JP2000016992A - ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピリジン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬あるいは
医薬製造中間体として有用なスルホキシドの、高収率・
高純度かつ安全な製造法を提供する。 【解決手段】 チオエーテル(I)を塩基の存在下に、N-
ハロこはく酸イミド、1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダン
トインまたはジクロロイソシアヌル酸塩で酸化するスル
ホキシド(II)の製造法。 【化１】 （式中R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメト
キシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-メ
トキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフル
オロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそれ
ぞれ意味する。）
医薬製造中間体として有用なスルホキシドの、高収率・
高純度かつ安全な製造法を提供する。 【解決手段】 チオエーテル(I)を塩基の存在下に、N-
ハロこはく酸イミド、1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダン
トインまたはジクロロイソシアヌル酸塩で酸化するスル
ホキシド(II)の製造法。 【化１】 （式中R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメト
キシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-メ
トキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフル
オロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそれ
ぞれ意味する。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特開平1-6270号公報
(実施例32)、特開昭61-50978号公報(実施例2)、特開昭5
4-141783号公報(実施例21)あるいは特開昭61-22079号公
報等に記載されている、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の
医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホキシド
の、高収率・高純度かつ安全性の高い製造法に関する。
(実施例32)、特開昭61-50978号公報(実施例2)、特開昭5
4-141783号公報(実施例21)あるいは特開昭61-22079号公
報等に記載されている、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の
医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホキシド
の、高収率・高純度かつ安全性の高い製造法に関する。
【０００２】
【従来技術】従来スルホキシドは、特開平1-6270号公報
(EP-268956、US-5045552)、特開昭61-50978号公報(EP-17
4726、US-4628098)、特開昭54-141783号公報(EP-5129、US
-4255431)、特開昭61-22079号公報(EP-166287、US-47585
79)等に記載されているように、チオエーテルを、過酸
化水素、m-クロロ過安息香酸、ジ亜塩素酸ナトリウム、
亜臭素酸ナトリウム等の酸化剤により酸化して製造され
てきた。（下記反応式参照、式中R1〜R4は前記と同様の
意味を有する。）
(EP-268956、US-5045552)、特開昭61-50978号公報(EP-17
4726、US-4628098)、特開昭54-141783号公報(EP-5129、US
-4255431)、特開昭61-22079号公報(EP-166287、US-47585
79)等に記載されているように、チオエーテルを、過酸
化水素、m-クロロ過安息香酸、ジ亜塩素酸ナトリウム、
亜臭素酸ナトリウム等の酸化剤により酸化して製造され
てきた。（下記反応式参照、式中R1〜R4は前記と同様の
意味を有する。）
【０００３】
【化３】
【０００４】上記酸化剤の中でも、秤量容易性、保存安
定性、反応活性等の観点から、m-クロロ過安息香酸が多
用されている。
定性、反応活性等の観点から、m-クロロ過安息香酸が多
用されている。
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】例えば特開平1-62
70号公報の実施例32では、チオエーテルを 0.96当量(純
度換算)のm-クロロ過安息香酸を用いて酸化している
が、スルホキシドの収率は80%であり、工業的製法とし
て十分な収率とはいえなかった。また反応条件によって
は、反応がスルホキシドで停止せず、下記反応式に示す
ように、生成したスルホキシドの一部がさらにスルホン
にまで酸化される副反応が起こる問題点もあった。なお
スルホンが生成すると、目的とするスルホキシドの収率
が低下する問題点はもちろん、両者の物理化学的性質が
極めて近似しているため、分離精製が難しい問題点もあ
った。（式中R1〜R4は前記と同様の意味を有する。）
70号公報の実施例32では、チオエーテルを 0.96当量(純
度換算)のm-クロロ過安息香酸を用いて酸化している
が、スルホキシドの収率は80%であり、工業的製法とし
て十分な収率とはいえなかった。また反応条件によって
は、反応がスルホキシドで停止せず、下記反応式に示す
ように、生成したスルホキシドの一部がさらにスルホン
にまで酸化される副反応が起こる問題点もあった。なお
スルホンが生成すると、目的とするスルホキシドの収率
が低下する問題点はもちろん、両者の物理化学的性質が
極めて近似しているため、分離精製が難しい問題点もあ
った。（式中R1〜R4は前記と同様の意味を有する。）
【０００６】
【化４】
【０００７】また特開平1-6270号公報等では、ジクロロ
メタン(塩化メチレン)中で酸化反応を行っているが、環
境対策上、ハロゲン化炭化水素溶媒は工業的には使用で
きない問題点があった。加えてm-クロロ過安息香酸は高
価であり、製造コスト上極めて不利であった。さらに、
m-クロロ過安息香酸は危険物にも指定されてもおり、使
用・保管にあたり格段の注意も必要であり、大量に扱い
にくい問題点もあった。
メタン(塩化メチレン)中で酸化反応を行っているが、環
境対策上、ハロゲン化炭化水素溶媒は工業的には使用で
きない問題点があった。加えてm-クロロ過安息香酸は高
価であり、製造コスト上極めて不利であった。さらに、
m-クロロ過安息香酸は危険物にも指定されてもおり、使
用・保管にあたり格段の注意も必要であり、大量に扱い
にくい問題点もあった。
【０００８】このように、工業的に優れたスルホキシド
(II)の製造方法は、まだ確立されていないのが現状であ
り、新たな優れたスルホキシド(II)の製造方法が求めら
れていた。
(II)の製造方法は、まだ確立されていないのが現状であ
り、新たな優れたスルホキシド(II)の製造方法が求めら
れていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
下記の方法により、目的とするスルホキシド(II)を高収
率に、スルホンを副成せず、かつ安全に、しかもハロゲ
ン化炭化水素溶媒を使用せずに製造できることを見出
し、本発明を完成するに至った。
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
下記の方法により、目的とするスルホキシド(II)を高収
率に、スルホンを副成せず、かつ安全に、しかもハロゲ
ン化炭化水素溶媒を使用せずに製造できることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【００１０】以下に、本発明について詳述する。まず、
本発明にかかるチオエーテル(I)は下記一般式で表され
る。
本発明にかかるチオエーテル(I)は下記一般式で表され
る。
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中R1は水素原子、メトキシ基またはジ
フルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基
を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,
2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメ
チル基をそれぞれ意味する。） 本化合物はより具体的には、特開平1-6270号公報(実施
例31)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-
3-メチルピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミ
ダゾール、特開昭61-50978号公報(実施例1)記載の化合
物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF3、n=0、化学名；2-{[4-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール)、特開昭54-14
1783号公報(実施例21)記載の化合物の前駆体である5-メ
トキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチ
ルチオ]-1H-ベンズイミダゾールまたは特開昭61-22079
号公報記載の化合物の前駆体である5-ジフルオロメトキ
シ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルチオ]-1H-ベ
ンズイミダゾール等と同一の化合物であり、本発明にお
ける出発物質である。いずれの化合物も、それぞれの公
報記載の方法により製造することができる。
フルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基
を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,
2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメ
チル基をそれぞれ意味する。） 本化合物はより具体的には、特開平1-6270号公報(実施
例31)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-
3-メチルピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミ
ダゾール、特開昭61-50978号公報(実施例1)記載の化合
物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF3、n=0、化学名；2-{[4-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール)、特開昭54-14
1783号公報(実施例21)記載の化合物の前駆体である5-メ
トキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチ
ルチオ]-1H-ベンズイミダゾールまたは特開昭61-22079
号公報記載の化合物の前駆体である5-ジフルオロメトキ
シ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルチオ]-1H-ベ
ンズイミダゾール等と同一の化合物であり、本発明にお
ける出発物質である。いずれの化合物も、それぞれの公
報記載の方法により製造することができる。
【００１３】次に、本発明にかかるスルホキシド(II)は
下記一般式で表される。
下記一般式で表される。
【００１４】
【化６】
【００１５】（式中、R1〜R4は前記と同様の意味を有す
る。） 本化合物はより具体的には、特開平1-6270号公報(実施
例32)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-
3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール：一般名；ラベプラゾール遊離体(Rab
eprazole free base)、特開昭61-50978号公報(実施例2)
記載の化合物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF 3、n=1)：一般
名；ランソプラゾール(Lansoprazole)：化学名；2-{[4-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール、特開
昭54-141783号公報(実施例21)記載の5-メトキシ-2-[(4-
メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチルスルフィニ
ル]-1H-ベンズイミダゾール：一般名；オメプラゾール
(Omeprazole)、または特開昭61-22079号公報記載の5-ジ
フルオロメトキシ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メ
チルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール：一般名；
パントプラゾール(Pantoprazole)等と同一の化合物であ
り、本発明の目的化合物である。
る。） 本化合物はより具体的には、特開平1-6270号公報(実施
例32)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-
3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール：一般名；ラベプラゾール遊離体(Rab
eprazole free base)、特開昭61-50978号公報(実施例2)
記載の化合物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF 3、n=1)：一般
名；ランソプラゾール(Lansoprazole)：化学名；2-{[4-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール、特開
昭54-141783号公報(実施例21)記載の5-メトキシ-2-[(4-
メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチルスルフィニ
ル]-1H-ベンズイミダゾール：一般名；オメプラゾール
(Omeprazole)、または特開昭61-22079号公報記載の5-ジ
フルオロメトキシ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メ
チルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール：一般名；
パントプラゾール(Pantoprazole)等と同一の化合物であ
り、本発明の目的化合物である。
【００１６】スルホキシド(II)としてさらに具体的に
は、例えば以下の化合物を挙げることができる。
は、例えば以下の化合物を挙げることができる。
【００１７】
【化７】
【００１８】続いて、本発明の製造法について詳述す
る。本発明は、具体的には、チオエーテル(I)を、塩基
の存在下に、N-ハロこはく酸イミド、1,3-ジハロ-5,5-
ジメチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩
で酸化することを特徴とするスルホキシド(II)の製造法
である。
る。本発明は、具体的には、チオエーテル(I)を、塩基
の存在下に、N-ハロこはく酸イミド、1,3-ジハロ-5,5-
ジメチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩
で酸化することを特徴とするスルホキシド(II)の製造法
である。
【００１９】ここで使用する酸化剤であるN-ハロこはく
酸イミドの種類は限定されないが、通常は、N-クロロこ
はく酸イミド[NCS、CAS登録No.:128-09-6]またはN-ブロ
モこはく酸イミド[NBS、CAS登録No.:128-08-5]が好まし
い。なおN-ハロこはく酸イミドは、試薬・工業原料等と
して、一般に市販されている。
酸イミドの種類は限定されないが、通常は、N-クロロこ
はく酸イミド[NCS、CAS登録No.:128-09-6]またはN-ブロ
モこはく酸イミド[NBS、CAS登録No.:128-08-5]が好まし
い。なおN-ハロこはく酸イミドは、試薬・工業原料等と
して、一般に市販されている。
【００２０】N-ハロこはく酸イミドの使用量も限定され
ないが、通常はチオエーテル(I)に対して0.8〜1.7当量
を、より好ましくは0.85〜1.6当量を、さらに好ましく
は0.9〜1.5当量を用いる。
ないが、通常はチオエーテル(I)に対して0.8〜1.7当量
を、より好ましくは0.85〜1.6当量を、さらに好ましく
は0.9〜1.5当量を用いる。
【００２１】次に、1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダント
インの種類も限定されないが、通常は、1,3-ジクロロ-
5,5-ジメチルヒダントイン[CAS登録No.:118-52-5]また
は1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン[CAS登録N
o.:77-48-5]が好ましい。なお1,3-ジハロ-5,5-ジメチル
ヒダントインも、試薬・工業原料等として、一般に市販
されている。
インの種類も限定されないが、通常は、1,3-ジクロロ-
5,5-ジメチルヒダントイン[CAS登録No.:118-52-5]また
は1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン[CAS登録N
o.:77-48-5]が好ましい。なお1,3-ジハロ-5,5-ジメチル
ヒダントインも、試薬・工業原料等として、一般に市販
されている。
【００２２】1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインの
使用量も限定されないが、通常はチオエーテル(I)に対
して0.3〜1.0当量を、より好ましくは0.35〜0.9当量
を、さらに好ましくは0.4〜0.8当量を用いる。
使用量も限定されないが、通常はチオエーテル(I)に対
して0.3〜1.0当量を、より好ましくは0.35〜0.9当量
を、さらに好ましくは0.4〜0.8当量を用いる。
【００２３】また本発明にかかるジクロロイソシアヌル
酸塩の種類も限定されないが、通常は、ジクロロイソシ
アヌル酸ナトリウム[Sodium Dichloroisocyanurate、CA
S登録No.:2893-78-9]またはジクロロイソシアヌル酸カ
リウム[Potassium Dichloroisocyanurate、CAS登録No.:
2244-21-5]が好ましい。なおジクロロイソシアヌル酸塩
も、試薬・工業原料等として、一般に市販されている。
酸塩の種類も限定されないが、通常は、ジクロロイソシ
アヌル酸ナトリウム[Sodium Dichloroisocyanurate、CA
S登録No.:2893-78-9]またはジクロロイソシアヌル酸カ
リウム[Potassium Dichloroisocyanurate、CAS登録No.:
2244-21-5]が好ましい。なおジクロロイソシアヌル酸塩
も、試薬・工業原料等として、一般に市販されている。
【００２４】ジクロロイソシアヌル酸塩の使用量も限定
されないが、通常はチオエーテル(I)に対して0.3〜1.0
当量を、より好ましくは0.35〜0.9当量を、さらに好ま
しくは0.4〜0.8当量を用いる。
されないが、通常はチオエーテル(I)に対して0.3〜1.0
当量を、より好ましくは0.35〜0.9当量を、さらに好ま
しくは0.4〜0.8当量を用いる。
【００２５】次に、本発明においては塩基の存在下に反
応が行わる。ここで本発明における塩基とは、チオエー
テル(I)、スルホキシド(II)あるいは酸化剤に対して不
活性なものであれば限定されないが、通常は無機塩基が
好ましく、さらに具体的には、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素
ナトリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム等を挙げることができ、２種以上
の混合物であってもよい。なお塩基の使用量も限定され
ないが、通常はN-ハロこはく酸イミドに対して0.8〜4.0
当量を、より好ましくは0.85〜3.5当量を、さらに好ま
しくは0.9〜3.0当量を用いる。また1,3-ジハロ-5,5-ジ
メチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩に
対しては、通常は0.4〜2.0当量を、より好ましくは0.4
〜1.75当量を、さらに好ましくは0.4〜1.5当量を用い
る。
応が行わる。ここで本発明における塩基とは、チオエー
テル(I)、スルホキシド(II)あるいは酸化剤に対して不
活性なものであれば限定されないが、通常は無機塩基が
好ましく、さらに具体的には、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素
ナトリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム等を挙げることができ、２種以上
の混合物であってもよい。なお塩基の使用量も限定され
ないが、通常はN-ハロこはく酸イミドに対して0.8〜4.0
当量を、より好ましくは0.85〜3.5当量を、さらに好ま
しくは0.9〜3.0当量を用いる。また1,3-ジハロ-5,5-ジ
メチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩に
対しては、通常は0.4〜2.0当量を、より好ましくは0.4
〜1.75当量を、さらに好ましくは0.4〜1.5当量を用い
る。
【００２６】本反応においては溶媒を用いるが、チオエ
ーテル(I)、スルホキシド(II)、酸化剤あるいは塩基に
対して不活性な溶媒であれば限定されず、単独でも混合
物でもよい。しかし通常はN,N-ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、低級
脂肪酸エステルまたは水の１種以上の使用が好ましい結
果を与える。なお、溶媒は混合物であってもよい
ーテル(I)、スルホキシド(II)、酸化剤あるいは塩基に
対して不活性な溶媒であれば限定されず、単独でも混合
物でもよい。しかし通常はN,N-ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、低級
脂肪酸エステルまたは水の１種以上の使用が好ましい結
果を与える。なお、溶媒は混合物であってもよい
【００２７】溶媒としてさらに好ましくは、水の存在下
に、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トル
エン、テトラヒドロフランまたは低級脂肪酸エステルか
ら選ばれた１種以上の溶媒を併用することが、さらによ
い結果を与える。ここで水の使用量は限定されないが、
通常はチオエーテル(I) 1gに対して、0.1〜50mlを、よ
り好ましくは0.25〜20mlを、さらに好ましくは0.5〜10m
lを使用する。
に、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トル
エン、テトラヒドロフランまたは低級脂肪酸エステルか
ら選ばれた１種以上の溶媒を併用することが、さらによ
い結果を与える。ここで水の使用量は限定されないが、
通常はチオエーテル(I) 1gに対して、0.1〜50mlを、よ
り好ましくは0.25〜20mlを、さらに好ましくは0.5〜10m
lを使用する。
【００２８】なお、本発明にかかる低級脂肪酸エステル
とは、炭素数６以下の低級脂肪酸と炭素数６以下の低級
アルコール同士が脱水されて生成したものであれば限定
されないが、より具体的には例えばギ酸メチル、ギ酸エ
チル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸アミル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸i-プロピル、
酢酸n-ブチル、酢酸i-ブチル、酢酸t-ブチル、酢酸n-ア
ミル、酢酸i-アミル、酢酸sec-アミル、酢酸t-アミル、
プロピオン酸n-ブチル、酪酸エチル、酪酸i-プロピル、
イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル、吉草酸メチル、イソ
吉草酸エチル、ピバル酸エチル等を挙げることができ、
酢酸エチルがより好ましい。
とは、炭素数６以下の低級脂肪酸と炭素数６以下の低級
アルコール同士が脱水されて生成したものであれば限定
されないが、より具体的には例えばギ酸メチル、ギ酸エ
チル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸アミル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸i-プロピル、
酢酸n-ブチル、酢酸i-ブチル、酢酸t-ブチル、酢酸n-ア
ミル、酢酸i-アミル、酢酸sec-アミル、酢酸t-アミル、
プロピオン酸n-ブチル、酪酸エチル、酪酸i-プロピル、
イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル、吉草酸メチル、イソ
吉草酸エチル、ピバル酸エチル等を挙げることができ、
酢酸エチルがより好ましい。
【００２９】混合溶媒の場合、その混合比は限定され
ず、任意の割合において実施することができる。また溶
媒の使用量も限定されないが、通常はチオエーテル(I)
1gに対して1〜100mlを、より好ましくは5〜50mlを、さ
らに好ましくは10〜30mlを使用する。
ず、任意の割合において実施することができる。また溶
媒の使用量も限定されないが、通常はチオエーテル(I)
1gに対して1〜100mlを、より好ましくは5〜50mlを、さ
らに好ましくは10〜30mlを使用する。
【００３０】反応温度も限定されないが、通常は-50℃
〜室温で、より好ましくは-30℃〜20℃で、さらに好ま
しくは-20℃〜10℃で実施する。
〜室温で、より好ましくは-30℃〜20℃で、さらに好ま
しくは-20℃〜10℃で実施する。
【００３１】次に、本反応において各試薬(原料)を加え
る順序も限定されないが、例えば以下の順序にて実施す
ることにより、よりよい結果を与える。 (1) チオエーテル(I)の溶液または懸濁液に塩基を加
え、ここに低温でN-ハロこはく酸イミドを加え撹拌す
る。 (2) N-ハロこはく酸イミドの溶液中に、低温でチオエー
テル(I)と塩基の溶液を加え撹拌する。 (3) チオエーテル(I)とN-ハロこはく酸イミドの溶液中
に、塩基の溶液を滴下し撹拌する。 (4) チオエーテル(I)の溶液に塩基を加え、ここに低温
で1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインを加え撹拌す
る。 (5) 1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインの溶液中
に、低温でチオエーテル(I)と塩基の溶液を加え撹拌す
る。 (6) チオエーテル(I)と1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダン
トインの溶液中に、塩基の溶液を滴下し撹拌する。 (7) チオエーテル(I)の溶液に塩基を加え、ここに低温
でジクロロイソシアヌル酸塩を加え撹拌する。 (8) ジクロロイソシアヌル酸塩の溶液中に、低温でチオ
エーテル(I)と塩基の溶液を加え撹拌する。 (9) チオエーテル(I)とジクロロイソシアヌル酸塩の溶
液中に、塩基の溶液を滴下し撹拌する。 また上記(1)〜(9)の実施にあたり、反応液のpHが常に塩
基性であること、より好ましくはpH≧12であることをモ
ニターしながら行うことにより、さらによい結果が得ら
れる。
る順序も限定されないが、例えば以下の順序にて実施す
ることにより、よりよい結果を与える。 (1) チオエーテル(I)の溶液または懸濁液に塩基を加
え、ここに低温でN-ハロこはく酸イミドを加え撹拌す
る。 (2) N-ハロこはく酸イミドの溶液中に、低温でチオエー
テル(I)と塩基の溶液を加え撹拌する。 (3) チオエーテル(I)とN-ハロこはく酸イミドの溶液中
に、塩基の溶液を滴下し撹拌する。 (4) チオエーテル(I)の溶液に塩基を加え、ここに低温
で1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインを加え撹拌す
る。 (5) 1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインの溶液中
に、低温でチオエーテル(I)と塩基の溶液を加え撹拌す
る。 (6) チオエーテル(I)と1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダン
トインの溶液中に、塩基の溶液を滴下し撹拌する。 (7) チオエーテル(I)の溶液に塩基を加え、ここに低温
でジクロロイソシアヌル酸塩を加え撹拌する。 (8) ジクロロイソシアヌル酸塩の溶液中に、低温でチオ
エーテル(I)と塩基の溶液を加え撹拌する。 (9) チオエーテル(I)とジクロロイソシアヌル酸塩の溶
液中に、塩基の溶液を滴下し撹拌する。 また上記(1)〜(9)の実施にあたり、反応液のpHが常に塩
基性であること、より好ましくはpH≧12であることをモ
ニターしながら行うことにより、さらによい結果が得ら
れる。
【００３２】反応時間は、酸化剤の種類および使用量、
溶媒の使用量あるいは反応温度等によって異なるが、通
常は30分〜6時間程度で終了する。
溶媒の使用量あるいは反応温度等によって異なるが、通
常は30分〜6時間程度で終了する。
【００３３】反応終了後の処理も限定されないが、例え
ばハイドロサルファイトナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤を加えて過剰の試薬
を分解し、必要により水相のpHを調節し、溶媒で抽出
後、減圧濃縮するか、あるいは析出した結晶を濾取す
る。得られたスルホキシド(II)は、結晶化、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等の常法により精製することが
できる。さらに必要により、公知の方法に従って塩とす
ることもできる。
ばハイドロサルファイトナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤を加えて過剰の試薬
を分解し、必要により水相のpHを調節し、溶媒で抽出
後、減圧濃縮するか、あるいは析出した結晶を濾取す
る。得られたスルホキシド(II)は、結晶化、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等の常法により精製することが
できる。さらに必要により、公知の方法に従って塩とす
ることもできる。
【００３４】なお、特開昭54-141783号公報(EP-5129、US
-4255431)には、チオエーテルをスルホキシドに酸化す
るにあたり利用できる酸化剤として、硝酸、過酸化水
素、過酸、過エステル、オゾン、四二酸化窒素、ヨード
ソベンゼン、1-クロロベンゾトリアゾール、第３級ブチ
ルハイポクロライド、ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタン
の臭素との錯体、メタ過沃素酸ナトリウム、二酸化セレ
ン、二酸化マンガン、クロム酸、セリカアンモニウムニ
トレート、臭素、塩素およびスルフリルクロリドと共
に、N-ハロサクシニミドが記載されている。しかし同公
報の実施例に具体的に開示されているのは過酸であるm-
クロロ過安息香酸のみであり、明細書全文のどこにも、
上記膨大な酸化剤の中で、N-ハロサクシニミドのみが特
異的に優れている旨の記載、あるいはそれを類推させる
ような記載は全くない。さらには塩基の存在が必須であ
る旨、あるいは好ましい旨の記載も全くない。従って、
同公報における酸化剤の記載は、単に一般的な酸化剤の
例を列挙したに過ぎず、本発明の新規性には影響しな
い。
-4255431)には、チオエーテルをスルホキシドに酸化す
るにあたり利用できる酸化剤として、硝酸、過酸化水
素、過酸、過エステル、オゾン、四二酸化窒素、ヨード
ソベンゼン、1-クロロベンゾトリアゾール、第３級ブチ
ルハイポクロライド、ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタン
の臭素との錯体、メタ過沃素酸ナトリウム、二酸化セレ
ン、二酸化マンガン、クロム酸、セリカアンモニウムニ
トレート、臭素、塩素およびスルフリルクロリドと共
に、N-ハロサクシニミドが記載されている。しかし同公
報の実施例に具体的に開示されているのは過酸であるm-
クロロ過安息香酸のみであり、明細書全文のどこにも、
上記膨大な酸化剤の中で、N-ハロサクシニミドのみが特
異的に優れている旨の記載、あるいはそれを類推させる
ような記載は全くない。さらには塩基の存在が必須であ
る旨、あるいは好ましい旨の記載も全くない。従って、
同公報における酸化剤の記載は、単に一般的な酸化剤の
例を列挙したに過ぎず、本発明の新規性には影響しな
い。
【００３５】次に J.O.C.,33(10),3976-7,1968.には、N
-ハロこはく酸イミドによるスルフィド(チオエーテル)
の酸化に関する反応が記載されている。しかしこの文献
中に具体的に開示されたスルフィドは、ジメチルスルフ
ィド、ジエチルスルフィド、ジn-プロピルスルフィド、
ジベンジルスルフィド、ベンジルフェニルスルフィドお
よびジフェニルスルフィドの計６化合物のみであり、本
発明にかかるチオエーテル(I)とは構造が全く異なる。
-ハロこはく酸イミドによるスルフィド(チオエーテル)
の酸化に関する反応が記載されている。しかしこの文献
中に具体的に開示されたスルフィドは、ジメチルスルフ
ィド、ジエチルスルフィド、ジn-プロピルスルフィド、
ジベンジルスルフィド、ベンジルフェニルスルフィドお
よびジフェニルスルフィドの計６化合物のみであり、本
発明にかかるチオエーテル(I)とは構造が全く異なる。
【００３６】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
【００３７】
実施例1〜9 ； N-ハロこはく酸イミドによる酸化 実施例10〜13； 1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントイン
による酸化 実施例14 ； ジクロロイソシアヌル酸塩による酸化
による酸化 実施例14 ； ジクロロイソシアヌル酸塩による酸化
【００３８】HPLC分析条件 ──────────────────────── 固定相： NUCLEOSIL5C18 (4.6mmI.D.×150mm,5μm) 移動相： MeOH/0.05M-リン酸緩衝液(pH7) = 3:2 流速 ： 1.0ml/分 温度 ； 25℃ 検出器： UV 290nm ────────────────────────
【００３９】実施例１ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
【００４０】
【化８】
【００４１】2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル
ピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール
(以下、化合物１) 5.0g(14.6mmol)をN,N-ジメチルホル
ムアミド 20mlに溶解し、ここに2N-水酸化ナトリウム水
溶液 18mlを加えた。この溶液に-20〜-10℃で、N-クロ
ロこはく酸イミド(2.71g,20.3mmol)／N,N-ジメチルホル
ムアミド(10ml)溶液を滴下した。反応混合物を-15〜-7
℃で1.5時間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナト
リウム水溶液 5mlを加えて2分間攪拌した後、酢酸アン
モニウム(23.1g)／水(60ml)溶液を加えた。酢酸エチル
60ml、食塩 10gを加えて抽出し、さらに水層から酢酸エ
チル 40mlで抽出した。有機層を合わせて、15%食塩水 8
0mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた油
状物に酢酸エチル 12ml、ヘキサン 28ml、トルエン 10m
lを加えて、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、30%酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒 10mlで2回洗浄
後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 4.7gを得
た。（収率；90.6%）
ピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール
(以下、化合物１) 5.0g(14.6mmol)をN,N-ジメチルホル
ムアミド 20mlに溶解し、ここに2N-水酸化ナトリウム水
溶液 18mlを加えた。この溶液に-20〜-10℃で、N-クロ
ロこはく酸イミド(2.71g,20.3mmol)／N,N-ジメチルホル
ムアミド(10ml)溶液を滴下した。反応混合物を-15〜-7
℃で1.5時間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナト
リウム水溶液 5mlを加えて2分間攪拌した後、酢酸アン
モニウム(23.1g)／水(60ml)溶液を加えた。酢酸エチル
60ml、食塩 10gを加えて抽出し、さらに水層から酢酸エ
チル 40mlで抽出した。有機層を合わせて、15%食塩水 8
0mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた油
状物に酢酸エチル 12ml、ヘキサン 28ml、トルエン 10m
lを加えて、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、30%酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒 10mlで2回洗浄
後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 4.7gを得
た。（収率；90.6%）
【００４２】1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.10
(t,J=7.2Hz,3H)、2.13(s,3H)、3.50(q,J=7.2Hz,2H)、3.71
(m,2H)、4.16(m,2H)、4.70(d,J=13.6Hz,1H)、4.78(d,J=13.
6Hz,1H)、6.96(d,J=5.6Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.62(m,2H)、
8.20(d,J=5.6Hz,1H).
(t,J=7.2Hz,3H)、2.13(s,3H)、3.50(q,J=7.2Hz,2H)、3.71
(m,2H)、4.16(m,2H)、4.70(d,J=13.6Hz,1H)、4.78(d,J=13.
6Hz,1H)、6.96(d,J=5.6Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.62(m,2H)、
8.20(d,J=5.6Hz,1H).
【００４３】実施例２ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁
し、これに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加え
た。この溶液に-18〜-8℃で、N-クロロこはく酸イミド
(2.13g,16.0mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)溶
液を滴下した。反応混合物を-15〜0℃で1.5時間反応さ
せた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 5ml
を加えて2分間攪拌した後、酢酸アンモニウム(10g)／水
(60ml)溶液を加えた。酢酸エチル 60ml、食塩 10gを加
えて抽出し、さらに水層から酢酸エチル 40mlで抽出し
た。有機層を合わせて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した
後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル
12ml、ヘキサン 28ml、トルエン12mlを加え、室温で1
時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸エチル
／ヘキサン混合溶媒 10mlで2回洗浄後、減圧乾燥して、
灰白色結晶の標題化合物 4.68gを得た。（収率；90.0
%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁
し、これに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加え
た。この溶液に-18〜-8℃で、N-クロロこはく酸イミド
(2.13g,16.0mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)溶
液を滴下した。反応混合物を-15〜0℃で1.5時間反応さ
せた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 5ml
を加えて2分間攪拌した後、酢酸アンモニウム(10g)／水
(60ml)溶液を加えた。酢酸エチル 60ml、食塩 10gを加
えて抽出し、さらに水層から酢酸エチル 40mlで抽出し
た。有機層を合わせて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した
後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル
12ml、ヘキサン 28ml、トルエン12mlを加え、室温で1
時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸エチル
／ヘキサン混合溶媒 10mlで2回洗浄後、減圧乾燥して、
灰白色結晶の標題化合物 4.68gを得た。（収率；90.0
%）
【００４４】実施例３ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をトルエン 20ml、アセトニト
リル 10mlの混合溶媒に懸濁し、ここに2N-水酸化ナトリ
ウム水溶液 14.5mlを加えた。この溶液に0〜9℃で、N-
クロロこはく酸イミド(2.13g,16.0mmol)／N,N-ジメチル
ホルムアミド(8ml)溶液を滴下した。反応混合物を0〜15
℃で1.5時間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナト
リウム水溶液 5mlを加えて2分間攪拌した後、2N-水酸化
ナトリウム水溶液 14.5mlを加えた。トルエン 10mlを加
えて有機層を分液した後、水層に酢酸 2.2mlを加えてpH
を8.5に調整した。酢酸エチル 60ml、食塩 5gを加えて
抽出し、さらに水層から酢酸エチル 40mlで抽出した。
有機層を合わせて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した後、
溶媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル 10m
l、トルエン 10ml、t-ブチルメチルエーテル 20mlを加
えて、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、t
-ブチルメチルエーテル 10mlで2回洗浄後、減圧乾燥し
て、灰白色結晶の標題化合物 3.9gを得た。（収率；74.
8%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をトルエン 20ml、アセトニト
リル 10mlの混合溶媒に懸濁し、ここに2N-水酸化ナトリ
ウム水溶液 14.5mlを加えた。この溶液に0〜9℃で、N-
クロロこはく酸イミド(2.13g,16.0mmol)／N,N-ジメチル
ホルムアミド(8ml)溶液を滴下した。反応混合物を0〜15
℃で1.5時間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナト
リウム水溶液 5mlを加えて2分間攪拌した後、2N-水酸化
ナトリウム水溶液 14.5mlを加えた。トルエン 10mlを加
えて有機層を分液した後、水層に酢酸 2.2mlを加えてpH
を8.5に調整した。酢酸エチル 60ml、食塩 5gを加えて
抽出し、さらに水層から酢酸エチル 40mlで抽出した。
有機層を合わせて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した後、
溶媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル 10m
l、トルエン 10ml、t-ブチルメチルエーテル 20mlを加
えて、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、t
-ブチルメチルエーテル 10mlで2回洗浄後、減圧乾燥し
て、灰白色結晶の標題化合物 3.9gを得た。（収率；74.
8%）
【００４５】実施例４ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をテトラヒドロフラン 20mlに
懸濁し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加
えた。この溶液に0〜9℃で、N-クロロこはく酸イミド
(2.13g,16.0mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)溶
液を滴下した。反応混合物を5〜0℃で1時間反応させ
た。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 5mlを
加えて2分間攪拌した後、2N-水酸化ナトリウム水溶液 1
4.5mlを加えた。トルエン 40mlを加えて有機層を分液し
た後、水層に酢酸 2.2mlを加えてpHを8.5に調整した。
酢酸エチル 60ml、食塩 4gを加えて抽出し、さらに水層
から酢酸エチル 40mlで抽出した。有機層を合わせて、1
5%食塩水 80mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。
得られた油状物に酢酸エチル 10ml、トルエン 10ml、t-
ブチルメチルエーテル 20mlを加えて室温で1時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、t-ブチルメチルエーテル 1
0mlで2回洗浄した後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題
化合物 3.9gを得た。（収率；74.8%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をテトラヒドロフラン 20mlに
懸濁し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加
えた。この溶液に0〜9℃で、N-クロロこはく酸イミド
(2.13g,16.0mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)溶
液を滴下した。反応混合物を5〜0℃で1時間反応させ
た。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 5mlを
加えて2分間攪拌した後、2N-水酸化ナトリウム水溶液 1
4.5mlを加えた。トルエン 40mlを加えて有機層を分液し
た後、水層に酢酸 2.2mlを加えてpHを8.5に調整した。
酢酸エチル 60ml、食塩 4gを加えて抽出し、さらに水層
から酢酸エチル 40mlで抽出した。有機層を合わせて、1
5%食塩水 80mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。
得られた油状物に酢酸エチル 10ml、トルエン 10ml、t-
ブチルメチルエーテル 20mlを加えて室温で1時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、t-ブチルメチルエーテル 1
0mlで2回洗浄した後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題
化合物 3.9gを得た。（収率；74.8%）
【００４６】実施例５ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁
し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加え
た。この溶液に-5〜5℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.
32g,17.4mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8.5ml)溶液
を滴下した。この間反応液のpHをモニターし、反応液の
pHが12を下回らないように、2N-水酸化ナトリウム水溶
液 10mlを同時に滴下した。滴下終了後、-3〜0℃でさら
に45分間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液 10mlを加えて2分間攪拌した後、水 60mlを
加えた。酢酸約 2.5mlを加えて、pHを9.2に調整した
後、酢酸エチル 60ml、食塩 12gを加えて抽出し、さら
に水層から酢酸エチル 40mlで抽出した。有機層を合わ
せて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留
去した。得られた油状物に酢酸エチル 12ml、ヘキサン
28ml、トルエン 10mlを加えて、室温で1時間攪拌した。
析出した結晶を濾取し、30%酢酸エチル／ヘキサン混合
溶媒 10mlで2回洗浄した後、減圧乾燥して、灰白色結晶
の標題化合物 4.76gを得た。（収率；91.3%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁
し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加え
た。この溶液に-5〜5℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.
32g,17.4mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8.5ml)溶液
を滴下した。この間反応液のpHをモニターし、反応液の
pHが12を下回らないように、2N-水酸化ナトリウム水溶
液 10mlを同時に滴下した。滴下終了後、-3〜0℃でさら
に45分間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液 10mlを加えて2分間攪拌した後、水 60mlを
加えた。酢酸約 2.5mlを加えて、pHを9.2に調整した
後、酢酸エチル 60ml、食塩 12gを加えて抽出し、さら
に水層から酢酸エチル 40mlで抽出した。有機層を合わ
せて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留
去した。得られた油状物に酢酸エチル 12ml、ヘキサン
28ml、トルエン 10mlを加えて、室温で1時間攪拌した。
析出した結晶を濾取し、30%酢酸エチル／ヘキサン混合
溶媒 10mlで2回洗浄した後、減圧乾燥して、灰白色結晶
の標題化合物 4.76gを得た。（収率；91.3%）
【００４７】実施例６ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁
し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加え
た。この溶液に-5〜5℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.
32g,17.4mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8.5ml)溶液
を滴下した。この間反応液のpHをモニターし、反応液の
pHが12を下回らないように、2N-水酸化ナトリウム水溶
液 10mlを同時に滴下した。滴下終了後、-3〜0℃でさら
に45分間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液 10mlを加えて2分間攪拌した後、アセトニト
リルを減圧留去した。水 85ml、酢酸約 1.2mlを加えてp
Hを9.1に調整した後、4℃で12時間攪拌した。析出した
結晶を濾取し、水 20mlで3回洗浄後、減圧乾燥して、灰
白色結晶の標題化合物 3.97gを得た。（収率；76.2%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁
し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加え
た。この溶液に-5〜5℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.
32g,17.4mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8.5ml)溶液
を滴下した。この間反応液のpHをモニターし、反応液の
pHが12を下回らないように、2N-水酸化ナトリウム水溶
液 10mlを同時に滴下した。滴下終了後、-3〜0℃でさら
に45分間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液 10mlを加えて2分間攪拌した後、アセトニト
リルを減圧留去した。水 85ml、酢酸約 1.2mlを加えてp
Hを9.1に調整した後、4℃で12時間攪拌した。析出した
結晶を濾取し、水 20mlで3回洗浄後、減圧乾燥して、灰
白色結晶の標題化合物 3.97gを得た。（収率；76.2%）
【００４８】実施例７ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁
し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加え
た。この溶液に-5〜5℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.
32g,17.4mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8.5ml)溶液
を滴下した。この間反応液のpHをモニターし、反応液の
pHが12を下回らないように、2N-水酸化ナトリウム水溶
液 10mlを同時に滴下した。滴下終了後、-3〜0℃でさら
に45分間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液 10mlを加えて2分間攪拌した後、水 60mlを
加えた。酢酸約 1.3mlを加えてpHを9.2に調整した後、
酢酸イソプロピル 50ml、ヘキサン 50mlを加えて4℃で1
2時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸イソプ
ロピル／ヘキサン混合溶媒 10mlで2回洗浄した後、減圧
乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 3.47gを得た。（収
率；66.6%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁
し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加え
た。この溶液に-5〜5℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.
32g,17.4mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8.5ml)溶液
を滴下した。この間反応液のpHをモニターし、反応液の
pHが12を下回らないように、2N-水酸化ナトリウム水溶
液 10mlを同時に滴下した。滴下終了後、-3〜0℃でさら
に45分間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液 10mlを加えて2分間攪拌した後、水 60mlを
加えた。酢酸約 1.3mlを加えてpHを9.2に調整した後、
酢酸イソプロピル 50ml、ヘキサン 50mlを加えて4℃で1
2時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸イソプ
ロピル／ヘキサン混合溶媒 10mlで2回洗浄した後、減圧
乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 3.47gを得た。（収
率；66.6%）
【００４９】実施例８ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 15.0g(43.7mmol)をアセトニトリル 75mlに懸
濁し、2N-水酸化ナトリウム水溶液 75mlを加えた。この
溶液に-5℃で、N-クロロこはく酸イミド 6.42g(48mmol)
を少しづつ加えた。反応混合物を-5℃で1.5時間反応さ
せた。反応混合物に1M-チオ硫酸ナトリウム水溶液 5ml
を加えて2分間攪拌した後、トルエン 100mlで2回洗浄し
た。その後、5℃にて水層に、ギ酸 4.2ｇを加えてpH9.0
に調整した。そのまま同温で約15時間攪拌し、析出した
スラリーを濾別した。得られた固体を乾燥して、白色結
晶状の標題化合物 14.00gを得た。（収率；89.2%、純
度；99.8%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 15.0g(43.7mmol)をアセトニトリル 75mlに懸
濁し、2N-水酸化ナトリウム水溶液 75mlを加えた。この
溶液に-5℃で、N-クロロこはく酸イミド 6.42g(48mmol)
を少しづつ加えた。反応混合物を-5℃で1.5時間反応さ
せた。反応混合物に1M-チオ硫酸ナトリウム水溶液 5ml
を加えて2分間攪拌した後、トルエン 100mlで2回洗浄し
た。その後、5℃にて水層に、ギ酸 4.2ｇを加えてpH9.0
に調整した。そのまま同温で約15時間攪拌し、析出した
スラリーを濾別した。得られた固体を乾燥して、白色結
晶状の標題化合物 14.00gを得た。（収率；89.2%、純
度；99.8%）
【００５０】実施例９ 2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフ
ルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}
-1H-ベンズイミダゾール(Lansoprazole)の合成
ルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}
-1H-ベンズイミダゾール(Lansoprazole)の合成
【００５１】
【化９】
【００５２】2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエト
キシ)ピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾ
ール 1.0g(2.83mmol)をアセトニトリル 8mlに懸濁し、
ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 3.5mlを加えた。こ
の溶液に-4〜3℃で、N-クロロこはく酸イミド(453mg,3.
40mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を滴下し
た。その後さらに-3〜0℃で1.5時間反応させた。反応混
合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 2mlを加えて、2分
間攪拌した後、水 20ml、酢酸 0.4mlを加えて、pHを約
8.5に調整した。酢酸エチル 20ml、食塩 3gを加えて抽
出し、さらに水層から酢酸エチル 10mlで抽出した。有
機層を合わせて、15%食塩水 10mlで3回洗浄した後、溶
媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル 3ml、
ヘキサン 7ml、トルエン 2.5mlを加えて、室温で1時間
攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸エチル／ヘ
キサン混合溶媒 3mlで2回洗浄後、減圧乾燥して、灰白
色結晶の標題化合物 0.88gを得た。（収率；84.1%）
キシ)ピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾ
ール 1.0g(2.83mmol)をアセトニトリル 8mlに懸濁し、
ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 3.5mlを加えた。こ
の溶液に-4〜3℃で、N-クロロこはく酸イミド(453mg,3.
40mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を滴下し
た。その後さらに-3〜0℃で1.5時間反応させた。反応混
合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 2mlを加えて、2分
間攪拌した後、水 20ml、酢酸 0.4mlを加えて、pHを約
8.5に調整した。酢酸エチル 20ml、食塩 3gを加えて抽
出し、さらに水層から酢酸エチル 10mlで抽出した。有
機層を合わせて、15%食塩水 10mlで3回洗浄した後、溶
媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル 3ml、
ヘキサン 7ml、トルエン 2.5mlを加えて、室温で1時間
攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸エチル／ヘ
キサン混合溶媒 3mlで2回洗浄後、減圧乾燥して、灰白
色結晶の標題化合物 0.88gを得た。（収率；84.1%）
【００５３】1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 2.16
(s,3H)、4.74(d,J=13.7Hz,1H)、4.87(d,J=13.7Hz,1H)、4.8
8(d,J=8.8Hz,1H)、4.91(d,J=8.8Hz,1H)、7.08(d,J=5.9Hz,
1H)、7.29(m,2H)、7.56(m,1H)、7.70(m,1H)、8.27(d,J=5.9H
z,1H)、13.55(s,1H).
(s,3H)、4.74(d,J=13.7Hz,1H)、4.87(d,J=13.7Hz,1H)、4.8
8(d,J=8.8Hz,1H)、4.91(d,J=8.8Hz,1H)、7.08(d,J=5.9Hz,
1H)、7.29(m,2H)、7.56(m,1H)、7.70(m,1H)、8.27(d,J=5.9H
z,1H)、13.55(s,1H).
【００５４】実施例１０ 2-{[4-(3-メトキシプロポキ
シ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H
-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)をジメチルホルムアミド 80m
lに溶解し、ここに炭酸水素カリウム 2.91g(29.1mmol)
／水(20ml)溶液を加え、この混合液を氷冷下にて攪拌し
た。ここに同温にて、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダ
ントイン 4.01g(20.37mmol)／ジメチルホルムアミド(15
ml)溶液を、3分間かけて滴下し、そのまま同温で70分間
攪拌した。さらに1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダント
イン 0.34g(8.73mmol)を添加し、40分間攪拌した。亜硫
酸ナトリウム 5.13g(40.74mmol)の水溶液 10mlを加えて
5分間攪拌後、2M水酸化ナトリウム水溶液 6mlを加えてp
H8に調節した。水 80mlを加えて、水相を酢酸エチル 20
0mlで2回、100mlで1回抽出し合わせた。有機相を10%食
塩水 150mlで2回洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチル 30ml、トルエン 30ml、n-ヘキサン 30ml
を加えて-15℃で11時間攪拌した。析出した結晶を減圧
濾過し、t-ブチルメチルエーテル25mlで二回洗浄後乾燥
して、白色固体状の標題化合物 7.33gを得た。（収率；
70.0%、HPLC純度；98.9%）
シ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H
-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)をジメチルホルムアミド 80m
lに溶解し、ここに炭酸水素カリウム 2.91g(29.1mmol)
／水(20ml)溶液を加え、この混合液を氷冷下にて攪拌し
た。ここに同温にて、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダ
ントイン 4.01g(20.37mmol)／ジメチルホルムアミド(15
ml)溶液を、3分間かけて滴下し、そのまま同温で70分間
攪拌した。さらに1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダント
イン 0.34g(8.73mmol)を添加し、40分間攪拌した。亜硫
酸ナトリウム 5.13g(40.74mmol)の水溶液 10mlを加えて
5分間攪拌後、2M水酸化ナトリウム水溶液 6mlを加えてp
H8に調節した。水 80mlを加えて、水相を酢酸エチル 20
0mlで2回、100mlで1回抽出し合わせた。有機相を10%食
塩水 150mlで2回洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチル 30ml、トルエン 30ml、n-ヘキサン 30ml
を加えて-15℃で11時間攪拌した。析出した結晶を減圧
濾過し、t-ブチルメチルエーテル25mlで二回洗浄後乾燥
して、白色固体状の標題化合物 7.33gを得た。（収率；
70.0%、HPLC純度；98.9%）
【００５５】実施例１１ 2-{[4-(3-メトキシプロポキ
シ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H
-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)をジメチルホルムアミド 80m
lに溶解し、ここに炭酸水素ナトリウム 2.46g(29.2mmo
l)／水(20ml)溶液を加え、この混合液を氷冷下にて攪拌
した。ここに同温にて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダ
ントイン 4.01g(20.37mmol)／ジメチルホルムアミド(20
ml)溶液を10分間かけて滴下し、そのまま同温で80分間
攪拌した。さらに1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダント
イン 115mg(0.58mmol)を添加し、20分間攪拌した。1.0M
チオ硫酸ナトリウム水溶液(30ml)を加えて5分間攪拌
後、飽和食塩水 30mlを加え、酢酸エチル 100ml×2で抽
出した。有機相を15%食塩水 100ml、50mlで洗浄した
後、減圧濃縮した。残渣にトルエン 15ml、酢酸エチル
15ml、t-ブチルメチルエーテル 15mlを加えて-10℃で13
時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、t-ブチルメ
チルエーテル(50ml×2)で二回洗浄後乾燥して、白色固
体状の標題化合物 7.05gを得た。（収率；67.0%）
シ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H
-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)をジメチルホルムアミド 80m
lに溶解し、ここに炭酸水素ナトリウム 2.46g(29.2mmo
l)／水(20ml)溶液を加え、この混合液を氷冷下にて攪拌
した。ここに同温にて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダ
ントイン 4.01g(20.37mmol)／ジメチルホルムアミド(20
ml)溶液を10分間かけて滴下し、そのまま同温で80分間
攪拌した。さらに1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダント
イン 115mg(0.58mmol)を添加し、20分間攪拌した。1.0M
チオ硫酸ナトリウム水溶液(30ml)を加えて5分間攪拌
後、飽和食塩水 30mlを加え、酢酸エチル 100ml×2で抽
出した。有機相を15%食塩水 100ml、50mlで洗浄した
後、減圧濃縮した。残渣にトルエン 15ml、酢酸エチル
15ml、t-ブチルメチルエーテル 15mlを加えて-10℃で13
時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、t-ブチルメ
チルエーテル(50ml×2)で二回洗浄後乾燥して、白色固
体状の標題化合物 7.05gを得た。（収率；67.0%）
【００５６】実施例１２ 2-{[4-(3-メトキシプロポキ
シ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H
-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.5mmol)を酢酸エチル 25mlに溶解し、
ここに炭酸水素ナトリウム 3.21g(32.1mmol)／水(25ml)
溶液を加え、この混合溶液を氷冷下にて攪拌した。ここ
に同温にて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 2.
87g(14.6mmol)を加えて2時間攪拌した。さらに-10℃で3
0分間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、水 10ml×
2、t-ブチルメチルエーテル 10ml×2で洗浄後乾燥し
て、白色結晶状の標題化合物 2.79gを得た。（収率；5
3.3%、HPLC純度；98.8%）
シ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H
-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.5mmol)を酢酸エチル 25mlに溶解し、
ここに炭酸水素ナトリウム 3.21g(32.1mmol)／水(25ml)
溶液を加え、この混合溶液を氷冷下にて攪拌した。ここ
に同温にて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 2.
87g(14.6mmol)を加えて2時間攪拌した。さらに-10℃で3
0分間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、水 10ml×
2、t-ブチルメチルエーテル 10ml×2で洗浄後乾燥し
て、白色結晶状の標題化合物 2.79gを得た。（収率；5
3.3%、HPLC純度；98.8%）
【００５７】実施例１３ 2-{[4-(3-メトキシプロポキ
シ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H
-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)を酢酸エチル 40mlに溶解
し、ここに炭酸水素ナトリウム 13.9g(140mmol)／水(55
ml)溶液を加え、この混合溶液を-5℃にて攪拌した。こ
こに同温にて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン
6.88g(34.92mmol)／酢酸エチル(60ml)溶液を加えた。2
時間攪拌後、10%ハイドロサルファイトナトリウム水溶
液 50mlを加えて10分間攪拌した。ここに(1:1)n-ヘキサ
ン／トルエン混合液(110ml)を加え、-20℃で1.5時間攪
拌した。析出した結晶を濾取し、水 50ml×4、t-ブチル
メチルエーテル 25ml×2で洗浄後乾燥して、白色結晶状
の標題化合物 7.09gを得た。（収率；68%、HPLC純度；9
8.2%）
シ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H
-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)を酢酸エチル 40mlに溶解
し、ここに炭酸水素ナトリウム 13.9g(140mmol)／水(55
ml)溶液を加え、この混合溶液を-5℃にて攪拌した。こ
こに同温にて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン
6.88g(34.92mmol)／酢酸エチル(60ml)溶液を加えた。2
時間攪拌後、10%ハイドロサルファイトナトリウム水溶
液 50mlを加えて10分間攪拌した。ここに(1:1)n-ヘキサ
ン／トルエン混合液(110ml)を加え、-20℃で1.5時間攪
拌した。析出した結晶を濾取し、水 50ml×4、t-ブチル
メチルエーテル 25ml×2で洗浄後乾燥して、白色結晶状
の標題化合物 7.09gを得た。（収率；68%、HPLC純度；9
8.2%）
【００５８】実施例１４ 2-{[4-(3-メトキシプロポキ
シ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H
-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.5mmol)をアセトニトリル 20mlに溶解
し、2M水酸化ナトリウム水溶液(21.9ml)を加えて-15℃
で攪拌した。ここに同温にて、ジクロロイソシアヌル酸
ナトリウム 2.24g(10.2mmol)／水(15ml)溶液を10分間か
けて滴下した。この間反応液の温度は-15℃から-5.6℃
まで上昇した。同温で15分間攪拌した後、ハイドロサル
ファイトナトリウム 0.50g／水(5ml)溶液を加えて30分
間攪拌し、不溶物を濾別した。濾液をギ酸約 3mlを加え
てpH7に調節し、水相を酢酸エチル25mlで1回、さらに 1
0mlで1回抽出した。有機相を飽和食塩水 10mlで洗浄
後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル 20ml、トルエン 12
ml、n-ヘキサン 20mlを加えて-15℃で11時間攪拌した。
析出した結晶を減圧濾過後、t-ブチルメチルエーテル 2
0mlで2回洗浄し、乾燥して、淡黄白色結晶状の標題化合
物 3.71gを得た。（収率；70.8%、HPLC純度；97.3%）
シ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H
-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 5.0g(14.5mmol)をアセトニトリル 20mlに溶解
し、2M水酸化ナトリウム水溶液(21.9ml)を加えて-15℃
で攪拌した。ここに同温にて、ジクロロイソシアヌル酸
ナトリウム 2.24g(10.2mmol)／水(15ml)溶液を10分間か
けて滴下した。この間反応液の温度は-15℃から-5.6℃
まで上昇した。同温で15分間攪拌した後、ハイドロサル
ファイトナトリウム 0.50g／水(5ml)溶液を加えて30分
間攪拌し、不溶物を濾別した。濾液をギ酸約 3mlを加え
てpH7に調節し、水相を酢酸エチル25mlで1回、さらに 1
0mlで1回抽出した。有機相を飽和食塩水 10mlで洗浄
後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル 20ml、トルエン 12
ml、n-ヘキサン 20mlを加えて-15℃で11時間攪拌した。
析出した結晶を減圧濾過後、t-ブチルメチルエーテル 2
0mlで2回洗浄し、乾燥して、淡黄白色結晶状の標題化合
物 3.71gを得た。（収率；70.8%、HPLC純度；97.3%）
【００５９】次に、本発明の優れた効果を示すため、比
較対照として、特開昭54-141783号公報に開示された酸
化剤(硝酸、メタ過沃素酸ナトリウム)およびその他の酸
化剤として臭素酸ナトリウム、塩素酸ナトリウムによ
り、本発明にかかるスルホキシド(II)を製造した参考例
を掲げる。なお、特開昭54-141783号公報に開示された
上記以外の酸化剤は、不安定・危険物(爆発物)・大量入
手不可能・高価・公害性などの諸問題があり、工業原料
としては適していなかった。
較対照として、特開昭54-141783号公報に開示された酸
化剤(硝酸、メタ過沃素酸ナトリウム)およびその他の酸
化剤として臭素酸ナトリウム、塩素酸ナトリウムによ
り、本発明にかかるスルホキシド(II)を製造した参考例
を掲げる。なお、特開昭54-141783号公報に開示された
上記以外の酸化剤は、不安定・危険物(爆発物)・大量入
手不可能・高価・公害性などの諸問題があり、工業原料
としては適していなかった。
【参考例】参考例１ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3
-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベン
ズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸化
剤：硝酸） 化合物１ 2g(5.82mmol)をメタノール(20ml)に溶解後、
室温にて61%硝酸 0.6g(5.82mmol)を滴下した。滴下後、
2時間室温にて反応後、TLC(メタノール/酢酸エチル=1/
6、以下同)で反応液の変化を確認した。その結果、標題
化合物の生成は認められなかった。
-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベン
ズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸化
剤：硝酸） 化合物１ 2g(5.82mmol)をメタノール(20ml)に溶解後、
室温にて61%硝酸 0.6g(5.82mmol)を滴下した。滴下後、
2時間室温にて反応後、TLC(メタノール/酢酸エチル=1/
6、以下同)で反応液の変化を確認した。その結果、標題
化合物の生成は認められなかった。
【００６０】参考例２ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：メタ過沃素酸ナトリウム） 化合物１ 2g(5.82mmol)をメタノール 50mlに溶解後、0
℃に冷却した。冷却後、水 25mlに溶解したメタ過沃素
酸ナトリウム 1.26g(5.82mmol)を滴下した。滴下後、22
時間室温にて反応後、TLCで反応液の変化を確認した。
その結果、標題化合物の生成は認められなかった。
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：メタ過沃素酸ナトリウム） 化合物１ 2g(5.82mmol)をメタノール 50mlに溶解後、0
℃に冷却した。冷却後、水 25mlに溶解したメタ過沃素
酸ナトリウム 1.26g(5.82mmol)を滴下した。滴下後、22
時間室温にて反応後、TLCで反応液の変化を確認した。
その結果、標題化合物の生成は認められなかった。
【００６１】参考例３ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：臭素酸ナトリウム） 化合物１ 2g(5.82mmol)をジオキサン 30mlに溶解後、水
5mlに溶解した臭素酸ナトリウム 1.69g(8.14mmol)を滴
下した。滴下後、室温にて1.5時間反応後TLCで反応液の
変化を確認した。その結果、標題化合物の生成は認めら
れなかった。
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：臭素酸ナトリウム） 化合物１ 2g(5.82mmol)をジオキサン 30mlに溶解後、水
5mlに溶解した臭素酸ナトリウム 1.69g(8.14mmol)を滴
下した。滴下後、室温にて1.5時間反応後TLCで反応液の
変化を確認した。その結果、標題化合物の生成は認めら
れなかった。
【００６２】参考例４ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：臭素酸ナトリウム） 化合物１ 2g(5.82mmol)をメタノール 40mlに溶解後、水
20mlに溶解した臭素酸ナトリウム 1.69g(8.14mmol)を
滴下した。滴下後、16時間室温にて反応後TLCで反応液
の変化を確認した。その結果、標題化合物の生成は認め
られなかった。
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：臭素酸ナトリウム） 化合物１ 2g(5.82mmol)をメタノール 40mlに溶解後、水
20mlに溶解した臭素酸ナトリウム 1.69g(8.14mmol)を
滴下した。滴下後、16時間室温にて反応後TLCで反応液
の変化を確認した。その結果、標題化合物の生成は認め
られなかった。
【００６３】参考例５ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：塩素酸ナトリウム） 化合物１ 5g(14.6mmol)を酢酸エチル(75ml)/メタノール
(25ml)/水(30ml)の混合溶媒に溶解後、5%塩素酸ナトリ
ウム水溶液 22g(14.6mmol)を5℃にて滴下した。滴下
後、1時間して反応液の変化を確認した。その結果、標
題化合物の生成が多少認められたが、原料は消失してい
るにもかかわらず、副生成物が多数認められた。
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：塩素酸ナトリウム） 化合物１ 5g(14.6mmol)を酢酸エチル(75ml)/メタノール
(25ml)/水(30ml)の混合溶媒に溶解後、5%塩素酸ナトリ
ウム水溶液 22g(14.6mmol)を5℃にて滴下した。滴下
後、1時間して反応液の変化を確認した。その結果、標
題化合物の生成が多少認められたが、原料は消失してい
るにもかかわらず、副生成物が多数認められた。
【００６４】参考例６ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：二酸化マンガン） 化合物１ 1g(2.9mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解
後、室温にて活性二酸化マンガン 5gを加えた。21時間
室温で反応後、HPLCにて反応液の変化を確認した。その
結果、標題化合物の生成は認められなかった。
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：二酸化マンガン） 化合物１ 1g(2.9mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解
後、室温にて活性二酸化マンガン 5gを加えた。21時間
室温で反応後、HPLCにて反応液の変化を確認した。その
結果、標題化合物の生成は認められなかった。
【００６５】参考例７ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：ジクロム酸ピリジニウム） 化合物１ 1g(2.9mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解
後、室温にてジクロム酸ピリジニウム 1.1g(2.9mmol)を
加えた。21時間室温で反応後、HPLCにて反応液の変化を
確認した。その結果、標題化合物が3.2%生成したことを
認めたが、化合物１は96%未反応で残存していた。
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：ジクロム酸ピリジニウム） 化合物１ 1g(2.9mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解
後、室温にてジクロム酸ピリジニウム 1.1g(2.9mmol)を
加えた。21時間室温で反応後、HPLCにて反応液の変化を
確認した。その結果、標題化合物が3.2%生成したことを
認めたが、化合物１は96%未反応で残存していた。
【００６６】参考例８ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：硝酸二アンモニウムセリウム） 化合物１ 1g(2.9mmol)をアセトニトリル(20ml)、水(10m
l)の混合溶媒に懸濁後、室温にて硝酸二アンモニウムセ
リウム 1.59g(2.9mmol)を加えた。20時間室温で反応
後、HPLCにて反応液の変化を確認した。その結果、標題
化合物が0.5%生成したことを認めたが、化合物１は98%
未反応で残存していた。
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸
化剤：硝酸二アンモニウムセリウム） 化合物１ 1g(2.9mmol)をアセトニトリル(20ml)、水(10m
l)の混合溶媒に懸濁後、室温にて硝酸二アンモニウムセ
リウム 1.59g(2.9mmol)を加えた。20時間室温で反応
後、HPLCにて反応液の変化を確認した。その結果、標題
化合物が0.5%生成したことを認めたが、化合物１は98%
未反応で残存していた。
【００６７】上記結果から、本発明により目的とするス
ルホキシド(II)が高収率かつ安全に得られることが明ら
かである。さらに、N-ハロこはく酸イミド、1,3-ジハロ
-5,5-ジメチルヒダントインおよびジクロロイソシアヌ
ル酸塩は危険物でもなく、大量の取り扱いも容易であ
り、本発明が工業的に優れたスルホキシド(II)の製造方
法であることが明らかである。
ルホキシド(II)が高収率かつ安全に得られることが明ら
かである。さらに、N-ハロこはく酸イミド、1,3-ジハロ
-5,5-ジメチルヒダントインおよびジクロロイソシアヌ
ル酸塩は危険物でもなく、大量の取り扱いも容易であ
り、本発明が工業的に優れたスルホキシド(II)の製造方
法であることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１で得られた2-{[4-(3-メトキシプロ
ポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニ
ル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)が
高純度であることを示すHPLCチャートである。
ポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニ
ル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)が
高純度であることを示すHPLCチャートである。
Claims (12)
- 【請求項１】 下記一般式で表されるチオエーテル(I) 【化１】 （式中、R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメ
トキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-
メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフ
ルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそ
れぞれ意味する。）を塩基の存在下に、N-ハロこはく酸
イミド、1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインまたは
ジクロロイソシアヌル酸塩で酸化することを特徴とする
下記一般式で表されるスルホキシド(II)の製造法。 【化２】 （式中、R1、R2、R3、R4は前記と同様の意味を有す
る。） - 【請求項２】 N-ハロこはく酸イミドがN-クロロこはく
酸イミドまたはN-ブロモこはく酸イミドである請求項１
記載のスルホキシド(II)の製造法。 - 【請求項３】 N-ハロこはく酸イミドの使用量が、チオ
エーテル(I)に対して0.9〜1.5当量であることを特徴と
する請求項１または２記載のスルホキシド(II)の製造
法。 - 【請求項４】 1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントイン
が1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントインまたは1,3-
ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインである請求項１記
載のスルホキシド(II)の製造法。 - 【請求項５】 1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントイン
の使用量が、チオエーテル(I)に対して0.4〜0.8当量で
あることを特徴とする請求項１または４記載のスルホキ
シド(II)の製造法。 - 【請求項６】 ジクロロイソシアヌル酸塩がジクロロイ
ソシアヌル酸ナトリウムまたはジクロロイソシアヌル酸
カリウムである請求項１記載のスルホキシド(II)の製造
法。 - 【請求項７】 ジクロロイソシアヌル酸塩の使用量が、
チオエーテル(I)に対して0.4〜0.8当量であることを特
徴とする請求項１または６記載のスルホキシド(II)の製
造法。 - 【請求項８】 塩基が無機塩基である請求項１ないし７
記載のスルホキシド(II)の製造法。 - 【請求項９】 塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリ
ウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、ギ酸ナ
トリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ムから選ばれた１種以上である請求項１ないし８記載の
スルホキシド(II)の製造法。 - 【請求項１０】 塩基の使用量が、N-ハロこはく酸イミ
ドに対しては0.9〜3.0当量であり、1,3-ジハロ-5,5-ジ
メチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩に
対しては0.4〜1.5当量であることを特徴とする請求項１
ないし９記載のスルホキシド(II)の製造法。 - 【請求項１１】 酸化反応をN,N-ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、
低級脂肪酸エステルまたは水から選ばれた１種以上の溶
媒中で行うことを特徴とする請求項１ないし１０記載の
スルホキシド(II)の製造法。 - 【請求項１２】 酸化反応を水の存在下、N,N-ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、テトラヒド
ロフランまたは低級脂肪酸エステルから選ばれた１種以
上の溶媒中で行うことを特徴とする請求項１ないし１１
記載のスルホキシド(II)の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20739998A JP3929607B2 (ja) | 1997-07-23 | 1998-07-23 | ピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9197119A JPH1171371A (ja) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | ピリジン誘導体の製造方法 |
| JP10-117706 | 1998-04-28 | ||
| JP11770698 | 1998-04-28 | ||
| JP20739998A JP3929607B2 (ja) | 1997-07-23 | 1998-07-23 | ピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000016992A true JP2000016992A (ja) | 2000-01-18 |
| JP3929607B2 JP3929607B2 (ja) | 2007-06-13 |
Family
ID=26455772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20739998A Expired - Fee Related JP3929607B2 (ja) | 1997-07-23 | 1998-07-23 | ピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3929607B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6982275B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing optically active sulfoxide derivative |
| EP2281821A1 (en) | 2000-05-15 | 2011-02-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazole |
-
1998
- 1998-07-23 JP JP20739998A patent/JP3929607B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6982275B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing optically active sulfoxide derivative |
| EP2281821A1 (en) | 2000-05-15 | 2011-02-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazole |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3929607B2 (ja) | 2007-06-13 |
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