PL212931B1

PL212931B1 - Sposób wytwarzania srodków do leczenia choroby wrzodowej

Info

Publication number: PL212931B1
Application number: PL355370A
Authority: PL
Inventors: Hartmut LÖBERMANN; Karl-Heinz Caster
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 1999-10-28
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2012-12-31
Also published as: ZA200204204B; ES2234691T3; NO20021788D0; CA2389163A1; IL149358A0; JP2003512458A; HK1048805A1; CA2389163C; US6686474B2; PL355370A1; EP1226125A2; PT1226125E; US20020183363A1; NZ518699A; AU780944B2; IL149358A; PE20010762A1; KR20020057984A; BR0015220A; AR029401A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych benzimidazolu, zwłaszcza omeprazolu lub pantoprazolu, odpowiednich jako środki do leczenia choroby wrzodowej.

Środki do leczenia choroby wrzodowej obecnie stosuje się w wielkim stylu do zwalczania wrzodów, zwłaszcza wrzodów żołądka (Ulcus ventriculi). Przyczyny powstawania wrzodów żołądka są skrajnie wielorakie i istnieje poważna ilość osób ze wskazaniem pomocy lekowej. Leczenie to następuje przeważnie dzięki substancjom, które inhibitują zlokalizowane w ścianie żołądka pompy protonowe, tj. H⁺-K⁺-ATPazy. Znanymi przedstawicielami tych terapeutyków są 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)-metylo]-sulfinylo-1H-benzimidazol o ogólnej nazwie omeprazol, i 5-(difluorometoksy)-2-[3,4-dimetoksy-2-pirydylo)-metylosulfinylo]benzimidazol o ogólnej nazwie pantoprazol. Zwłaszcza omeprazol jest znanym inhibitorem pomp protonów, dla którego opracowano poważną liczbę sposobów wytwarzania. Synteza omeprazolu i strukturalnie pokrewnych związków obejmuje typowo wiele etapów. Ostatni etap stanowi przeważnie utlenianie siarczku, w przypadku omeprazolu 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynyl)-metylotio]-1 Η-benzimidazolu, zwanego też pirmetazol, do odpowiedniego sulfinylu, zwłaszcza do omeprazolu. Ten ostatni etap utleniania ma wielkie znaczenie dla wydajności, czystości a także opłacalności całego procesu wytwarzania i dlatego w stanie techniki są różne propozycje dla tego etapu syntezowego.

W opisie EP 0 005 129, w którym zastrzeżono ochronę materiałową dla omeprazolu, omówiono utlenianie za pomocą środków utleniających, takich jak kwas m-chloronadbenzoesowy w rozpuszczalniku. Rozpuszczalnika tego nie wyszczególnia się, a przykłady zawierają zaledwie wskazówki o trichlorometanie, etanolu, benzenie i kwasie solnym. Wydajność i stopień czystości tego produktu były jednak nie zadowalające.

Opis EP 0 533 264 ujawnia sposób utleniania, w którym stosuje się jednonadtlenoftalan magnezu. Reakcję tę przeprowadza się zwykle w rozpuszczalnikach, które zawierają wodę, rozpuszczalnik mieszający się z wodą lub rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą bądź (korzystnie) mieszaniny tych trzech rodzajów rozpuszczalników. Cytuje się różnych rozpuszczalników, m.in. małocząsteczkowe alkohole jako rozpuszczalniki mieszające się z wodą i toluen jako rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą. Nie wspomina się ani ketonów ani wyraźnie acetonu, ani też jako korzystnych.

Opis EP 0 484 265 omawia różne możliwości wytwarzania omeprazolu, przy czym ostatni etap reakcji, tj. utlenianie pirmetazolu do omeprazolu za pomocą nadkwasu, korzystnie za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego, przeprowadza się w środowisku kwasowym z solami pirmetazolu, gdy rozpuszczalnik nie jest metanolem. W przypadku korzystnego stosowania metanolu natomiast stosuje się pirmetazol i przeprowadza się utlenianie nadtlenkiem wodoru w obecności katalizatora, takiego jak molibdenian amonowy, i zasady nieorganicznej.

Opis EP 302 720 omawia utlenianie nadtlenkiem wodoru w obecności związków wanadu. Tutaj jako rozpuszczalniki stosuje się szereg związków, wśród nich korzystnymi są etanol, metanol, aceton i acetonitryl. Także gdy tu stosuje się aceton, to jednak istotnie dla wynalazku ujawniono stosowanie nadtlenku wodoru wraz z katalizatorem. To tworzy sedno idei wynalazku tego zgłoszenia.

Dalej opis GB 2 239 453 przedstawia utlenianie pirmetazolu na drodze utleniania fotochemicznego, w którym odpowiednie związki pobudza się za pomocą światła, by pirmetazol utlenić do omeprazolu.

Publikacja WO 98/09962 opisuje utlenianie za pomocą kwasu nadoctowego w środowisku dwufazowym z wody i chlorowanego rozpuszczalnika organicznego przy zasadowym pH. Jako szczególnie korzystny wspomniano tu dichlorometan.

Publikacja WO 91/18895 odpowiada europejskiemu patentowi EP 0 533 752. Przedstawia on utlenianie za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego w rozpuszczalniku obojętnym, przy czym korzystny jest chlorek metylenu, przy odczynie o wartości pH około 8,0-8,6, przy czym właściwą istotą tej reakcji jest dodatek mrówczanu alkilowego do fazy wodnej. Również tu wcale nie wspomina się acetonu a zasadniczo postępuje się znaną już z patentu bazowego drogą poprzez kwas chloronadbenzoesowy w dwuchlorometanie.

Publikacja WO 97/22603 ujawnia sposób, w którym ostatnie etapy reakcji przeprowadza się wszystkie w jednakowym układzie rozpuszczalnikowym. Utlenianie to przeprowadza się przy tym znowu za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego. Jako układy rozpuszczalnikowe faworyzuje się środowiska nie mieszające się z wodą, przykładowo czterochlorek węgla, trichloroetan, chloroform, chlorek metylenu lub toluen. Szczególnie faworyzuje się przy tym toluen.

PL 212 931 B1

Opis EP 240 158 odnosi się do pochodnych benzimidazolu jako środków do leczenia choroby wrzodowej. Tutaj utlenianie przeprowadza się za pomocą nadtlenozwiązków, takich jak kwas m-chloronadbenzoesowy, w chlorowcowanych węglowodorach, takich jak chloroform lub dichlorometan, i/lub w alkoholach, takich jak metanol, etanol lub butanol.

Również opis US 4,619,997 ujawnia odpowiednie pochodne benzimidazolu, w przypadku których utlenianie tych pochodnych przeprowadza się za pomocą wszystkich znanych środków utleniających, zwłaszcza nadkwasów, ale też przykładowo za pomocą roztworu podchlorynu. Reakcja ta korzystnie zachodzi w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak benzen, chlorek metylenu lub chloroform.

Dalszymi, tu odnośnymi opisami są ES 539 739, w którym jako środki utleniające proponuje się jodozobenzen i jodozotoluen, oraz ES 543 816, który do utleniania proponuje kwas m-chloronadbenzoesowy w postaci proszku.

Krische i Walter (Chem. Ber. 116, 1708-1727, 1983) opisują utlenienia cyklicznych siarczków za pomocą kwasu m-chloronedbenzoesowego w acetonie.

Już mnogość zaproponowanych wariantów sposobu wyraźnie wskazuje, że istnieje dalsze zapotrzebowanie na udoskonalenia. I tak te ze stanu techniki znane sposoby przeważnie wykazują tę niedogodność, że wielokroć dają one w wyniku zbyt małe wydajności zwłaszcza omeprazolu albo otrzymany omeprazol jest zanieczyszczony substratami lub produktami ubocznymi. Jednakże wspólnym jest dla nich to, że, nawet gdy te niedogodności nie są tak wyraźne, przeprowadza się wszystkie korzystne lub jasno opisane sposoby wytwarzania za pomocą chlorowanych rozpuszczalników organicznych, takich jak dichlorometan lub trichlorometan, albo innych, ze środowiskowego i medycznego punktu widzenia krytycznych związków, takich jak toluen. Wszystkie te związki mają, jak wiadomo, negatywny wpływ na środowisko i istnieje przeto - także z uwagi na rosnące obostrzenie nakładów i z tym związanych kosztów - wyraź na potrzeba osią gnięcia tu udoskonalenia w porównaniu ze stanem techniki.

Zadaniem niniejszego wynalazku było zatem opracowanie sposobu wytwarzania pochodnych benzimidazolu, odpowiednich jako środki do leczenia choroby wrzodowej, zwłaszcza omeprazolu i pantoprazolu, który to sposób przy wysokiej wydajności i wysokim stopniu czystości tych produktów końcowych pozwalałby na sięgnięcie do rozpuszczalników bardziej zgodliwych ze środowiskiem i ze zdrowiem.

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania środków do leczenia choroby wrzodowej, wykazujących wzór I:

w którym

R¹, R² i R³ niezależnie od siebie są wybrane spośród • wodoru, • C1-C8-alkilu, • C3-C8-cykloalkilu, • C2-C8-fluoroalkilu i • C1-C8-alkoksylu,

R⁴ i R⁵ niezależnie od siebie są wybrane spośród • wodoru, • chlorowca, • C1-C8-alkilu,

PL 212 931 B1 • C3-C8-cykloalkilu, • CH2-C3-C8-cykloalkilu, • C1-C8-alkoksykarbonylu, • C1-C8-alkoksylu, • C1-C8-fluoroalkoksylu, • CF3, • C2-C8-fluoroalkilu i • -C(O)O-C1-C8-alkilu a

R⁶ jest wybrany spośród • wodoru i • C1-C2-alkilu, w którym to sposobie związek o wzorze II,

w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ i R⁶ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym w rozpuszczalniku o wartości pH > 7,0, po czym ewentualnie dodaje się wodę, ewentualnie usuwa się rozpuszczalnik i następnie oddziela się kryształy związku o wzorze I, polegający według wynalazku na tym, że wspomnianym rozpuszczalnikiem jest mieszanina aceton/woda, przy czym pH rozpuszczalnika utrzymuje się na poziomie wartości > 7,0 dzięki miareczkowaniu pH-statycznemu, korzystnie za pomocą NaOH i/lub rozpuszczonych w rozpuszczalniku lub dodanych substancji buforowych, korzystnie jedno- lub dwuzasadowych soli, zwłaszcza węglanu sodowego bądź potasowego i/lub wodorowęglanu sodowego bądź potasowego a temperaturę mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza podczas reakcji związku o wzorze II z kwasem m-chloronadbenzoesowym, utrzymuje się w zakresie od -20°C do 30°C, korzystnie w zakresie od -5°C do 5°C.

Zaleta tego wariantu sposobu w porównaniu ze stanem techniki polega na zastosowaniu mieszanin aceton-woda jako rozpuszczalnika w reakcji utleniania. Aceton, w porównaniu z dotychczas w stanie techniki opisanymi i w korzystnych postaciach wykonania - właśnie dla omeprazolu - wyszczególnionymi rozpuszczalnikami jest jako, jak wiadomo, nieszkodliwy dla środowiska a także ze zdrowotnego punktu widzenia o liczbie MAK rzędu 1000 ppm (w porównaniu z liczbą MAK toluenu rzędu 100 ppm) jest wyraźnie korzystny. Równocześnie sposób ten wobec zastosowania mieszanin aceton - woda jako rozpuszczalnika pozwala na wytwarzanie produktów sposobu z wysoką wydajnością i o wysokim stopniu czystości. Odpowiednio korzystnym jest to tu zaproponowane rozwiązanie.

Przy tym jako środek utleniający stosuje się zawierający grupę nadtlenkową kwas m-chloronadbenzoesowy.

Katalizatory, ewentualnie dodawane w przypadku sposobu według wynalazku mogą być specjaliście znanymi katalizatorami dla reakcji utleniania, zwłaszcza solami nieorganicznymi i innymi.

W szczególnie korzystnej postaci wykonania zastrzeganego tu sposobu, ale w przypadku stosowania kwasu m-chloronadbenzoesowego lub nadtlenku wodoru, do mieszaniny reakcyjnej nie dodaje się żadnych katalizatorów. Pod pojęciem mieszaniny reakcyjnej w myśl tego wynalazku należy rozumieć mieszaninę ze związku o wzorze II i środka utleniającego, kwasu m-chloronadbenzoesowego, w mieszaninie aceton-woda, o pH > 7,0.

Z uwagi na opisany sposób utrzymuje się pH rozpuszczalnika i tam samym mieszaniny reakcyjnej na poziomie wartości >7,0 dzięki miareczkowaniu pH-statycznemu, korzystnie za pomocą NaOH i/lub

PL 212 931 B1 rozpuszczonych w rozpuszczalniku lub dodanych do niego substancji buforowych, korzystnie jednolub dwuzasadowych soli, zwłaszcza węglanu sodowego bądź potasowego i/lub wodorowęglanu sodowego bądź potasowego. Wiele z wytwarzanych sposobem według wynalazku środków do leczenia choroby wrzodowej, zwłaszcza korzystny omeprazolu i pantoprazol, są silnie wrażliwe na kwas.

Nadzwyczaj korzystnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zgodny z wynalazkiem sposób według podanego wyżej omówienia, w którym w związkach o wzorach I i II symbol R¹ oznacza CH3, R² oznacza OCH3, R³ oznacza CH3, R⁴ oznacza H, R⁵ oznacza OCH3 w położeniu-5 a R⁶ oznacza H. Odpowiadającym związkiem o wzorze I jest omeprazol, a o wzorze II pirmetazol.

Dalszym korzystnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zgodny z wynalazkiem sposób według podanego wyżej omówienia, w którym w związkach o wzorach I i II symbol R¹ oznacza H, R² oznacza OCH3, R³ oznacza OCH3, R⁴ oznacza H, R⁵ oznacza OCF2H w położeniu-5 a R⁶ oznacza H. Odpowiednim powstającym związkiem o wzorze I jest pantoprazol.

W przypadku stosowania mieszaniny aceton woda jako rozpuszczalnika w mieszaninie reakcyjnej stosuje się zazwyczaj wodę w stosunku objętościowym 1-50% (objętościowo/objętościowych), korzystnie 5-20% (objętościowo/objętościowych), zwłaszcza 10-15% (objętościowo/objętościowych).

Dalej mieszaninę reakcyjną, zwłaszcza podczas reakcji utleniania, w szczególności w celu chronienia produktów, ale też podczas całego tu opisanego sposobu utrzymuje się w temperaturze w zakresie od -20°C do 30°C, korzystnie w zakresie od -5°C do 5°C.

Stosunek molowy związku o wzorze II do kwasu m-chloronadbenzoesowego wynosi w sposobie według wynalazku zazwyczaj 1:0,7-1,4, korzystnie 1:0,9-1,2, zwłaszcza 1:1.

Fakultatywne usuwanie rozpuszczalnika następuje według sposobu dobrze znanego specjaliście, przy czym w szczególności jest korzystne usuwanie rozpuszczalnika (suszenie) pod zmniejszonym ciśnieniem, przykładowo przez dołączenie próżni, zwłaszcza w temperaturze poniżej temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze około 0°C. To postępowanie jest szczególnie oględne wobec środków do leczenia choroby wrzodowej, zwłaszcza wobec omeprazolu lub pantoprazolu.

Korzystnie usuwanie rozpuszczalnika w sposobie według wynalazku przeprowadza się wtedy, gdy chodzi o mieszaninę aceton-woda.

Podany niżej przykład objaśnia bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu do treści przykładu.

Przykład. 0,05 mola pirmetazolu rozpuszcza się w mieszaninie aceton/woda, zawierającej 15% (objętościowo/objętościowych) wody. Rozpuszczalnik wykazuje odczyn o wartości pH powyżej 7,0, który utrzymuje się dzięki obecności 0,055 mola wodorowęglanu sodowego (5,5 g). Następnie dodaje się sukcesywnie 0,05 mola kwasu m-chloronadbenzoesowego (8,6 g) i mieszaninę tę wprowadza się w reakcję. Podczas tego dodawania i aż do końca reakcji utrzymuje się temperaturę mieszaniny reakcyjnej około 0°C. Po dodaniu kwasu m-chloronadbenzoesowego do całości dodaje się dodatkową wodę a następnie usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Przy tym tworzy się biały krystaliczny osad. Kryształy oddziela się i przemywa acetonem i wodą. Przemyte kryształy suszy się pod próżnią.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania środków do leczenia choroby wrzodowej, o wzorze I,

R² w którym

PL 212 931 B1

R¹, R² i R³ niezależnie od siebie są wybrane spośród • wodoru, • C1-C8-alkilu, • C3-C8-cykloalkilu, • C2-C8-fluoroalkilu i • C1-C8-alkoksylu,

R⁴ i R⁵ niezależnie od siebie są wybrane spośród • wodoru, • C1-C8-alkilu, • C3-C8-cykloalkilu, • CH2-C3-C8-cykloalkilu, • C1-C8-alkoksykarbonylu, • C1-C8-alkoksylu, • C1-C8-fluoroalkoksylu, • CF3, • C2-C8-fluoroalkilu i • -C(O)O-C1-C8-alkilu a

R⁶ jest wybrany spośród • wodoru i • C1-C2-alkilu, w którym to sposobie związek o wzorze II, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ i R⁶ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym w rozpuszczalniku, po czym wartość pH tej mieszaniny reakcyjnej podwyższa się powyżej 7,0, ewentualnie usuwa się rozpuszczalnik i następnie oddziela się kryształy związku o wzorze I, znamienny tym, że wspomnianym rozpuszczalnikiem jest aceton lub mieszanina aceton/woda.
2. Sposób wytwarzania środków do leczenia choroby wrzodowej, o wzorze I,

PL 212 931 B1 w którym

R¹, R² i R³ niezależnie od siebie są wybrane spośród • wodoru, • C1-C8-alkilu, • C3-C8-cykloalkilu, • C2-C8-fluoroalkilu i • C1-C8-alkoksylu,

R⁴ i R⁵ niezależnie od siebie są wybrane spośród • wodoru, • C1-C8-alkilu, • C3-C8-cykloalkilu, • CH2-C3-C8-cykloalkilu, • C1-C8-alkoksykarbonylu, • C1-C8-alkoksylu, • C1-C8-fluoroalkoksylu, • CF3, • C2-C8-fluoroalkilu i • -C(O)O-C1-C8-alkilu i • chlorowca,

R⁶ jest wybrany spośród • wodoru i • C1-C2-alkilu, w którym to sposobie związek o wzorze II, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ i R⁶ mają wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym w rozpuszczalniku o wartości pH > 7, 0, po czym ewentualnie dodaje się wodę, ewentualnie usuwa się rozpuszczalnik i następnie oddziela się kryształy związku o wzorze I, znamienny tym, że wspomnianym rozpuszczalnikiem jest mieszanina aceton/woda, przy czym pH rozpuszczalnika utrzymuje się na poziomie wartości > 7,0 dzięki miareczkowaniu pH - statycznemu, korzystnie za pomocą NaOH i/lub rozpuszczonych w rozpuszczalniku lub dodanych substancji buforowych, korzystnie jedno- lub dwuzasadowych soli, zwłaszcza węglanu sodowego bądź potasowego i/lub wodorowęglanu sodowego bądź potasowego a temperaturę mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza podczas reakcji związku o wzorze II z kwasem m-chloronadbenzoesowym, utrzymuje się w zakresie od -20°C do 30°C, korzystnie w zakresie od -5°C do 5°C.

2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że w związkach o wzorze I i II

R¹ oznacza CH3, R² oznacza OCH3, R³ oznacza CH3, R⁴ oznacza H, R⁵ oznacza OCH3 w położeniu-5 a R⁶ oznacza H, albo

R¹ oznacza H, R² oznacza OCH3, R³ oznacza OCH3, R⁴ oznacza H, R⁵ oznacza OCF2H w położeniu-5 a R⁶ oznacza H.
3. Sposób według jednego z zastrzeżeń 1-2, znamienny tym, że mieszanina aceton/woda zawiera 1-50% (objętościowo/objętościowych), korzystnie 5-20% (objętościowo/objętościowych), zwłaszcza 10-15% (objętościowo/objętościowych) wody.

PL 212 931 B1
4. Sposób według jednego z zastrzeżeń 1-3, znamienny tym, że stosunek molowy związku o wzorze II do kwasu m-chloronadbenzoesowego wynosi 1:0,7-1,4, korzystnie 1:0,9-1,2.
5. Sposób według jednego z zastrzeżeń 1-4, znamienny tym, że rozpuszczalnik, korzystnie mieszaninę aceton/woda, usuwa się pod obniżonym ciśnieniem.