SK287227B6 - Spôsob výroby vredových terapeutík - Google Patents
Spôsob výroby vredových terapeutík Download PDFInfo
- Publication number
- SK287227B6 SK287227B6 SK589-2002A SK5892002A SK287227B6 SK 287227 B6 SK287227 B6 SK 287227B6 SK 5892002 A SK5892002 A SK 5892002A SK 287227 B6 SK287227 B6 SK 287227B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- solvent
- acetone
- water
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Spôsob výroby derivátov benzimidazolu všeobecného vzorca (I), vhodných ako vredové terapeutiká, obzvlášť omeprazolu alebo pantoprazolu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou v rozpúšťadle, pričom ako rozpúšťadlo sa používa acetón alebo zmes acetónu a vody.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby ako vredových terapeutík vhodných derivátov benzimidazolu, obzvlášť omeprazolu alebo pantoprazolu.
Doterajší stav techniky
Vredové terapeutiká sa v súčasnosti vo veľkej miere používajú na ošetrenie vredov, obzvlášť žalúdočných vredov (Ulcus ventriculi). Príčiny vzniku žalúdočných vredov sú veľmi rozmanité a existuje veľký počet osôb, ktoré sú tu odkázané na medikamentóznu pomoc. Ošetrenie sa uskutočňuje väčšinou substanciami, ktoré inhibujú v stene žalúdka lokalizované protónové čerpadlá H '-fU-ATPázy. Známi zástupcovia týchto terapeutík sú 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metylsulfinyl-lH-benzimidazol, generický názov omeprazol a 5-(difluórmetoxy)-2-[3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-benzimidazol, generický názov pantoprazol. Obzvlášť omeprazol je známy inhibítor protónového čerpadla, pre ktorý bol vyvinutý veľký počet výrobných spôsobov. Syntéza omeprazolu a štruktúrne príbuzných zlúčenín zahrnuje typicky viac stupňov. Posledným krokom je väčšinou oxidácia sulfidu, v prípade omeprazolu 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyltio]-lH-benzimidazolu, označovaného tiež ako pyrmetazol, na zodpovedajúci sulfinyl, obzvlášť na omeprazol. Tento posledný oxidačný krok má veľký význam pre výťažok, čistotu a tiež hospodárnosť celkového výrobného procesu a v stave techniky preto existujú rôzne návrhy na tento syntézny krok.
V EP 0 005 129, v ktorom je nárokovaná látková ochrana pre omeprazol, je opisovaná oxidácia pomocou oxidačných činidiel, ako je napríklad kyselina m-chlórperbenzoová v rozpúšťadle. Toto rozpúšťadlo nie je ďalej špecifikované, ale príklady obsahujú iba odkazy na trichlórmetán, etylalkohol, benzén a kyselinu chlorovodíkovú. Výťažky a čistota produktu nie sú ale uspokojivé.
EP 0533 264 opisuje spôsob oxidácie, pri ktorom sa používa magnéziumonoperoxyftalát. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v rozpúšťadlách, ktoré obsahujú vodu, s vodou sú miešateľné alebo s vodou nie sú nemiešateľné rozpúšťadlá, pripadne (výhodne) kombinácie týchto druhov rozpúšťadiel. Sú tu uvedené rôzne rozpúšťadlá, okrem iného nízkomolekulárne alkoholy, ako s vodou miešateľné rozpúšťadlá a toluén ako s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo. Nie sú tu ale uvažované ani ketóny, ani explicitne acetón a tiež nie výhodne.
EP 0 484 265 opisuje rôzne možnosti výroby omeprazolu, pri ktorých sa posledný reakčný krok, oxidácia pyrmetazolu na omeprazol, uskutočňuje perkyselinou, výhodne kyselinou m-chlórperbenzoovou, v kyslom médiu so soľami pyrmetazolu, pričom rozpúšťadlom nie je metylalkohol. Pri výhodnom použití metylalkoholu sa naproti tomu použije pyrmetazol a oxidácia sa uskutočňuje peroxidom vodíka za prítomnosti katalyzátora, ako je molybdenát amónny a anorganické bázy.
EP 302 720 opisuje oxidáciu peroxidom vodíka za prítomnosti zlúčenín vanádu. Tu sa ako rozpúšťadlá používa rad zlúčenín, z ktorých je výhodný etylalkohol, metylalkohol, acetón a acetonitril. Tiež, keď sa tu použije acetón, je predsa podľa predloženého vynálezu podstatné použitie peroxidu vodíka s katalyzátorom. Toto tvorí jadro vynálezcovskej myšlienky tejto prihlášky.
Ďalej opisuje GB 2 239 453 oxidáciu pyrmetazolu fotochemickou oxidáciou, pri ktorej sa zodpovedajúce zlúčeniny vybudia pôsobením svetla, aby sa pyrmetazol oxidoval na omeprazol.
WO 98/09962 opisuje oxidáciu kyselinou peroxyoctovou v dvojfázovom médiu zvody a chlórovaného organického rozpúšťadla pri alkalickom pH. Ako obzvlášť výhodný sa tu uvažuje dichlórmetán.
WO 91/18895 zodpovedá európskemu patentu EP 0 533 752. Tento opisuje oxidáciu pomocou kyseliny m-chlórperoxybenzoovej v inertnom rozpúšťadle, pričom výhodný je metylénchlorid, pri pH okolo 8,0 až 8,6, pričom vlastným jadrom reakcie je prídavok alkylmravčanu do vodnej fázy. Tiež tu sa acetón vôbec neuvažuje a principiálne cesta, známa už zo základného patentu, je vedená cez kyselinu chlórperoxybenzoovu v dichlórmetáne.
WO 97/22603 opisuje spôsob, pri ktorom sa všetky posledné reakčné kroky uskutočňujú v rovnakom systéme rozpúšťadiel. Pritom sa oxidácia opäť uskutočňuje pomocou kyseliny m-chlórperoxybenzoovej. Ako systémy rozpúšťadiel sú výhodné vodou miešateľné média, napríklad tetrachlórmetán, trichlóretán, chloroform, metylénchlorid alebo toluén. Pritom je obzvlášť výhodný toluén.
EP 240 158 sa týka derivátov benzimidazolu ako vredových terapeutík. Tu sa uskutočňuje oxidácia pomocou perzlúčenín, ako je kyselina m-chlórbenzoová, v halogénovaných uhľovodíkoch, ako je chloroform alebo dichlórmetán, a/alebo alkoholoch, ako je metylalkohol, etylalkohol alebo butylalkohol.
Tiež US 4 619 997 opisuje zodpovedajúce deriváty benzimidazolu, pri ktorých sa oxidácia derivátov uskutočňuje pomocou všetkých známych oxidačných činidiel, obzvlášť peroxykyselín, ale tiež napríklad roztokom chlómanu. Reakcia sa uskutočňuje výhodne v inertných rozpúšťadlách, ako je benzén, metylénchlorid alebo chloroform.
Ďalšie tu príslušné spisy sú ES 539 739, v ktorom je ako oxidačné činidlo navrhovaný jodosobenzén a jodosotoluén a ES 534 816, v ktorom je na oxidáciu navrhovaná kyselina m-chlórperoxybenzoová v práškovitej forme.
Už veľký počet navrhovaných variantov spôsobu svedčí o tom, že je potrebné uskutočniť ďalšie zlepšenie. Tiež majú tieto spôsoby, známe zo stavu techniky, prevažne nevýhodu v tom, že väčšinou poskytujú nízke výťažky obzvlášť omeprazolu alebo je získaný omeprazol znečistený východiskovými alebo vedľajšími produktmi. Všetky majú ale spoločné, že i keď tieto nevýhody nie sú také zásadné, všetky výhodné alebo explicitne opisované výrobné spôsoby sú uskutočňované s chlórovanými organickými rozpúšťadlami, ako je dichlórmetán alebo trichlórmetán alebo s inými zlúčeninami, kritickými z hľadiska životného prostredia a medicíny, ako je toluén. Všetky tieto zlúčeniny majú, ako je známe, negatívny efekt na životné prostredie a je teda preto výrazná potreba, tiež so zreteľom na pribúdajúce zostrovanie podmienok a s tým spojených cien, dosiahnuť tu zlepšenie v porovnaní so stavom techniky.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu teda je vypracovanie spôsobu výroby derivátov benzimidazolu, vhodných ako vredových terapeutík, obzvlášť omeprazolu a pantoprazolu, ktorý by dovoľoval pri vysokých výťažkoch a vysokej čistote konečných produktov zamedziť použitiu rozpúšťadiel, neprijateľných pre životné prostredie a zdravie.
Predmetom predloženého vynálezu teda je 1. spôsob výroby vredových terapeutík všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom
R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylová skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, fluóralkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami a alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami,
R4 a R5 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, CH2-cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fluóralkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami a -C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle a
R6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
R2
R6 H (II), v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5 a R6 uvedený význam, nechá reagovať s oxidačnými činidlami, obzvlášť peroxyzlúčeninami, výhodne kyselinou m-chlórperoxybenzoovou v rozpúšťadle. Pritom sa môže prípadne pridávať katalyzátor. Potom sa hodnota pH tejto reakčnej zmesi zvýši nad 7,0, prípadne sa rozpúšťadlo odstráni a potom sa kryštály zlúčeniny všeobecného vzorca (I) oddelia, pričom uvedené rozpúšťadlo je acetón alebo zmes acetónu a vody.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je 2. spôsob výroby vredových terapeutík všeobecného vzorca (I)
R2
R6 H (I) v ktorom
R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, fluóralkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami a alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami,
R4 a R5 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, CH2-cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, fluóralkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami a -C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle a
R6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
R2
R6 H (Π), v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5 a R6 uvedený význam, nechá reagovať s oxidačnými činidlami, obzvlášť peroxyzlúčeninami, výhodne kyselinou m-chlórperoxybenzoovou v rozpúšťadle pri hodnote pH vyššej ako 7,0. Pritom sa môže prípadne pridávať katalyzátor. Potom sa prípadne pridá voda, prípadne sa rozpúšťadlo odstráni a potom sa kryštály zlúčeniny všeobecného vzorca (I) oddelia, pričom uvedené rozpúšťadlo je acetón alebo zmes acetónu a vody.
Výhoda oboch spôsobov v porovnaní so stavom techniky spočíva v použití acetónu, prípadne zmesi acetónu a vody, ako rozpúšťadla na oxidačnú reakciu. Acetón je v porovnaní s dosiaľ v stave techniky opisovanými a vo výhodných formách uskutočnenia, priamo pre omeprazol, uvádzanými rozpúšťadlami, ako je známe menej nebezpečný pre životné prostredie a tiež zo zdravotného hľadiska s MAK 1000 ppm (v porovnaní s MAK toluénu 100 ppm) výrazne výhodnejší. Súčasne dovoľujú navrhnuté spôsoby s použitím acetónu, prípadne zmesou acetónu a vody ako rozpúšťadiel, výrobu produktov vo vysokej čistote a výťažkoch. Zodpovedajúcim spôsobom je výhodné tu navrhnuté riešenie.
Pritom je ako oxidačné činidlo použiteľné každé pre odborníkov známe oxidačné činidlo, obzvlášť ale peroxyzlúčeniny, ako sú peroxidy, perkyseliny alebo perestery, z ktorých je výhodný peroxid vodíka a obzvlášť kyselina m-chlórperoxybenzoová. Pod pojmom peroxyzlúčeniny sa rozumejú zlúčeniny, ktoré majú aspoň jednu peroxyskupinu.
Katalyzátory, pridávané prípadne pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, môžu byť pre odborníkov známe katalyzátory na oxidačné reakcie, obzvlášť anorganické soli a iné. Pri obzvlášť výhodnej forme uskutočnenia tu nárokovaných spôsobov sa ale, obzvlášť pri použití kyseliny m-chlórperoxybenzoovej alebo peroxidu vodíka, nepridávajú do reakčnej zmesi žiadne katalyzátory. Pod pojmom reakčná zmes v zmysle predloženého vynálezu sa rozumie zmes zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a oxidačného činidla, obzvlášť peroxyzlúčeniny, výhodne kyseliny m-chlórperoxybenzoovej, v acetóne, prípadne zmesi acetónu a vody, prípadne s hodnotou pH väčšou ako 7,0.
S ohľadom na 2. opísaný spôsob je obzvlášť výhodné udržovať pH rozpúšťadlá a tým reakčné zmesi pomocou pH-statickej titrácie, výhodne s hydroxidom sodným a/alebo pomocou v rozpúšťadle rozpustenej alebo do nej pridávanej pufrovacej látky, výhodne monobázickej alebo dibázickej soli, obzvlášť uhličitanu sodného, prípadne draselného a/alebo hydrogenuhličitanu sodného, prípadne draselného, na hodnote vyššej ako 7,0. Tiež v prípade bezvodého acetónu je tu výhodné pridávať pufrovacie látky, ktoré môžu slúžiť pri v 2.
spôsobe fakultatívnom, ale výhodnom prídavku vody ihneď ako pufrovacia substancia a tým zabraňovať tomu, aby sa vo vznikajúcej zmesi rozpúšťadiel vytváralo kyslé pH. Mnohé vredové terapeutiká, vyrobiteľné spôsobom podľa predloženého vynálezu, obzvlášť výhodný omeprazol a pantoprazol, sú silne citlivé na kyseliny.
Obzvlášť výhodným predmetom predloženého vynálezu sú spôsoby podľa predloženého vynálezu podľa uvedeného opisu, pri ktorých v zlúčeninách všeobecných vzorcoch (I) a (II)
R1 znamená metylovú skupinu,
R2 znamená metoxyskupinu,
R3 znamená metylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 znamená metoxyskupinu v polohe 5 a
R6 znamená vodíkový atóm.
Zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I) je omeprazol a zlúčenina všeobecného vzorca (II) je pyrmetazol.
Ďalším výhodným predmetom predloženého vynálezu sú spôsoby podľa predloženého vynálezu podľa uvedeného opisu, pri ktorých v zlúčeninách všeobecných vzorcoch (I) a (II)
R1 znamená vodíkový atóm,
R2 znamená metoxyskupinu,
R3 znamená metoxyskupinu,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 znamená difluórmetoxyskupinu v polohe 5 a
R6 znamená vodíkový atóm.
Zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I) je pantoprazol.
Pri použití zmesi acetónu a vody ako rozpúšťadla v reakčnej zmesi sa zvyčajne voda používa v objemovom pomere 1 % až 50 % (v/v), výhodne 5 % až 20 % (v/v) a obzvlášť 10 % až 15 % (v/v).
Ďalej je výhodné udržovať teplotu reakčnej zmesi, obzvlášť počas oxidačnej reakcie, prípadne, obzvlášť na šetrenie produktov, ale tiež počas celkového m opísaného postupu, v rozmedzí -20 °C až 30 °C, výhodne v rozmedzí -5 °C až 5 °C.
Molámy pomer medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (II) a peroxyzlúčeninou, výhodne kyselinou m-chlórperoxybenzoovou, je pri spôsoboch podľa predloženého vynálezu zvyčajne 1 : 0,7 až 1,4, výhodne 1 : 0,9 až 1,2, obzvlášť 1:1.
V oboch spôsoboch fakultatívne odstraňovanie rozpúšťadla sa uskutočňuje spôsobmi pre odborníkov dobre známymi, pričom výhodné je obzvlášť odstraňovanie rozpúšťadla (sušenie) za zníženého tlaku, napríklad s použitím vákua, obzvlášť pri teplotách nižších ako je teplota miestnosti, výhodne okolo teploty 0 °C. Tento postup je zvlášť šetrný pre vredové terapeutiká, obzvlášť pre omeprazol alebo pantoprazol.
Výhodne sa pri spôsoboch podľa predloženého vynálezu uskutočňuje odstraňovanie rozpúšťadla vtedy, keď ide o zmes acetónu a vody. Pri použití čistého acetónu, obzvlášť podľa najprv opísaného spôsobu, je možné získať a teda priamo oddeliť kryštály zodpovedajúceho vredového terapeutiká, napríklad omeprazolu, bez odstránenia rozpúšťadla. Pri zodpovedajúcej ďalšej výhodnej forme 1. spôsobu sa teda od oddelenia rozpúšťadla upustí.
Pri postupe podľa 1. spôsobu sa tu uvádzaný reakčný krok, pri ktorom sa hodnota pH reakčnej zmesi zvyšuje nad 7,0, uskutočňuje metódami pre odborníkov známymi. Výhodný je ale obzvlášť prídavok bázických látok a/alebo roztokov týchto látok, pritom obzvlášť roztokov hydroxidu sodného, uhličitanu sodného alebo draselného alebo hydrogenuhličitanu sodného alebo draselného, ktoré majú výhodne koncentráciu vyššiu ako 1,0 M.
V nasledujúcom je vynález bližšie objasnený pomocou príkladov uskutočnenia bez toho, aby bol na tieto príklady obmedzený.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
0,05 mol pyrmetazolu sa rozpustí v acetóne a do tohto roztoku sa postupne pridáva 0,05 mol kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (8,6 g). Teplota reakčnej zmesi sa počas prídavku až do konca reakcie udržuje okolo 0 °C. Na konci prídavku kyseliny m-chlórpcroxybenzoovej sa tvorí biely kryštalický precipitát. Potom sa pridá 1,0 M roztok uhličitanu draselného vo vode, aby sa zvýšila hodnota pH nad 7,0. Kryštály sa potom oddelia a premyjú sa acetónom a vodou. Premyté kryštály sa sušia vo vákuu.
Výťažok: 78,7 % (13,6 g).
Príklad 2
0,05 mol pyrmetazolu sa rozpustí v zmesi acetónu a vody s obsahom vody 10 % (v/v) a postupne sa k tomuto roztoku pridá 0,05 mol kyseliny m-chlórperoxybenzovej (8,6 g). Počas prídavku až do konca reakcie sa teplota reakčnej zmesi udržuje na asi -3 °C. Na konci prídavku kyseliny m-chlórperbenzoovej sa pridá 5,0 M roztok hydroxidu sodného, aby sa hodnota pH zvýšila nad 7,0. Potom sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku odstráni, pričom sa tvorí biely kryštalický precipitát. Vytvorené kryštály sa oddelia a premyjú sa acetónom a vodou. Premyté kryštály sa sušia vo vákuu.
Výťažok: 76% (13,1 g).
Príklad 3
0,05 mol pyrmetazolu sa rozpustí v zmesi acetónu a vody s obsahom vody 15 % (v/v). Rozpúšťadlo má hodnotu pH cez 7,0, ktoré sa dosiahne prítomnosťou 0,055 mol hydrogenuhličitanu sodného (5,5 g). Potom sa postupne pridáva 0,05 mol kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (8,6 g) a zmes sa nechá zreagovať. Počas prídavku až do konca reakcie sa teplota reakčnej zmesi udržuje okolo 0 °C. Po prídavku kyseliny m-chlórperoxybenzovej sa pridá dodatočne voda.a potom sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku odstráni. Pritom sa vytvorí biely kryštalický precipitát. Kryštály sa oddelia a premyjú sa acetónom a vodou. Premyté kryštály sa sušia vo vákuu.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby vredových terapeutík všeobecného vzorca (I) (I), v ktoromR1, R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, fluóralkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami a alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami,R4 a R5 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, CH2-cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, íluóralkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami a -C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle aR6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5 a R6 uvedený význam, nechá reagovať s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou v rozpúšťadle, s hodnotou pH vyššou, alebo rovnajúcou sa 7,0, potom sa prípadne pridá voda, prípadne sa rozpúšťadlo odstráni a potom sa kryštály zlúčeniny všeobecného vzorca (I) oddelia, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je acetón alebo zmes acetónu a vody obsahujúca 1 % až 50 % objemových vody, pričom sa hodnota pH rozpúšťadla udržiava pomo cou pH statickej titrácie, výhodne s hydroxidom sodným a/alebo pomocou pufrovacej látky rozpustenej v rozpúšťadle, alebo doň pridávanej, výhodne monobázickej alebo dibázickej soli, obzvlášť uhličitanu sodného, prípadne draselného a/alebo hydrogenuhličitanu sodného, pripadne draselného, na hodnote vyššej alebo rovnajúcej sa 7,0 a teplota reakčnej zmesi, najmä počas reakcie medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (II) a kyselinou m-chlórperoxybenzoovou sa udržiava v rozsahu -20 °C až 30 °C, výhodne v rozsahu -5 °C až 5 °C.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v zlúčeninách všeobecných vzorcov (I)a(II)R1 znamená metylovú skupinu,R2 znamená metoxyskupinu,R3 znamená metylovú skupinu,R4 znamená vodíkový atóm,R5 znamená metoxyskupinu v polohe 5 aR6 znamená vodíkový atóm aleboR1 znamená vodíkový atóm,R2 znamená metoxyskupinu,R3 znamená metoxyskupinu,R4 znamená vodíkový atóm,R5 znamená difluórmetoxyskupinu v polohe 5 aR6 znamená vodíkový atóm.
- 3. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 2,vyznačujúci sa tým, že zmes acetónu a vody obsahuje 5 % až 20 % objemových, obzvlášť 10 % až 15 % objemových vody.
- 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3,vyznačujúci sa tým, že molárny pomer medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (II) a kyselinou m-chlórperoxybenzoovou, je 1 : 0,7 až 1,4, výhodne 1 : 0,9 až 1,2.
- 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že sa zmes acetónu a vody odstraňuje za zníženého tlaku.Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19951960A DE19951960C2 (de) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| PCT/EP2000/010580 WO2001030765A2 (de) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Verfahren zur herstellung von ulkustherapeutika |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5892002A3 SK5892002A3 (en) | 2002-09-10 |
| SK287227B6 true SK287227B6 (sk) | 2010-03-08 |
Family
ID=7927180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK589-2002A SK287227B6 (sk) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Spôsob výroby vredových terapeutík |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6686474B2 (sk) |
| EP (1) | EP1226125B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003512458A (sk) |
| KR (1) | KR100799472B1 (sk) |
| CN (1) | CN1227247C (sk) |
| AR (1) | AR029401A1 (sk) |
| AT (1) | ATE284873T1 (sk) |
| AU (1) | AU780944B2 (sk) |
| BR (1) | BR0015220A (sk) |
| CA (1) | CA2389163C (sk) |
| CZ (1) | CZ20021467A3 (sk) |
| DE (2) | DE19951960C2 (sk) |
| DK (1) | DK1226125T3 (sk) |
| ES (1) | ES2234691T3 (sk) |
| HK (1) | HK1048805B (sk) |
| HU (1) | HUP0203232A3 (sk) |
| IL (2) | IL149358A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02004116A (sk) |
| NO (1) | NO322802B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ518699A (sk) |
| PE (1) | PE20010762A1 (sk) |
| PL (1) | PL212931B1 (sk) |
| PT (1) | PT1226125E (sk) |
| SI (1) | SI1226125T1 (sk) |
| SK (1) | SK287227B6 (sk) |
| WO (1) | WO2001030765A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200204204B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2264025B1 (en) * | 2004-09-13 | 2013-11-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing lansoprazole |
| KR100771659B1 (ko) * | 2005-03-23 | 2007-10-30 | 주식회사 카이로제닉스 | 판토프라졸 및 그 중간체의 제조방법 |
| KR100641534B1 (ko) | 2005-07-28 | 2006-11-01 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485869A (en) * | 1967-01-31 | 1969-12-23 | Fmc Corp | Production of organic peroxy acids |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| JPS62108879A (ja) * | 1985-11-05 | 1987-05-20 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 置換ベンズイミダゾ−ル類 |
| JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
| JPH0717631B2 (ja) * | 1986-03-04 | 1995-03-01 | 武田薬品工業株式会社 | ピリジニウム誘導体およびその製造法 |
| JPS63183577A (ja) * | 1987-01-23 | 1988-07-28 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| JPH01294673A (ja) * | 1988-05-23 | 1989-11-28 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体 |
| GB2239453A (en) * | 1989-11-27 | 1991-07-03 | Haessle Ab | Omeprazole |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| ES2026761A6 (es) * | 1990-10-31 | 1992-05-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion del omeprazol. |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| FR2701260B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-05-05 | Esteve Labor Dr | Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments. |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| SK283805B6 (sk) * | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| WO2000053752A2 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Genentech, Inc. | Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization |
| JPH1171371A (ja) * | 1997-07-23 | 1999-03-16 | Eisai Co Ltd | ピリジン誘導体の製造方法 |
| GB9805558D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Knoll Ag | Chemical process` |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| JP3926936B2 (ja) * | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
-
1999
- 1999-10-28 DE DE19951960A patent/DE19951960C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-26 AR ARP000105639A patent/AR029401A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 AU AU13884/01A patent/AU780944B2/en not_active Ceased
- 2000-10-27 DE DE50008978T patent/DE50008978D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 CZ CZ20021467A patent/CZ20021467A3/cs unknown
- 2000-10-27 EP EP00975934A patent/EP1226125B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 HU HU0203232A patent/HUP0203232A3/hu unknown
- 2000-10-27 ES ES00975934T patent/ES2234691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 KR KR1020027005438A patent/KR100799472B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 AT AT00975934T patent/ATE284873T1/de active
- 2000-10-27 PL PL355370A patent/PL212931B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 SI SI200030595T patent/SI1226125T1/xx unknown
- 2000-10-27 NZ NZ518699A patent/NZ518699A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 CA CA002389163A patent/CA2389163C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-27 IL IL14935800A patent/IL149358A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-27 DK DK00975934T patent/DK1226125T3/da active
- 2000-10-27 PT PT00975934T patent/PT1226125E/pt unknown
- 2000-10-27 BR BR0015220-0A patent/BR0015220A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 JP JP2001533119A patent/JP2003512458A/ja active Pending
- 2000-10-27 PE PE2000001151A patent/PE20010762A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 CN CNB008177325A patent/CN1227247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-27 SK SK589-2002A patent/SK287227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 MX MXPA02004116A patent/MXPA02004116A/es active IP Right Grant
- 2000-10-27 WO PCT/EP2000/010580 patent/WO2001030765A2/de active IP Right Grant
-
2002
- 2002-04-16 NO NO20021788A patent/NO322802B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 IL IL149358A patent/IL149358A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 US US10/133,644 patent/US6686474B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-27 ZA ZA200204204A patent/ZA200204204B/xx unknown
-
2003
- 2003-01-29 HK HK03100752.5A patent/HK1048805B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2450433C (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| US20060293363A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| EA018796B1 (ru) | Способ получения 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1н-бензимидазолов | |
| CA2402635C (en) | Method for oxidizing a thioether group into a sulfoxide group | |
| SK287227B6 (sk) | Spôsob výroby vredových terapeutík | |
| US20040138466A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| RU2247120C2 (ru) | Способ получения противоязвенных терапевтических средств | |
| WO2006049486A1 (en) | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES | |
| KR100464174B1 (ko) | 설피닐 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| CZ20041027A3 (cs) | Zpusob prípravy sulfoxidu benzimidazolového typu,generického názvu Rabeprazol, vysoké cistoty | |
| AU2002240242A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20131027 |