸的盐。示例性的盐包括盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐、(2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸盐、磷酸盐和草酸盐。本发明的化合物可为溶剂化物(例如水合物)或非溶剂化物(例如非水合物)的形式。当以溶剂化物的形式时，其他溶剂可为醇类，例如丙-2-醇。
根据本发明制备的化合物的“可药用酯”为这样的衍生物：所述化合物中的一个或多个羧基(即-C(O)OH)基团通过与醇部分U-OH反应而被修饰从而获得-C(O)OU基团，其中U可以为C1-18烷基(例如C1-6烷基)、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或它们的结合物。
制备盐和酯的一般方法对本领域技术人员是众所周知的。盐和酯的可药用性取决于多种因素，包括制剂加工特性和体内表现，并且技术人员在考虑本发明公开内容后能够容易地评估这些因素。
当根据本发明制备的化合物以不同的对映异构体和/或非对映异构体的形式(包括绕双键的几何异构)存在时，这些化合物均可作为异构体混合物或外消旋物而制备，但本发明涉及所有这样的对映异构体或异构体，无论以光学纯的形式或作为与其它异构体的混合物存在。单独的对映异构体或异构体可通过本领域已知方法、例如产物或中间体的光学拆分法(例如手性色谱分离(例如手性HPLC)、或对映异构合成方法来制备。相似地，根据本发明制备的化合物可作为可选择的互变异构体的形式(例如酮/烯醇，酰胺/亚氨酸)存在，本发明涉及分离的单独互变异构体，以及所有比例的互变异构体混合物的制备。
在本发明方法的具体实施方案中，制备式II的化合物。
在一个实施方案中，当R1和R2在具有式I的化合物中共同形成哌啶基时，该哌啶基不被甲基、二甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基羰基、三氟甲基、氯、溴或苄基取代。在另一个实施方案中，R1和R2在具有式I的化合物中没有共同形成以下化合物：6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、吡咯烷-1-基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1，3-二氢异吲哚-2-基、八氢异吲哚-2-基、1，2，6-三氮杂-螺[2.5]辛-1-烯-6-基或氮杂环庚烷-1-基。在另一个实施方案中，当R1或R2为甲基时，R1或R2的另一个不为4-氯丁基、4-叠氮丁基、或4-异硫氰酰丁基。在另一个实施方案中，当R1和R2连同与其连接的N形成哌啶基、哌嗪基、取代的哌啶基或取代的哌嗪基时，具有式I的化合物中的环A不形成吡啶、嘧啶、取代的吡啶或取代的嘧啶。在另一个实施方案中，由本发明的方法制备的化合物不为(4-苯基-1H-咪唑-1-基)(4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲酮。
在式II的化合物中，X、Y和Z表示的原子或基团中的零个、一个或两个可为N。
在一个具体的实施方案中，本发明的方法用于制备具有选自式I或式II的式的化合物：
其中：
R1和R2可各自独立地选自H、C1-20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基，其各自(除H外)可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基，除R1和R2不同时为H的情况之外，或
R1和R2连同与其连接的N可形成杂芳基或杂环基基团，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8杂烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、和杂环氧基，其各自可任选地选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基C1-4烷氧基和杂芳基C1-4烷氧基，其各自(除卤素和羟基之外)可任选地被C1-4烷氧基取代；
环A选自芳基、杂芳基和杂环基部分，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基、其各自(除卤素和羟基之外)可任选地被卤素、氰基、酰胺和羧酸取代；
V可为N、CH或C-R3，其中R3为卤素、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基，其各自(除卤素外)可任选地被卤素取代；
W可为N、CH或C-R4，其中R4为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、或C3-8环烷基，其各自可任选地被卤素取代；
R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基，其各自(除H外)可任选地被卤素取代；
X可为N、CH或C-R6，其中R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其各自(除H外)可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、胺基、硝基、酰胺基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基和杂环基C1-6烷氧基；
Y可为N、CH或C-R7，其中R7选自C1-6烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其各自(除H外)可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基和杂环基C1-6烷氧基，其各自可任选地被以下基团取代：C1-4烷基、氰基、胺基、酰胺基、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基和杂环基C1-6烷基；
Z可为N、CH或C-R8，其中R8选自C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基，其各自可任选地被卤素取代；
或其可药用盐或酯；
条件是，当R1和R2在具有式I的化合物中共同形成哌啶基时，该哌啶基不被甲基、二甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氯、溴或苄基取代。
在本发明的一个实施方案中，该方法用于制备具有式I或式II的化合物：
Figure BDA00002987080800181
其中：
R1和R2可各自独立地选自H、C1-20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、R1a、卤素、OH、OR1a、SH、SR1a、OCOR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R1a和R1b连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2为C1-20烷基(例如C1-6烷基)、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基(例如C3-8环烷基)、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R1c、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NHR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、CONR1cR1d、SO2NR1cR1d，其中R1c和R1d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R1c和R1d连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R1e、C1-10烷基、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NHR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、CONR1eR1f、SO2NR1eR1f，其中R1e和R1f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R1e和R1f连同毗邻的杂原子可形成杂环基，除R1和R2不同时为H的情况之外，或者
R1和R2连同与其连接的N可形成杂芳基或杂环基基团，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、SH、SR2a、OCOR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b，其中R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R2a和R2b连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当由R1和R2共同形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，C3-8环烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、R2c、OR2c、SH、SR2c、OCOR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d，其中R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R2c和R2d连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1和R2共同的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，C3-8环烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：C1-4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、SH、SR2e、OCOR2e、SCOR2e、NH2、NHR2e、NR2eR2f、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、CONR2eR2f、SO2NR2eR2f，其中R2e和R2f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R2e和R2f连同毗邻的杂原子可形成杂环基；
环A选自芳基、杂芳基和杂环基部分，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、Ra、C1-10烷基、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NHRa、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、CONRaRb、SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且Ra和Rb连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当环A被C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-10烷基、C3-8环烷基取代或被含有一个或多个这些部分的基团取代时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：Rc、C1-10烷基、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NHRc、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、CONRcRd、SO2NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且Rc和Rd连同毗邻的杂原子可形成杂环基；
V可为N、CH或C-R3，其中R3为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NHR3a、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、CONR3aR3b、SO2NR3aR3b，其中R3a和R3b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R3a和R3b连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R3为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3c、C1-10烷基、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NHR3c、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、CONR3cR3d、SO2NR3cR3d，其中R3c和R3d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R3c和R3d连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，R3的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R3e、C1-10烷基、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NHR3e、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、CONR3eR3f、SO2NR3eR3f，其中R3e和R3f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R3e和R3f连同毗邻的杂原子可形成杂环基；
W可为N、CH或C-R4，其中R4为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NHR4a、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、CONR4aR4b、SO2NR4aR4b，其中R4a和R4b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R4a和R4b连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R4为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R4c、C1-10烷基、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NHR4c、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、CONR4cR4d、SO2NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R4c和R4d连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R4的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R4e、C1-10烷基、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NHR4e、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、CONR4eR4f、SO2NR4eR4f，其中R4e和R4f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R4e和R4f连同毗邻的杂原子可形成杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R5a和R5b连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NHR5c、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、CONR5cR5d、SO2NR5cR5d，其中R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R5c和R5d连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R5e、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NHR5e、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、CONR5eR5f、SO2NR5eR5f，其中R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R5e和R5f连同毗邻的杂原子可形成杂环基；
X可为N、CH或C-R6，其中R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NHR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R6a和R6b连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R6c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NO2、NH2、NHR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R6c和R6d连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R6e、C1-6烷基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NHR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、CONR6eR6f、SO2NR6eR6，其中R6e和R6f独立地选自C1-6烷基，取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R6e和R6f连同毗邻的杂原子可形成杂环基；
Y可为N、CH或C-R7，其中R7选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R7a、卤素、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NHR7a、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b，其中R7a和R7b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R7a和R7b连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R7为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R7c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NHR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、CONR7cR7d、SO2NR7cR7d，其中R7c和R7d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R7c和R7d连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R7的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R7e、C1-6烷基、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NHR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、CONR7eR7f、SO2NR7eR7f，其中R7e和R7f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R7e和R7f连同毗邻的杂原子可形成杂环基；
Z可为N、CH或C-R8，其中R8选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R8a、卤素、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NHR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b，其中R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R8a和R8b连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R8为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R8c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NHR8c、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、CONR8cR8d、SO2NR8cR8d，其中R8c和R8d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R8c和R8d连同毗邻的杂原子可形成杂环基，
其中，当R8的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被以下基团取代：R8e、C1-6烷基、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NHR8e、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、CONR8eR8f、SO2NR8eR8f，其中R8e和R8f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，并且R8e和R8f连同毗邻的杂原子可形成杂环基；
或其可药用盐或酯。
在所述实施方案中，所述化合物可受以下例外限制：
条件是，当R1和R2在具有式I的化合物中共同形成哌啶基时，该哌啶基不被甲基、二甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氯、溴或苄基取代，
条件是，R1和R2在具有式I的化合物中没有共同形成6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、吡咯烷-1-基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1，3-二氢异吲哚-2-基、八氢异吲哚-2-基、1，2，6-三氮杂-螺[2.5]辛-1-烯-6-基或氮杂环庚-1-基，和/或
条件是，当R1和R2连同与其连接的N形成哌啶基、哌嗪基、取代的哌啶基或取代的哌嗪基时，在具有式I的化合物中的环A不形成吡啶、吡嗪、取代的吡啶或取代的吡嗪。
根据本发明的另一个实施方案，该方法用于制备具有式I或式II的化合物：
Figure BDA00002987080800271
其中：
R1和R2可各自独立地选自H、C1-20烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基、R1a、卤素、OH、OR1a、SH、SR1a、OCOR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1a和R1b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2为C1-20烷基(例如C1-6烷基)、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基(例如C3-8环烷基)、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基，或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R1c、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、CONR1cR1d、SO2NR1cR1d，其中R1c和R1d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1c和R1d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R1e、卤素、C1-10烷基、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、CONR1eR1f、SO2NR1eR1f，其中R1e和R1f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1e和R1f连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
除R1和R2不同时为H的情况之外，
或者
R1和R2连同与其连接的N可形成杂芳基或杂环基基团，其各自可任选地被一个或多个氧原子或一个或多个选自以下的基团取代：羟基、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、SH、SR2a、OCOR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b，其中R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2a和R2b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当由R1和R2共同形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、R2c、OR2c、SH、SR2c、OCOR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d，其中R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当由R1和R2共同形成的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、SH、SR2e、OCOR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、CONR2eR2f、SO2NR2eR2f，其中R2e和R2f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2e和R2f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
环A选自芳基、杂芳基和杂环基部分，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、Ra、C1-10烷基、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHOH、CONHORa、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、CONRaRb、SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者Ra和Rb连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当环A被C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-10烷基、C3-8环烷基取代、或被含有一个或多个这些部分的基团取代时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、Rc、C1-10烷基、芳基C1-6烷基、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NO2、NHRc、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、CONRcRd、SO2NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者Rc和Rd连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
V可为N、CH或C-R3，其中R3为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NO2、NHR3a、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、CONR3aR3b、SO2NR3aR3b，其中R3a和R3b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R3a和R3b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R3为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3c、C1-10烷基、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NO2、NHR3c、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、CONR3cR3d、SO2NR3cR3d，其中R3c和R3d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R3c和R3d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R3的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R3e、C1-10烷基、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NO2、NHR3e、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、CONR3eR3f、SO2NR3eR3f，其中R3e和R3f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R3e和R3f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
W可为N、CH或C-R4，其中R4为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NO2、NHR4a、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、CONR4aR4b、SO2NR4aR4b，其中R4a和R4b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R4a和R4b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R4为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R4c、C1-10烷基、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NO2、NHR4c、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、CONR4cR4d、SO2NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R4c和R4d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R4的取代基是C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R4e、C1-10烷基、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NO2、NHR4e、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、CONR4eR4f、SO2NR4eR4f，其中R4e和R4f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R4e和R4f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、CONR5cR5d、SO2NR5cR5d，其中R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5c和R5d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R5e、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、CONR5eR5f、SO2NR5eR5f，其中R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5e和R5f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
X可为N、CH或C-R6，其中R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6a和R6b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6c和R6d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，或者当R6的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、C(NOH)NH2、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、CONR6eR6f、SO2NR6eR6f，其中R6e和R6f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6e和R6f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
Y可为N、CH或C-R7，其中R7选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R7a、卤素、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NO2、NHR7a、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b，其中R7a和R7b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R7a和R7b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R7为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且当R7为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R7c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NO2、NHR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、CONR7cR7d、SO2NR7cR7d，其中R7c和R7d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R7c和R7d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R7的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，或者当R7的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C1-4烷氧基、R7e、C1-6烷基、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NO2、NHR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、C(NOH)NH2、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、CONR7eR7f、SO2NR7eR7f，其中R7e和R7f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基、或者R7e和R7f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
Z可为N、CH或C-R8，其中R8选自C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R8a、卤素、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b，其中R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基、或者R8a和R8b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R8为C1-6烷基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R8c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NO2、NHR8c、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、CONR8cR8d、SO2NR8cR8d，其中R8c和R8d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R8c和R8d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R8的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R8e、C1-6烷基、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NO2、NHR8e、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、CONR8eR8f、SO2NR8eR8f，其中R8e和R8f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R8e和R8f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
其中，至多两个X、Y和Z表示的原子或基团可为N；
其中，当W为N时，CONR1R2基团还可连接于W，相应地伴随着式I中的双键重排；
或其可药用盐或酯。
在所述实施方案中，所述化合物可受以下例外限制：
条件为，当R1和R2在具有式I的化合物中共同形成哌啶基时，该哌啶基不被甲基、二甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基羰基、三氟甲基、氯、溴或苄基取代，
条件为，R1和R2在具有式I的化合物中不共同形成6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、吡咯烷-1-基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1，3-二氢异吲哚-2-基、八氢异吲哚-2-基、1，2，6-三氮杂-螺[2.5]辛-1-烯-6-基或氮杂环庚-1-基，和/或
条件为，当R1和R2连同与其连接的N形成哌啶基、哌嗪基、取代的哌啶基或取代的哌嗪基时，在具有式I的化合物中的环A不形成吡啶、嘧啶、取代的吡啶或取代的嘧啶。
在前述以及之后的实施方案中，可以理解，用于制备式II和式I化合物的特定基团的方法使用具有对应结构——其中式II或式I的-NR1R2基团被式II’或式I’的-C(O)O-Ph-J基团替代——的式II’或式I’的氨基甲酸酯。
优选地，由本发明的方法制备的化合物具有选自式I、式IIa、式IIb、式IIc和式IId的式。
更优选地，式II或式I的化合物具有选自式Ia、式IIa、式IIb、式IIc和式IId的式。
并且式II’或式I’的氨基甲酸酯具有对应的结构，其中式IIa-d或式Ia的-NR1R2基团被式II’或式I’的-C(O)O-Ph-J基团替代。
在本发明的一个实施方案中，R1优选选自H和C1-4烷基。更优选地，R1选自H和C1-3烷基，甚至更优选地，R1选自H、甲基和乙基并且最优选地，R1选自H和甲基。
R2优选选自C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基以及C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可为取代或未取代的。优选地，所述芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基(包括在芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基中)具有6元单环结构。更优选地，所述芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基(包括在芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基中)选自苯基、环己基、苯基C1-6烷基和环己基C1-6烷基，其各自可为取代或未取代的。优选地，芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基各自的C1-6烷基为线性烷基。
或者，R2可选自芳基、杂芳基、杂环基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基和杂环基C1-6烷基，其各自可为取代或未取代的并且其中所述芳基、杂芳基和杂环基(包括在芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基和杂环基C1-6烷基中)具有双环结构，优选10元双环结构。更优选地，R2选自萘基和萘基C1-6烷基。
R2的杂芳基、杂环基和C3-10环烷基基团(包括在芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基中)各自可被一个或多个卤素取代。
或者，所述芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基基团(包括在芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基中)各自可被C1-4烷氧基或芳氧基取代。优选地，所述C1-4烷氧基为甲氧基或乙氧基。优选地，所述芳氧基为单环芳氧基并且更优选苯氧基。
在一个优选的实施方案中，R1选自H和C1-4烷基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可为取代或未被取代的。更优选地，R1选自H、甲基和乙基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基、和C3-10环烷基，其各自可为取代或未被取代的。更优选地，R1为甲基。更优选地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、和C5-8环烷基，其各自为单环并且可为取代或未被取代的。更优选地，R2选自饱和杂环和C5-8环烷基，其各自为单环并且可为取代或未取代的。当R2为单环C5-8环烷基时，其优选为未取代的。优选地，R2为环己基，例如未取代的环己基。当R2为单环的饱和杂环基时，所述杂环基环优选包含单一的杂原子。优选地，所述杂原子为氮或氧原子。更优选地，所述杂环基为六元环，例如哌啶基或四氢吡喃基基团。如果所述杂原子为氧原子，则所述杂环基优选为未取代的。如果所述杂原子为氮原子，则该氮杂原子可为取代或未被取代的。如果该氮杂原子为取代的，则其优选被选自以下的基团取代：C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可为取代或未被取代的。更优选地，所述氮杂原子被选自以下的基团取代：C1-4烷基、芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、杂环基C1-4烷基和C5-8环烷基C1-4烷基。更优选地，所述氮杂原子被选自芳基C1-4烷基和杂芳基C1-4烷基的基团取代，其中所述芳基和杂芳基为单环，并且优选为六元环。优选地，所述氮杂原子被选自苯基C1-2烷基和吡啶基C1-2烷基的基团取代。优选地，在所述杂环基基团中的杂原子位于相对于杂环基基团R2与脲氮的连接位点的4位上。当R1和R2如本段落定义时，所述化合物优选具有式IIa。优选地，当R1和R2如本段落定义时，R6为取代或未取代的芳基或杂芳基，并且优选取代或未取代的单环芳基或杂芳基。所述单环芳基或杂芳基优选为六元环。在一个实施方案中，R6为取代或未被取代的芳基(例如苯基)并且优选未被取代的。在另一个实施方案中，R6为取代或未被取代的杂芳基，并且优选取代或未被取代的吡啶基。在一个实施方案中，所述杂芳基被一个氧原子取代。例如，吡啶基的氮杂原子可被氧原子取代以使其被氧化，即形成N-氧化物。
已发现具有在前述段落中的R1和R2的选择的化合物显示出对于FAAH较高的特异性。此外，已发现其中R2为杂环基，例如吡啶基或四氢吡喃基的化合物的代谢相对稳定。
在另一个实施方案中，R2优选为C2-20烷基。更优选地，R2为C3-16烷基，更优选地，R2为C4-12烷基。优选地，所述烷基为线性烷基。
在一个优选的实施方案中，R1选自H和C1-4烷基，并且R2为C2-20烷基。
在多种实施方案中，当R1为：H或C1-4烷基；H或C1-3烷基；H、甲基或乙基；H或甲基；或甲基时，R2可选自C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、卤素、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1a和R1b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，其中R2可为取代或未被取代的。
或者，在其它实施方案中，当R1为：H和C1-4烷基；H和C1-3烷基；H、甲基和乙基；H和甲基；或甲基时，R2可选自芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基，其中R2可为取代或未被取代的。
在一个优选的实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基。优选地，该杂环基为5元或6元单环，并且更优选5元单环。在某些实施方案中，所述杂环基包含一个或两个，优选1个另外的杂原子(即除N之外)。这些另外的杂原子可为例如N、O和/或S。优选地，所述杂环基为噁唑烷基。优选地，在所述噁唑烷基中的氧原子位于相对于脲氮的3位上。优选地，所述噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基基团取代。更优选地，所述噁唑烷基被两个甲基或乙基基团取代。更优选地，所述噁唑烷基在同碳原子上被两个甲基基团取代。更优选地，所述噁唑烷基为4，4-二甲基噁唑烷-3-基。当R1和R2如本段落定义时，所述化合物优选具有式Ia或IIa。优选地，当R1和R2如本段落定义并且所述化合物具有式IIa时，R6为取代或未被取代的芳基，并且更优选苯基。当R1和R2如本段落定义并且所述化合物具有式Ia时，环A优选为未被取代或取代的苯并部分。
已发现，具有如前述段落定义的R1和R2的化合物是FAAH的相对有效的抑制剂。还发现其对于FAAH具有较高的特异性。
在一个可选的实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基。优选地，所述杂环基为5元或6元单环，并且更优选6元单环。优选地，R1和R2共同形成吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基、吡咯烷基或哌啶基。更优选地，R1和R2共同形成吗啉基或哌嗪基。
优选地，R1和R2的杂环基共同被以下基团取代：C1-4烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基C1-6烷氧基和杂芳基C1-6烷氧基，其各自可任选地被一个或多个卤素或C1-4烷基基团取代。优选地，所述取代基芳基、杂芳基或C3-8环烷基为5元或6元单环。更优选地，R1和R2的杂环基共同被芳基、芳基C1-6烷基和芳氧基取代，所述基团各自可任选地被一个或多个卤素取代。更优选地，R1和R2的杂环基共同被苯基、苯基C1-6烷基或苯氧基取代，所述基团各自可任选地被一个或多个卤素取代。
或者，R1和R2的杂环基共同可被杂芳基或杂芳基C1-6烷基取代。在一个实施方案中，所述杂芳基具有双环结构，例如，苯并二氧杂环戊烯基甲基(benzodioxolylmethyl)。或者，所述杂芳基可为单环，例如吡啶基。
在另一个替代方案中，R1和R2的杂环基共同可被C3-8环烷基取代。优选地，所述C3-8环烷基为单环环烷基，例如环己基。
在一个实施方案中，R1和R2的杂环基共同可为1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、二甲基噁唑烷基、甲基哌嗪基、苄氧基苯基哌嗪基、甲苯氧基哌啶基、吡咯烷基C1-4烷基哌啶基、吡啶基哌啶基、吡啶基噁二唑-5-基哌啶基或苄氧基哌啶基。
在一个实施方案中，R1和R2的杂环基共同为被苯氧基或苯基C1-4烷氧基取代的哌啶基，并且其中所述苯基可任选地被卤素取代。
在本发明的一个实施方案中，当V为C-R3时，R3为H或卤素。
在本发明的另一个实施方案中，当W为C-R4时，R4选自H和芳基。优选地，R4选自H和苯基。更优选地，R4为H。
在根据本发明制备的化合物中，环A优选为取代或未被取代的单环芳基或杂芳基部分，并且更优选单环芳基部分。优选地，环A为取代或未被取代的苯并部分。当环A的单环芳基被取代时，所述取代基为一个或多个卤素、C1-6烷基或芳基，所述芳基可任选地被一个或多个卤素、氰基、羧酸或酰胺取代。优选地，所述取代基芳基为单环芳基，并且更优选苯基。在一个优选的实施方案中，化合物——具有如本段落定义的环A——具有式Ia。
在一个实施方案中，环A被选自以下的部分取代：C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、以及C0-6烷基-CO-C0-6烷基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C0-6烷基-CO-C0-6烷基被选自以下的部分取代：芳基、杂芳基、杂环基、以及C3-10环烷基，其中这些部分各自可任选地被芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基取代。优选地，环A被C0-6烷基-CO-C0-6烷基取代，其中所述C0-6烷基-CO-C0-6烷基被选自以下的部分取代：芳基、杂芳基、杂环基、以及C3-10环烷基，其中这些部分各自可任选地被以下基团取代：芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、以及C3-10环烷基C1-6烷基。优选地，环A被羰基部分(即C0烷基-CO-C0烷基)取代。优选地，所述C0-6烷基-CO-C0-6烷基被杂环基、更优选单环杂环基、更优选含有一个或两个氮杂原子的杂环基、甚至更优选六元杂环基、并且最优选哌嗪取代。优选地，所述C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C0-6烷基-CO-C0-6烷基是线性的。优选地，如本段落描述的化合物具有式Ia。
在另一个实施方案中，环A被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NHSO2NH2、NHSO2Ra、NRaCORb、NHCORa、NHC(NH)NH2、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHRa、CONHOH、CONHORa、C(NOH)NH2、CONRaRb、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、SO2NRaRb，其中Ra和Rb为C1-6烷基。优选地，环A被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、SH、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、CN、COOH、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO3H、以及SO2NH2。更优选地，环A被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、CN、COOH、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO3H、以及SO2NH2。优选地，如本段落描述的化合物具有式Ia。
优选地，在根据本发明制备的化合物中，R5为H或卤素、并且更优选地，R5为H。
在一个实施方案中，R5连同与其连接的环碳不形成羰基基团。所述化合物具有如上所述的式II。
在另一个实施方案中，X不为O。所述化合物具有如上所述的式II。
在具有式II的化合物中，当X为C-R6时，R6优选为取代或未被取代的芳基。优选地，芳基R6为苯基或萘基。更优选地，芳基R6为苯基。优选地，芳基R6被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷氧基、羟基、酰胺、硝基、芳基、杂环基、杂芳基、杂环基、芳氧基，其各自可为取代或未被取代的。优选地，R6的芳基取代基为可被取代或未被取代的苯基。当R6如本段落所定义时，式II的化合物优选为咪唑(即，X为CH或C-R6，Y为N，并且Z为CH或C-R8)或1，2，3-三唑(即，X为CH或C-R6，Y为N，并且Z为N)。更优选地，所述化合物具有式IIa。
或者，R6优选为H、卤素或芳基，并且更优选为H。当R6如本段落所定义时，式II的化合物优选为吡唑(即，X为CH或C-R6，Y为CH或C-R7，并且为N)。
在本发明的一个实施方案中，当Y为C-R7时，R7选自芳基或杂芳基，其各自可为取代或未被取代的。优选地，所述芳基和杂芳基是单环的。优选地，所述芳基或杂芳基被一个或多个卤素取代。在本发明的一个优选的实施方案中，R7为取代的或未被取代的芳基。当R7如本段落所定义时，式II的化合物优选为吡唑(即，X为CH或C-R6，Y为CH或C-R7，并且Z为N)或1，2，4-三唑(即，X为N，Y为CH或C-R7，并且Z为N)。
在一个实施方案中，当Y为C-R7时，R7为H。
在本发明的另一个实施方案中，当Z为C-R8时，R8选自H和芳基。优选地，R8选自H和苯基。更优选地，R8为H。
在本发明的一个实施方案中，R6为选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基的基团，其中R6基团被选自以下的基团取代：C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基以及C0-6烷基-CO-C0-6烷基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C0-6烷基-CO-C0-6烷基基团被选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、杂环基以及C3-10环烷基。优选地，R6为选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基的基团，其中R6基团被选自C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的基团取代，其中所述C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基被选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基的基团取代。优选地，R6为选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基的基团，其中R6基团被选自C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的基团取代，其中所述C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基基团被杂环基取代。更优选地，R6为被选自C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的基团取代的芳基，其中所述C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基基团被杂环基取代。更优选地，R6为被C1-6烷氧基取代的芳基，其中所述C1-6烷氧基被杂环基取代。
优选地，R6为芳基。优选地，R6具有单环结构例如单环芳基。在一个实施方案中，R6具有6元环结构例如苯基。
优选地，所述C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C0-6烷基-CO-C0-6烷基是线性的。
优选地，所述C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基是单环的。优选地，所述C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基是六元的。优选地，所述C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基是杂环基。优选地，所述杂环基是完全饱和的。优选地，所述杂环基包含一个或两个杂原子例如氮或氧。优选地，所述杂环基包含至少一个氮杂原子。在一个实施方案中，所述杂环基为哌啶基、哌嗪基、或四氢吡喃基。在该实施方案中，所述化合物优选具有式IIa。
在一个实施方案中，当W为N时，CONR1R2基团还可不连接于W。在该实施方案中，所述化合物具有如上所示的式I。
式I和Ia
在具有式I的化合物中，以及特别地，具有式Ia的化合物中，环A优选为取代或未被取代的芳基或杂芳基部分。更优选地，环A为取代或未被取代的单环芳基或杂芳基部分。还更优选地，环A为取代或未被取代的六元芳基或杂芳基部分。最优选地，环A为取代或未被取代的单环芳基例如苯并部分。
当环A被取代时，所述取代基可为一个或多个选自以下的基团：卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHOH、苄氧基氨基羰基、SO3H、SO2NH2、芳基、杂芳基、杂环基以及C3-8环烷基。当所述取代基为C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基和苄基。
优选地，环A的取代基为一个或多个选自以下的基团：卤素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、单环芳基、单环杂芳基、单环杂环基和C5-8环烷基。当所述取代基为C1-3烷基、单环芳基、单环杂芳基、单环杂环基或C5-8环烷基时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、CN、COOH、CONH2和C1-3烷氧基。
更优选地，环A的取代基为一个或多个选自以下的基团：卤素、OH、C1-2烷基、C1-2烷氧基和苯基。当所述取代基为C1-2烷基或苯基时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、CN、COOH、CONH2和C1-3烷氧基。
在具有式I的化合物以及，特别地，在具有式Ia的化合物的一个优选的实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基。优选地，所述杂环基为5或6元单环，更优选6元单环。在某些实施方案中，所述杂环基包含一个或两个，优选1个另外的杂原子(即除N以外)。所述另外的杂原子可为例如N、O和/或S。在一个实施方案中，所述杂环基为吗啉基。在另一个实施方案中，所述杂环基为哌嗪基。在其它实施方案中，所述杂环基不包含另外的杂原子(即其仅包含N原子)。在一个实施方案中，所述杂环基为哌啶基。当所述杂环基被取代时，其优选被芳基或芳基C1-4烷基取代，其中所述芳基优选为单环并且更优选为苯基。所述烷基优选为线性的。更优选地，所述杂环基被芳基或芳基C1-2烷基取代，其中所述芳基优选为单环并且更优选为苯基。
在具有式I的化合物以及，特别地，在具有式Ia的化合物的一个优选实施方案中，R1选自H和C1-4烷基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可为取代或未被取代的。在一个实施方案中，R1选自H、甲基和乙基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基以及C5-8环烷基，其各自为单环的并且可被取代或未被取代。更优选地，R1选自H和甲基。在一个实施方案中，R1为甲基。在另一个实施方案中，R1为H。更优选地，R2选自饱和的杂环基以及C5-8环烷基，其各自为单环的并且可被取代或未被取代。当R2为单环C5-8环烷基时，其优选未被取代。优选地，R2为环戊基或环己基。更优选地，R2为环己基，例如未被取代的环己基。当R2为单环饱和杂环基时，所述杂环基环优选包含单一的杂原子。更优选地，所述杂环基为六元环，例如哌啶基或四氢吡喃基。所述氮杂原子可被取代或未被取代。
在另一个实施方案中，R1选自H、甲基和乙基，并且R2选自芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、以及C5-8环烷基C1-6烷基，其各自为单环并且可为取代或未被取代的。更优选地，R2为芳基C1-6烷基，其中所述芳基为单环的并且可为取代或未被取代的。还更优选地，R2为芳基C1-6烷基，其中所述芳基为单环的并且可为取代或未被取代的，并且所述C1-6烷基为线性的。甚至更优选地，R2为可被取代或未被取代的苯基C1-6烷基，并且所述C1-6烷基是线性的。在一个实施方案中，所述苯基是未被取代的。
在另一个实施方案中，R1选自H、甲基和乙基，并且R2为被选自以下的基团取代的C1-4烷基：芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基C1-4烷氧基以及C5-8环烷基C1-4烷氧基，其各自为单环的并且可为取代或未被取代的。优选地，R2为取代的C1-3烷基。在一个实施方案中，R2为取代的C1-2烷基。优选地，R2的取代基为芳基C1-4烷氧基，其中所述芳基为单环的并且可为取代或未被取代的。还更优选地，R2的取代基为芳基C1-4烷氧基，其中所述芳基为单环的并且可为取代或未被取代的，并且所述C1-4烷氧基为线性的。甚至更优选地，R2的取代基为可被取代或未被取代的苯基C1-4烷氧基，并且所述C1-4烷氧基为线性的。在一个实施方案中，R2的取代基为芳基C1-3烷氧基，其中所述芳基为单环(例如苯基)并且可为取代或未被取代的，并且所述C1-3烷氧基为线性的。在某些实施方案中，所述苯基为未被取代的。
在具有式I的化合物并且，特别地，在具有式Ia的化合物的另一个实施方案中，R1选自H和C1-4烷基，并且R2选自可被取代或未被取代的杂环基。优选地，R1为H、甲基或乙基，并且R2为可被取代或未被取代的双环杂环基。更优选地，R1为H或甲基，并且R2为可被取代或未被取代的双环杂环基，其中所述杂环基的其中一个环包含两个氧原子。在一个实施方案中，R2为3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基。
在具有式I的化合物并且，特别地，具有式Ia的化合物的另一个优选的实施方案中，R1选自H和C1-4烷基，并且R2为C2-20烷基。更优选地，R1为H、甲基或乙基，并且还更优选地，R1为H或甲基。优选地，R2为C3-16烷基，其中所述烷基为线性的烷基。更优选地，R2为C4-14烷基，其中所述烷基为线性的烷基。
式IIa
在具有式IIa的化合物的一个优选实施方案中，R1选自H和C1-4烷基，并且R2选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基以及C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可为取代或未被取代的。更优选地，R1选自H、甲基或乙基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基、以及C3-10环烷基，其各自可被取代或未被取代的。更优选地，R1为甲基。更优选地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、以及C5-8环烷基，其各自为单环的并且可为取代或未被取代的。还更优选地，R2选自芳基例如苯基、饱和的杂环基以及C5-8环烷基，其各自为单环的并且可为取代或未被取代的。当R2为单环的C5-8环烷基(即环戊基、环己基、环庚基或环辛基)或芳基时，其优选未被取代。优选地，R2为环己基，例如未被取代的环己基。当R2为单环的饱和杂环基时，所述杂环基环优选包含单一的杂原子，例如氮或氧。更优选地，所述杂环基为六元环，例如哌啶基或四氢吡喃基。在一个实施方案中，所述杂原子为可被取代或未被取代的氮杂原子。优选地，所述杂环基基团中的杂原子位于相对于杂环基基团R2与脲氮相连位置的4位上。在一个实施方案中，所述氮原子被单环芳基(优选苯基)C1-3烷基取代；优选地，所述氮原子被苄基或苯乙基取代；并且更优选地，所述氮原子被苄基取代。
在具有式IIa的化合物的另一个优选的实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基。优选地，所述杂环基为5或6元单环，并且更优选5元单环。在某些实施方案中，所述杂环基包含一个或两个，优选1个另外的杂原子(即除N以外)。这些另外的杂原子可为例如N、O和/或S。优选地，所述杂环基为噁唑烷基。优选地，所述噁唑烷基中的氧原子位于相对于脲氮的3位上。优选地，所述噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基基团取代。更优选地，所述噁唑烷基被两个甲基或乙基基团取代。还更优选地，所述噁唑烷基被在同碳原子上的两个甲基基团取代。更优选地，所述噁唑烷基为4，4-二甲基噁唑烷-3-基。
在具有式IIa的化合物的另一个优选的实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基。优选地，所述杂环基为5元或6元单环，更优选6元单环。在某些实施方案中，所述杂环基包含一个或两个，优选1个另外的杂原子(即除N以外)。这些另外的杂原子可为例如N、O和/或S。在一个实施方案中，所述杂环基为吗啉基。在另一个实施方案中，所述杂环基为哌嗪基。在其它实施方案中，所述杂环基不包含另外的杂原子(即其仅包含N原子)。在一个实施方案中，所述杂环基为哌啶基。当所述杂环基被取代时，其优选被芳基、芳基C1-4烷基、C5-6环烷基或C5-6环烷基C1-4烷基取代，其中所述芳基优选为单环的并且更优选为苯基，并且所述环烷基优选为环己基。所述烷基优选为线性的。在一个实施方案中，所述杂环基被芳基或芳基C1-4烷基(优选C1-2烷基)取代，其中所述芳基优选为单环的并且更优选为苯基。所述芳基可任选地被一个或多个卤素原子取代。
在具有式IIa的化合物中，R5优选选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8烷氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，并且R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基。更优选地，R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。还更优选地，R5选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。甚至更优选地，R5选自H、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。还更优选地，R5选自H、C1-2烷基和卤素。甚至更优选地，R5选自H和卤素例如F、Cl和Br。在一个实施方案中，R5为H。
在具有式IIa化合物中，R6优选选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基，其各自为取代或未被取代的。更优选地，R6选自芳基和杂芳基，其各自可为取代或未被取代的。在一个实施方案中，所述杂芳基包含一个杂原子，例如氧原子或氮原子。优选地，所述芳基或杂芳基为单环。更优选地，所述芳基或杂芳基为六元单环，例如苯基或吡啶基。在一个实施方案中，所述杂芳基包含被氧原子取代的氮原子，例如氧化吡啶基。在另一个实施方案中，R6为未被取代的单环芳基例如苯基、或被一个或多个选自卤素、C1-2烷氧基(任选被一个或多个卤素原子取代)或OH的基团取代的单环芳基例如苯基。
在一个实施方案中，R6为未被取代或取代的2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基。
当R被取代时，取代基优选为一个或多个选自以下的基团：卤素、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、OH、CN、CONH2、NH2、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2、CONHOH、2H-四唑-5-基、二甲基氨基、苄基氨基、甲基磺酰基、吗啉基磺酰基和哌啶基磺酰基。所述哌啶基磺酰基可任选地被芳基甲氧基(优选苄氧基)或OH取代。优选地，所述芳基、杂芳基和杂环基为单环。在一个实施方案中，所述芳基、杂芳基和杂环基为六元单环。在一个具体的实施方案中，其中R6为单环芳基，其可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、C1-3烷氧基(优选C1-2烷氧基)、芳基(例如单环芳基如苯基)、杂芳基(例如包含一个或两个氮原子、或一个氧原子的单环杂芳基)、杂环基(例如哌嗪基、哌啶基或吗啉基)C1-3烷氧基(优选C1-2烷氧基)、芳基(例如单环芳基如苯基)C1-3烷氧基(优选C1-2烷氧基)、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、吗啉基磺酰基和C(NOH)NH2。
在另一个实施方案中，其中R6为单环芳基，其可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、甲氧基、苯基、吡啶基、哌嗪基、吡喃基、哌嗪基甲氧基、哌啶基甲氧基、吗啉基甲氧基、苄氧基、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、吗啉基磺酰基和C(NOH)NH2。
在一个实施方案中，当R6为单环芳基例如苯基时，R6的取代基为芳基，优选单环芳基如苯基，其可被取代或未被取代。当其被取代时，其优选被CONH2取代。
当R6的取代基是C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基或SO3时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、C1-3烷氧基(其可被一个或多个卤素取代)、CONH2、CN、NCH3CH3、NHCOCH3、甲基羟基丁基、和甲基羟基丁炔基。
在具有式IIa的化合物中，R8优选选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R8a、卤素、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b，其中R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，并且R8a和R8b连同与其连接的杂原子可形成杂环基。更优选地，R8选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。还更优选地，R8选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。甚至更优选地，R8选自H、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。还更优选地，R8选自H、C1-2烷基、卤素和单环芳基例如苯基。甚至更优选地，R8选自H、C1-2烷基和卤素例如F、Cl和Br。还更优选地，R8选自H以及卤素例如F、Cl和Br。在一个实施方案中，R8为H。
在具有式IIa的化合物的一个实施方案中，R1选自H和C1-4烷基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b，其中R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2a和R2b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R2的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R2c、卤素、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d，其中R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
R5选自H、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R6a、卤素、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NO2、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6a和R6b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，并且其中当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R6c、卤素、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，并且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且
R8选自H、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基。
在上述实施方案中，优选地，R1选自H、甲基和乙基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基，以及C3-10环烷基，其各自可被取代或未被取代。更优选地，R1为甲基。更优选地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基以及C5-8环烷基，其各自为单环并且可被取代或未被取代。还更优选地，R2选自杂环基以及C5-8环烷基，其各自为单环并且可被取代或未被取代。优选地，所述杂环基是完全饱和的。当R2为单环C5-8环烷基(即，环戊基、环己基、环庚基或环辛基)时，其优选未被取代。在一个实施方案中，R2为环戊基或环己基，例如未被取代的环戊基或未被取代的环己基。当R2为单环的饱和杂环基时，所述杂环基环优选包含单一的杂原子，例如氮或氧。优选地，所述杂环基为六元环，例如哌啶基或四氢吡喃基。优选地，所述杂环基基团中的杂原子位于相对于杂环基基团R2与脲氮相连位置的4位上。在一个实施方案中，所述杂原子为可被取代或未被取代的氮杂原子。
在一个具体的实施方案中，所述氮原子被选自以下的基团取代：CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4烷基、SO2-芳基(任选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代，例如三氟甲基)、CO-杂芳基(任选地被杂芳基或卤素取代)、CO-C1-4烷基、COO-C1-4烷基、C1-4烷基(任选地被OH、CN、COOH取代)、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基例如哌啶基C1-3烷基(任选地被COO-C1-3烷基取代)、杂环基C1-3烷基、芳基、杂芳基(任选地被一个或多个卤素例如氯取代)以及杂环基。优选地，所述氮原子被选自以下的基团取代：CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4烷基、SO2-单环芳基(任选地被C1-4卤代烷基取代，例如三氟甲基)、CO-单环杂芳基(任选地被单环杂芳基或卤素取代)、CO-C1-4烷基、COO-C1-4烷基、C1-4烷基(任选地被OH、CN、COOH取代)、单环芳基C1-3烷基、单环杂芳基C1-3烷基例如哌啶基C1-3烷基(任选地被COO-C1-3烷基取代)、单环杂环基C1-3烷基、单环芳基、单环杂芳基(任选地被一个或多个卤素例如氯取代)以及单环杂环基。更优选地，所述氮原子被选自以下的基团取代：CN、C1-4烷基(任选地被OH、CN、COOH取代)、单环芳基C1-3烷基以及单环杂芳基C1-3烷基(优选哌啶基C1-3烷基)。还更优选地，所述氮原子被选自以下的基团取代：C1-4烷基(任选地被OH、CN、COOH取代)、单环芳基C1-3烷基以及单环杂芳基C1-3烷基(优选哌啶基C1-3烷基)。
在一个实施方案中，所述氮原子被单环芳基(优选苯基)C1-3烷基取代；优选地，所述氮原子被苄基或苯基乙基取代；并且，更优选地，所述氮原子被苄基取代。
在一个实施方案中，R5为H、卤素、OH或C1-4烷基。优选地，R5为H。
在另一个实施方案中，R6选自芳基、杂芳基和杂环基，其各自可为取代或未被取代的。优选地，R6选自单环芳基(例如苯基)、单环杂芳基(例如吡啶基)、以及杂环基，其各自可为取代或未被取代的。在一个实施方案中，R6为未被取代的芳基。当R6为取代的芳基时，其优选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：OR6c、OH、和CONH2，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，并且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代。
优选地，当R6为取代的芳基时，其被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、C1-4烷氧基、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4烷基、杂环基(任选地被氧原子取代)以及芳基(任选地被CONH2取代)。在一个实施方案中，R6可被一个或多个选自以下的基团取代：5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基、3-氨基甲酰基苯基、2H-四唑-5-基、C1-4烷氧基、卤素、OH、CONHOH。
当R6为杂环基时，其优选被氧原子取代。R6的取代基可为2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基或2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基。
当R6为杂芳基时，其优选为未被取代的或被氧原子取代。例如，所述杂环基可包含N-氧化物。在一个实施方案中，R6为吡啶基或吡啶基氧化物。
在另一个实施方案中，R8为H、卤素、OH或C1-4烷基。优选地，R8为H。
式IIb
在具有式IIb的化合物的一个优选的实施方案中，R1选自H和C1-4烷基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基以及C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可为取代或未被取代的。更优选地，R1选自H、甲基和乙基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基、以及C3-10环烷基，其各自可被取代或未被取代的。更优选地，R1为甲基。更优选地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、以及C5-8环烷基，其各自为单环的并且可为取代或未被取代的。还更优选地，R2为单环芳基例如苯基并且可被取代或未被取代的。当R2被取代时，所述取代基可为芳基、C1-4烷芳基、芳基C1-4烷氧基或芳氧基。优选地，R2的取代基为芳基、C1-3烷氧基、芳基C1-3烷氧基或芳氧基，其中所述芳基为单环并且更优选为苯基。
当R2为单环的C5-8环烷基或芳基时，其优选为未被取代的。优选地，R2为环己基，例如未被取代的环己基。当R2为单环的饱和杂环基时，所述杂环基环优选包含单一的杂原子，例如氮或氧。更优选地，所述杂环基为六元环，例如哌啶基或四氢吡喃基基团。在一个实施方案中，所述杂原子为可被取代或未被取代的氮杂原子。优选地，所述杂环基基团中的杂原子位于相对于杂环基基团R2与脲氮连接位点的4位上。在一个实施方案中，所述氮原子被单环芳基(优选苯基)C1-3烷基取代。
在具有式IIb的化合物的另一个优选实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基基团。优选地，所述杂环基为5元或6元单环，并且更优选5元单环。在某些实施方案中，所述杂环基包含一个或两个，优选1个另外的杂原子(即除N以外)。这些另外的杂原子可为例如N、O和/或S。优选地，所述杂环基为噁唑烷基。优选地，所述噁唑烷基中的氧原子位于相对于脲氮的3位上。优选地，所述噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基基团取代。更优选地，所述噁唑烷基被两个甲基或乙基基团取代。还更优选地，所述噁唑烷基被在同碳原子上的两个甲基取代。更优选地，所述噁唑烷基为4，4-二甲基噁唑烷-3-基。
在具有式IIb的化合物的另一个优选实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基。优选地，所述杂环基为5元或6元单环，更优选6元单环。在某些实施方案中，所述杂环基包含一个或两个，优选1个另外的杂环基(即除N以外)。这些杂原子可为例如N、O和/或S。在一个实施方案中，所述杂环基为吗啉基。在另一个实施方案中，所述杂环基为哌嗪基。在其它实施方案中，所述杂环基不包含另外的杂原子(即其仅包含N原子)。在一个实施方案中，所述杂环基为哌啶基。当所述杂环基被取代时，其优选被芳基、芳基C1-4烷基、C5-6环烷基或C5-6环烷基C1-4烷基取代，其中所述芳基优选为单环并且更优选为苯基，并且所述环烷基优选为环己基。所述烷基优选为线性的。在一个实施方案中，所述杂环基被芳基或芳基C1-4烷基(优选C1-2烷基)取代，其中所述芳基优选为单环并且更优选为苯基。所述芳基可任选地被一个或多个卤素取代。
在具有式IIb的化合物中，R5优选选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8烷氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，并且R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基。更优选地，R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。还更优选地，R5选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。甚至更优选地，R5选自H、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。还更优选地，R5选自H、C1-2烷基和卤素。甚至更优选地，R5选自H和卤素例如F、Cl和Br。在一个实施方案中，R5为H。
在具有式IIb的化合物中，R6优选选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8烷氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR5a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NR5aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，并且R6a和R6b连同与其连接的杂原子可形成杂环基。更优选地，R6选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。还更优选地，R6选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。甚至更优选地，R6选自H、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。还更优选地，R6选自H、C1-2烷基和卤素。甚至更优选地，R6选自H和卤素例如F、Cl和Br。在一个实施方案中，R6为H。
在具有式IIb的化合物中，R7优选选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基，其各自为取代或未被取代的。更优选地，R7选自芳基和杂芳基，其各自可为取代或未被取代的。在一个实施方案中，所述杂芳基包含一个杂原子，例如氧原子或氮原子。优选地，所述芳基或杂芳基为单环。更优选地，所述芳基或杂芳基为六元单环。在一个实施方案中，所述杂芳基包含被氧原子取代的氮原子，所述杂芳基为例如氧化吡啶基。在另一个实施方案中，R7为未被取代的单环芳基例如苯基、或被一个或多个选自卤素、C1-2烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)或OH的基团取代的单环芳基，例如苯基。在一个具体实施方案中，R7为未被取代的单环芳基例如苯基。
当R7被取代时，所述取代基优选为一个或多个选自以下的基团：卤素、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、OH、CONH2、NH2、杂环基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2以及吗啉基磺酰基。优选地，所述芳基、杂芳基和杂环基为单环。在一个实施方案中，所述芳基、杂芳基和杂环基为六元单环。在一个具体的实施方案中，R7为单环芳基，其可任选地被芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基各自为单环。
式IIc
在具有式IIc的化合物的一个优选的实施方案中，R1选自H和C1-4烷基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基以及C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可为取代或未被取代的。更优选地，R1选自H、甲基和乙基，并且R2选自各自可被取代或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基、以及C3-10环烷基。更优选地，R1为甲基。更优选地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、以及C5-8环烷基，其各自为单环并且可为取代或未被取代的。还更优选地，R2选自芳基例如苯基、饱和的杂环基以及C5-8环烷基，其各自为单环并且可被取代或未被取代。当R2为单环的C5-8环烷基或芳基时，其优选未被取代。优选地，R2为环己基，例如未被取代的环己基。当R2为单环的饱和杂环基时，所述杂环基环优选包含单一的杂原子，例如氮或氧。更优选地，所述杂环基为六元环，例如哌啶基或四氢吡喃基。在一个实施方案中，所述杂原子为可被取代或未被取代的氮杂原子。优选地，所述杂环基基团中的杂原子位于相对于杂环基基团R2与脲氮的连接位点的4位上。在一个实施方案中，所述氮原子被单环芳基(优选苯基)C1-3烷基取代。
在具有式IIc的化合物的另一个优选实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基。优选地，所述杂环基为5或6元单环，并且更优选5元单环。在某些实施方案中，所述杂环基包含一个或两个，优选1个另外的杂原子(即除了N以外)。这些另外的杂原子可为例如N、O和/或S。优选地，所述杂环基为噁唑烷基。优选地，所述噁唑烷基中的氧原子位于相对于脲氮的3位上。优选地，所述噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基基团取代。更优选地，所述噁唑烷基被两个甲基或乙基基团取代。还更优选地，所述噁唑烷基被在同碳原子上的两个甲基基团取代。更优选地，所述噁唑烷基为4，4-二甲基噁唑烷-3-基。
在具有式IIc的化合物的另一个优选实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基。优选地，所述杂环基为5元或6元单环，更优选6元单环。在某些实施方案中，所述杂环基包含一个或两个，优选1个另外的杂原子(即除N以外)。这些另外的杂原子可为例如N、O和/或S。在一个实施方案中，所述杂环基为吗啉基。在另一个实施方案中，所述杂环基为哌嗪基。在其它实施方案中，所述杂环基不包含另外的杂原子(即其仅包含N原子)。在一个实施方案中，所述杂环基为哌啶基。当所述杂环基被取代时，其优选被芳基、芳基C1-4烷基、C5-6环烷基或C5-6环烷基C1-4烷基取代，其中所述芳基优选为单环并且更优选为苯基，并且所述环烷基优选为环己基。所述烷基优选为线性的。在一个实施方案中，所述杂环基被芳基或芳基C1-4烷基(优选C1-2烷基)取代，其中所述芳基优选为单环并且更优选为苯基。所述芳基可任选地被一个或多个卤素取代。
在具有式IIc的化合物中，R5优选选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8烷氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，并且R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基。更优选地，R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。还更优选地，R5选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。甚至更优选地，R5选自H、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。还更优选地，R5选自H、C1-2烷基和卤素。甚至更优选地，R5选自H和卤素例如F、Cl和Br。在一个实施方案中，R5为H。
在具有式IIc的化合物中，R6优选选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基，其各自为取代或未被取代的。更优选地，R6选自芳基和杂芳基，其各自可为取代或未被取代的。在一个实施方案中，所述杂芳基包含一个杂原子，例如氧原子或氮原子。优选地，所述芳基或杂芳基为单环。更优选地，所述芳基或杂芳基为六元单环。在一个实施方案中，所述杂芳基包含被氧原子取代的氮原子，所述杂芳基为例如氧化吡啶基。在另一个实施方案中，R6为未被取代的单环芳基例如苯基、或被一个或多个选自卤素、C1-2烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)或OH的基团取代的单环芳基，例如苯基。在一个优选实施方案中，R6为未被取代的芳基，并且优选为单环芳基例如苯基。
当R6被取代时，所述取代基优选为一个或多个选自以下的基团：卤素、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、OH、CONH2、NH2、杂环基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2以及吗啉基磺酰基。优选地，所述芳基、杂芳基和杂环基为单环。在一个实施方案中，所述芳基、杂芳基和杂环基为六元单环。在一个具体的实施方案中，其中R6为单环芳基，其可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、C1-3烷氧基、芳基(例如单环芳基如苯基)、杂芳基(例如包含一个或两个氮原子、或一个氧原子的单环杂芳基)、杂环基(例如哌嗪基、哌啶基或吗啉基)C1-3烷氧基、芳基(例如单环芳基如苯基)C1-3烷氧基、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、吗啉基磺酰基和C(NOH)NH2。
在一个实施方案中，当R6为单环芳基例如苯基时，R6的取代基为芳基，优选单环芳基例如苯基，所述单环芳基可被取代或未被取代。当其被取代时，优选被CONH2取代。
当R6的取代基为C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基或SO3时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、C1-3烷氧基(其可被一个或多个卤素取代)、CONH2、CN、NCH3CH3、NHCOCH3、甲基羟基丁基以及甲基羟基丁炔基。
式IId
在具有式IId的化合物的一个优选实施方案中，R1选自H和C1-4烷基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基以及C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可为取代或未被取代的。更优选地，R1选自H、甲基和乙基，并且R2选自各自可被取代或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基、以及C3-10环烷基。更优选地，R1为甲基。更优选地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、以及C5-8环烷基，其各自为单环并且可为取代或未被取代的。还更优选地，R2选自芳基例如苯基、饱和的杂环基以及C5-8环烷基，其各自为单环并且可被取代或未被取代的。甚至更优选地，R2为芳基例如苯基，所述芳基为单环的并且可被取代或未被取代。当R2被取代时，取代基优选为一个或多个卤素。
在一个实施方案中，R2为环己基，例如未被取代的环己基。当R2为单环的饱和杂环基时，所述杂环基环优选包含单一的杂原子，例如氮或氧。更优选地，所述杂环基为六元环，例如哌啶基或四氢吡喃基基团。在一个实施方案中，所述杂原子为可被取代或未被取代的氮杂原子。优选地，所述杂环基基团中的杂原子位于相对于杂环基基团R2与脲氮的连接位点的4位上。在一个实施方案中，所述氮原子被单环芳基(优选苯基)C1-3烷基取代。
在具有式IId的化合物的另一个优选实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基。优选地，所述杂环基为5或6元单环，并且更优选5元单环。在某些实施方案中，所述杂环基包含一个或两个，优选1个另外的杂原子(即除了N以外)。这些另外的杂原子可为例如N、O和/或S。优选地，所述杂环基为噁唑烷基。优选地，所述噁唑烷基中的氧原子位于相对于脲氮的3位上。优选地，所述噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基基团取代。更优选地，所述噁唑烷基被两个甲基或乙基基团取代。还更优选地，所述噁唑烷基被在同碳原子上的两个甲基基团取代。更优选地，所述噁唑烷基为4，4-二甲基噁唑烷-3-基。
在具有式IId的化合物的另一个优选实施方案中，R1和R2连同与其连接的N形成可被取代或未被取代的杂环基。优选地，所述杂环基为5元或6元单环，更优选6元单环。在某些实施方案中，所述杂环基包含一个或两个，优选1个另外的杂原子(即除N以外)。这些另外的杂原子可为例如N、O和/或S。在一个实施方案中，所述杂环基为吗啉基。在另一个实施方案中，所述杂环基为哌嗪基。在其它实施方案中，所述杂环基不包含另外的杂原子(即其仅包含N原子)。在一个实施方案中，所述杂环基为哌啶基。当所述杂环基被取代时，其优选被芳基、芳基C1-4烷基、C5-6环烷基或C5-6环烷基C1-4烷基取代，其中所述芳基优选为单环并且更优选为苯基，并且所述环烷基优选为环己基。所述烷基优选为线性的。在一个实施方案中，所述杂环基被芳基或芳基C1-4烷基(优选C1-2烷基)取代，其中所述芳基优选为单环并且更优选为苯基。所述芳基可任选地被一个或多个卤素取代。
在具有式IId的化合物中，R5优选选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8烷氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，并且R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基。更优选地，R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。还更优选地，R5选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。甚至更优选地，R5选自H、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基基团为单环。还更优选地，R5选自H、C1-2烷基和卤素。甚至更优选地，R5选自H和卤素例如F、Cl和Br。在一个实施方案中，R5为H。
在具有式IId的化合物中，R7优选选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基，其各自为取代或未被取代的。更优选地，R7选自芳基和杂芳基，其各自可为取代或未被取代的。在一个实施方案中，所述杂芳基包含一个杂原子，例如氧原子或氮原子。优选地，所述芳基或杂芳基为单环。更优选地，所述芳基或杂芳基为六元单环。在一个实施方案中，所述杂芳基包含被氧原子取代的氮原子，所述杂芳基为例如氧化吡啶基。在另一个实施方案中，R7为未被取代的单环芳基例如苯基、或被一个或多个选自卤素、C1-2烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)或OH的基团取代的单环芳基，例如苯基。
当R7被取代时，所述取代基优选为一个或多个选自以下的基团：卤素、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、OH、CONH2、NH2、杂环基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2以及吗啉基磺酰基。优选地，所述芳基、杂芳基和杂环基为单环。在一个实施方案中，所述芳基、杂芳基和杂环基为六元单环。在一个具体的实施方案中，其中R7为单环芳基，其可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、C1-3烷氧基、芳基(例如单环芳基如苯基)、杂芳基(例如包含一个或两个氮原子、或一个氧原子的单环杂芳基)、杂环基(例如哌嗪基、哌啶基或吗啉基)C1-3烷氧基、芳基(例如单环芳基如苯基)C1-3烷氧基、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、吗啉基磺酰基和C(NOH)NH2。在一个实施方案中，当R7为单环芳基例如苯基时，R7的取代基为芳基(例如单环芳基例如苯基)C1-3烷氧基。
当R7的取代基为C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基或SO3时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、C1-3烷氧基(其可被一个或多个卤素取代)、CONH2、CN、NCH3CH3、NHCOCH3、甲基羟基丁基以及甲基羟基丁炔基。
在本发明方法的另一个实施方案中，制备具有式I或式II的化合物：
Figure BDA00002987080800621
其中R1、R2、R5、环A、V、W、X、Y和Z如上定义；
或其可药用盐或酯；
条件是，当R1和R2连同与其连接的N形成吡啶基、哌嗪基、取代的吡啶基或取代的哌嗪基时，在具有式I的化合物中的环A不形成吡啶、嘧啶、取代的吡啶或取代的嘧啶，
条件是，环A不为未取代的苯并、羟基苯并、苯氧基苯并、氟氯苯并、氯苯并、溴苯并、硝基苯并、氨基苯并、氰基苯并、甲基苯并、三氟甲基苯并、三氟甲基氯苯并、苯基酮苯并、苯基羟甲基苯并、环己基硫代苯并、甲氧基羰基苯并或甲氧基苯并，
条件是，当R1或R2为甲基时，R1或R2的另一个不为4-氯丁基、4-叠氮基丁基、或4-异硫氰酸基丁基，和/或
条件为，所述化合物不为(4-苯基-1H-咪唑-1-基)(4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲酮。
在一个特别优选的实施方案中，所述化合物具有式IIa，并且式II’的氨基甲酸酯具有对应的结构，其中式IIa的-NR1R2基团被式II’的-C(O)O-Ph-J基团替代。
在该实施方案中，所述化合物可具有例如式IIa，其中：
R1选自H和C1-4烷基，
R2选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b，其中R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2a和R2b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R2的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R2c、卤素、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d，其中R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
R5选自H、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R6a、卤素、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NO2、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6a和R6b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，并且其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R6c、卤素、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，并且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且
R8选自H、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基，取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基。
在该优选实施方案的具体情况下，R1可选自H、甲基和乙基，并且R2可选自芳基、杂芳基、杂环基、以及C3-10环烷基，其各自可被取代或未被取代。R2可选自例如完全饱和的杂环基、以及C5-8环烷基，其各自为单环并且可为取代或未被取代的。作为其它实例，R2可为未被取代的环戊基或未被取代的环己基。作为另外的实例，R2可为完全饱和的杂环基，其中所述杂环基环包含单一的杂原子，例如氮或氧。在该实施方案中，杂环基R2可为六元环并且所述杂环基基团中的杂原子可位于相对于杂环基基团R2与脲氮的连接位点的4位上。在具体的实施方案中，杂环基R2中的杂原子可为氮杂原子，其可被选自以下的基团取代：CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4烷基、SO2-芳基、CO-杂芳基、CO-C1-4烷基、COO-C1-4烷基、COO-芳基、C1-4烷基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述C1-4烷基可任选地被OH、CN、COOH取代，所述SO2-芳基可任选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代，所述CO-杂芳基可任选地被杂芳基或卤素取代，所述杂芳基C1-3烷基可任选地被COO-C1-3烷基取代，并且所述杂芳基可任选地被一个或多个卤素取代。例如，杂环基R2中的氮杂原子可被苯基C1-3烷基取代。
在本发明方法的具体的实施方案中，R6可选自单环芳基、单环杂芳基以及杂环基，其各自可为取代或未被取代的。例如，R6可为取代的芳基，其中所述芳基可被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：OR6c、OH、和CONH2，其中R6c选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，并且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代。
在其中R6为取代的芳基的某些实施方案中，R6可被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、NO2、C1-4烷氧基、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4烷基、杂环基以及芳基，其中在R6上的杂环基取代基可任选地被氧原子取代并且在R6上的芳基取代基可任选地被CONH2取代。
在其中R6为杂环基的某些实施方案中，R6任选地被氧原子取代。类似地，在其中R6为单环杂芳基的某些实施方案中，R6任选地被氧原子取代。
在本发明方法的具体实施方案中，R8为H。在某些实施方案中，R5为H。在本发明方法的某些实施例中，R5和R8均为H。
在优选的实施方案中，J为硝基基团，并且连接在苯环任意可用的位点上。相对于苯环与氨基甲酸酯氧的连接位点，硝基基团J可优选位于苯环的3或4位上(特别是4位)。
已出人意料地发现，与其中J为H的方法相比，本发明使用其中J为硝基基团的式II’(或可能为式I’)的氨基甲酸酯的方法使得式II(或式I)化合物的收率进一步显著地提高。例如，当本发明的方法用于制备N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(即化合物A的非N-氧化的前体)时，当J为H时，该化合物的收率为约49％，但是当J为硝基基团(特别是4-硝基基团)时，收率显著地提高至约80％。相似的收率提高可在式II的其他化合物(尤其是式IIa)的制备中观察到，并且在制备式II或可能的式I的其它化合物中观察到不同程度的收率提高。
在一组具体的实施方案中，本发明提供了用于制备如上所述的式IIa的取代的脲，或其可药用盐或酯的方法，所述本发明包括将具有与式IIa对应结构的式II’的咪唑基氨基甲酸酯——其中式IIa的-NR1R2基团被式II’的-C(O)O-Ph-J基团替代——与式：R1R2NH的伯胺或仲胺反应，
其中J为H；
R8为H；
R1和R2可各自独立地选自H、C1-20烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基以及C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可任选被取代，或者R1和R2连同与其连接的N可形成杂芳基或杂环基基团，其各自可任选地被取代，或者R1和R2可各自独立地选自R1a、卤素、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b独立地选自任选被取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1a和R1b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
除R1和R2不同时为H的情况之外；
R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH2、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、CONR5aR5b、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NHSO2NH2、NHSO2R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH2、CONR5cR5d、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、SO2NR5cR5d，其中R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5c和R5d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R5e、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NHSO2NH2、NHSO2R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH2、CONR5eR5f、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、SO2NR5eR5f，其中R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5e和R5f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH2、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、CONR6aR6b、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6a和R6b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR6cR6d、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、SO2NR6cR6d，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6c和R6d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，或者当R6的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH2、CONR6eR6f、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、SO2NR6eR6f，其中R6e和R6f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6e和R6f连同与其连接的杂原子可形成杂环基。
在本发明方法的某些实施方案中，例如在上文刚刚提及的用于制备式IIa化合物的具体实施方案组中，R1和R2不同时为甲基。在具体的实施方案中，当R1或R2为甲基时，R1或R2的另一个不为4-氯丁基、4-叠氮基丁基、或4-异硫氰酸基丁基。在一个实施方案中，取代的脲不为(4-苯基-1H-咪唑-1-基)(4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲酮。
尤其在上文刚刚提及的用于制备式IIa的化合物的具体实施方案组中，R1和R2可任选地以WO 2010/074588A2的权利要求1中所述的方式取代。具体地，在优选的实施方案中，当R1或R2为C1-20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R1c、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NHSO2NH2、NHSO2R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH2、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH2、CONR1cR1d、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、SO2NR1cR1d，其中R1c和R1d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1c和R1d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2的取代基是C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R1e、卤素、C1-10烷基、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NHSO2NH2、NHSO2R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH2、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH2、CONR1eR1f、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、SO2NR1eR1f，其中R1e和R1f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1e和R1f连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
或者R1和R2连同与其连接的N可形成杂芳基或杂环基基团，其各自可任选地被一个或多个氧原子或一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、CONR2aR2b、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、SO2NR2aR2b，其中R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2a和R2b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当由R1和R2共同形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、CONR2cR2d、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、SO2NR2cR2d，其中R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当由R1和R2共同形成的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NHSO2NH2、NHSO2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH2、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH2、CONR2eR2f、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、SO2NR2eR2f，其中R2e和R2f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2e和R2f连同与其连接的杂原子可形成杂环基。
在本发明用于制备式II的化合物的方法的某些实施方案中，以及尤其是在上文刚刚提及的用于制备式IIa化合物的具体实施方案组中，式II的脲化合物具有下述特征：
R1选自H和C1-4烷基，
R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、以及C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b，其中R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2a和R2b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R2的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R2c、卤素、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d，其中R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
R5选自H、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R6a、卤素、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6a和R6b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，并且其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R6c、卤素、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，并且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代。
在该实施方案中，R1可选自H、甲基和乙基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、以及C3-10环烷基，其各自可为取代或未被取代的。
特别地，R2可选自完全饱和的杂环基以及C5-8环烷基，其各自为单环并且可为取代或未被取代的。优选地，R2为未被取代的环戊基或未被取代的环己基。
或者在该实施方案中，R2可为完全饱和的杂环基，其中所述杂环基环包含单一的杂原子，例如氮或氧。该杂环基可为六元环，所述杂环基基团中的杂原子优选位于相对于杂环基R2与脲氮的连接位点的4位上。在4位上的所述杂原子可为氮杂原子，其可被选自以下的基团取代：CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4烷基、SO2-芳基、CO-杂芳基、CO-C1-4烷基、COO-C1-4烷基、C1-4烷基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述C1-4烷基可任选地被OH、CN、COOH取代，所述SO2-芳基可任选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代，所述CO-杂芳基可任选地被杂芳基或卤素取代，所述杂芳基C1-3烷基可任选地被COO-C1-3烷基取代，并且所述杂芳基可任选地被一个或多个卤素取代。在某些实施方案中，所述氮杂原子可被苯基C1-3烷基取代。
在具体的实施方案中，并且尤其在上文刚刚提及的用于制备式IIa化合物的具体实施方案组中，R6选自单环芳基、单环杂芳基和杂环基，其各自可为取代或未被取代的。在该实施方案中，R6可为取代的芳基，其中所述芳基被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：OR6c、OH和CONH2，其中R6c选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，并且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代。特别地，R6可为取代的芳基，其可被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、C1-4烷氧基、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4烷基、杂环基和芳基，其中所述杂环基可任选地被氧原子取代并且所述芳基可任选地被CONH2取代。
在另一个实施方案中，R6为被氧原子取代的杂环基。在另一个实施方案中，R6为被氧原子取代的单环杂芳基。
在本发明方法的优选的实施方案中，R1R2NH为仲胺。
在具体的实施方案中，包括在上文刚刚提及的用于制备式IIa的化合物的具体实施方案组中，R1为C1-20烷基，优选C1-10烷基，更优选C1-6烷基，例如甲基。在具体的实施方案中，所述烷基是未被取代的。
在某些实施方案中，包括在上文刚刚提及的用于制备式IIa化合物的具体实施方案组中，R2为C3-10环烷基，优选C3-8环烷基，例如环己基。在具体的实施方案中，所述环烷基是未被取代的。
在具体的实施方案中，包括在上文刚刚提及的用于制备式IIa化合物的具体实施方案组中，R5为H。在某些实施方案中，包括在上文刚刚提及的用于制备式的IIa化合物的具体实施方案组中，R6为杂芳基。所述杂芳基R6可为六元环。例如，R6可为吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基(并且特别为3-吡啶基)。在该实施方案中，可将式II的脲进行另外的吡啶(或其它杂芳基)R6的N-氧化的步骤。特别地，可使用过氧酸例如过乙酸进行N-氧化。
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的方法用于制备3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)吡啶1-氧化物(化合物A)。在另一个实施方案中，本发明的方法用于制备N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。在另一个实施方案中，本发明的方法用于制备选自描述于下文的实施例中的化合物。
在某些实施方案中，式II’或式I’的氨基甲酸酯与胺R1R2NH之间的反应在四氢呋喃中进行。
在本发明的方法的具体实施方案中，包括在上文刚刚提及的用于制备式IIa的化合物的具体实施方案组中，式II’或式I’的氨基甲酸酯通过具有与式II’或式I’对应结构的杂芳基中间体——其中-C(O)O-Ph-J基团被H替代——与氯甲酸苯酯的反应来制备，所述氯甲酸苯酯的苯基基团携带J作为取代基，其中R5和R6如上定义。
在该实施方案中，具有与式II’或式I’对应结构的杂芳基中间体(其中-C(O)O-Ph-J基团被H替代)(例如，在本发明用于制备式IIa化合物方法中，式III的咪唑衍生物)：
Figure BDA00002987080800751
可在合适的溶剂如四氢呋喃(或，例如二氯甲烷或2-甲基四氢呋喃)中，并且优选在有机碱(例如吡啶或三乙胺)的存在下与氯甲酸苯酯反应。式II’或式I’的氨基甲酸酯可任选地在添加胺R1R2NH之前未经分离地直接使用。因此，在可能的优选的实施方案中，以及特别在其中J为硝基基团的实施方案中，和/或特别在制备式IIa的化合物的实施方案中，式II’或式I’的氨基甲酸苯基酯不被分离，而是在压缩的(telescoped)一锅法中的下一步(即与仲胺R1R2NH反应)中直接使用。
在所述可能的优选实施方案中，因为所述氨基甲酸苯基酯不需要分离，所以所述方法变得更简单，并且收率和速率具有可能的改善。
本发明的另一方面提供了如上定义的式II或式I的取代的脲，或其可药用的盐或酯，其通过如上定义的本发明方法获得或可由其获得。
在另一方面，本发明提供了一种式II’或式I’的中间体化合物：
Figure BDA00002987080800752
其中J为硝基基团，并且连接在苯环的任意可用的位点上，
其中环A以及V、W、X、Y、Z和R5如上定义。
在本发明该方面的优选的实施方案中，J位于苯环上相对于苯环与氨基甲酸酯氧的连接位点的2位或4位上(优选4位)。
在本发明优选的实施方案中，本发明方法用于制备3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)吡啶1-氧化物(化合物A)，其中该化合物A以具有如上所述的形式A特征的晶型获得。
化合物A的晶型A是熔点为228-232℃、基本上非吸湿性的无水晶体形式。其可通过化合物A从多种溶剂中结晶来获得，所述溶剂可特别提及异丙醇(IPA)(如在实施例中；其它适用于结晶的溶剂包括乙酸、丙酮、二氯甲烷(DCM)、乙腈、DCM∶IPA(以所有比例计)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、二噁烷∶水、乙酸乙酯、甲醇、甲醇∶水、硝基甲烷、吡啶、甲苯、三氟乙醇、三氟乙醇∶水、四氢呋喃、水和其结合物)。另一种晶形，形式B，可通过化合物A从六氟异丙醇(HFIPA)中结晶来获得。形式B为溶剂化物，并且通常不稳定，例如在大气环境下或通过真空干燥而转化为形式A。
在另一方面，本发明提供了3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)吡啶1-氧化物(化合物A)，其中该化合物A为以具有如上所述形式A特征的晶型。在另一个方面，还提供形式B的化合物A。
本发明现将参照附图仅通过举例更详细地进行描述，所述附图如下：
图1示出了对于化合物A的晶型A的多个样本的X-射线粉末衍射图；以及
图2示出了对于含有晶型B的化合物A的多个样本的X-射线粉末衍射图。
实施例1.制备N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA00002987080800761
在25℃下，在60至90分钟内向含有3-(1H-咪唑-4-基)吡啶的四氢呋喃(THF)(含有吡啶)的悬浮液缓慢添加含氯甲酸苯基酯的THF溶液。然后，将所得的细白悬浮液在25℃下保持至少60分钟，然后一次性加入N-甲基-N-环己胺，致使悬浮液变稀并且颜色变黄。然后，将反应混合物搅拌90分钟，再使用额外的THF进行过滤和洗涤滤饼。随后将母液在25℃下保持至少18小时，从而在大气压下蒸出65体积％的THF。然后将所得溶液用2-丙醇稀释并在＞50℃下保持10分钟。再降温至20℃。将所得悬浮液在20℃下陈化15分钟。再降温至0℃并继续陈化60分钟。然后将反应混合物过滤并用额外的2-丙醇洗涤产物，然后在50℃下于真空下干燥以获得作为灰白色结晶固体的题述化合物。
产物的纯度通过HPLC确定，并且可通过NMR鉴定。在几个制备操作中产率始终在50％左右。
实施例2.3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)吡啶1-氧化物(化合物A)
Figure BDA00002987080800771
在25℃下向含N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的二氯甲烷溶液一次性加入过乙酸(38％；浓度不是严格的，并且可以变化)。随后将反应混合物在25℃下保持至少20小时，然后用水将反应物洗涤4次。然后将二氯甲烷溶液进行过滤，再用2-丙醇稀释。随后在大气压下将二氯甲烷(50％)蒸出，以与收集蒸馏物相同的速率加入2-丙醇。持续蒸馏直至收集到＞90％的二氯甲烷。随后将所得悬浮液冷却至20℃并陈化至少30分钟。再冷却至0℃并继续陈化60分钟。然后滤出反应混合物并用额外的2-丙醇洗涤产物，然后在50℃下于真空下干燥以获得作为灰白色结晶固体的题述化合物。
产物的纯度通过HPLC确定，可通过NMR鉴定。在几个制备操作中，产率始终＞80％。应理解，这给出了数倍高于现有技术获得的化合物A的总收率。
在该合成的另一次操作中，向2L反应器中的N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(90g，317mmol)和二氯甲烷(1350ml)的混合物中添加过乙酸(84ml，475mmol)。在25℃下搅拌反应混合物。藉由HPLC通过N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的消失来监测反应的结束。在反应结束后，在保持低于30℃的温度下，将偏亚硫酸氢钠(60.2g，317mmol)在水(270ml)中的溶液加入到反应混合物中。相分离后，用水洗涤有机相。相分离后，将有机相在大气压下浓缩直至5体积。之后将溶剂换为异丙醇(1350ml)并将悬浮液在4小时内冷却至0℃并在此温度下搅拌1小时。生成的固体通过过滤收集并且用水(270ml)和异丙醇(270ml)冲洗以获得84.8g(89％)白色结晶固体。
实施例3.制备4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-羧酸4-硝基苯酯
该实施例说明了通过本发明方法来合成用于制备脲化合物的氨基甲酸硝基苯酯中间体(即其中式I’或II’的J为硝基的中间体)。
Figure BDA00002987080800781
在保持低于30℃的温度下，向250ml反应器中的3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(5g，34.4mmol)和四氢呋喃(100ml)混合物中加入三乙胺(5.76ml，41.3mmol)，然后加入含氯甲酸4-硝基苯酯(7.29g，36.2mmol)的四氢呋喃溶液(25ml)。在加入结束后，将反应混合物搅拌4小时。过滤悬浮液并用水(V＝150ml)和THF(25ml)洗涤以获得淡黄色固体8.0g(61％)。
在20℃下，以所用溶剂作为内标、在Bruker400MHz DPX光谱仪中记录该氨基甲酸硝基苯酯中间体的NMR谱。以下述顺序记录数据：近似的化学位移(ppm)、质子数、峰裂数(d，双重；dd，双重的双重；ddd，双重的双重双重；td，双重的三重；md，双重的多重)以及耦合常数(Hz)
1H NMR(400MHz，DMSO，20℃)δ：9.18(1H，d，J＝2.3Hz)，8.67(1H，d，J＝2.3Hz)，8.57(1H，d，J＝1.3Hz)，8.55(1H，dd，J＝1.6，5.0Hz)，8.42(2H，md，J＝9.3Hz)，8.36(1H，td，J＝1.8，8.0Hz)，7.79(2H，md，J＝9.3Hz)，7.53(1H，ddd，J＝0.8，4.9，8.0Hz).
13C NMR(100MHz，DMSO，20℃)δ：154.3，147.9，146.1，145.8，145.7，139.2，139.0，133.1，128.7，125.6，124.2，123.2，114.8
Mp(℃)：202-204
实施例4.N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
该实施例说明了通过氨基甲酸硝基苯酯中间体合成实施例1的化合物。所述中间体未经分离。
Figure BDA00002987080800791
将1L反应器中的含3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(60g，413mmol)的四氢呋喃(360ml)混合物冷却至15℃。在保持低于30℃的温度下，向该浆液加入三乙胺(69.1ml，496mmol)，然后加入含氯甲酸4-硝基苯酯(96g，475mmol)的四氢呋喃(240ml)溶液。加入结束后，将反应混合物搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至20℃并向浆液加入N-甲基-N-环己胺(82ml，620mmol)。藉由HPLC通过4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-羧酸4-硝基苯酯的消失监测反应结束。在真空下从反应混合物中除去2/5的溶剂，之后将混合物冷却至20℃并搅拌1小时。生成的固体通过过滤收集，并用冷的四氢呋喃(180ml)、水(1200ml)和冷的异丙醇(180ml)冲洗以获得93.7g(80％)的淡黄色固体。
从实施例1和4的比较中可看出使用氨基甲酸硝基苯基酯途径引起收率显著地提高(即，从50％增加至80％)。
实施例5.通过本发明的方法合成式I或II的其他化合物
通过以下具体的化合物和反应路线阐述本发明制备式I和式II化合物的方法的普遍适用性，所述反应路线各自通过使用类似于上述本发明的方法来进行。NMR数据各自如上所述获得。
Figure BDA00002987080800801
Figure BDA00002987080800811
Figure BDA00002987080800831
Figure BDA00002987080800841
Figure BDA00002987080800851
Figure BDA00002987080800861
Figure BDA00002987080800871
Figure BDA00002987080800881
Figure BDA00002987080800891
Figure BDA00002987080800901
Figure BDA00002987080800911
Figure BDA00002987080800921
Figure BDA00002987080800931
Figure BDA00002987080800941
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Figure BDA00002987080800981
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Figure BDA00002987080801011
Figure BDA00002987080801021
Figure BDA00002987080801031
Figure BDA00002987080801041
Figure BDA00002987080801061
Figure BDA00002987080801071
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Figure BDA00002987080801121
Figure BDA00002987080801141
Figure BDA00002987080801151
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Figure BDA00002987080801171
Figure BDA00002987080801181
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Figure BDA00002987080801221
Figure BDA00002987080801231
Figure BDA00002987080801241
Figure BDA00002987080801251
Figure BDA00002987080801261
Figure BDA00002987080801271
Figure BDA00002987080801291
Figure BDA00002987080801301
Figure BDA00002987080801311
Figure BDA00002987080801321
实施例6.通过本发明的方法合成式I或II的其他化合物，或在其合成中使用的中间体
通过以下具体的化合物和反应路线阐述本发明用于制备式I和式II化合物的方法的普遍适用性，所述具体化合物各自使用类似于上文描述的本发明的方法来进行。NMR数据各自如上所述获得。
Figure BDA00002987080801341
Figure BDA00002987080801351
Figure BDA00002987080801371
Figure BDA00002987080801391
Figure BDA00002987080801401
Figure BDA00002987080801411
Figure BDA00002987080801421
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Figure BDA00002987080801451
Figure BDA00002987080801461
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Figure BDA00002987080801631
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Figure BDA00002987080801651
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Figure BDA00002987080801821
Figure BDA00002987080801841
Figure BDA00002987080801851
Figure BDA00002987080801861
Figure BDA00002987080801871
Figure BDA00002987080801881
Figure BDA00002987080801891
实施例7-化合物A的晶型特征
图1示出了化合物A的一系列晶型A样本的X射线粉末衍射(XRPD)的结果。通过比较，图2示出了一系列样本的XRPD结果，所有这些都从HFIPA结晶得到。多晶形物的结果如下(在图2中从上到下)：
1.晶型B+晶型A
2.晶型B
3.晶型B+晶型A
4.晶型B
5.晶型A(图1的扫描(其倒数第二个))用于比较
表观上仅含有晶型B的样本最初从毛细管实验中结晶。在从毛细管中移除后，容易地观察到晶型B转化为晶型A，如在呈现晶型A+晶型B特征的样本中所示出的。
本文中引用的所有文献的全文以引用的形式纳入本说明书。

Claims (34)

1.一种用于制备式II或式I的取代的脲化合物、或其可药用盐或酯的方法，
Figure FDA00002987080700011
式II                 式I
该方法包括将式II’或式I’的氨基甲酸酯与式：R1R2NH的伯胺或仲胺反应，
Figure FDA00002987080700012
式II’                 式I’
其中R1和R2可各自独立地选自H、C1-20烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、R1a、卤素、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基、或者R1a和R1b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2为C1-20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基，或为包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R1c、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二氨基氨基、C1-10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NHSO2NH2、NHSO2R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH2、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH2、CONR1cR1d、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、SO2NR1cR1d，其中R1c和R1d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1c和R1d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基或为包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R1e、卤素、C1-10烷基、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NHSO2NH2、NHSO2R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH2、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH2、CONR1eR1f、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、SO2NR1eR1f，其中R1e和R1f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R1e和R1f连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
除R1和R2不同时为H的情况之外；
或者
R1和R2连同与其连接的N可形成杂芳基或杂环基基团，其各自可任选地被一个或多个氧原子或一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、CONR2aR2b、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、SO2NR2aR2b，其中R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2a和R2b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当由R1和R2共同形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、CONR2cR2d、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、SO2NR2cR2d，其中R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当由R1和R2共同形成的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NHSO2NH2、NHSO2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH2、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH2、CONR2eR2f、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、SO2NR2eR2f，其中R2e和R2f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2e和R2f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
J为H或硝基基团，并且连接在苯环的任意可用的位臵上；
环A选自芳基、杂芳基和杂环基的部分，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、Ra、C1-10烷基、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NHSO2NH2、NHSO2Ra、NRaCORb、NHCORa、NHC(NH)NH2、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHRa、CONHOH、CONHORa、C(NOH)NH2、CONRaRb、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者Ra和Rb连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当环A被C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-10烷基、C3-8环烷基取代或被含有一个或多个这些部分的基团取代时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、Rc、C1-10烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NO2、NHRc、NHSO2NH2、NHSO2Rc、NRcCORd、NHCORc、NHC(NH)NH2、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、CONHOH、CONHRc、CONHORc、C(NOH)NH2、CONRcRd、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、SO2NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者Rc和Rd连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
V可为N、CH或C-R3，其中R3为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NO2、NHR3a、NHSO2NH2、NHSO2R3a、NR3aCOR3b、NHCOR3a、NHC(NH)NH2、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、CONHOH、CONHR3a、CONHOR3a、C(NOH)NH2、CONR3aR3b、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、SO2NR3aR3b，其中R3a和R3b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R3a和R3b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R3为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3c、C1-10烷基、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NO2、NHR3c、NHSO2NH2、NHSO2R3c、NR3cCOR3d、NHCOR3c、NHC(NH)NH2、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、CONHOH、CONHR3c、CONHOR3c、C(NOH)NH2、CONR3cR3d、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、SO2NR3cR3d，其中R3c和R3d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R3c和R3d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R3的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R3e、C1-10烷基、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NO2、NHR3e、NHSO2NH2、NHSO2R3e、NR3eCOR3f、NHCOR3e、NHC(NH)NH2、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、CONHOH、CONHR3e、CONHOR3e、C(NOH)NH2、CONR3eR3f、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、SO2NR3eR3f，其中R3e和R3f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R3e和R3f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
W可为N、CH或C-R4，其中R4为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NO2、NHR4a、NHSO2NH2、NHSO2R4a、NR4aCOR4b、NHCOR4a、NHC(NH)NH2、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、CONHOH、CONHR4a、CONHOR4a、C(NOH)NH2、CONR4aR4b、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、SO2NR4aR4b，其中R4a和R4b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R4a和R4b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R4为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R4c、C1-10烷基、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NO2、NHR4c、NHSO2NH2、NHSO2R4c、NR4cCOR4d、NHCOR4c、NHC(NH)NH2、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、CONHOH、CONHR4c、CONHOR4c、C(NOH)NH2、CONR4cR4d、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、SO2NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R4c和R4d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R4的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R4e、C1-10烷基、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NO2、NHR4e、NHSO2NH2、NHSO2R4e、NR4eCOR4f、NHCOR4e、NHC(NH)NH2、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、CONHOH、CONHR4e、CONHOR4e、C(NOH)NH2、CONR4eR4f、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、SO2NR4eR4f，其中R4e和R4f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R4e和R4f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
R5连同与其连接的C可形成羰基基团，相应地伴随着式II中的双键重排，或者R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH2、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、CONR5aR5b、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NHSO2NH2、NHSO2R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH2、CONR5cR5d、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、SO2NR5cR5d，其中R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5c和R5d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R5e、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NHSO2NH2、NHSO2R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH2、CONR5eR5f、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、SO2NR5eR5f，其中R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5e和R5f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
X可为O（相应地伴随着式II中的双键重排）、N、CH或C-R6，其中R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH2、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、CONR6aR6b、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6a和R6b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR6cR6d、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、SO2NR6cR6d，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6c和R6d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，或者当R6的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH2、CONR6eR6f、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、SO2NR6eR6f，其中R6e和R6f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6e和R6f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
Y可为N、CH或C-R7，其中R7选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R7a、卤素、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NO2、NHR7a、NHSO2NH2、NHSO2R7a、NR7aCOR7b、NHCOR7a、NHC(NH)NH2、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、CONHOH、CONHR7a、CONHOR7a、C(NOH)NH2、CONR7aR7b、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、SO2NR7aR7b，其中R7a和R7b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R7a和R7b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R7为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且当R7为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R7c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NO2、NHR7c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R7c、NR7cCOR7d、NHCOR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、CONHR7c、CONHOR7c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR7cR7d、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、SO2NR7cR7d，其中R7c和R7d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R7c和R7d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R7的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，或者当R7的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、C1-4烷氧基、R7e、C1-6烷基、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NO2、NHR7e、NHSO2NH2、NHSO2R7e、NHC(NH)NH2、NR7eCOR7f、NHCOR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、CONHOH、CONHR7e、CONHOR7e、C(NOH)NH2、CONR7eR7f、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、SO2NR7eR7f，其中R7e和R7f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R7e和R7f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
Z可为N、CH或C-R8，其中R8选自C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R8a、卤素、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NHSO2NH2、NHSO2R8a、NR8aCOR8b、NHCOR8a、NHC(NH)NH2、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、CONHOH、CONHR8a、CONHOR8a、C(NOH)NH2、CONR8aR8b、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、SO2NR8aR8b，其中R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R8a和R8b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R8为C1-6烷基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R8c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NO2、NHR8c、NHSO2NH2、NHSO2R8c、NR8cCOR8d、NHCOR8c、NHC(NH)NH2、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、CONHOH、CONHR8c、CONHOR8c、C(NOH)NH2、CONR8cR8d、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、SO2NR8cR8d，其中R8c和R8d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R8c和R8d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R8的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R8e、C1-6烷基、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NO2、NHR8e、NHSO2NH2、NHSO2R8e、NR8eCOR8f、NHCOR8e、NHC(NH)NH2、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、CONHOH、CONHR8e、CONHOR8e、C(NOH)NH2、CONR8eR8f、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、SO2NR8eR8f，其中R8e和R8f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R8e和R8f连同与其连接的杂原子，可形成杂环基；
其中，至多两个X、Y和Z表示的原子或基团可为N；
其中，当W为N时，CONR1R2基团还可连接于W，相应地伴随着式I中的双键重排。
2.权利要求1的方法，其中式II或式I化合物具有选自式IIa、式IIb、式IIc、式IId和式Ia的式，
Figure FDA00002987080700111
式IIa                    式IIb
Figure FDA00002987080700112
式IIc                  式IId.
Figure FDA00002987080700113
式Ia
并且其中式II’或式I’的氨基甲酸酯具有这样的相应结构：其中式IIa-d或式Ia的-NR1R2基团被式II’或式I’的-C(O)O-Ph-J基团替代。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中化合物具有式IIa，并且其中式II’的氨基甲酸酯具有这样的相应结构：其中式IIa的-NR1R2基团被式II’的-C(O)O-Ph-J基团替代。
4.权利要求3的方法，其中化合物具有式IIa，并且其中：
R1选自H和C1-4烷基，
R2选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b，其中R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2a和R2b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R2的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R2c、卤素、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d，其中R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
R5选自H、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基，其各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R6a、卤素、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NO2、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6a和R6b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，并且其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：R6c、卤素、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，并且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且
R8选自H、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基。
5.权利要求4的方法，其中R1选自H、甲基和乙基，并且R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基，其各自可为取代或未被取代的。
6.权利要求4或5的方法，其中R2选自完全饱和的杂环基以及C5-8环烷基，其各自为单环并且可为取代或未被取代的。
7.权利要求6的方法，其中R2为未被取代的环戊基或未被取代的环己基。
8.权利要求6的方法，其中R2为完全饱和的杂环基，并且其中该杂环基环包含单一的杂原子，例如氮或氧。
9.权利要求8的方法，其中杂环基R2为六元环并且所述杂环基基团中的杂原子位于相对于杂环基R2与脲氮的连接位点的4位上。
10.权利要求9的方法，其中杂环基R2中的杂原子是被选自以下的基团取代的氮杂原子：CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4烷基、SO2-芳基、CO-杂芳基、CO-C1-4烷基、COO-C1-4烷基、COO-芳基、C1-4烷基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述C1-4烷基可任选地被OH、CN、COOH取代，所述SO2-芳基可任选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代，所述CO-杂芳基可任选地被杂芳基或卤素取代，所述杂芳基C1-3烷基可任选地被COO-C1-3烷基取代，并且所述杂芳基可任选地被一个或多个卤素取代。
11.权利要求10的方法，其中所述氮杂原子被苯基C1-3烷基取代。
12.权利要求4至11中任一项的方法，其中R6选自单环芳基、单环杂芳基以及杂环基，其各自可为取代或未被取代的。
13.权利要求12的方法，其中R6为取代的芳基，并且其中所述芳基被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：OR6c、OH、和CONH2，其中R6c选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，并且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代。
14.权利要求13的方法，其中R6为取代的芳基，其被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、OH、NO2、C1-4烷氧基、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4烷基、杂环基、以及芳基，其中所述杂环基可任选地被氧原子取代，并且所述芳基可任选地被CONH2取代。
15.权利要求12的方法，其中R6为任选被氧原子取代的杂环基。
16.权利要求12的方法，其中R6为任选被氧原子取代的单环杂芳基。
17.权利要求3至16中任一项的方法，其中R8为H。
18.权利要求3至17中任一项的方法，其中R5为H。
19.前述权利要求中任一项的方法，其中J为硝基基团，并且连接于苯环上任意可用的位点上。
20.权利要求3的用于制备式IIa的取代的脲、或其可药用盐或酯的方法，该方法包括将具有与式IIa对应结构的式II’的氨基甲酸咪唑基酯——其中式IIa的-NR1R2基团被式II’的-C(O)O-Ph-J基团替代——与式：R1R2NH的伯胺或仲胺反应，
其中，J为H；
R8为H；
R1和R2可各自独立地选自H、C1-20烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基和C3-10环烷基C1-6烷基，其各自可任选被取代，或者R1和R2连同与其连接的N可形成杂芳基或杂环基基团，其各自可任选地被取代，或者R1和R2可各自独立地选自R1a、卤素、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b独立地选自任选被取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1a和R1b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
除R1和R2不同时为H的情况之外；
R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH2、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、CONR5aR5b、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、SO2NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5a和R5b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NHSO2NH2、NHSO2R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH2、CONR5cR5d、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、SO2NR5cR5d，其中R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5c和R5d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基或含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NHSO2NH2、NHSO2R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH2、CONR5eR5f、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、SO2NR5eR5f，其中R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R5e和R5f连同与其连接的杂原子可形成杂环基；
R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH2、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、CONR6aR6b、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、SO2NR6aR6b，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6a和R6b连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，并且当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR6cR6d、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、SO2NR6cR6d，其中R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6c和R6d连同与其连接的杂原子可形成杂环基，
其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分各自可任选地被一个或多个氧原子取代，或者当R6的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、或为含有一个或多个这些部分的基团时，这些部分各自可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、R6e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH2、CONR6eR6f、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、SO2NR6eR6f，其中R6e和R6f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R6e和R6f连同与其连接的杂原子可形成杂环基。
21.权利要求1至20中任一项的方法，其中使用具有式R1R2NH的仲胺。
22.权利要求1至3、20或21中任一项的方法，其中R1为C1-20烷基。
23.权利要求1至3、20或21中任一项的方法，其中R2为C3-10环烷基。
24.权利要求1至3、20或21中任一项的方法，其中R6为杂芳基。
25.权利要求24的方法，其中R6为吡啶基。
26.权利要求25的方法，其中式IIa的脲进行另外的吡啶R6的N-氧化步骤。
27.权利要求26的方法，其中使用过氧酸如过乙酸进行N-氧化。
28.权利要求26或权利要求27的方法，用于制备3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)吡啶1-氧化物。
29.前述权利要求中任一项的方法，其中式II’或式I’的氨基甲酸酯和胺R1R2NH之间的反应在四氢呋喃中进行。
30.前述权利要求中任一项的方法，其中式II’或式I’的氨基甲酸酯通过使具有与式II’或式I’对应结构的杂芳基中间体——其中-C(O)O-Ph-J基团被H替代——与氯甲酸苯酯反应来制备，所述氯甲酸苯酯的苯基基团具有J作为取代基，其中R5和R6如前述权利要求中任一项所定义。
31.权利要求30的方法，其中杂芳基中间体与氯甲酸苯酯在有机碱如吡啶或三乙胺的存在下于四氢呋喃中反应。
32.权利要求30或权利要求31的方法，其中式II’或I’的氨基甲酸酯在加入胺R1R2NH之前未经分离。
33.如权利要求1中定义的式II或式I的取代的脲、或其可药用盐或酯，其通过前述权利要求中任一项的方法获得或可由其获得。
34.式II’或式I’的中间体化合物：
Figure FDA00002987080700191
式II’                 式I’
其中J为硝基基团，并且连接于苯环上任意可用的位点上，
其中环A和V、W、X、Y、Z和R5如权利要求1所定义。
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