ES2338556T3 - Sintesis estereoselectiva novedosa de sulfoxidos de benzimidazol. - Google Patents
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Abstract
Síntesis estereoselectiva para preparar un sulfóxido de benzimidazol de fórmula I o una sal del mismo, bien como un enantiómero individual o bien en una forma enantioméricamente enriquecida: **(Ver fórmula)** en la que R es **(Ver fórmula)** X es **(Ver fórmula)** y R1 - R4 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos R1 - R4 adyacentes forman estructuras anillo que pueden ser sustituidas adicionalmente; en la que R5 y R7 son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilaquilo y fenilalcoxi; R6 es seleccionado de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, nitro, fenilaquilo y fenilalcoxi; R8 es hidrógeno o forma una cadena alquileno junto con R7 y R9 y R10 son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo; que comprende: a) hacer reaccionar un sulfuro de benzimidazol de fórmula II, o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R, X y R1 - R4 son tal como se ha definido para la fórmula I; con un compuesto quiral de fórmula III: **(Ver fórmula)** en la que RC-Z- es (S) o (R)-alcanfor sulfonilo; e Y es un grupo saliente para proporcionar un compuesto de fórmula IV: **(Ver fórmula)** en la que R, X y R1 - R4 son tal como se ha definido para la Formula I; y RC-Z- son tal como se ha definido para la fórmula III: b) oxidar el compuesto de fórmula IV para proporcionar un exceso diastereomérico de compuesto de fórmula V: **(Ver fórmula)** en la que R, X, R1 - R4 y RC-Z- son tal como se ha definido para la fórmula IV y la estrella (*) se refiere un exceso de una configuración en el átomo de azufre del grupo sulfóxido con relación a la configuración opuesta; c) si se requiere, separar los diastereómeros de fórmula V; y d) desproteger el producto de la etapa (b); o los diastereómeros separados de la etapa (c) con un ácido o una base para proporcionar un enantiómero individual o un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula I y, opcionalmente, convertir el enantiómero formado en la sal.
Description
Síntesis estereoselectiva novedosa de
sulfóxidos de benzimidazol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis estereoselectiva de sulfóxidos de
benzimidazol, bien como un enantiómero individual o bien en una
forma enantioméricamente enriquecida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los
2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles
sustituidos, tales como, por ejemplo, omeprazol, pantoprazol,
lansoprazol y rabeprazol, incluyendo sus estereoisómeros, son
inhibidores de la secreción de ácido gástrico. El omeprazol,
químicamente
5-metoxi[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol,
se divulga, por ejemplo, en EP 5129. Algunos compuestos útiles como
pro-fármacos de inhibidores de la bomba protónica,
se divulgan en US 6.559.167.
Las sales alcalinas del enantiómero-(S) de
omeprazol (esomeprazol), las preparaciones farmacéuticas de estas
sales y el procedimiento de tratamiento de las enfermedades
relacionadas con el ácido gástrico que las usan, se divulgan en US
4.738.974, US 5.877.192 y US 5.714.504. Las patentes US 4.738.974,
US 5.877.192 y US 5.714.504 se incorporan a la presente memoria por
referencia.
Estos compuestos y los compuestos relacionados
estructuralmente tienen un centro estereogénico en el átomo de
sulfuro y, por lo tanto, existen como dos isómeros ópticos. Los
procedimientos de resolución de racematos de estos compuestos se
divulgaron, por ejemplo, en DE 4035455 y WO 94/27988. Según estos
procedimientos, un éter quiral, tal como fenquiloximetilo o un
grupo aciloxi metilo quiral, tal como mandeloil-, es introducido en
la posición 1 del anillo benzimidazol del compuesto sulfóxido
racémico para obtener una mezcla diastereomérica, a continuación,
los diastereómeros son separados y el isómero deseado es liberado de
un diastereómero separado. El procedimiento requiere o bien la
preparación de cloruro de fenquiloximetil y, a continuación, una
reacción con el compuesto racémico; o bien la introducción del
grupo clorometilo en la posición 1 del anillo benzimidazol, seguido
por una reacción con el auxiliar quiral. Los presentes inventores
han descubierto que estos intermedios son difíciles de preparar e
implican muchas etapas.
La resolución de los compuestos sulfóxidos,
incluyendo omeprazol racémico, fue descrita en WO 2004/002982. El
procedimiento requiere reactivos costosos, tales como compuestos de
titanio, dos reactivos quirales, particularmente,
-D-tartrato de etilo y ácido
L-mandélico.
Una síntesis enantioselectiva se describe, por
ejemplo, en Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453 y US 5.948.789. Las
desventajas de estos procedimientos son que debe mantenerse un
estricto control de las condiciones y que se requiere un estricto
control de las cantidades de los agentes oxidantes para evitar la
oxidación del sulfóxido deseado en impureza sulfona. Además, estos
procedimientos requieren reactivos costosos, tales como isopróxido
de titanio y -D-tartrato de dietilo.
El procedimiento de preparación de sulfóxidos de
benzimidazol racémicos, tales como omeprazol, útiles como
materiales de inicio para la preparación de sulfóxidos de
benzimidazol enantioméricamente puros, partiendo de sus sulfuros
correspondientes implica un problema de
sobre-oxidación para formar impurezas sulfonas.
La solicitud PCT No. PCT/IN04/00118 describe el
procedimiento de resolución para sulfóxidos de benzimidazol
racémicos.
Los presentes inventores han descubierto un
nuevo procedimiento de preparación de sulfóxidos de benzimidazol,
bien como un enantiómero individual o bien en una forma
enantioméricamente enriquecida, usando reactivos menos costosos. El
nuevo procedimiento proporciona una síntesis estereoselectiva
comercialmente viable de sulfóxidos de benzimidazol. El nuevo
procedimiento proporciona una cantidad en exceso del enantiómero
deseado de sulfóxidos de benzimidazol con relación al enantiómero
no deseado. Esto resulta en el rendimiento global mejorado de
sulfóxidos de benzimidazol ópticamente puros u ópticamente
enriquecidos.
Algunos de los intermedios del procedimiento son
nuevos y son también parte de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona una síntesis
estereoselectiva para preparar un sulfóxido de benzimidazol de
fórmula I o una sal del mismo, bien como un enantiómero individual o
bien en una forma enantioméricamente enriquecida:
en la
que
R es
X es
- \quad
- y
- \quad
- R_{1} - R_{4} son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos R_{1} - R_{4} adyacentes forman estructuras anillo que pueden ser sustituidas adicionalmente; en las que
- \quad
- R_{5} y R_{7} son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
- \quad
- R_{6} es seleccionado de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, nitro, fenilalquilo y fenilalcoxi;
- \quad
- R_{8} es hidrógeno o forma una cadena alquileno junto con R_{7} y
- \quad
- R_{9} y R_{10} son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo;
- \quad
- que comprende:
- a)
- hacer reaccionar un sulfuro de benzimidazol de fórmula II, o una sal del mismo:
- \quad
- en la que R, X y R_{1} - R_{4} son tal como se ha definido para la fórmula I;
- \quad
- un compuesto quiral de fórmula III:
- \quad
- en la que R^{c}-Z- es (S) o (R)-alcanfor sulfonilo
- \quad
- e Y es un grupo saliente
- \quad
- para proporcionar un compuesto de fórmula IV:
- \quad
- en la que R, X y R_{1} - R_{4} son tal como se ha definido para la Formula I; y R^{C} y Z son tal como se ha definido para la fórmula III:
- b)
- oxidar el compuesto de fórmula IV para proporcionar un exceso diastereomérico de compuesto de fórmula V:
- \quad
- la que R, X, R^{C}, R_{1} - R_{4} y Z son tal como se ha definido para la fórmula IV y la estrella (*) se refiere a un exceso de una configuración en el átomo de azufre del grupo sulfóxido con relación a la configuración opuesta;
- c)
- si se requiere, separar los diastereómeros de fórmula V; y
- d)
- desproteger el producto de la etapa (b); o los diastereómeros de la etapa (c) con un ácido o una base para proporcionar un enantiómero individual o un compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula I y, opcionalmente, convertir el enantiómero formado en la sal.
\vskip1.000000\baselineskip
En las definiciones anteriores, los grupos
alquilo, grupos alcoxi y sus fracciones pueden ser cadenas C_{1}
- C_{9}, ramificadas o lineales, o pueden comprender grupos
alquilo cíclicos, por ejemplo, alquilalquilo cíclico.
Algunos de los intermedios del procedimiento son
nuevos y también forman parte de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona una síntesis
estereoselectiva para preparar un sulfóxido de benzimidazol de
fórmula I o una sal del mismo, bien como enantiómero individual o en
una forma enantioméricamente enriquecida:
en la
que
- \quad
- R es
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- X es
- \quad
- y
- \quad
- R_{1} - R_{4} son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo o los grupos R_{1} - R_{4} adyacentes forman estructuras de anillo que pueden ser sustituidas adicionalmente;
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{5} y R_{7} son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
- \quad
- R_{6} es seleccionado de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, nitro, fenilalquilo y fenilalcoxi;
- \quad
- R_{8} es hidrógeno o forma una cadena alquileno junto con R_{7} y
- \quad
- R_{9} y R_{10} son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Si no se indica lo contrario, los grupos
alquilo, grupos alcoxi y sus fracciones pueden ser cadenas C_{1}
- C_{9}, ramificadas o lineales, o pueden comprender grupos
alquilo cíclicos, por ejemplo, alquilalquilo cíclico.
La estrella (*) se refiere a un exceso de una
configuración en el átomo de azufre del grupo sulfóxido con
relación a la otra configuración.
Preferentemente, los sulfóxidos preparados
mediante el nuevo procedimiento son sulfóxidos de fórmula I' o una
sal de los mismos, bien como un enantiómero individual o en una
forma enantioméricamente enriquecida:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R
es
R_{6} es seleccionado de entre hidrógeno,
alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor,
alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno,
fenilalquilo y fenilalcoxi; y R_{1}-R_{5},
R_{7}-R_{10} y X son tal como se ha definido
para la fórmula I.
Más preferentemente, los sulfóxidos preparados
mediante el nuevo procedimiento son sulfóxidos de cualquiera de las
fórmulas I(i) a I(vi) o una sal de los mismos, bien
como un enantiómero individual o bien en una forma
enantioméricamente enriquecida:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos definidos mediante las fórmulas
I, I' e I(i-vi) pueden ser convertidos en
sales farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos
convencionales.
Más preferentemente, el sulfóxido preparado
mediante el nuevo procedimiento es un sulfóxido de la fórmula
I(i) o una sal del mismo, bien como un enantiómero individual
o en una forma enantioméricamente enriquecida.
Según la presente invención, inicialmente se
hace reaccionar un sulfuro de benzimidazol de fórmula II o una sal
del mismo:
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto quiral de fórmula
III:
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\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas, II-IV, R, X y
R_{1} - R_{4} tienen el mismo significado definido para la
fórmula I;
R^{C}-Z- es (S)- o
(R)-alcanfor sulfonilo;
e Y es un grupo saliente, tal como halógeno,
hidroxi o hidroxi esterificado reactivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos de fórmula II usadas
en la reacción pueden ser sales inorgánicas u orgánicas. Las sales
inorgánicas preferentes son sales alcalinas o sales de metales
alcalinotérreos. La sal de metales alcalinotérreos preferente de
los compuestos de fórmula II es sal de metal de litio, sodio o
potasio, siendo más preferente la sal de metal de sodio o potasio.
La sal de metales alcalinotérreos preferente de los compuestos de
fórmula II es sal de metal de calcio o magnesio, siendo más
preferente la sal de metal de magnesio. Las sales orgánicas
preferentes de los compuestos de fórmula II son sales orgánicas de
amonio, siendo más preferente la sal de
tert-butilamonio, sal de tetrabutilamonio y sal de
guanidinio.
\newpage
El grupo Z es un grupo sulfonilo:
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\vskip1.000000\baselineskip
R^{C}-Z- es seleccionado de
entre (S)- o (R)-alcanfor sulfonilo.
Preferentemente, el grupo hidroxi esterificado
reactivo es acetoxi o trifluoroacetoxi.
Halógeno representa F, Cl, Br o I.
Preferentemente, Y es halógeno, más
preferentemente, Cl o Br, todavía más preferentemente Cl.
Preferentemente, la reacción entre el sulfuro de
benzimidazol de fórmula II y el compuesto ópticamente activo de
fórmula III es llevada a cabo en un solvente. Los solventes
adecuados que pueden ser usados son ésteres, tales como acetato de
etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo,
tert-butil acetato de metilo y formato de etilo;
alcoholes, tales como metanol, etanol y alcohol de isopropilo;
acetonitrilo; tetrahidrofurano; dimetilformamida; dimetilsulfóxido;
dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno,
xileno, etc; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloruro de etileno,
etc; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil
cetona, dietil cetona, etc; éteres, tales como
ter-butil metil éter, dietil éter; carbonato de
dietilo y una mezcla de los mismos. Los solventes preferentes son
seleccionados de entre solventes de hidrocarburos halogenados y
solventes de hidrocarburos aromáticos, todavía más preferentemente,
los solventes son cloruro de metileno, dicloruro de etileno,
tolueno, benceno y xileno.
Preferentemente, la reacción es llevada a cabo
en presencia de una base, tal como
N,N-diisopropiletilamina, trietilamina o carbonato
de sodio.
Los compuestos de una fórmula IV son nuevos y
constituyen otro aspecto de la invención.
El compuesto de fórmula IV es oxidado para
proporcionar un exceso diastereomérico de sulfóxido de fórmula
V:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, X, R^{C}, R_{1} -
R_{4} y Z son tal como se ha definido para la fórmula
IV.
\vskip1.000000\baselineskip
Al usar un
R^{C}-Z-Y (fórmula III) auxiliar
quiral adecuado para preparar el compuesto de fórmula IV, el
diastereómero deseado puede ser obtenido en exceso con relación a
los diastereómeros no deseados.
Puede usarse cualquiera de los agentes oxidantes
conocidos para oxidar sulfuro en sulfóxido. Los agentes oxidantes
preferentes son ácido nítrico, peróxido de hidrógeno, perácidos,
perésteres, ozono, tetraóxido de dinitrógeno, yodosobenceno,
N-halosuccinimida,
1-clorobenzotriazol, hipoclorito de
t-butilo, hipoclorito de sodio, complejo
diazobiciclo-[2,2,2]-octano bromo, metaperiodato de
sodio, dióxido de selenio, dióxido de manganeso, ácido crómico,
nitrato de cerio y amonio, bromo, cloro y cloruro de sulfurilo. Los
agentes oxidantes más preferentes son perácidos, tales como ácido
peracético y ácido m-cloro perbenzóico; peróxido de
hidrógeno, hipoclorito de sodio y metaperiodato de sodio. La
oxidación puede ser realizada también con el agente oxidante en
presencia de un catalizador, tal como acetilacetonato de
vanadio.
La oxidación es llevada a cabo en un solvente o
en una mezcla de solventes. Los solventes preferentes son ésteres,
tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de
isopropilo, tert-butil acetato de metilo y formato
de etilo; solventes de ácido carboxílico, tales como ácido acético;
alcoholes, tales como metanol, etanol y alcohol de isopropilo;
acetonitrilo; tetrahidrofurano; dimetilformamida; dimetilsulfóxido;
dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno,
xileno, etc; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloruro de etileno,
etc; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil
cetona, dietil cetona, etc; éteres, tales como
tert-butil metil éter, dietil éter; carbonato de
dietilo y una mezcla de los mismos. Los solventes más preferentes
son seleccionados de entre solventes de hidrocarburos halogenados,
solventes de ácido carboxílico y solventes de hidrocarburos
aromáticos, los solventes todavía más preferentes son dicloruro de
metileno, dicloruro de etileno, ácido acético, tolueno, benceno y
xileno.
El exceso diastereomérico se refiere a la
formación de un diastereómero que tiene una configuración en el
átomo de azufre del sulfóxido en exceso con relación a la que tiene
la configuración opuesta. Preferentemente, un diastereómero es
formado en un porcentaje superior al 60% de la mezcla de
diastereómeros con relación al otro y más preferentemente, en un
porcentaje superior al 80% de la mezcla de diastereómeros.
Los compuestos de fórmula V formados pueden ser
aislados del medio de reacción y, a continuación, usados en la
etapa siguiente; o usados directamente en la etapa siguiente.
Los compuestos de fórmula V formados
anteriormente pueden ser separados y los diastereómeros separados
son desprotegidos; o son usados directamente en la etapa de
desprotección. La separación de diastereómeros puede requerirse
para obtener estereómeros con una pureza ópticamente deseada. Es
bien conocido que los diastereómeros difieren en sus propiedades,
tales como la solubilidad, y que pueden ser separados en base a las
diferencias en sus propiedades. La separación de los diastereómeros
puede ser realizada usando los procedimientos conocidos por la
persona con conocimientos en la materia. Estos procedimientos
incluyen técnicas cromatográficas y cristalización fraccionada,
siendo el procedimiento preferente la cristalización
fraccionada.
Preferentemente, una solución de la mezcla
diastereomérica es sometida a cristalización fraccionada. La
solución de la mezcla diastereomérica puede ser una solución de la
mezcla de reacción, obtenida tal como se ha indicado anteriormente,
o una solución preparada disolviendo la mezcla diastereomérica
aislada en un solvente. Puede usarse cualquier solvente, siempre
que pueda ser usado para la separación. El solvente preferente es
seleccionado de entre alcoholes, tales como metanol, etanol y
alcohol de isopropilo, propanol, tert-butilalcohol,
n-butanol; cetonas, tales como acetona, metil etil
cetona, metil isobutil cetona, dietil cetona; ésteres, tales como
acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo,
tert-butil acetato de metilo y formato de etilo;
acetonitrilo; tetrahidrofurano; dimetilformamida; dimetilsulfóxido;
dioxano; carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos. También
puede asociarse agua con los solventes anteriores. Los solventes
preferentes son solventes de alcohol y cetona, los solventes
todavía más preferentes son solventes de alcohol, tales como alcohol
de isopropilo y etanol.
La cristalización fraccionada de preferentemente
un diastereómero de la solución de la mezcla de diastereómeros
puede ser realizada mediante procedimientos convencionales, tales
como enfriamiento, retirada parcial de solventes, usando
contrasolventes, siembra o una combinación de los mismos.
La cristalización fraccionada puede ser repetida
hasta que se obtenga la pureza quiral deseada. Pero, normalmente,
una o dos cristalizaciones pueden ser suficientes.
El diastereómero separado de fórmula V o el
compuesto de fórmula V sin haber sido sometido a separación es
desprotegido, a continuación, para proporcionar sulfóxido de fórmula
I, bien como un enantiómero individual o bien en una forma
enantioméricamente enriquecida.
La desprotección puede ser aplicada a los
diastereómeros separados para obtener los enantiómeros
respectivos.
El enantiómero individual o el enantiómero
enriquecido enantioméricamente puede ser aislado de la mezcla de
reacción o puede ser aislado como una sal. Las sales de los
enantiómeros sulfóxidos pueden ser preparadas mediante medios
convencionales. Opcionalmente, los enantiómeros o sus sales pueden
ser convertidos en sales farmacéuticamente aceptables mediante
procedimientos convencionales.
La desprotección puede ser realizada usando un
ácido o una base. La selección del ácido o la base no es crítica.
El ácido puede ser un ácido orgánico o inorgánico. Pueden usarse
ácidos, tales como ácidos carboxílicos, por ejemplo, ácido acético,
ácido fórmico; ácidos sulfónicos, por ejemplo, ácido
metanosulfónico; ácidos minerales, tales como ácido fosfórico.
Preferentemente, la desprotección es llevada a
cabo con una base. La base puede ser una base orgánica o inorgánica.
Preferentemente, la base orgánica es una amina. La amina puede ser
una amina primaria, secundaria o terciaria. La amina más preferente
es trietil amina o N,N-diisopropiletilamina.
Las bases inorgánicas preferentes son
hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcóxidos y óxidos de metales
alcalinos o alcalinotérreos. Los compuestos de metales alcalinos
preferentes son los de litio, sodio y potasio, siendo más
preferentes los de sodio y potasio. Los compuestos de metales
alcalinotérreos preferentes son los de calcio y magnesio, siendo
más preferentes los de magnesio. Algunos ejemplos de estas bases son
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio,
óxido de magnesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, tert butóxido de sodio
y tert butóxido de potasio. Las bases más preferentes son
hidróxidos de sodio y potasio.
La desprotección puede ser llevada a cabo
contactando el diastereómero separado o una sal del mismo con la
base, preferentemente en presencia de un solvente.
Los solventes adecuados que pueden ser usados en
la desprotección son ésteres, tales como acetato de etilo, acetato
de metilo, acetato de isopropilo, tert butil acetato de metilo y
formato de etilo; alcoholes, tales como metanol, etanol y alcohol
de isopropilo; acetonitrilo; tetrahidrofurano; dimetilformamida;
dimetilsulfóxido; dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como
benceno, tolueno, xileno, etc; hidrocarburos halogenados, tales
como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
dicloruro de etileno, etc; cetonas, tales como acetona, metil etil
cetona, metil isobutil cetona, dietil cetona, etc; éteres, tales
como tert-butil metil éter, dietil éter; carbonato
de dietilo y una mezcla de los mismos. Los solventes preferentes son
solventes de alcohol y cetona, solventes todavía más preferentes
son solventes de alcohol, tales como metanol, alcohol de isopropilo
y etanol.
Los procedimientos de desprotección y separación
de sulfóxidos de benzimidazol se describen en la solicitud No.
PCT/IN04/00118, que se incorpora a la presente memoria por
referencia.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula I
son o bien inhibidores de la secreción de ácido gástrico o bien
intermedios para su preparación. Estos intermedios pueden ser
convertidos en los miembros de inhibidores de la secreción de ácido
gástrico. Por ejemplo, si R_{6} de un enantiómero del compuesto de
fórmula I es un grupo nitro, entonces nitro puede ser remplazado
por un grupo metoxi, usando metóxido de sodio para obtener otro
miembro de la fórmula I. Similarmente, si R de un enantiómero del
compuesto de fórmula I es
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el grupo N-óxido puede ser reducido
a compuesto de piridina mediante procedimientos conocidos para
obtener otro miembro de fórmula
I.
Los compuestos de fórmula V, como mezcla
diastereomérica o como diastereómeros individuales, incluyendo sus
sales, son nuevos y son también parte de la invención.
(S)-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]1
-H-benzimidazol ((S)-omeprazol o
esomeprazol) o una sal del mismo, es el compuesto más preferente de
la fórmula I. El procedimiento preferente de preparación de
esomeprazol o la sal puede mostrarse en el esquema:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
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Los diastereómeros formados mediante reacción
entre
5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]1-H-benzimidazol
y cloruro de (R)-alcanfor sulfonilo resulta en la
formación de una mezcla de 1-(R)-alcanfor
sulfonil-(5- y
6-)metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-1H-benzimidazol,
que es oxidado, a continuación, para proporcionar una mezcla
diastereomérica de 1-(R)-alcanforsulfonil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R/S)-sulfinil]-1H-benzimidazol.
Los compuestos diastereoméricos con configuración "S" en el
átomo de azufre del grupo sulfóxido (es decir,
1-(R)-alcanforsulfinil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol)
se forman en exceso con relación a los compuestos diastereoméricos
con configuración "R" en el átomo de azufre del grupo
sulfóxido (es decir, 1-(R)-alcanforsulfonil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-benzimidazol.
Partiendo de la mezcla de 5- y
6-metoxi-benzimidazoles obtenida de
esta manera, aquellos con una configuración en el átomo de azufre
del grupo sulfóxido son separados mediante cristalización
fraccionada de aquellos con la configuración opuesta, seguido por
una desprotección para proporcionar esomeprazol y
R-omeprazol separadamente.
La formación de dichos benzimidazoles 5- y 6-
sustituidas es común, por ejemplo, según se indica en el documento
US 5.714.504, y cuando se pueden aplicar, dichos compuestos de
benzimidazol de fórmula IV y diastereómeros de los compuestos de
benzimidazol de fórmula V, y la preparación de dichos compuestos,
son también parte de la
invención.
invención.
Dicha mezcla de compuestos de benzimidazol
sustituido resultan normalmente de la presencia de formas
tautoméricas de anillo de benzimidazol y resultan cuando al menos
uno de entre R_{1} a R_{4} es diferente de cualquiera del resto
de ellos, con la condición de que se cumpla que R_{1} y R_{4}
sean iguales, R_{2} y R_{3} sean diferentes; o que si R_{2} y
R_{3} son iguales, R_{1} y R_{4} sean diferentes. Incluso
cuando estas estructuras no se muestran para las fórmulas IV y V en
aras de la claridad, las mismas están implícitas y son también
parte de la invención. La secuencia de reacciones y estructuras de
estos compuestos puede mostrarse como:
\newpage
Esquema
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas IVa, IVb y VIa a VId
pueden ser separados en compuestos sustancialmente puros partiendo
de sus fracciones respectivas mediante medios adecuados, tales como
técnicas cromatográficas y/o cristalización fraccionada. Por
ejemplo, los isómeros individuales pueden obtenerse mediante
cristalizaciones repetidas de solución cetónica o alcohólica o una
mezcla de las mismas, partiendo de la mezcla de IVa y IVb; VIa y
VIb; o VIc y VId.
Algunos de los compuestos de las fórmulas IVa,
IVb y VIa a VId, en forma sustancialmente pura, son nuevos y
constituyen otro aspecto de la invención.
Los compuestos individuales de la fórmula IVa y
IVb pueden ser usados también para preparar los compuestos de
fórmula I, como un enantiómero individual o en una forma
enantioméricamente enriquecida, tratando estos compuestos
esencialmente de la misma manera que se ha descrito para la fórmula
IV.
Los isómeros individuales de la fórmula VIa a
VId pueden ser usados también para preparar los compuestos de
fórmula I, como un enantiómero individual o en una forma
enantioméricamente enriquecida, tratando estos isómeros
esencialmente de la misma manera descrita para la fórmula V.
La expresión sustancialmente pura se refiere a
una pureza del compuesto superior al 85% del total de todos los
cuatro isómeros (es decir, VIa a VId), más preferentemente superior
al 95% del total de los cuatro isómeros y todavía más
preferentemente, superior al 98% del total de todos los cuatro
isómeros.
Los ejemplos siguientes se proporcionan con el
propósito de ilustrar la presente invención y no deberían
considerarse como limitaciones del alcance o del espíritu de la
invención.
5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-1H-benzimidazol
(15 gm) fue disuelto en cloruro de metileno (150 ml) y se añadió
N,N-diisopropiletilamina (9,0 gm) a la solución. La
solución fue enfriada a 0ºC - 5ºC. Cloruro de
(R)-alcanfor sulfonilo (14,0 gm) disuelto en 25 ml
de cloruro de metileno fue añadido lentamente durante una hora a
0ºC - 5ºC. La mezcla de reacción fue mantenida a 0ºC - 5ºC durante 3
horas. El pH fue ajustado a 6,0 - 6,5 con ácido acético, a
continuación se añadió agua (60 ml) enfriada en hielo. Las capas
fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con cloruro de sodio
acuoso al 10%. La capa orgánica fue destilada bajo presión reducida
para obtener un residuo que contenía la mezcla de
1-(R)-alcanfor
sulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-1
H-benzimidazol y 1 -(R)-alcanfor
sulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-1H-benzimidazol
(19,8 gm).
(19,8 gm).
El residuo (19,8 gm), obtenido tal como en el
ejemplo 1, fue mezclado con cloruro de metileno (200 ml) a 30ºC -
35ºC, fue enfriado a -5ºC y, a continuación, la solución de ácido
m-cloroperbenzóico (8,0 gm) en cloruro de metileno
(80 ml) fue añadida, gota a gota, durante 30 minutos a -5ºC. Los
contenidos fueron agitados durante 3 horas a -5ºC, a continuación,
la masa de reacción fue filtrada y lavada con 5% de NaHCO_{3} (80
ml). La capa orgánica fue secada y destilada para proporcionar el
residuo que contenía la mezcla diastereomérica de
1-(R)-alcanfor sulfonil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol
y 1-(R)-alcanfor sulfonil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-benzimidazol
(18,0 gm) (la relación de mezcla diastereomérica de
1-(R)-alcanfor sulfonil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol
y 1-(R)-alcanfor sulfonil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-benzimidazol
era de 4,4:1.
El residuo (18,0 gm), obtenido tal como en el
ejemplo 2, fue agitado con alcohol de isopropilo (50 ml) durante 2
horas a 25ºC y, a continuación, fue sometido a reflujo durante 1
hora. La solución fue enfriada a 25ºC y se mantuvo durante 3 horas.
El sólido obtenido fue recogido mediante filtración. El sólido fue
agitado en metanol (80 ml) durante 30 minutos y fue filtrado para
obtener una mezcla de 1-(R)-alcanfor
sulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-benzimidazol
y 1 -(R)-alcanfor
sulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-benzimidazol
como sólido (3,5 gm).
Se añadió metanol (50 ml) al producto (3,5 gm),
obtenido tal como en el ejemplo 2, y fue agitado durante 30 minutos
a 25ºC, a continuación se añadió lentamente una solución de
hidróxido de sodio (1 gm en 5 ml de agua) durante 10 minutos. Los
contenidos fueron agitados durante 3 horas a 25ºC y, a continuación,
fueron destilados para obtener un residuo. Se añadió agua (25 ml)
al residuo, se ajustó el pH a 6,8 con ácido acético y el producto
fue extraído con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Las capas fueron
separadas. La capa de cloruro de metileno fue lavada con cloruro de
sodio acuoso al 5% (25 ml), fue secada con sulfato de sodio y el
solvente fue destilado para obtener 1,6 gm de residuo que contenía
(R)-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol
(R-omeprazol).
Tratar el licor madre (que contiene
1-(R)-alcanfor sulfonil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol
en una relación 3,2:1) del ejemplo 3 tal como se indica a
continuación:
El solvente fue destilado para obtener un
residuo. El residuo fue disuelto en cloruro de metileno (100 ml) y
fue lavado con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica fue destilada, se
añadió metanol (80 ml) al residuo obtenido y se agitó durante 30
minutos a 25ºC. A continuación, se añadió lentamente una solución de
hidróxido de sodio (3,0 gm en 10 ml de agua) durante 10 minutos.
Los contenidos fueron agitados durante 3 horas a 25ºC. A
continuación, el metanol fue destilado para obtener un residuo. Se
añadió agua (50 ml) al residuo, se ajustó el pH a 6,8 con ácido
acético y el producto fue extraído con cloruro de metileno (3 x 50
ml). Las capas fueron separadas. La capa de cloruro de metileno fue
lavada con cloruro de sodio acuoso al 5% (50 ml), fue secada con
sulfato de sodio y el solvente fue destilado para obtener 6,5 gm de
residuo que contenía
(S)-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metisulfinil]-1H-benzimidazol
(Esomeprazol).
El residuo (6,5 gm), obtenido tal como en el
ejemplo 5, fue disuelto en metanol (40 ml) a 25ºC y la solución fue
enfriada a 5-10ºC. Se añadió lentamente una solución
de hidróxido de potasio en metanol (2,0 gm en 10 ml de metanol)
durante 30 minutos. Durante la adición de la solución de hidróxido
de potasio, el sólido fue desechado. La temperatura se elevó a
25ºC, se agitó durante 14 horas, se filtró y secó para obtener 6,2
gm de sal de potasio de
(S)-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol
(potasio esopremazol) (exceso enantiomérico: 99,4%).
La sal de potasio de
(S)-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol
(potasio esomeprazol) (6,2 gm) fue disuelta en agua (80 ml). A esta
solución, se añadió una solución de cloruro de magnesio (1,8 gm en
50 ml de agua), y, a continuación, los contenidos fueron agitados
durante 1 hora a 25ºC. El sólido precipitado fue filtrado, lavado
con agua y secado bajo vacío durante 12 horas a 40ºC para obtener
4,5 gm de dihidrato de magnesio esomeprazol (exceso enantiomérico:
99,5%).
Claims (59)
1. Síntesis estereoselectiva para preparar un
sulfóxido de benzimidazol de fórmula I o una sal del mismo, bien
como un enantiómero individual o bien en una forma
enantioméricamente enriquecida:
en la
que
- \quad
- R es
- \quad
- X es
- \quad
- y R_{1} - R_{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos R_{1} - R_{4} adyacentes forman estructuras anillo que pueden ser sustituidas adicionalmente;
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{5} y R_{7} son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilaquilo y fenilalcoxi;
- \quad
- R_{6} es seleccionado de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, nitro, fenilaquilo y fenilalcoxi;
- \quad
- R_{8} es hidrógeno o forma una cadena alquileno junto con R_{7} y
- \quad
- R_{9} y R_{10} son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo;
- \quad
- que comprende:
- a)
- hacer reaccionar un sulfuro de benzimidazol de fórmula II, o una sal del mismo:
- \quad
- en la que R, X y R_{1} - R_{4} son tal como se ha definido para la fórmula I;
- \quad
- con un compuesto quiral de fórmula III:
- \quad
- en la que R^{C}-Z- es (S) o (R)-alcanfor sulfonilo; e Y es un grupo saliente para proporcionar un compuesto de fórmula IV:
- \quad
- en la que R, X y R_{1} - R_{4} son tal como se ha definido para la Formula I; y R^{C}-Z- son tal como se ha definido para la fórmula III:
- b)
- oxidar el compuesto de fórmula IV para proporcionar un exceso diastereomérico de compuesto de fórmula V:
- \quad
- en la que R, X, R_{1} - R_{4} y R^{C}-Z- son tal como se ha definido para la fórmula IV y la estrella (*) se refiere un exceso de una configuración en el átomo de azufre del grupo sulfóxido con relación a la configuración opuesta;
- c)
- si se requiere, separar los diastereómeros de fórmula V; y
- d)
- desproteger el producto de la etapa (b); o los diastereómeros separados de la etapa (c) con un ácido o una base para proporcionar un enantiómero individual o un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula I y, opcionalmente, convertir el enantiómero formado en la sal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la sal de fórmula II usada en la etapa (a) es una sal
inorgánica seleccionada de entre sal de sodio o potasio.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la sal de fórmula II usada en la etapa (a) es una sal
inorgánica de amonio seleccionada de entre tetrabutilamonio,
guanidinio y sal de tert-butilamonio.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción en la etapa (a) es llevada a cabo en un solvente
seleccionado de entre el grupo que comprende acetato de etilo,
acetato de metilo, acetato de isopropilo,
tert-butil acetato de metilo, formato de etilo,
metanol, etanol, alcohol de isopropilo, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano,
benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono, dicloruro de etileno, acetona, metil etil
cetona, metil isobutil cetona, dietil cetona,
tert-butil metil éter, dietil éter, carbonato de
dietilo y una mezcla de los mismos.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el solvente es cloruro de metileno.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa (a) es llevada a cabo en presencia de una base
seleccionada de entre N,N-diisopropiletilamina y
trietilamina.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que Y de la fórmula III es halógeno, hidroxi o hidroxi
esterificado reactivo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el hidroxi esterificado reactivo es acetoxi o
trifluoroacetoxi.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el halógeno es Cl, Br o I.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el halógeno es Cl.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que R^{C}-Z- es (S)-alcanfor
sulfonilo.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción de oxidación en la etapa (b) es llevada a cabo
con un agente oxidante seleccionado de entre ácido nítrico, peróxido
de nitrógeno, perácidos, perésteres, ozono, tetraóxido de
dinitrógeno, yodosobenceno, N-halosuccinimida,
1-clorobenzotriazol, hipoclorito de
tert-butilo, hipoclorito de sodio, complejo
diazobiciclo-[2,2,2]-octano bromo, metaperiodato de
sodio, dióxido de selenio, dióxido de manganeso, ácido crómico,
nitrato de cerio y amonio, bromo, cloro y cloruro de sulfurilo.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el agente oxidante es seleccionado de entre ácido
peracético, ácido m-cloroperbenzóico, peróxido de
hidrógeno, hipoclorito de sodio y metaperiodato de sodio.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que el agente oxidante es ácido m-cloro
perbenzoico.
15. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción de oxidación es llevada a cabo en un solvente
seleccionado de entre el grupo que comprende acetato de etilo,
acetato de metilo, acetato de isopropilo, tert-butil
acetato de metilo, formato de etilo, ácido acético, metanol,
etanol, alcohol de isopropilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido; dioxano, benceno, tolueno,
xileno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
dicloruro de etileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil
cetona, dietil cetona, tert-butil metil éter,
dietil éter, carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que el solvente es cloruro de metileno o ácido acético.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa de oxidación es llevada a cabo en presencia de un
catalizador, tal como acetilacetonato de vanadio.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que los diastereómeros son separados en la etapa (c) mediante
una técnica cromatográfica o mediante cristalización
fraccionada.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que los diastereómeros son separados mediante cristalización
fraccionada de preferentemente un diastereómero de una solución de
una mezcla de diastereómeros.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el solvente usado en la solución es seleccionado de entre el
grupo que comprende metanol, etanol, alcohol de isopropilo,
propanol, tert-butanol, n-butanol,
acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dietil cetona,
acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo,
tert-butil acetato de metilo, formato de etilo,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
dioxano, carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el solvente es acetona, alcohol de isopropilo o etanol.
22. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el ácido usado en la etapa (d) es un ácido carboxílico o
ácido sulfónico.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que el ácido carboxílico es ácido acético o ácido fórmico.
24. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base usada en la etapa (d) es una base amina seleccionada
de entre trietil amina y
N,N-diisopropiletilamina.
25. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base usada en la etapa (d) es seleccionada de entre el
grupo que comprende hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcóxidos
y óxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en
el que el metal alcalino es litio, sodio o potasio.
27. Procedimiento según la reivindicación 25, en
el que la base es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
28. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la desprotección en la etapa (d) es llevada a cabo en un
solvente seleccionado de entre alcoholes, cetonas, ésteres,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
dioxano, carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en
el que el alcohol es metanol, alcohol de isopropilo o etanol.
30. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que es diastereómero presente en el licor madre después de la
cristalización fraccionada en la etapa (c) es sometido a
desprotección en la etapa (d).
31. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el diastereómero de sólido cristalizado es sometido a
desprotección en la etapa (d).
32. Procedimiento según la reivindicación 30, en
el que la desprotección es llevada a cabo con una base.
33. Procedimiento según la reivindicación 31, en
el que la desprotección es llevada a cabo con una base.
34. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el sulfóxido de fórmula I o una sal del mismo, bien como un
enantiómero individual o bien en una forma enantioméricamente
enriquecida, preparado es el sulfóxido de cualquiera de las fórmula
I(i) a I(vi) o su sal, bien como un enantiómero
individual o bien una forma enantioméricamente enriquecida:
35. Procedimiento según la reivindicación 34, en
el que el sulfóxido preparado es el sulfóxido de fórmula
I(i) o una sal del mismo, bien como un enantiómero individual
o bien una forma enantioméricamente enriquecida.
36. Procedimiento según la reivindicación 35, en
el que el sulfóxido es una sal de sodio, potasio o magnesio de
esomeprazol.
37. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el procedimiento de preparación de sulfóxido de fórmula
I(i) como enantiómeros o enantiómeros enantioméricamente
enriquecidos o una sal
de los
mismos:
cuyo procedimiento comprende:
- a)
- hacer reaccionar 5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-1H-benzimidazol o una sal del mismo con cloruro de (S)- o (R)-alcanfor sulfonilo para obtener una mezcla de 1-(S o R)-alcanfor sulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-1H-benzimidazol y 1-(S o R)-alcanforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-1H-benzimidazol;
- b)
- oxidar el compuesto formado en la etapa (a) para proporcionar exceso de diastereomérico de sulfóxidos que tienen una configuración en el átomo de azufre del grupo sulfóxido con relación a los que tiene la configuración opuesta;
- c)
- separar los diastereómeros formados en la etapa (b); y
- d)
- desproteger los diastereómeros separados con un ácido o base para proporcionar un enantiómero individual o un compuesto enantioméricamente enriquecido de (R)- o (S)-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]1-H-benzimidazol ((R)- o (S)-esomeprazol) y, opcionalmente, convertir el (R)- o (S)-esomeprazol en la sal.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Procedimiento según la reivindicación 38, en
el que la sal es sal de sodio, potasio o magnesio.
39. Procedimiento según la reivindicación 38, en
el que la sal es sal de magnesio.
40. Procedimiento según la reivindicación 37, en
el que la reacción en la etapa (a) es llevada a cabo en un solvente
seleccionado de entre solventes hidrocarburos halogenados, tales
como cloruro de metileno y dicloruro de etileno, e hidrocarburos
aromáticos.
41. Procedimiento según la reivindicación 37, en
el que la reacción en la etapa (a) es llevada a cabo en presencia
de una base seleccionada de entre
N,N-diisopropiletilamina y trietilamina.
42. Procedimiento según la reivindicación 37, en
el que la reacción de oxidación en la etapa (b) es llevada a cabo
con un agente oxidante que es seleccionado de entre ácido nítrico,
peróxido de hidrógeno, perácidos, perésteres, ozono, tetraóxido de
dinitrógeno, yodosobenceno, N-halosuccinimida,
1-clorobenzotriazol, hipoclorito de
tert-butilo, hipoclorito de sodio, complejo
diazobiciclo-[2,2,2]-octano bromo, metaperiodato de
sodio, dióxido de selenio, dióxido de manganeso, ácido crómico,
nitrato de cerio y amonio, bromo, cloro y cloruro de sulfurilo.
43. Procedimiento según la reivindicación 42, en
el que el agente oxidante es seleccionado de entre ácido
peracético, ácido m-cloroperbenzoico, peróxido de
hidrógeno, hipoclorito de sodio y metaperiodato de sodio.
44. Procedimiento según la reivindicación 43, en
el que el agente oxidante es ácido
m-cloroperbenzoico.
45. Procedimiento según la reivindicación 42, en
el que la oxidación es llevada a cabo en un solvente seleccionado
de entre el grupo que comprende acetato de etilo, acetato de metilo,
acetato de isopropilo, tert-butil acetato de
metilo, formato de etilo, ácido acético, metanol, etanol, alcohol de
isopropilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dioxano, benceno, tolueno, xileno, cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, bicloruro de
etileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dietil
cetona, tert-butil metil éter, dietil éter,
carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.
46. Procedimiento según la reivindicación 45, en
el que el solvente es cloruro de metileno o ácido acético.
47. Procedimiento según la reivindicación 42, en
el que la etapa de oxidación es llevada a cabo en presencia de un
catalizador acetilacetonato de vanadio.
48. Procedimiento según la reivindicación 37, en
el que los diastereómeros son separados en la etapa (c) mediante
una técnica cromatográfica o mediante cristalización
fraccionada.
49. Procedimiento según la reivindicación 48, en
el que los diastereómeros son separados mediante cristalización
fraccionada de preferentemente un diastereómero de una solución de
una mezcla de diastereómeros.
50. Procedimiento según la reivindicación 49, en
el que el solvente usado en la solución es seleccionado de entre
alcoholes, tales como metanol, etanol y alcohol de isopropilo, y
cetonas, tales como acetona.
51. Procedimiento según la reivindicación 37, en
el que la base usada en la etapa (d) es seleccionada de entre
hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos.
52. Procedimiento según la reivindicación 37, en
el que la base usada en la etapa (d) es trietilamina.
53. Procedimiento según la reivindicación 37, en
el que el cloruro de (R)-alcanfor sulfonilo es usado
en la etapa (a); la oxidación en la etapa (b) es llevada a cabo
usando ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético,
peróxido de hidrógeno o hipoclorito de sodio para proporcionar un
exceso diastereomérico de 1-(R)-alcanfor
sulfonil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol
con relación a 1-(R)-alcanfor sulfonil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-benzimidazol,
los diastereómeros son separados en la etapa (c) mediante
cristalización fraccionada, la desprotección de
1-(R)-alcanforsulfonil-(5- y
6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)
metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol
presente en el licor madre de la etapa (c) es llevada a cabo usando
una base para obtener enantiómero-(S) de
5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]1
-H-benzimidazol (esomeprazol) o enantiómero-(S)
enantioméricamente enriquecido y, opcionalmente, conversión en la
sal.
54. Procedimiento según la reivindicación 53, en
el que la cristalización fraccionada es llevada a cabo en alcohol
de isopropilo.
55. Procedimiento según la reivindicación 53, en
el que la mezcla de enantiómeros usada en la etapa (a) es el
omeprazol racémico.
56. Sulfuros de benzimidazol de fórmula IV:
en la que R, X y R_{1} - R_{4}
son tal como se han definido para la fórmula I y
R^{C}-Z- son tal como se han definido para la
fórmula III, de la reivindicación
1;
con la condición de que al menos uno de entre
R_{1} a R_{4} sea diferente del resto de los mismos, con la
condición de que si R_{1} y R_{4} son iguales, R_{2} y R_{3}
sean diferentes; o si R_{2} y R_{3} son iguales, R_{1} y
R_{4} sean diferentes.
57. Compuestos según la reivindicación 56, en
los que R es
R_{1} = R_{3} = R_{4} = H; R_{2} es
-OCH_{3} y X es -CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Compuestos según la reivindicación 56, en
los que R es
en la que R_{5}, R_{6} y
R_{7} son tal como se han definido para la fórmula I, de la
reivindicación
1;
R_{1} = R_{3} = R_{4} = H; R_{2} es
-OCH_{3} y X es -CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
59. Compuestos según la reivindicación 56, en
los que R^{C}-Z- es (R)-alcanfor
sulfonilo.
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