ES2316887T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos organicos que contienen un grupo sulfinilo o sulfonilo en presencia de acido epsilon-ftalimidoperhexanoico. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de compuestos organicos que contienen un grupo sulfinilo o sulfonilo en presencia de acido epsilon-ftalimidoperhexanoico. Download PDF

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Gabriele Razzetti
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Abstract

Procedimiento para la oxidación de tioéteres a sulfóxidos o sulfonas o para la oxidación de sulfóxidos a sulfonas por tratamiento de tioéteres o sulfóxidos con una cantidad oxidante de ácido épsilon-fthalimidoperhexanoico.

Description

Procedimiento para la preparación de compuestos orgánicos que contienen un grupo sulfinilo o sulfonilo en presencia de ácido \varepsilon-ftalimidoperhexanoico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento de oxidación para la preparación de compuestos orgánicos de sulfinilo o sulfonilo, útiles como compuestos biológicamente activo o como intermedios en su preparación.
Antecedentes tecnológicos
Una serie de compuestos de interés industrial, en particular productos farmacéuticos para uso humano o veterinario, contienen un grupo sulfinilo o sulfonilo. Su síntesis comprende habitualmente una etapa de oxidación en la cual un intermedio tioéter (-S) se transforma en un compuesto sulfinilo (-SO-) o sulfonilo (-SO_{2}-). Para esta oxidación hay diferentes agentes oxidantes disponibles, tales como los descritos por S. Uemaura en "Comprehensive Organic Synthesis", capítulo 6.2, editado por B.M. Trost y J. Fleming, Pergamon Press (1991). Sin embargo, solamente algunos de estos agentes oxidantes son apropiados para su aplicación industrial, debido al hecho de que no son fácilmente disponibles en el mercado, a problemas de seguridad medioambiental y de higiene relacionados con su uso, o a su mala selectividad química. Entre los apropiados parta uso industrial, se prefieren habitualmente el peróxido de hidrógeno y el hipoclorito de sodio, puesto que están comercialmente disponibles en grandes cantidades y a bajo costo. Sin embargo, es sabido que el uso de peróxido de hidrógeno a escala industrial es peligroso, como se indica en "Handbook of Chemical Hazards", E. Brewtherick y Butterworths (1979). Además, la oxidación de compuestos orgánicos con peróxido de hidrógeno se lleva a cabo muy a menudo en presencia de catalizadores basados en metales de transición, tales como tungsteno, titanio, vanadio y molibdeno. La eliminación de estos catalizadores del producto de reacción es reconocidamente difícil, puesto que requiere etapas adicionales de purificación con el consiguiente aumento en los costes de producción y la consiguiente reducción en el rendimiento.
En general, el poder oxidante del hipoclorito de sodio no es suficiente para obtener derivados de sulfonilo. Además, en la mayoría de los casos la oxidación de tioéteres con hipoclorito de sodio no es suficientemente selectiva y conduce a subproductos no deseados.
Un medicamento conocido que contiene un grupo sulfinilo es modafinilo, es decir 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida. Según diversos procedimientos sintéticos, el intermedio de ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético o 2[(difenilmetil)tio]acetamida se oxida con peróxido de hidrógeno para dar ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético, o 2-[(difenilmetil)sulfinil)acetamida, respectivamente. Esta oxidación, habitualmente llevada a cabo con 110 volúmenes de peróxido de hidrógeno implica problemas de seguridad. Se producen también problemas similares en la síntesis de otros compuestos de sufinilo biológicamente activos, tales como sulindac, es decir, ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metil-sulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético, y los denominados "pirazoles" es decir derivados de [[priridil)metil]sulfinil]bencimidazol, que son conocidos agentes antisecretorios.
Por lo tanto sigue habiendo la necesidad de otro agente oxidante económico que permita operar con seguridad y controla fácilmente las reacciones, para de este modo evitar la formación de subproductos, tales como N-óxidos y/o derivados de sulfonilo, que satisface también los requisitos de las autoridades reguladoras. Estos requisitos son particularmente estrictos para los productos farmacéuticos, en los cuales dichos subproductos deberían estar presentes en las menores cantidades.
Se ha encontrado ahora que la oxidación de un grupo tioéter a un grupo sulfinilo (sulfóxido) o sulfonilo (sulfona) se puede llevar a cabo ventajosamente usando ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico como el agente oxidante. En particular, se ha encontrado que el ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico se puede manejar fácilmente y con seguridad a escala industrial sin la necesidad de plantas particulares o procedimientos de seguridad específicos. Además, el ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico y su subproducto reducido, el ácido \varepsilon-fthalimidohexanoico son sustancialmente poco contaminantes y se pueden usar ventajosamente a gran escala.
El ácido \varepsilon-fthalimidohexanoico es un producto estable, sólido y económico comercialmente disponible usado para la preparación de formulaciones cosméticas y detergentes para uso industrial o doméstico.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la oxidación de tioéteres a sulfóxidos o sulfonas o para la oxidación de sulfóxidos a sulfonas por tratamiento de tioéteres o sulfóxidos con una cantidad oxidantes de ácido \varepsilon-fthalimidohexanoico.
El procedimiento de la invención es particularmente útil para la preparación de compuestos biológicamente activos que contienen grupos sulfinilo o sulfonilo, tales como modafinilo; modafinil-sulfona (es decir, análogo de modafinil sulfonilo); sulindac; sulindac-sulfona (es decir análogo de sulindac sulfonilo), dapsona; y derivados de [[piridil)metil]sulfinil]bencimidazol conocidos como agentes antisecretorios, tales como los revelados en los documentos WO 01/04109 y EP 998944, en particular
omeprazol, es decir (5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H- benzimidazol)
pantoprazol, es decir (5-difluorometoxi-2[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol)
lansoprazol, es decir (2-[[[metil-4-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H- benzimidazol]
timoprazol, es decir (2-[[(2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol)
picoprazol, es decir (5-etoxicarbonil-6-metil-2[[(3-metil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol)
rabeprazol, es decir (2[[(3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol)
exomeprazol, es decir el isómero (S) de omeprazol.
Los compuestos intermedios que contienen un grupo tioéter son, por ejemplo intermedios para la preparación de sulindac, en particular los revelados en el documento US 3.647.858, tales como 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)-etanona y ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metiltio)-fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético; preferiblemente ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metiltio)-fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético;
-
intermedios para la preparación de modafinilo, tal como ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético y 2-[(difenilmetil)tio]acetamida;
-
intermedios para la preparación de dapsona, tal como 4,4'-tiobisbencenamina;
-
intermedios para la preparación de [[(piridil)metil]sulfinil]benzimidazoles, es decir, derivados de [[(piridil)metil]tio]benzimidazol que tienen la siguiente estructura:
1
tal como:
(5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol);
(5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]tio-1H-benzimidazol;
(5-difluorometoxi-2[[3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol);
(2-[[[metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazol];
(2-[[(2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol);
(5-etoxiicarbonil-6-metil-2-[[(3-metil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol);
(2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazol);y
(S)(5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol)
Ejemplos de compuestos intermedios que contienen un grupo sulfinilo son sulindac, modafinilo, 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinil-fenil)etanona, y ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético.
La oxidación se puede llevar a cabo reaccionando el sustrato con ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico en un disolvente orgánico o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción se encuentra típicamente en el intervalo entre -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, en particular entre aproximadamente 0 y 40ºC, y el tiempo de reacción varía típicamente entre media hora y 24 horas, preferiblemente entre aproximadamente 1 y 2 horas.
Según un aspecto preferido de la invención para oxidar un compuesto que contiene un grupo tioéter a un compuesto que contiene un grupo sulfoxi, o para oxidar un compuesto que contiene un grupo sulfoxi a un compuesto que contiene un grupo sulfonilo, la cantidad de ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico varía típicamente entre aproximadamente 0,8 y 1,5 equivalentes, preferiblemente entre 0,9 y 2,1 equivalente por equivalente de sustrato.
Para oxidar un compuesto que contiene un grupo tioéter a un compuesto que contiene un grupo sulfonilo, se usa el agente oxidante en cantidades que varían de aproximadamente 1,5 a 3 equivalentes, preferiblemente 1,9 a 2,1 equivalentes por equivalente de sustrato.
El disolvente orgánico puede ser un disolvente aprótico o prótico hidromiscible o inmisicible.
Ejemplos de disolventes son cloruros alifáticos, en particular, hidrocarburos aromáticos, cloruros aromáticos, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tetracloroetileno, preferiblemente cloruro de metileno; cloruros aromáticos, en particular clorobenceno y ortodiclorobenceno, prefiriéndose este último; hidrocarburos aromáticos, en particular benceno, orto-, meta-, paraxileno y tolueno, prefiriéndose este último; ésteres de ácido carboxílico, en particular acetato de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, preferiblemente acetato de etilo; carbonatos de alquilo, por ejemplo carbonato de dimetilo; alcanoles, preferiblemente alcanoles C_{1}-C_{5}, por ejemplo metanol, etanol, propanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol y terc-butanol, en particular iso-propanol; alquil cetonas y grupos cicloalquilo, por ejemplo acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y ciclohexanona. Los disolventes preferidos son alcanoles C_{1}-C_{5}, en particular metanol, iso-propanol y terc-butanol, y cloruros alifáticos, en particular dicloro-
metano.
Cualesquiera grupos que interfieren posiblemente con la oxidación se pueden proteger antes de la reacción y posteriormente se pueden desproteger según procedimientos conocidos. si los compuestos finales existen en formas más isoméricas, se pueden obtener en forma de mezclas o por separado según los procedimientos convencionales.
El uso del ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico permite vigilar la cinética de oxidación, para de este modo evitar la formación de subproductos que tienen diferentes grados de oxidación y/o acumulaciones peligrosas de agente oxidante, que se producen, por el contrario, con el uso de otros agentes oxidantes conocidos, por ejemplo la solución acuosa de ácido peracético/peróxido de hidrógeno/ácido acético, que contiene acerca del 15% del oxígeno activo. Por lo tanto, el procedimiento de la invención se puede llevar a cabo a gran escala sin riesgos particulares.
Además, las propiedades físico-químicas del ácido \varepsilon-fthalimidohexanoico y los subproductos de la reacción de oxidación permiten recuperar fácilmente el producto final. Es de suma importancia en el caso de los compuestos biológicamente activos, puesto que se obtienen en una forma muy pura, sin la necesidad de procedimientos de purificación molestos y costosos. El ácido \varepsilon-\varepsilon-fthalimidohexanoico es soluble en soluciones alcalinas acuosas, tales como soluciones de hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, en particular hidróxido de sodio o potasio, hidróxido de amonio o monometilanina. Por lo tanto, cuando se lleva a cabo la oxidación en un disolvente orgánico hidromiscible, el ácido \varepsilon-fthalimidohexanoico se puede eliminar de la mezcla de reacción por un simple lavado con una solución alcalina acuosa. En su lugar, cuando se lleva a cabo la oxidación en un disolvente en el cual el ácido \varepsilon-ftalimidohexanoico es soluble, por ejemplo uno de los disolventes próticos anteriormente indicados, el compuesto de sulfinilo o sulfonilo resultante se puede recuperar por cristalización de la mezcla de reacción.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1
Preparación de 5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-benzimidazol (intermedio para la preparación de pantoprazol)
Se carga 5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]tio-1H-benzimidazol (50 g) y alcohol de isopropilo (150 ml) en un matraz de fondo redondo de 1000 ml. La suspensión beige-blanquecina, termostatado a 20ºC\pm5ºC, se añade gota a gota con una solución de ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico (70% p/p, 50,64 g) en alcohol de isopropilo (150 ml), se mantiene a aproximadamente 40ºC para evitar la cristalización del ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico, durante 45 a 90 minutos. La reacción es exotérmica: se observa un incremento de temperatura de aproximadamente 10ºC y la velocidad de adición se ha de ajustar para que de este modo se reduzca la temperatura entre las sucesivas adiciones. La mezcla de reacción se disuelve progresivamente y se vuelve naranja. Al final de la adición, se deja enfriar la solución a temperatura ambiente. Según la cinética de reacción, vigilada por HPLC (% de área), el oxidante entre y reacciona sin dar lugar a ninguna acumulación peligrosa. De hecho, al ascender las adiciones al 25%, el 50% o el 75% del agente oxidante, se observa una conversión proporcional en el producto final. al final de la adición, la formación del producto es casi completa, llevándose a cabo la conversión máxima después de 1 hora. Al final de la adición se obtiene una solución naranja; la cristalización empieza después de aproximadamente 1 hora.
5 horas después del final de la adición, el oxidante se consume por completo, y se añaden 2 ml de solución acuosa de 0,1M Na_{2}S0_{3} por precaución. Después, se añaden 225 ml de agua, para favorecer la máxima precipitación del producto, agitando durante 24 a 48 horas a temperatura ambiente.
El producto se filtra a 20ºC\pm5ºC, lavándose a 1/1 de la mezcla de alcohol de isopropilo/agua en un secador estático de salida de aire a temperatura ambiente. Se obtienen 44 g de 5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-benzimidazol, en forma de un sólido blanco compacto (rendimiento molar del 88,8%).
Pureza de HPLC = 99,7%;
\hskip0.3cm
Valoración de HPLC = 100%;
\hskip0.3cm
K.F. = 0,4%;
\hskip0.3cm
Residuo de ignición = 0,5%.
El licor madre es naranja claro, oscuro, y la HPLC (porcentaje de pureza) revela que contiene ácido \varepsilon-fthalimidohexanoico 844%), sulfona (14,4%), sulfóxido (25,2%), sulfito (12,4%) y otros compuestos (4%). El residuo obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida tiene una pureza de HPLC que asciende al 6,4% en forma de sulfóxido.
Usando el mismo procedimiento, se pueden preparar los siguientes compuestos
omeprazol, a partir de (5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H- benzimidazol)
pantoprazol a partir de (5-difluorometoxi-2[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio-1H-benzimidazol)
lansoprazol a partir de (2-[[[metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H- benzimidazol]
timoprazol, a partir de (2-[[(2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol)
picoprazol a partir de (5-etoxicarbonil-6-metil-2[[(3-metil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol)
rabeprazol a partir de (2[[(3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol), y
exomeprazol a partir de (S)(5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol).
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Ejemplo 2
Preparación de ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metil-sulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético (sulindac)
Se disuelve ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metil-tio)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético (5 g, 14,7 mmoles) en diclorometano (25 ml). A la solución se le añade 5,4 g (14,26 mmoles) del 73% p/p de ácido fthalimidoperhexanoico, manteniéndose la temperatura a aproximadamente 20ºC. Después de 18 horas, la solución se concentra a un residuo que se cristaliza a partir de 15 ml de metanol. Después de secar, se obtienen 4,8 g de (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metil-sulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético (sulindac). Rendimiento molar: 91%.
1H-NMR (CDCl_{3}): 2,21 ppm, s, 3H; 2,83 ppm, s, 3H, 3,59 ppm, s, 2H, 6,55 ppm, dt, 1H; 6,89 ppm, dd, 1H, 7,12 ppm, m, 2H, 7,68, dd, 4H.
Usando el mismo procedimiento se pueden preparar los siguientes compuestos:
1-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinil-fenil)etanona a partir de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltio-fenil)etanona;
ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfonil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético (sulindac-sulfona) a partir de ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético (sulindac-sulfona); y
1-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil-fenil)etanona a partir de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinil-fenil)etanona;
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Ejemplo 3
Preparación de sulindac
Se disuelve ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metiltio)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético (5 g, 14,7 mmoles) en metanol (40 ml). A la solución se le añade 5,4 g (14,26 mmoles) del 73% p/p de ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico, manteniéndose la temperatura a aproximadamente 20ºC. Después de 18 horas, la solución se concentra a 15 ml y se enfría a 5ºC. El precipitado se filtra y se seca. Se obtienen 4,6 g de (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metil-sulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético (sulindac). Rendimiento molar: 87%.
1H-NMR (CDCl_{3}): 2,21 ppm, s, 3H; 2,83 ppm, s, 3H, 3,59 ppm, s, 2H, 6,55 ppm, dt, 1H; 6,89 ppm, dd, 1H, 7,12 ppm, m, 2H, 7,68, dd, 4H.
Usando el mismo procedimiento se pueden preparar los siguientes compuestos:
ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético a partir de ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético;
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (modafinil) a partir de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida;
ácido 2-[(difenilmetil)sulfonil]acético a partir de ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético; y
2-[(difenilmetil)sulfonil]acetamida (modafinil-sulfona) a partir de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida.
Ejemplo 4 Preparación de modafinil
Se disuelven 10 g (38,9 mmoles) de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida en 100 ml de diclorometano. A la solución se le añade 15,7 g del 68% p/p de ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico, manteniéndose la temperatura a aproximadamente 20ºC y después de 6 horas se diluye con agua, ajustándose el pH a 8-9 sin amoniaco acuoso. Las fases resultantes se separan y la fase orgánica se evapora a sequedad, para obtener 8,5 g de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (modafinil). Rendimiento molar: 80%.
1H-NMR (CDCl_{3})
2
Usando el mismo procedimiento, se obtiene ácido 2-(difenilmetil)sulfinil]acético a partir de ácido 2-(difenilmetil)tio]acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Preparación de modafinil-sulfona
Se disuelven 10 g (38,9 mmoles) de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida en 100 ml de diclorometano. A la solución se le añade 31,4 g del 68% p/p de ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico, manteniéndose la temperatura a 20ºC y después de 6 horas se diluye con agua, ajustándose el pH a 8-9 sin amoniaco acuoso. Las fases resultantes se separan y la fase orgánica se evapora a sequedad, para obtener 8,1 g de 2-[(difenilmetil)sulfonil]acetamida (modafinil-sulfona). Rendimiento molar: 72%.
1H-NMR (CDCl_{3})
3
Usando el mismo procedimiento, se pueden preparar los siguientes compuestos: ácido 2-(difenilmetil)sulfonil]acético a partir de ácido 2-(difenilmetil)tio]acético; 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil-fenil)etanona a partir de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltio-fenil)etanona; ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metil-sulfonil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético a partir de ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metil-tio)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético, y 4,4-sulfonilbencenamina (dapsona) a partir de 4,4-tiobisbencenamina.

Claims (10)

1. Procedimiento para la oxidación de tioéteres a sulfóxidos o sulfonas o para la oxidación de sulfóxidos a sulfonas por tratamiento de tioéteres o sulfóxidos con una cantidad oxidante de ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual se oxida un tioéter a sulfóxido y se oxida un sulfóxido a sulfona, en el cual se usa ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico en una cantidad que varía entre 0,8 y 1,5 equivalentes por equivalente de sustrato.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 en la cual se oxida un tioéter a sulfona, en el cual se usa ácido \varepsilon-fthalimidoperhexanoico en una cantidad que varía entre 1,5 y 3 equivalentes por equivalente de sustrato.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual la oxidación se lleva a cabo a una temperatura que varía entre -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, para un tiempo de reacción que varía entre media hora y 24 horas.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual la oxidación se lleva a cabo en un disolvente orgánico prótico o aprótico hidromiscible o inmiscible, en agua.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el cual el disolvente se selecciona a partir de cloruros alifáticos o aromáticos, hidrocarburos aromáticos, ésteres de un ácido carboxílico, carbonatos alcalinos, alcanoles, alquil o cicloalquil cetonas, o las mezclas de los mismos.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto biológicamente activo que contiene un grupo sulfinilo o sulfonilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el cual el compuesto biológicamente activo se selecciona entre el grupo constituido por modafinilo, modafinil-sulfona, sulindac, sulindac-sulfona, dapsona, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, timoprazol, picoprazol, rabeprazol y exomeprazol.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual el compuesto intermedio que contiene un grupo tioéter se selecciona entre el grupo constituido por:
1-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil),
ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metiltio)-fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético;
ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético;
2-[(difenilmetil)tio]acetamida;
4,4'-tiobisbencenamina;
(5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol);
(5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]tio-1H-benzimidazol;
(5-difluorometoxi-2[[3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol);
(2-[[[metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazol];
(2-[[(2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol);
(5-etoxiicarbonil-6-metil-2-[[(3-metil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol);
(2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazol);y
(S)(5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol)
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual el compuesto intermedio que contiene un grupo sulfóxido se selecciona a partir del grupo constituido por sulindac, modafinilo, 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinil-fenil)etanona, y ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético.
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