MÉTODO PARA PRODUCIR AGENTES TERAPÉUTICOS PARA ULCERAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con un método para la producción de derivados de benzimidazol, en particular omeprazol ó pantoprazol, adecuados como agentes terapéuticos para ulceras. Los agentes terapéuticos para ulceras se aplican hoy en dia en gran escala para combatir úlceras, en particular úlceras gástricas (ulcus ventriculi). Las causas de la formación de las úlceras gástricas son sumamente muchas, y existe una considerable cantidad de personas que dependen del auxilio de medicamentos en este aspecto. El tratamiento la mayoría de las veces se lleva a cabo mediante sustancias que inhiben las bombas de protones, ATPasas H+ - K+ (adenosinotrifosfatasas) localizadas en la pared estomacal. Los representantes conocidos de estos agentes terapéuticos son el 5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3, 5- dimetil-2-piridmil) -metil] sulfinil-lH-benzimidazol, nombre genérico omeprazol, y el 5- (difluormetoxi) -2- [3, 4-dimetoxi- 2-pipd?l) metilsulfmil] -benzimidazol, nombre genérico pantoprazol. En particular el omeprazol es un conocido inhibidor de las bombas de protones para el cual se desarrollaron una considerable cantidad de métodos de producción. La síntesis de omeprazol y de los compuestos de estructura similar comprende típicamente varias etapas. El
último paso es la mayoría de las veces la oxidación de un sulfuro, en el caso del omeprazol la del 5-metoxi-2- [ (4- metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) -metiltio] -lH-benzimidazol, también llamado pirmetazol, al sulfinilo correspondiente, en particular al omeprazol. Este último paso de la oxidación reviste un significado muy alto en lo referente al rendimiento, la pureza y también la economía de todo el proceso de producción, y por consiguiente en el estado de la técnica existen diversas proposiciones para esta etapa de la síntesis. En el documento EP 0 005 129, en el cual se reivindicó la protección como sustancia para el omeprazol, se describe la oxidación con el auxilio de agentes de oxidación como, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzóico en un solvente. Este solvente no se especifica mayormente, pero los ejemplos únicamente contienen alusiones a triclorometano, etanol, benceno y ácido clorhídrico. Pero no fueron satisfactorios los rendimientos y la pureza del producto . El documento EP 0 533 264 revela un proceso para la oxidación en el que se usa monoperoxiftalato de magnesio. Por lo común esta reacción se lleva a cabo en solventes que contienen agua, solventes irascibles con agua o solventes no miscibles con agua, o bien (preferiblemente) combinaciones de estos tres solventes. Se enumeran diversos
toA&éi?Jlia .,*. *** * .,*. ^- . - - .^.^s, ^j^u* t*?-A*> fafa -J— *"*>*»»"* solventes, entre otros los alcoholes de bajo peso molecular como solventes miscibles con agua y tolueno como solvente no miscible con agua. Pero no se mencionan cetonas, ni explícitamente la acetona, y tampoco se prefieren. El documento EP 0 484 265 describe diversas posibilidades de producción de omeprazol, en donde la última etapa de la reacción, la oxidación del pirmetazol al omeprazol se lleva a cabo con un perecido, preferiblemente ácido m-cloroperbenzóico, en el medio ácido con sales del pirmetazol, si el solvente no es metanol. En cambio, en el caso del uso preferido del metanol se usa pirmetazol y la oxidación se lleva a cabo con peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador como molibdato de amonio y una base inorgánica. El documento EP 302 720 describe la oxidación con peróxido de hidrógeno en la presencia de compuestos de vanadio. En este se especifican como solventes una serie de compuestos, entre los que se prefieren etanol, metanol, acetona y acetonitrilo. No obstante que aqui se usa acetona, con todo se revela como esencial para la invención el uso de peróxido de hidrógeno con un catalizador. Esto constituye el núcleo de la idea de la invención de esta solicitud. El documento GB 2 239 453 describe además la oxidación de pirmetazol mediante oxidación fotoquímica, al
excitar los compuestos correspondientes con luz para oxidar el pirmetazol a omeprazol. El documento WO 98/09962 describe una oxidación con ácido peroxiacético en un medio bifásico de agua y un solvente orgánico clorinado con pH alcalino. En este caso de menciona el diclorometano como particularmente preferido . El documento WO 91/18895 corresponde a la patente europea EP 0 533 752. Este describe la oxidación con ácido m-cloroperbenzóico en un solvente inerte, siendo que se prefiere cloruro de metileno, a un pH de alrededor de 8.0 a 8.6, siendo que el núcleo propiamente dicho de la reacción lo representa la adición de formiato de alquilo a la fase acuosa. Tampoco aqui se menciona para nada la acetona, y en principio se toma la ruta ya conocida por la patente de base por medio del ácido cloroperoxibenzóico en diclorometano . El documento WO 97/22603 revela un método en el cual las últimas etapas de la reacción se llevan todas a cabo en el mismo sistema de solventes. En este caso la oxidación nuevamente se lleva a cabo con ácido m-cloroperbenzóico . Como sistemas de solventes se prefieren medios miscibles con agua, por ejemplo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, cloroformo, cloruro de metileno o tolueno. En este caso se prefiere particularmente el
" ? -?"_^r *• 1, ^^^^^^,...^^*.J^^^.^¡1|1|ffli[ff r|lp¡|f¡||j^ | tolueno. El documento EP 240 158 se refiere a derivados de benzimidazol como agentes terapéuticos para ulceras. En este caso la oxidación se lleva a cabo con compuestos per, como ácido m-clorobenzóico, en hidrocarburos halogenados - como cloroformo o diclorometano - y/o alcoholes - como metanol, etanol o butanol. También el documento US 4,619,997 revela derivados de benzimidazol correspondientes en los que la oxidación de los derivados se lleva a cabo con todos los agentes de oxidación conocidos, en particular ácidos peroxi, pero también, por ejemplo, con solución de hipocloruro. La reacción de preferencia tiene lugar en solventes inertes como benceno, cloruro de metileno o cloroformo. Otros escritos pertinentes en este caso son el documento ES 539 739, en el cual se proponen como agentes de oxidación yodosobenceno y yodosotolueno, y el documento ES 543 816, que para la oxidación propone el ácido m- cloroperozibenzoico en forma de polvo. Ya la multitud de variantes de proceso propuestas deja entrever que se requieren perfeccionamientos adicionales. Asi, estos métodos que se conocen a través del estado de la técnica adolecen preponderantemente de la desventaja de que frecuentemente resultan en rendimientos
demasiado bajos, en particular de omeprazol, y que el omeprazol obtenido tiene impurezas de productos de partida o secundarios. Pero sin embargo tienen en común que, incluso si estas desventajas no son tan marcadas, todos los procesos de producción preferidos o descritos en forma explícita se llevan a cabo con solventes orgánicos clorinados como diclorometano o triclorometano u otros compuestos críticos desde el punto de vista ecológico y medicinal, como el tolueno. Como es bien sabido, todos estos compuestos tienen un efecto negativo sobre el medio ambiente y existe, por consiguiente, también en consideración de una agudización de las imposiciones y los costos aunados a estas, una clara necesidad de lograr en esto un perfeccionamiento en comparación con el estado de la técnica. Por consiguiente fue objeto de la presente invención encontrar un método para la producción de drivados de benzimidazol adecuados como agentes terapéuticos para úlceras, en particular omeprazol y pantoprazol que, a elevados rendimientos y gran pureza de los productos finales permite recurrir a solventes más tolerables para el medio ambiente y la salud. Por consiguiente es objeto de la invención un 1. método para la producción de agentes terapéuticos para la úlcera de conformidad con la fórmula I:
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en la que R1, R2 y R3 independientes uno de otro se seleccionan de entre * hidrógeno, * alquilo-Cl-C8, * cicloalquilo-C3-C8, * fluoroalquilo-C2-C8 , y * alcoxi-Cl-C8, R4 y R5 independientes uno de otro se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo-Cl-C8, cicloalquilo-C3-C8, CH2-cicloalquilo-C3-C8, alcoxi-Cl-C8-carbonilo alcoxi-Cl-C8, fluoroalcoxi-Cl-C8, CF3, fluoralquilo-C2-C8 , y
....^«i .^, ^^.a a^ .^Jt^-ta A * -C (0) 0-alquilo-Cl-C8 , y R6 se selecciona de entre * hidrógeno y * alqu?lo-Cl-C2 , en el cual un compuesto de fórmula II:
II en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen el significado precedentemente especificado, se hace reaccionar con agentes de oxidación, en particular compuestos peroxi, preferiblemente ácido m-cloroperozibenzóico, en un solvente. En esto es posible utilizar opcionalmente un catalizador. A continuación el pH de esta mezcla de reacción se incrementa por arriba de pH 7.0, opcionalmente se elimina el solvente y luego se separan los cristales del compuesto según la fórmula I, siendo que la totalidad del solvente es acetona o una mezcla de acetona/agua. Otro objeto de la invención es un 2. método para la producción de agentes terapéuticos para la úlcera de conformidad con la fórmula I :
en la que R1, R2 y R3 independientes uno de otro se seleccionan de entre * hidrógeno, * alqu?lo-Cl-C8, * c?cloalqu?lo-C3-C8, * fluoroalqu?lo-C2-C8, y * alcox?-Cl-C8, R4 y R5 independientes uno de otro se seleccionan de entre * hidrogeno, * halógeno, * alqu?lo-Cl-C8, * c?cloalqu?lo-C3-C8, * CH2-c?cloalqu?lo-C3-C8, * alcox?-Cl-C8-carbonilo * alcoxi-Cl-C8, * fluoroalcox?-Cl-C8, * CF3,
* f luoralquilo-C2-C8 y * -C (0 ) 0-alquilo-Cl-C8 , y R se selecciona de entre * hidrógeno y * alquilo-Cl-C2, en el cual un compuesto de fórmula II
II en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen el significado precedentemente especificado, se hace reaccionar con agentes de oxidación, en particular compuestos peroxi, preferiblemente ácido m-cloroperozibenzóico, en un solvente con un pH > 7.0. En esto es posible utilizar opcionalmente un catalizador. A continuación se adiciona opcionalmente agua, opcionalmente se elimina el solvente y luego se separan los cristales del compuesto según la fórmula I, siendo que la totalidad del solvente es acetona o una mezcla de acetona/agua. La ventaja de ambos métodos frente al estado de la técnica reside en el uso de acetona, respectivamente mezclas de acetona/agua como solvente para la reacción de oxidación. En comparación con los solventes descritos hasta ahora en el estado de la técnica, y nombrados en las modalidades preferidas - precisamente para el omeprazol -la acetona es claramente conveniente por ser, como ya se sabe, inocua para el medio ambiente, y también desde el punto de vista de la salud con un MAK de 1000 ppm (en comparación con el MAK del tolueno de 100 ppm) . Simultáneamente los métodos propuestos con el uso de acetona, respectivamente mezclas de acetona/agua como solventes, permiten la producción con gran pureza y rendimiento de los productos del método. La solución que aqui se propone es proporcionalmente ventajosa. En este aspecto se pueden usar como agente de oxidación todos los agentes de oxidación conocidos por el experto, pero en particular los compuestos peroxi como peróxidos, perecidos ó perésteres, entre los que se prefiere el peróxido de hidrógeno y, en particular, el ácido m-cloroperoxibenzóico. Por el concepto de compuestos peroxi se entienden compuestos que comprenden un mínimo de un grupo peroxi. Los catalizadores que opcionalmente se usan en los métodos de conformidad con la invención pueden ser los catalizadores para reacciones de oxidación que conoce el experto, en particular sales inorgánicas y otros. Pero sin
*¿AÍimift.l?aͱ ??Íi?u£ embargo, en las modalidades particularmente preferidas de los métodos que aqui se reivindican no se adicionan catalizadores a la mezcla de la reacción, en particular si se usa ácido -cloroperoxibenzóico o peróxido de hidrógeno. Por el concepto de mezcla de la reacción en el sentido de esta invención se entiende la mezcla de un compuesto de fórmula II y el agente de oxidación, en particular el compuesto peroxi, preferiblemente ácido m- cloroperoxibenzóico, en acetona respectivamente una mezcla de acetona/agua, opcionalmente de pH > 7.0. Con miras al 2. método descrito se prefiere particularmente mantener el pH del solvente, y por consiguiente de la mezcla de la reacción, en un valor > 7.0 mediante titulación estática del pH, preferiblemente con NaOH y/o mediante sustancias reguladoras disueltas en o adicionadas al solvente, preferiblemente sales mono o dibásicas, en particular carbonato de sodio, respectivamente de potasio y/o bicarbonato de sodio, respectivamente de potasio. También en el caso de la acetona anhidra se prefiere aqui adicionar sustancias reguladoras, las cuales en la adición de agua facultativa pero preferida del 2. método, pueden servir inmediatamente como sustancias reguladoras y con ello impedir que se forme un pH ácido en la mezcla de solvente que se origina. Muchos de los agentes terapéuticos para úlceras que se producen de
acuerdo al método de conformidad con la invención, en particular los preferidos omeprazol y pantoprazol, son muy sensibles a los ácidos. Un objeto particularmente preferido de la presente invención son los métodos de conformidad con la invención de acuerdo a la descripción precedente, en los que en los compuestos según las fórmulas I y II significan
R1 = CH3 R2 = OCH3 R3 = CH3 R4 = H R5 = OCH3 en posición 5 y Rd = H. El compuesto correspondiente conforme a la fórmula I es omeprazol, el de acuerdo a la fórmula II pirmetazol. Otro objeto particularmente preferido de la presente invención son los métodos de conformidad con la invención de acuerdo a la descripción precedente en los que en los compuestos según las fórmulas I y II significan R1 H y = OCH3 R3 = OCH3 R4 = H R5 = OCF2H en pos ición 5 , y R6 = H .
,¿-áÉ-s--i--A<------ai¡i^^ El correspondiente compuesto conforme a la fórmula I que se produce es pantoprazol. Con el uso de una mezcla de acetona-agua como solvente en la mezcla de la reacción se usa por lo común agua en proporción volumétrica de 1% a 50% _ (v/v) , preferiblemente 5% a 20% (v/v) , en particular 10% a 15% (v/v) . Se prefiere además que en la mezcla de la reacción, en particular durante la reacción de oxidación, opcionalmente se regule la temperatura entre -20°C y 30°C, preferiblemente entre -5°C y 5°C, en particular para el cuidado de los productos, pero también durante la totalidad del método que en este documento se describe. La relación molar entre el compuesto según la fórmula II y el compuesto peroxi, preferiblemente ácido m-cloroperoxibenzóico, en los métodos de conformidad con la invención comunmente es de 1 : 0.7 a 1.4, preferiblemente 1 : 0.9 a 1.2, en particular 1 : 1. La eliminación facultativa en ambos métodos del solvente se lleva a cabo según procesos bien conocidos por el experto, siendo que se prefiere particularmente la remoción del solvente (secado) a presión reducida, por ejemplo mediante la aplicación de un vacio, en particular a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente alrededor de los 0°C. Esta forma de
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proceder es particularmente cuidadosa para el agente terapéutico para úlceras, en particular para omeprazol y pantoprazol . En los métodos de conformidad con la invención la remoción del solvente preferiblemente se lleva a cabo si se trata de una mezcla de acetona y agua. En el caso del uso de acetona pura, en particular de acuerdo al primer método descrito, es posible obtener cristales de los agentes terapéuticos para ulcera correspondientes, por ejemplo del omeprazol, sin la eliminación del solvente, y por consiguiente separar los cristales directamente. En otra modalidad correspondiente preferida del 1. método se prescinde por consiguiente de la eliminación del solvente. En el caso de una forma de proceder de acuerdo al 1. método, la etapa de la reacción alli mencionada en que se incrementa el pH de la mezcla de la reacción por arriba de 7.0 se lleva a cabo de acuerdo a métodos conocidos por el experto. Pero se prefiere en particular la adición de sustancias básicas y/o soluciones de estas sustancias, en este aspecto en particular de soluciones de NaOH, carbonato de sodio, respectivamente de potasio o bicarbonato de sodio, respectivamente de potasio, las cuales preferiblemente tienen una concentración > 1.0 M. A continuación la invención se explica mediante ejemplos, sin limitarla a estos.
Ejemplos Ejemplo 1 Se disolvieron en acetona 0.05 mol de pirmetazol y a esta solución se adicionaron sucesivamente 0.05 mol (8.6 g) de ácido m-cloroperoxibenzóico. La temperatura de la mezcla de la reacción se mantuvo durante la adición hasta el final de la reacción alrededor de 0°C. Al finalizar la adición del ácido m-cloroperoxibenzóico sehabia formado un precipitado blanco cristalino. A continuación se adicionó una solución 1.0 M de carbonato de potasio en agua, para incrementar el pH por arriba de 7.0. Después de esto se separaron los cristales y se lavaron con acetona y agua. Los cristales lavados se secaron expuestos a vacio. Rendimiento: 78.7% (13.6 g) Ejemplo 2 En una mezcla de acetona y agua con un contenido de agua de 10 % (v/v) se disolvieron 0.05 mol de pirmetazol, y a esta solución se adicionaron sucesivamente 0.05 mol (8.6 g) de ácido m-cloroperoxibenzóico. La temperatura de la mezcla de la reacción se reguló durante la adición hasta el final de la reacción en aproximadamente -3°C. Al finalizar la adición del ácido m- cloroperoxibenzóico se adicionó una solución 5.0 M de NaOH, para incrementar el pH por arriba de 7.0. Después de esto
se eliminó el solvente exponiéndolo a presión reducida. Al hacer esto se formó un precipitado blanco cristalino. Los cristales se separaron y se lavaron con acetona y agua. Los cristales lavados se secaron expuestos a vacio. Rendimiento: 76% (13.1 g) Ejemplo 3 En una mezcla de acetona y agua que contiene 15 %
(v/v) de agua se disolvieron 0.05 mol de pirmetazol. El solvente tenia un pH superior a 7.0 que se mantenía asi mediante la presencia de 0.055 mol de carbonato de sodio
(5.5 g. A continuación se adicionaron sucesivamente 0.05 mol (8.6 g) de ácido m-cloroperoxibenzóico, y la mezcla se hizo reaccionar. La temperatura de la mezcla de la reacción se mantuvo durante la adición y hasta el final de la reacción en alrededor de 0°C. Al finalizar la adición del ácido m-cloroperoxibenzóico se adicionó agua adicional y a continuación se eliminó el solvente exponiéndolo a presión reducida. Al hacer esto se formó un precipitado blanco cristalino. Los cristales se separaron y se lavaron con acetona y agua. Los cristales lavados se secaron expuestos a vacio. Rendimiento: 81% (14.0 g)
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