JP2019194219A - 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献1には、ラセミ体のオメプラゾールを光学活性の酸とのエステルに誘導してジアステレオマーを分割することでエソメプラゾールを製造する方法が記載されている。しかし、多段階の工程が必要であり、他方の光学異性体を廃棄するため、好ましい方法ではない。
特許文献3および4には、非特許文献1の方法をランソプラゾール等の他のプロトンポンプ阻害化合物に適用した実施例が記載されている。特許文献5には、非特許文献1の方法で、酒石酸誘導体に代えて光学活性のマンデル酸メチルを用いてエソメプラゾールを製造する方法が記載されている。以上の特許文献3〜5の方法では、非特許文献1の方法と同様に大量のチタン触媒が用いられている。
特許文献7には、タングステンまたはバナジウムを触媒として不斉配位子としてアルカロイド誘導体またはイミン誘導体を用いて過酸化水素を酸化剤としてテナトプラゾールの光学活性体を製造する方法が記載されている。例えば、実施例1には、反応後、抽出して減圧濃縮することで、所望の光学異性体が収率70%で90%eeで得られたと書かれている。しかし、単に抽出しただけでは共存するはずであるスルホン体および未反応のスルフィド体の含有量が記載されておらず、さらに再結晶後の収量も全く記載されていない。ついては、上記の収率は不純物を含む数値と思われ、信頼性が無く、収率は高くはないと考えられる。さらに特許文献6と同様に、触媒および不斉配位子が高価であり、取扱いが容易でない問題があった。
特許文献8には、マンガンを触媒としてサレン誘導体を不斉配位子として過酸化水素を酸化剤としてエソメプラゾールを製造する方法が記載されている。しかし、収率が6〜62%であって、エナンチオ選択性が3〜62%eeであり、光学活性体の製造方法としては十分ではない。さらに、マンガンを鉄に代えた例として、実施例37が記載されており、収率が17%でエナンチオ選択性が18%eeであった。特許文献8を読んだ当業者は、エソメプラゾールを含むベンズイミダゾール型およびイミダゾピリジン型の類似構造を有するプロトンポンプ阻害剤の製造において、鉄はマンガンよりも触媒として劣っており、好ましい触媒ではないと理解する。
[1] 式1のスルフィドまたはその塩を酸化して式2の光学活性のスルホキシドまたはその塩を製造する方法であって、
R1は、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいアルコキシを表す。
R2は、1〜3個あってよく、それぞれ独立して、アルキル、ジアルキルアミノ、またはハロゲンもしくはアルコキシで置換されていてもよいアルコキシを表す。
*はR配置またはS配置を表す。]
R4は、3級アルキルを表す。
**はR配置またはS配置を表す。]
鉄塩を用いて、過酸化水素で酸化することを特徴とする製造方法。
[3] 他のスルフィドまたは他のスルフィドに対応するスルホキシドもしくはスルホンを反応系に添加した後に、式1のスルフィドまたはその塩の酸化反応を行う、[1]または[2]に記載の製造方法。
[4] R3が共に塩素原子であり、R4がt−ブチルである、[1]〜[3]のいずれかに記載の製造方法。
[5] 式2の光学活性のスルホキシドが、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、パントプラゾールまたはレミノプラゾールの光学活性体である、[1]〜[4]のいずれかに記載の製造方法。
R1における「ハロゲンで置換されていてもよいアルキル」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択される1または複数のハロゲンで置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1〜C5アルキル等が挙げられる。
R1における「ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択される1または複数のハロゲンで置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1〜C5アルコキシ等が挙げられ、好ましくは1または2個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ等が挙げられる。
R2における「アルキル」としては、例えば、直鎖または分岐鎖のC1〜C5アルキル等が挙げられ、好ましくはメチル等が挙げられる。
R2における「ジアルキルアミノ」としては、例えば、2個の直鎖または分岐鎖のC1〜C5アルキルで置換されたアミノ等が挙げられ、好ましくはメチルイソブチルアミノ等が挙げられる。
R2における「ハロゲンもしくはアルコキシで置換されていてもよいアルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択される1または複数のハロゲン、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C5アルコキシで、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C5アルコキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、3−メトキシプロポキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ等が挙げられる。
式2の光学活性のスルホキシドの好ましい例としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、パントプラゾールまたはレミノプラゾールの光学活性体が挙げられ、特に好ましくはオメプラゾールのS配置の光学活性体であるエソメプラゾールが挙げられる。
「式1のスルフィドの塩」および「式2の光学活性のスルホキシドの塩」としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩等が挙げられる。具体的には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。式2の光学活性のスルホキシドの塩としては、薬学上許容される塩が好ましい。
R3における「ハロゲン」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、より好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられ、特に好ましくは塩素原子が挙げられる。
R3における「アルキルスルホニル」としては、例えば、直鎖または分岐鎖のC1〜C5アルキルスルホニル等が挙げられ、好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
R3における「アリールスルホニル」としては、例えば、C6〜C10アリールスルホニル等が挙げられ、好ましくは、フェニルスルホニル等が挙げられる。
R3における「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分岐鎖のC1〜C5アルカノイル等が挙げられ、好ましくは、アセチル等が挙げられる。
R3における「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分岐鎖のC1〜C5アルコキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。
R3における「ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択される1または複数のハロゲンで置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1〜C5アルコキシ等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。
R3の好ましい例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル等が挙げられ、より好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル等が挙げられ、さらに好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特に好ましくは塩素原子が挙げられる。2つのR3は、それぞれ同一であっても、異なっていてもよく、好ましくは同一であるものが挙げられる。
式3の不斉配位子における**は、R配置またはS配置を表し、目的の光学活性のスルホキシドの立体に合わせて、不斉配位子のR配置またはS配置を使い分けることが出来る。好ましくはS配置のものが挙げられる。S配置の式3の不斉配位子を用いて不斉酸化を行うことで、S配置の式2の光学活性のスルホキシドを製造することができる。
特に好ましい不斉配位子としては、式4の不斉配位子が挙げられる。
本発明の製造方法は、例えば、式3の不斉配位子を鉄塩と反応させて式3の不斉配位子が配位した鉄錯体を形成させ、その後、式1のスルフィドまたはその塩を加え、過酸化水素を添加して反応させることで実施できる。
本発明の製造方法で用いられる「鉄塩」としては、反応系中で式3の不斉配位子で配位されるものであればいかなるものも使用することができる。鉄塩の鉄は、2価であっても3価であってもよい。具体的な鉄塩としては、例えば、鉄(III)アセチルアセトナート、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)、臭化鉄(II)、臭化鉄(III)、酢酸鉄(II)、トリフルオロメタンスルホン酸鉄(II)、テトラフルオロホウ酸鉄(II)、過塩素酸鉄(II)、過塩素酸鉄(III)、硫酸鉄(II)、鉄(II)ジ[ビス(トリフルオロメチルスルホニル)イミド]等が挙げられる。好ましい鉄塩として、鉄(III)アセチルアセトナート等が挙げられる。
本発明の製造方法において、鉄塩の量としては、式1のスルフィドに対して、例えば約0.1〜約20モル%が挙げられ、好ましくは約2〜約15モル%が挙げられ、より好ましくは約5〜約12モル%が挙げられる。非引用文献1等に記載されているチタン触媒とは異なって、製造スケールが大きくなっても鉄塩の当量を増やす必要がない。
式3の不斉配位子の量としては、鉄塩に対して、約1〜約5当量が挙げられ、好ましくは約1.05〜約3当量が挙げられ、より好ましくは約1.1〜約2当量が挙げられ、さらに好ましくは約1.1〜約1.5当量が挙げられる。
式3の不斉配位子は、鉄塩と反応溶媒中で、例えば、約0〜約40℃等、好ましくは、約10〜約30℃で、例えば約10分〜約24時間、好ましくは約20分〜約5時間、さらに好ましくは約30分〜約1時間、混合することで、式3の不斉配位子が配位した鉄錯体を形成させることができる。
「反応溶媒」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール、アセトニトリル等のニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン、t−ブチルメチルエーテル等のエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド、およびこれらの溶媒とトルエン、アニソール等の芳香族炭化水素との混合溶媒、ならびにこれらの溶媒の混合物等が挙げられる。さらにこれらの溶媒は水との混合溶媒とすることもできる。好ましい反応溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、メタノール、エタノール等のアルコールとトルエン等の芳香族炭化水素との混合溶媒等が挙げられ、より高いエナンチオ選択性を与える。
反応溶媒の量としては、式1のスルフィドに対して、例えば、約4〜約15重量倍の量が挙げられ、好ましくは約5〜約10重量倍の量が挙げられる。
「反応時間」としては、例えば、約1〜約50時間等が挙げられ、好ましくは、操作面から約2〜約24時間等が挙げられる。反応の進行を、HPLC等で追跡して最適の時点で反応を止めることが好ましい。スルフィドは酸化されて目的とするスルホキシドになるが、副反応としてそのスルホキシドがさらに酸化されてスルホンが生成する。S配置の式3の不斉配位子を用いた場合、S−スルホキシドがR−スルホキシドよりも優先して生成する。また、副反応であるスルホンへの酸化は、逆にR−スルホキシドがS−スルホキシド体よりも優先して進行する。従って、この2段階目の酸化によって、エナンチオ選択性が向上することにもなる。
「置換されていてもよい安息香酸」における置換基としては、例えば、フェニル等のアリール、メトキシ等のアルコキシ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン、メチル、エチル等のアルキル、ジメチルアミノ等のジアルキルアミノ等が挙げられる。好ましい置換基としては、ジメチルアミノ、メトキシ等が挙げられる。置換基は1または複数あってもよく、好ましい置換位置としては、4位が挙げられる。「置換されていてもよい安息香酸」の好ましい例としては、4−ジメチルアミノ安息香酸、4−メトキシ安息香酸等が挙げられる。
「置換されていてもよい安息香酸」における塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等が挙げられる。エナンチオ選択性および反応系中の撹拌性の点で、リチウム塩が好ましい。
置換されていてもよい安息香酸またはその塩の量としては、鉄塩に対して、例えば約30〜約200モル%が挙げられ、好ましくは約50〜約150モル%が挙げられ、より好ましくは約80〜約120モル%が挙げられる。
[式中、R5およびR6は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールを表す。]
で表されるスルフィド等が挙げられる。R5およびR6において、アルキルとしては、例えば、直鎖または分岐鎖のC1〜C5アルキル等が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等が挙げられる。置換アルキルにおける置換基としては、例えば、C6〜C10アリール、5または6員ヘテロアリール等が挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル等が挙げられる。R5およびR6において、アリールとしては、例えば、C6〜C10アリール等が挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。置換アリールにおける置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール等が挙げられる。R5およびR6において、ヘテロアリールとしては、例えば、5または6員の単環性ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール等が挙げられ、具体的にはピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル等が挙げられる。置換ヘテロアリールにおける置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール等が挙げられる。
他のスルフィドは、式3の不斉配位子が配位した鉄錯体を形成させた後に加えて、過酸化水素を加えた後に、式1のスルフィドを加えて反応を行うことが好ましい。
また、他のスルフィドを添加する代わりに、他のスルフィドに対応するスルホキシドもしくはスルホンを、式3の不斉配位子が配位した鉄錯体を形成させた後に加えることもできる。
酸化反応の終了後、還元剤の水溶液を添加することで過酸化水素を分解して酸化反応を止めることができる。還元剤としては、例えば、チオ硫酸ナトリウム等のチオ硫酸塩、亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩等が挙げられる。還元剤の水溶液を添加した際、用いていた鉄が水溶液に溶解する。上記の操作に続いて、生成物を有機層に抽出して、その後、常法に従って精製することができる。式2の光学活性のスルホキシドは、塩基性の水に溶解するため、pH8以上の塩基性水溶媒に溶解させた後、疎水性有機溶媒で洗浄し、その後、水層に酸を加えて、有機層に抽出を行うことができる。この操作で、副生物であるスルホン体および未反応のスルフィド体を簡便に除去することができる。その後、再結晶等によって精製することができる。また、式2の光学活性のスルホキシドは、必要に応じて、常法に従って塩にすることができる。
本発明の製造方法で製造される光学活性のプロトンポンプ阻害化合物は、公知のラセミ体と同様に、有効成分としてその適量を含有する医薬組成物を調製することができる。調製された医薬組成物は、胃の壁細胞のプロトンポンプに作用して胃酸の分泌を抑制する薬であり、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症またはZollinger-Ellison症候群の治療、および胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃またはヘリコバクター・ピロリ感染胃炎におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助の治療等に用いられる。
以下、反応溶液に含まれる各成分をそれぞれ下記の略称を用いて表す。
[スルフィド体A] 5−メトキシ−2−〔〔(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル〕チオ〕−1H−ベンズイミダゾール(原料)
[S−スルホキシド体A] スルフィド体AのS−スルホキシド(エソメプラゾール)
[R−スルホキシド体A] スルフィド体AのR−スルホキシド
[スルホン体A] スルフィド体Aのスルホン
[S−ジクロロ不斉配位子] 2,4−ジクロロ−6−〔(E)−〔〔(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル〕イミノ〕メチル〕−フェノール(S配置を有する式4の不斉配位子)
<HPLC分析条件1>
下記のパラメーターを用いて高速液体クロマトグラフィーを行った。
[カラム]ダイセルChiralpak IA(4.6mm×250mm,粒径5μm)
[カラム温度]25℃
[移動相]t−ブチルメチルエーテル:酢酸エチル:エタノール:ジエチルアミン:トリフルオロ酢酸=60:40:5:0.1:0.1
[流速]1.0mL/分
[検出波長]299nm
[測定時間]30分
[おおよその保持時間]
4−ジメチルアミノ安息香酸: 3.6分
S−ジクロロ不斉配位子 : 4.0分
スルホン体A : 5.5分
スルフィド体A : 6.6分
R−スルホキシド体A :10.3分
S−スルホキシド体A :14.6分
下記のパラメーターを用いて高速液体クロマトグラフィーを行った。
[カラム]ZORBAX SB−C8(4.6mm×150mm,粒径3.5μm)
[カラム温度]25℃
[移動相]
移動相A:pH7.6リン酸ナトリウム水溶液;移動相B:アセトニトリル
(pH7.6リン酸ナトリウム水溶液は、リン酸水素二ナトリウム12水和物2.83gおよびリン酸二水素ナトリウム2水和物0.21gを水1000mLに溶かし、1体積%リン酸水溶液でpH7.6に調整した。)
移動相Aおよび移動相Bの混合比を以下のように変えて濃度勾配制御した。
[検出波長]280nm
[測定時間]45分
[おおよその保持時間]
(1)ランソプラゾール
スルホン体 :20.4分
スルホキシド体 :22.9分
スルフィド体 :30.5分
(2)ラベプラゾール
スルホン体 :13.7分
スルホキシド体 :18.3分
スルフィド体 :27.9分
(3)パントプラゾール
スルホン体 : 8.6分
スルホキシド体 :17.5分
スルフィド体 :28.2分
下記のパラメーターを用いて高速液体クロマトグラフィーを行った。
[カラム]ダイセルChiralpak IC(4.6mm×250mm,粒径5μm)
[カラム温度]40℃
[移動相]pH6.5の5Mリン酸二水素カリウム水溶液:メタノール:テトラヒドロフラン=37:60:3
(pH6.5の5Mリン酸二水素カリウム水溶液は、リン酸二水素カリウム0.7gを水1000mLに溶かし、トリエチルアミンでpH6.5に調整した。)
[流速]1.0mL/分
[検出波長]300nm
[測定時間]30分
[おおよその保持時間]
(1)オメプラゾール
S−スルホキシド体A :12.5分
R−スルホキシド体A :15.7分
(2)ランソプラゾール
S−スルホキシド体 : 8.8分
R−スルホキシド体 :10.6分
(3)ラベプラゾール
S−スルホキシド体 :16.2分
R−スルホキシド体 :20.9分
(4)パントプラゾール
S−スルホキシド体 : 7.8分
R−スルホキシド体 : 8.8分
S−スルホキシド体A(エソメプラゾール)の製造
79.3mg(273μmol)のS−ジクロロ不斉配位子および32.2mg(91.1μmol)の鉄(III)アセチルアセトナートを0.6mLの酢酸エチルに25℃で溶解し、30分以上撹拌した。混合溶液に7.8mg(45.5μmol)の4−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩および0.3mLの酢酸エチルを加え、懸濁液を30分以上撹拌した。0.3g(911μmol)のスルフィド体Aおよび0.9mLの酢酸エチルを加え、懸濁液を30分以上撹拌した。混合物を−5℃まで冷却した後、186μL(1.82mmol)の30%過酸化水素水溶液を2分以上かけて滴下した。4.5時間後、反応混合物をHPLC分析条件1で分析した。
<含有率> スルホキシド体A 88%;スルホン体A 11%;スルフィド体A 0%
<スルホキシド体Aのエナンチオマー過剰率> 98%ee
反応溶媒の検討
実施例1において、酢酸エチルを表2に記載の反応溶媒に代えて不斉酸化反応を行った。表2に記載の反応時点における反応混合物をHPLC分析条件1で分析した結果を表2に記載する。
反応温度の検討
実施例2において、4−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩の代わりに4−ジメチルアミノ安息香酸を用いて、反応温度を表3に記載の温度にして不斉酸化反応を行った。表3に記載の反応時点における反応混合物をHPLC分析条件1で分析した結果を表3に記載する。
酸化剤として尿素-過酸化水素を用いたS−スルホキシド体A(エソメプラゾール)の製造
実施例1において、反応溶媒として酢酸エチルの代わりに酢酸エチルと水の混合溶媒(10:1(v/v))を用い、酸化剤として30%過酸化水素水溶液の代わりに固体の尿素・過酸化水素(171mg)を用いて不斉酸化反応を行った。6時間後、反応混合物をHPLC分析条件1で分析した。
<含有率> スルホキシド体A 77%;スルホン体A 6%;スルフィド体A 17%
<スルホキシド体Aのエナンチオマー過剰率> 87%ee
S−スルホキシド体A(エソメプラゾール)の製造
52.9mg(182μmol)のS−ジクロロ不斉配位子および32.2mg(91.1μmol)の鉄(III)アセチルアセトナートを0.6mLの酢酸エチルに25℃で溶解し、30分以上撹拌した。混合溶液に7.8mg(45.5μmol)の4−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩および0.3mLの酢酸エチルを加え、懸濁液を30分以上撹拌した。0.3g(911μmol)のスルフィド体Aおよび0.9mLの酢酸エチルを加え、懸濁液を30分以上撹拌した。混合物を−5℃まで冷却した後、186μL(1.82mmol)の30%過酸化水素水溶液を2分以上かけて滴下した。4.5時間後、反応混合物をHPLC分析条件1で分析した。
<含有率> スルホキシド体A 83%;スルホン体A 15%;スルフィド体A 2%
<スルホキシド体Aのエナンチオマー過剰率> 97%ee
混合液に2.8mLの8%炭酸水素ナトリウム水溶液,1.4gのチオ硫酸ナトリウム5水和物および1.4mLの水を加えた後、25℃まで加熱し撹拌した。水相を除去した後、有機相を1mLの8%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相をHPLC分析条件1で分析した。
<含有率> スルホキシド体A 86%;スルホン体A 14%;スルフィド体A 0%
<スルホキシド体Aのエナンチオマー過剰率> 98%ee
その後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルムとメタノールの混合溶媒)による後処理を行って、0.3gの表題化合物(純度87%;98%ee)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, s), 7.58 (1H, br s), 6.96 (2H, br m), 4.75 (2H, q, -SOCH2-), 3.84 (3H, s), 3.69 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.21 (3H, s)
ジブチルスルフィドの添加
実施例1において、スルフィド体Aを加える前に、16μLのジブチルスルフィド(91.1μmol)を加え、混合物を−5℃まで冷却した後、186μL(1.82mmol)の30%過酸化水素水溶液を滴下し、混合物を30分撹拌した後、0.3g(911μmol)のスルフィド体Aおよび0.9mLの酢酸エチルを加えた。16.5時間後、少量の反応混合物をHPLC分析条件1で分析した。
<含有率> スルホキシド体A 88%;スルホン体A 8%;スルフィド体A 4%
<スルホキシド体のエナンチオマー過剰率> 96%ee
ジフェニルスルフィドの添加
実施例15において、添加剤としてジブチルスルフィドの代わりにジフェニルスルフィドを用いて実験を行った。16.5時間後、少量の反応混合物をHPLC分析条件1で分析した。
<含有率> スルホキシド体A 88%;スルホン体A 11%;スルフィド体A 1%
<スルホキシド体Aのエナンチオマー過剰率> 99.5%ee
反応混合液に3.7mLの8%炭酸水素ナトリウム水溶液、1.4gのチオ硫酸ナトリウム5水和物および1.4mLの水を加えた後、25℃まで加熱し撹拌した。水相を除去した後、有機相を1mLの8%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、生成物を有機相から1mLの1M水酸化ナトリウム水溶液および1mLの0.75M水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出した。合した水相を酢酸で中和し、2mLの4−メチル−2−ペンタノンで2回抽出した。合した有機相をHPLC分析条件1で分析した。
<含有率> スルホキシド体A 89%;スルホン体A 11%;スルフィド体A 0%
<スルホキシド体Aのエナンチオマー過剰率> 99.7%ee
S−ランソプラゾールの製造
234mg(808μmol)のS−ジクロロ不斉配位子、94.9mg(269μmol)の鉄(III)アセチルアセトナートおよび23.2mg(136μmol)の4−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩を7.5mLの酢酸エチルに25℃で懸濁させ、30分以上撹拌した。1.00g(2.69mmol)のランソプラゾールのスルフィド体の一水和物および7.5mLの酢酸エチルを加えた。混合物を−5℃まで毎分1℃の速度で冷却した後、550μL(5.39μmol)の30%過酸化水素水溶液を2分以上かけて滴下した。20.5時間後、反応混合物をHPLC分析条件2およびHPLC分析条件3で分析した。
<含有率>スルホキシド体 87%;スルホン体 12%;スルフィド体 1%
<スルホキシド体のエナンチオマー過剰率> 98%ee
混合溶液に5mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒を加えた後、5℃まで加熱し撹拌した。水層を除去した後、有機層を減圧濃縮した。
<含有率>スルホキシド体 86%;スルホン体 13%;スルフィド体 1%
<スルホキシド体のエナンチオマー過剰率> 98%ee
シリカカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチルとメタノールの混合溶媒)による後処理を行って、0.86gの標題化合物(純度98%;97%ee)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ 13.6 (1H, s), 8.29 (1H, d), 7.65(1H, br s), 7.31(2H, m), 7.10 (1H, d), 4.92 (2H, q), 4.80 (2H, q, -SOCH2-) , 2.18 (3H, s)
LRMS : [M + Na] + 計算値 392.07,実測値 392.40
なお、得られた光学活性のランソプラゾールのスルホキシドの立体は、オメプラゾールとパントプラゾールの挙動およびHPLCの保持時間からS配置と推定した。
S−ラベプラゾールの製造
253mg(874μmol)のS−ジクロロ不斉配位子、103mg(291μmol)の鉄(III)アセチルアセトナートおよび25.2mg(147μmol)の4−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩を5mLの酢酸エチルに25℃で懸濁させ、30分以上撹拌した。1.00g(2.91mmol)のラベプラゾールのスルフィド体および5mLの酢酸エチルを加えた。混合物を−5℃まで毎分1℃の速度で冷却した後、595μL(5.82mmol)の30%過酸化水素水溶液を2分以上かけて滴下した。21.5時間後、反応混合物をHPLC分析条件2およびHPLC分析条件3で分析した。
<含有率>スルホキシド体 82%;スルホン体 17%;スルフィド体 1%
<スルホキシド体のエナンチオマー過剰率> 97%ee
混合溶液に5mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒を加えた後、5℃まで加熱し撹拌した。水層を除去した後、有機層を減圧濃縮した。
<含有率>スルホキシド体 82%;スルホン体 18%;スルフィド体 0%
<スルホキシド体のエナンチオマー過剰率> 97%ee
シリカカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチルとメタノールの混合溶媒)による後処理を行って、0.73gの標題化合物(純度97%;96%ee)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ 13.5 (1H, s), 8.21 (1H, d), 7.65(1H, br s), 7.31(2H, m), 6.96 (1H, d), 4.75 (2H, q, -SOCH2-), 4,10 (2H, d), 3.48 (2H, t), 3.25 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.99 (2H, m)
LRMS:[M+Na]+ 計算値 382.12,実測値 382.44
なお、得られた光学活性のラベプラゾールのスルホキシドの立体は、オメプラゾールとパントプラゾールの挙動およびHPLCの保持時間から、S配置と推定した。
S−パントプラゾールの製造
237mg(815μmol)のS−ジクロロ不斉配位子、95.8mg(271μmol)の鉄(III)アセチルアセトナートおよび23.4mg(137μmol)の4−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩を5mLの酢酸エチルに25℃で懸濁させ、30分以上撹拌した。1.00g(2.72mmol)のパントプラゾールのスルフィド体および5mLの酢酸エチルを加えた。混合物を−8 ℃まで毎分1℃の速度で冷却した後、556μL(5.44mmol)の30%過酸化水素水溶液を1分以上かけて滴下した。44時間後、反応混合物をHPLC分析条件2およびHPLC分析条件3で分析した。
<含有率>スルホキシド体 75%;スルホン体 13%;スルフィド体 12%
<スルホキシド体のエナンチオマー過剰率> 83%ee
混合溶液に5mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒を加えた後、10℃まで加熱し撹拌した。水層を除去した後、有機層を減圧濃縮した。
<含有率>スルホキシド体 75%;スルホン体 13%;スルフィド体 12%
<スルホキシド体のエナンチオマー過剰率> 83%ee
シリカカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチルとメタノールの混合溶媒)による後処理を行って、0.74gの標題化合物(純度95.13%;82%ee)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ 13.8 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.26 (1H, t), 7.16 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 4.69 (2H, q, -SOCH2-) , 3.90 (3H, s), 3.77 (3H, s)
LRMS:[M+Na]+ 計算値 406.06,実測値 406.36
旋光度[α]D 25:−79.4(c 0.3,MeOH)
S体のパントプラゾール(96%ee)の旋光度[α]D 25は、−95.5(c 0.3,MeOH)であることが、Tetrahedron : Asymmetry, 2012, 23, 457-460に記載されている。
S−スルホキシド体A(エソメプラゾール)の製造スケールの変更
非特許文献1等に記載の通り、チタンを触媒とする場合、大スケールでは触媒量を増やす必要があるとの問題があった。そこで、本願発明の製造方法で、原料のスルフィド体Aを1g、20gおよび100g用いる実験を行った。以下に100g用いた場合の反応条件を記載するが、1gおよび20g用いた場合はそれに対応する量の試薬を用いて同様に反応を行った。
7.93g(27.3mmol)のS−ジクロロ不斉配位子、8.04g(22.77mmol)の鉄(III)アセチルアセトナートおよび3.9g(22.77mmol)の4−ジメチルアミノ安息香酸リチウム塩を300mLの酢酸エチルに室温で懸濁させ、30分以上撹拌した。この混合物に100g(303.56mmol)のスルフィド体Aおよび500mLの酢酸エチルを加えた。混合物を−5℃まで冷却した後、68.82g(607.12mmol)の30%過酸化水素水溶液を滴下した。8時間後、反応混合物をHPLC分析条件3で分析した。
以下に、これらのスケールの異なる反応の分析結果を表5に記す。
Claims (6)
- 式1のスルフィドまたはその塩を酸化して式2の光学活性のスルホキシドまたはその塩を製造する方法であって、
R1は、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいアルコキシを表す。
R2は、1〜3個あってよく、それぞれ独立して、アルキル、ジアルキルアミノ、またはハロゲンもしくはアルコキシで置換されていてもよいアルコキシを表す。
*はR配置またはS配置を表す。]
式3の不斉配位子の存在下、
R4は、3級アルキルを表す。
**はR配置またはS配置を表す。]
鉄塩を用いて、過酸化水素で酸化することを特徴とする製造方法。 - 置換されていてもよい安息香酸またはその塩を添加して酸化反応を行う、請求項1に記載の製造方法。
- 他のスルフィドまたは他のスルフィドに対応するスルホキシドもしくはスルホンを反応系に添加した後に、式1のスルフィドまたはその塩の酸化反応を行う、請求項1または2に記載の製造方法。
- R3が共に塩素原子であり、R4がt−ブチルである、請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- 式2の光学活性のスルホキシドが、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、パントプラゾールまたはレミノプラゾールの光学活性体である、請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
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