EA018796B1 - Способ получения 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1н-бензимидазолов - Google Patents

Способ получения 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1н-бензимидазолов Download PDF

Info

Publication number
EA018796B1
EA018796B1 EA201000379A EA201000379A EA018796B1 EA 018796 B1 EA018796 B1 EA 018796B1 EA 201000379 A EA201000379 A EA 201000379A EA 201000379 A EA201000379 A EA 201000379A EA 018796 B1 EA018796 B1 EA 018796B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pantoprazole
mixture
carried out
methyl
Prior art date
Application number
EA201000379A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000379A1 (ru
Inventor
Ернеи Искра
Стоян Ставбер
Берта Котар Ёрдан
Милош Рузиц
Янез Смодис
Рок Зупет
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место
Publication of EA201000379A1 publication Critical patent/EA201000379A1/ru
Publication of EA018796B1 publication Critical patent/EA018796B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазолов путем оксисления тиоэфирного предшественника в присутствии трифторэтанола.

Description

Изобретение относится к способу получения 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазолов, таких как пантопразол, лансопразол, омепразол и рабепразол.
Предшествующий уровень техники
Замещенные соединения 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазола представляют собой хорошо известные ингибиторы желудочного протонного насоса. Эти соединения могут ингибировать секрецию кислоты желудочного сока и применяются в качестве противоязвенного агента. Их можно представить следующей общей формулой, где ГО-К4 имеют одинаковые значения, как описано ниже:
Примеры таких бензимидазоловых соединений включают 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (лансопразол), 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (пантопразол), 5-метокси-2-[[[4-метокси-3,5-диметил-2пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (омепразол) и 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2пиридинил] метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол (рабепразол).
Способы получения бензимидазолов известны. Некоторые способы включают применение предшественника, имеющего тиоэфирную группу, которую подвергают окислению.
В ЕР 0174726 В1 описано применение перкислоты, такой как хлорпербензойная кислота, бромит натрия, гипохлорит натрия или перекись водорода, в качестве окисляющего агента. Окисление проводили в галогенированных углеводородах, амидах, спиртах или их смесях.
В ЕР 0302720 А1 описан способ получения 2-сульфинилбензимидазолов с использованием перекиси водорода в присутствии соединения ванадия, такого как пентоксид ванадия, метаванадат натрия или ацетилацетонат ванадия.
В \УО 02/062786 А1, окисление предшественника тиоэфира проводили с использованием третбутилгидропероксида (ТВНР) в присутствии пентоксида ванадия, метаванадата натрия или ацетилацетоната ванадия. Предпочтительно, окисление проводили в толуоле или изопропаноле.
В \УО 2004/011455 А1 описан способ получения ланзопразола с использованием третбутилгидропероксида (ТВНР) в присутствии окситрихлорида ванадия в качестве катализатора, где реакцию проводили в растворителе, таком как С4-5-спирт, декан, нонан, толуол или их смесь с водой. Кроме того, реакцию предпочтительно проводили в присутствии слабого основания.
\УО 03/008406 А1 относится к способу получения соединений типа бензоимидазолов путем реакции соответствующего предшественника с окислителем в подходящем растворителе, с экстракцией сульфоновых побочных продуктов и выделением целевого продукта. Предпочтительно в качестве окислителя применяют хлорпербензойную кислоту.
В ЕР 0997461 А1 описано окисление тиоэфирного бензимидазола соответствующим сульфоксидным соединением с использованием Ν-галосукцинимида, 1,3-дигало-5,5-диметилгидантоина или дихлоризоцианурата в присутствии основания. Альтернативно в качестве окислителя можно применять перборатное соединение в присутствии кислого ангидрида или металлического катализатора.
В \УО 01/21617 А1 предложен способ получения лансопразола с использованием перекиси водорода в присутствии рениевого катализатора. Предпочтительно в качестве катализатора применяют метилтриоксорений. Окисление проводят в этаноле. Селективность, достигнутая на стадии окисления, как сообщается, является приемлемой, если реакцию проводят при температуре от -20 до -30°С, и количество соединения рения составляет от 1 до 5 моль% по отношению к исходному веществу. При более высоких температурах реакции и более низких концентрациях катализатора повышалось образование примесей.
Наконец, в \УО 2004/056803 А1 описывается способ получения сульфинильных производных с использованием перекиси водорода в качестве окислителя в присутствии соединения рения. В противоположность \УО 01/21617 А1, согласно этому документу предлагается использовать рениевый катализатор в количестве от 0,01 до 0,5 моль% по отношению к исходному соединению - сульфиду, и поддерживать температуру реакции в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. В качестве растворителя во время стадии окисления можно применять линейные или разветвленные С|-С6-спирты. кетоны, эфиры, сложные эфиры или амиды сами по себе или в смеси с водой. Предпочтительно применяют метанол. При температуре реакции 5°С, концентрации катализатора 0,1 моль% и времени реакции 4 часа, лансопразол образуется с выходом 75%.
Способы получения замещенных соединений 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазола в соответствии с предшествующим уровнем техники все же имеют недостатки, заключающиеся в низком выходе полученного бензимидазола, высоком содержании примесей бензимидазола и/или применении неэкономичных условий реакции. Это может происходить из-за того, что в частности, при более высоких температурах реакции селективность на стадии окисления ниже, и, таким образом, могут образовываться
- 1 018796 побочные продукты, такие как Ν-оксид соответствующего бензимидазола и соответствующий сульфон, путем окисления азота и сверхокисления сульфида, соответственно.
Следовательно, до сих пор существует необходимость в создании улучшенного способа получения замещенных соединений 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазола, не имеющего вышеупомянутых недостатков. В частности, желателен способ, который обеспечивает улучшенный баланс между селективностью реакции окисления, выходом продукта и экономической эффективностью условий реакции.
Эта проблема неожиданно решается с помощью способов получения лансопразола по пп.1-24.
Подробное описание изобретения
Согласно первому аспекту изобретения способ получения соединения формулы (I)
или его соли, сольвата или гидрата, где
В1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4-алкила и С1-4-алкокси, где С1-С4-алкил и С1-С4алкокси не замещены или замещены одним или более чем одним галогеном,
В2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, где С1-С4-алкил и ЦС4-алкокси не замещены или замещены одним или более чем одним галогеном,
В3 представляет собой С1-С4-алкил, не замещенный или замещенный одним или более чем одним галогеном или одним или более чем одним С1-С4-алкокси, и
В4 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила, не замещенного или замещенного одним или более чем одним галогеном, включает (а) окисление соединения формулы (II)
или его гидрата, сольвата или соли, где В1, В2, В3 и В4 имеют те же значения, как определено выше, с получением соединения формулы (I), где окисление проводят в присутствии трифторэтанола, (б) возможно, выделение соединения формулы (I) и (в) возможно, очистку соединения формулы (I) и/или превращение его в его соль, сольват или гидрат.
Неожиданно было обнаружено, что присутствие трифторэтанола дает возможность получения замещенных 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазольных соединений с высоким выходом и приводит к образованию замещенных 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазольных соединений, которые содержат лишь небольшие количества примесей.
Предпочтительно, получают такое соединение формулы (I), в котором В1-В4 обладают независимо друг от друга следующими значениями:
В1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкокси, который не замещен или замещен одним или более чем одним галогеном,
В2 выбран из группы, состоящей из незамещенного С1-С4-алкила и незамещенного С1-С4-алкокси,
В3 представляет собой С1-С4-алкил, не замещенный или замещенный одним или более чем одним галогеном или одним или более чем одним С1-С4-алкокси, и
В4 выбран из группы, состоящей из водорода и незамещенного С1-С4-алкила.
Более предпочтительно получают соединение формулы (I), в котором В1-В4 независимо друг от друга имеют следующие значения:
В1 выбран из группы, состоящей из водорода, метокси и дифторметокси, В2 выбран из группы, состоящей из метила и метокси,
В3 выбран из группы, состоящей из метила, 2-трифторэтила и 3-метоксипропила, и
В4 выбран из группы, состоящей из водорода и метила.
Наиболее предпочтительно, соединение формулы (I) представляет собой пантопразол (В1 = -ОСНР2, В2 = -ОСН3, В3 = -СН3 и В4 = -Н), лансопразол (В1 = -Н, В2 = -СНз, В3 = -СН2Р3 и В4 = -Н), омепразол (В1 = -ОСН3, В2 = -СН3, В3 = -СН3 и В4 = -СН3) или рабепразол (В1 = -Н, В2 = -СН3, В3 = -СН2СН2СН2ОСН3 и В4 = -Н).
На стадии (а) способа по изобретению реакции подвергают соединение формулы (II) или его производное. Предпочтительно, применяют соединение (II), или сольват, или гидрат соединения (II). Обычно применяют гидрат соединения (II). В предпочтительных воплощениях способа по изобретению, значения радикалов В1 -В4 соединения (II) соответствуют выше упомянутым предпочтительным значениям радика
- 2 018796 лов К’-К4 соединения (I). Предпочтительно, концентрация соединения (II) в реакционной смеси составляет от 0,1 до 5,0 моль/л, более предпочтительно от 0,2 до 2,0 моль/л и наиболее предпочтительно от 0,3 до 1,2 моль/л.
Предпочтительно, в способе по изобретению окисление тиоэфирной группы соединения формулы (II), гидрата, сольвата или его соли осуществляют перекисью водорода в качестве окислителя. Наиболее предпочтительно, перекись водорода применяют в форме водного раствора. Кроме того, предпочтительно, чтобы концентрация водного раствора перекиси водорода варьировала от 10 до 70 мас.%, более предпочтительно от 20 до 50 мас.%. Наиболее предпочтительная концентрация составляет приблизительно от 30 до 35 мас.%. Также возможно применение такого источника перекиси водорода, как аддукт мочевины с перекисью водорода.
Применяемое количество перекиси водорода, в общем, составляет приблизительно от 0,5 до 3,0 эквивалентов, предпочтительно от 0,7 до 2,0 эквивалентов и наиболее предпочтительно от 0,9 до 1,5 эквивалентов по соотношению к соединению (II).
Кроме того, предпочтительно проводить окисление на стадии (а) в присутствии металлического катализатора. Предпочтительно, металл или металлический катализатор выбирают из группы, состоящей из рения, ванадия, молибдена, вольфрама, церия и иттербия. Более предпочтительно металлический катализатор выбирают из группы, состоящей из СН3КеО3, С2Н5КеО3) Ке (РРй3) 2ОС13, Ыа2МоО4, У2О5, УОС13, УОР3, УО(ОС2Н5)3) УО(1-ОС3Н7)3, УО (2-ОС3Н7)3, УО(СН3СОСНСОСН3)2, ХаУО;. НЛ\'О4. Н481\12О4О, (ПН4)2Се(КО3)6, УЬ(О8О2СР3)3. Наиболее предпочтительно применяют метилтриоксорений.
Обычно количество металлического катализатора составляет приблизительно от 0,0001 до 0,1 эквивалентов, предпочтительно от 0,0002 до 0,01 эквивалентов и наиболее предпочтительно от 0,0005 до 0,0015 эквивалентов по отношению к соединению (II). Если металлический катализатор представляет собой метилтриоксорений, то особенно предпочтительно применять его в количестве приблизительно от 0,0005 до 0,0015 эквивалентов по отношению к соединению (II) (соответствует 0,05-0,15 мол.%). Другие соединения металлов обычно применяют в концентрации от 0,005 до 0,015 эквивалентов по отношению к соединению (II) (соответствует 0,5-1,5 мол.%).
Стадию (а) проводят в присутствии трифторэтанола (СР3СН2ОН). Кроме того, стадию (а) можно проводить в присутствии трифторэтанола и органического растворителя. Этот органический растворитель может быть выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, ацетонитрила, С6Н5СР3, эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТНР), неполярных растворителей, таких как дихлорметан и изоалканы (например, изооктан), и их смесей. В соответствии с особенно предпочтительным воплощением стадию (а) проводят в растворителе, содержащем трифторэтанол. Растворитель представляет собой либо только трифторэтанол, либо смесь трифторэтанола со вторым органическим растворителем. Предпочтительно, второй органический растворитель выбрнан из группы, содержащей метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил, С6Н5СР3, эфиры, такие как ТНР, неполярные растворители, такие как дихлорметан и изоалканы (например, изооктан), и их смеси. Если применяют смесь трифторэтанола со вторым органическим растворителем, то соотношение между трифторэтанолом и указанным вторым растворителем предпочтительно варьирует от 1:1 до 1:5, более предпочтительно, от 1:2 до 1:4 по объему растворителей. В частности, соотношение между трифторэтанолом и указанным вторым растворителем составляет приблизительно 1:3 по объему растворителей.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения реакцию на стадии (а) проводят при температуре от -30 до 30°С, предпочтительн, от -10 до 30°С и более предпочтительно от 0 до 30°С. Если в качестве растворителя применяют только трифторэтанол, то температура реакции предпочтительно составляет от -20 до 20°С, более предпочтительно от -10 до 10°С и наиболее предпочтительно приблизительно 0°С. Если применяют смесь трифторэтанола и второго органического растворителя, то предпочтительная температура увеличивается в зависимости от природы указанного второго растворителя и пропорций смеси. Например, при соотношении трифторэтанола и второго растворителя 1:3, предпочтительная температура реакции в целом варьирует от15до30°С.
Неожиданно было обнаружено, что применение трифторэатнола на стадии (а) делает возможным окисление соединения (II) с получением соединения (I) с высоким выходом и высокой селективностью. Кроме того, использование смеси трифторэтанола со вторым органическим растворителем даже делает возможным избирательное получение соединения (I) при более высоких температурах реакции. Таким образом, можно получить очень чистое соединение (I) в обычных реакторах без специального низкотемпературного оборудования, что также существенно для применения способа в промышленном масштабе. Более того, соединения формулы (I) хорошо растворимы в трифторэтаноле, так что реакционный объем можно уменьшить, что является дополнительным преимуществом.
Показано, что реакция превращения соединения (II) или его гидрата, сольвата или соли в соединение формулы (I) может происходить при любой последовательности добавления, т.е. при первоначальном добавлении металлического катализатора в реакционную смесь с последующим добавлением перекиси водорода или ее источника, или, альтернативно, при первоначальном добавлении перекиси водорода или ее источника в реакционную смесь с последующим добавлением металлического катализатора. В
- 3 018796 предпочтительном воплощении перекись водорода или ее источник добавляют к растворенному соединению формулы (II) или его гидрату, сольвату или соли, а затем реакцию инициируют путем добавления металлического катализатора.
Предпочтительно реакцию на стадии (а) проводят в течение 1-10 ч.
На стадии (б) способа по изобретению полученное соединение (I) могут удалять из реакционной смеси со стадии (а). Это предпочтительно осуществляют с помощью одного из следующих способов.
В одном воплощении стадию (б) осуществляют, проводя по меньшей мере одну из следующих стадий:
(ί) добавление ацетона или раствора тиосульфатной соли и, возможно, основания в реакционную смесь, полученную на стадии (а), (ίί) добавление воды к смеси со стадии (ί) для осаждения твердого соединения (I), и (ίίί) выделение соединения (I).
На стадии (ί) описанной процедуры выделения в реакционную смесь стадии (а) добавляют ацетон или тиосульфатную соль, предпочтительно тиосульфат натрия, растворенный в воде, чтобы вызвать полное разложение избытка перекиси водорода после реакции. Помимо этого, могут добавлять неорганическое соединение, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия, или органическое соединение, такое как триэтиламин.
На стадии (и) добавляют воду к смеси со стадии (а) для осаждения соединения (I), которое можно выделить традиционным способом на стадии (ίίί).
В предпочтительном воплощении на стадии (ίίί) соединение (I), полученное на стадии (ίί), отфильтровывают и, возможно, перекристаллизовывают.
Предпочтительно перекристаллизацию проводят в смеси воды и органического растворителя. Можно применять органический растворитель - алканол, такой как этанол, 1-метил-2-пирролидон, 1этил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид или их смесь. В частности, применяют смесь воды и 1-метил-2-пирролидона в соотношении от 9:1 до 1:3 (об./об.). Также предпочтительно, чтобы перекристаллизацию проводили в смеси воды и этанола в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин или аммиак.
Кроме того, на стадии (ш) перекристаллизованное соединение (I) могут суспендировать в воде, предпочтительно при температуре от 15 до 20°С, и перемешивать в течение некоторого времени, например двух часов. Полученный продукт могут собирать путем фильтрации и сушки, например при пониженном давлении при температуре 40°С.
В предпочтительном воплощении вода, используемая для суспендирования соединения (I), имеет значение рН от 8 до 11, которое может быть скорректировано путем добавления основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин или аммиак. Кроме того, предпочтительно, чтобы суспензию соединения (I) в воде медленно охлаждали до 5°С, а затем фильтровали. Также предпочтительно, чтобы стадию выщелачивания осуществляли несколько раз для увеличения чистоты соединения (I).
В соответствии с еще одним воплощением стадию (б) осуществляют, проводя по меньшей мере одну из следующих стадий:
(ί) добавление к реакционной смеси, полученной на стадии (а), дихлорметана, раствора соли тиосульфата и, возможно, основания (ίί) удаление растворителя из смеси со стадии (ί) с получением неочищенного соединения (I), (ίίί) добавление этилацетата к полученному на стадии (ίί) неочищенному соединению (I), и (ίν) удаление этилацетата с получением соединения (I).
На стадии (ί) этого способа добавляют дихлорметан. Далее добавляют раствор соли тиосульфата, предпочтительно тиосульфата натрия, в воде для полного разрушения избытка перекиси водорода. Кроме того, могут добавлять неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия. После этого реакционную смесь предпочтительно сушат, например, приводя ее в контакт с сульфатом натрия.
На стадии (ίί) растворитель реакционной смеси со стадии (ί) удаляют, например путем испарения. Вследствие реакций комплексообразования с соединением (I) сложно полностью удалить тритрифторэтанол. Таким образом, на стадии (и) получают неочищенное соединение (I). Перед стадией (ίίί) неочищенное соединение (I), полученное на стадии (ίί), могут очищать, например, пропуская через хроматографическую колонку (например, следующего состава: неподвижная фаза: 8ίΘ2, подвижная фаза: метанол/дихлорметан 1:9).
На стадии (ίίί) к неочищенному соединению добавляют этилацетат (I), и получающуюся в результате смесь затем концентрируют, например, путем упаривания на стадии (ίν). Предпочтительно, стадии (ίίί) и (ίν) осуществляют несколько раз для увеличения чистоты соединения (I).
Кроме того, стадию (б) могут осуществлять, проводя по меньшей мере одну из следующих стадий:
(ί) добавление раствора соли тиосульфата и, возможно, основания к реакционной смеси, полученной на стадии (а), (ίί) полное удаление растворителя из смеси со стадии (ί) с получением неочищенного соединения (I),
- 4 018796 (ίίί) смешивание неочищенного соединения (I), полученного на стадии (ίί), с дихлорметаном, и (ίν) удаление дихлорметана с получением соединения (I).
В соответствии с этим способом на стадии (ί) раствор соли тиосульфата, предпочтительно тиосульфата натрия, в воде, добавляют к реакционной смеси на стадии (а) для полного разрушения избытка перекиси водорода. Кроме того, могут добавлять неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия. На стадии (ίί) растворитель смеси, полученной на стадии (ί), удаляют, например, путем упаривания с получением неочищенного соединения (I). Этот неочищенный продукт на следующей стадии растворяют в дихлорметане, который затем удаляют на стадии (ίν). После стадии (ίν) соединение (I) может быть перекристаллизовано, например из этилацетата.
Кроме того, стадию (б) могут осуществлять путем по меньшей мере одной из следующих стадий:
(ί) добавление соли тиосульфата и, возможно, основания к реакционной смеси, полученной на стадии (а), (ίί) удаление всего или по меньшей мере части растворителя из смеси на стадии (ί) с получением неочищенного соединения (I) или концентрированной смеси, содержащей соединение (I), (ίίί) смешивание неочищенного соединения (I) или концентрированной смеси, полученной на стадии (ίί), с растворителем и (ίν) выделение соединения (I) из смеси, полученной на стадии (ίίί).
На стадии (ίί) этого способа растворитель смеси на стадии (ί) полностью или частично удаляют, например, при помощи вакуума. Предпочтительно приблизительно от 30 до 70 об.% и более предпочтительно приблизительно от 40 до 60 об.% растворителя удаляют с получением концентрированной смеси, содержащей соединение (I).
На стадии (ίίί) неочищенное соединение (I) или концентрированную смесь, полученную на стадии (ίί), смешивают с растворителем. Предпочтительно этот растворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, этанола, ацентонитрила, этилацетата или смеси этих растворителей с водой.
Возможно, после стадии (ίίί) растворитель смеси со стадии (ίίί) полностью или частично удаляют, например, путем упаривания и вновь добавляют растворитель, такой как используемый на стадии (ίίί). Эта необязательная стадия может быть повторена несколько раз.
На стадии (ίν) соединение (I) выделяют из смеси со стадии (ίίί) или смеси, полученной после возможного удаления и добавления растворителя. Такое разделение могут осуществлять, например, путем кристаллизации и последующего сбора, например путем охлаждения смеси до температуры приблизительно от 5 до 15°С, гомогенизации охлажденной смеси и фильтрации кристаллизующегося продукта.
В случае, когда соединение (I) образуется в виде твердого продукта на стадии (а), стадию (б) могут осуществлять путем, по меньшей мере, одной из следующих стадий:
(ί) выделение твердого продукта реакции из реакционной смеси, полученной на стадии (а), (ίί) добавление дихлорметана к твердому продукту реакции, полученному на стадии (ί), и (ίίί) удаление дихлорметана с получением соединения (I).
На стадии (ί) этого способа твердый продукт, полученный на стадии реакции (а), обычным способом выделяют из реакционной смеси со стадии (а). Предпочтительно полученный продукт отфильтровывают. После выделения продукт могут дополнительно очищать. Предпочтительно его промывают водой.
На стадии (ίί) к продукту, полученному на стадии (ί), добавляют дихлорметан с получением раствора соединения (I). Предпочтительно сушить этот раствор перед стадией (ίίί), например, путем приведения его в контакт с сульфатом натрия.
На стадии (ίίί) растворитель удаляют, например, путем упаривания с получением соединения (I). Как можно видеть из приведенных выше конкретных воплощений, стадию (б) в общем, могут проводить путем восстановления избытка перекиси водорода (например, путем добавления раствора соли тиосульфата), добавления органического растворителя, такого как дихлорметан, сушки органической фазы и удаления растворителя. Если твердый продукт не образуется, то могут добавлять и удалять этилацетат с получением чистого соединения (I) в форме порошка.
На стадии (в) способа по изобретению полученное соединение (I) могут дополнительно очищать и/или, возможно, превращать в его соль, или сольват, или гидрат.
В общем, соединения формулы (I), такие как пантопразол, могут быть перекристаллизованы с использованием этилацетата или смеси этилацетата и воды.
Например, очистка соединения (I) может быть осуществлена путем (ί) добавления (а) этилацетата или смеси этилацетата и воды, и (б) возможно, основания к соединению (I), полученному на стадии (б), (ίί) охлаждения получающейся в результате смеси, (ίίί) выделения получающегося в результате осадка соединения (I) и (ίν) возможно, промывания и сушки соединения (I) с получением чистого соединения (I).
На стадии (ί) этого способа очистки к соединению (I), полученному на стадии (б) способа по изобретению добавляют этилацетат или смесь этилацетата и воды. Если используют смесь этилацетата и воды, то отношение между этилацетатом и водой может находиться в диапазоне от 1:100 до 100:1, пред
- 5 018796 почтительно от 10:1 до 1:50, более предпочтительно от 1:1 до 1:20 и наиболее предпочтительно, составляет приблизительно 1:10 по объему растворителей. Помимо этилацетата и/или воды к соединению (I) могут добавлять основание, такое как гидроксид натрия. Предпочтительно используют водный раствор гидроксида натрия. Мольное отношение между соединением (I) и гидроксидом натрия может находиться в диапазоне от 200:1 до 1:10, предпочтительно от 150:1 до 10:1, более предпочтительно от 60:1 до 20:1 и наиболее предпочтительно от 40:1 до 30:1.
На стадии (ίί) получающуюся в результате смесь предпочтительно охлаждают до температуры, находящейся в диапазоне от -20 до 25°С, более предпочтительно от 0 до 20°С и наиболее предпочтительно от 5 до 15°С, такой как от 10 до 15°С для того, чтобы обеспечить возможность осаждения соединения (I).
На стадии (ίίί) выделение получающегося твердого соединения (I), например кристаллического соединения (I), могут осуществлять способами, известными в области техники, такими как фильтрование.
Наконец, выделенное соединение (I) могут промывать с использованием, например, охлажденного этилацетата и/или последовательной сушки с получением чистого соединения формулы (I).
В еще одном воплощении соединение (I) может быть очищено путем:
(ί) добавления этилацетата или смеси этилацетата и воды к соединению (I), полученному на стадии (б), (ίί) доведения рН до 10-15, предпочтительно 11-14, более предпочтительно 12-14, например, приблизительно 13, (ίίί) экстракции получающейся в результате смеси один или несколько раз при помощи метиленхлорида, (ίν) возможно, промывания объединенных органических слоев водой, (ν) доведения рН объединенных водных слоев со стадии (ίίί) и, возможно, (ίν) до 6-9, предпочтительно 7-9, более предпочтительно 7,5-8,5, например приблизительно 8, (νί) выделения получающегося в результате осадка соединения (I) и (νίί) возможно, промывания и сушки твердого соединения (I) с получением чистого соединения (I).
На стадии (ί) этого способа очистки к соединению (I), полученному на стадии (б) способа по изобретению, добавляют этилацетат или смесь этилацетата и воды. Если используют смесь этилацетата и воды, то отношение между этилацетатом и водой может находиться в диапазоне от 1:100 до 100:1, предпочтительно от 10:1 до 1:50, более предпочтительно от 1:1 до 1:20 и наиболее предпочтительно составляет приблизительно 1:10 по объему растворителей.
На следующей стадии (ίί) рН получающейся в результате смеси доводят до 10-15, предпочтительно 11-14, более предпочтительно 12-14, например приблизительно 13. На рН, например, может влиять добавление водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид натрия.
На стадии (3) получающуюся смесь экстрагируют один или более чем один раз метиленхлоридом. Предпочтительно, экстракцию осуществляют дважды.
После возможного промывания объединенных органических слоев на стадии (ίν), объединенные водные слои обрабатывают кислотой на стадии (ν) для доведения рН до 6-9, предпочтительно 7-9, более предпочтительно 7,5-8,5, например, приблизительно 8. Предпочтительно используют раствор неорганической или органической кислоты, такой как уксусная кислота. Кроме того, предпочтительно охлаждать объединенные получающиеся в результате водные слои до температуры, находящейся в диапазоне от -20 до 25°С, более предпочтительно, от 0 до 20°С, и наиболее предпочтительно от 5 до 15°С, например, от 10 до 15°С для того, чтобы дать возможность соединению (I) осесть.
На стадии (νί) выделение получающегося осадка соединения (I), например кристаллов соединения (I), могут осуществлять при помощи способов, известных в области техники, таких как фильтрование.
Наконец, выделенное соединение (I) может быть промыто с использованием, например воды, и/или последующей сушки с получением чистого образца соединения (I).
Дополнительно или альтернативно к очистке, соединение формулы (I) могут превращать в его соль или сольват, или в гидрат. Например, пантопразол, полученный в соответствии со способом по изобретению, могут превращать в соли пантопразола, например, пантопразола натриевую соль или пантопразола магниевую соль.
В общем, любые формы соединения (II), такие как любые кристаллические формы пантопразола сульфида или лансопразола сульфида, полученные в соответствии с любыми способами синтеза и получаемые при помощи любых способов кристаллизации, известных в области техники, могут быть использованы в способе по изобретению.
Подходящие примеры различных кристаллических форм пантопразола сульфида, а также подходящие примеры способов очистки пантопразола, и образования солей пантопразола, таких как пантопразола натриевая соль, раскрыты в 1. Мей. СНстМгу 1992, 35, 1049-1057, Апа1. Ргой1е§ οί Эгид 8иЬйапсе5 Ран1оргахо1е 8ойшт, Уо1. 29, 213-259, ί'Ίιίπ. РНагт. Аидий 1999, Уо1. 34, Νο. 8, 564-565, ΨС0М000016610П от 1р.сот, Шс., \О 2004/111029, \О 2004/080961, \О 2004/063188, \О 2004/056804, ЕР 1 300 406, \О 2007/017244, \О 2006/040778, ϋδ 2004/018 6139, \О 2007/068925, \О 2007/026188, \\'О 03/097606.
- 6 018796
Во втором аспекте изобретение относится к способам получения соединения, имеющего формулу (I) и заместители В1, В2, В3 и В4, такие как определенные выше, или его соли или сольвата, или гидрата, включающим:
(а) окисление соединения, имеющего формулу формулы (II) и заместители В1, В2, В3 и В4, такие, как определены выше, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (I), (б) выделение соединения формулы (I) и (в) возможно очистку соединения формулы (I) и/или его превращение в соль или сольват, или гидрат, где стадию (б) осуществляют при помощи любого из способов выделения, описанных выше в связи с первым аспектом изобретения.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими прмерами.
В примерах для определения чистоты соединения (I), выраженной в виде % площади, использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) высокого разрешения. Тесты осуществляли с использованием ΖοιΓαχ ΧΌΒ С18, 1,8 мкм, 50x4,6 мм. Подвижная фаза представляла собой градиент воды и воды/ТЭА/ацетонитрила (40/0,1/160), рН 7. Хроматограф оборудован УФ (ультрафиолетовым) детектором, установленным на 285 нм. Скорость потока составляла 0,7 мл/мин при 40°С.
Примеры 1 ί-ν. Получение 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]1Н-бензимидазола (пантопразола).
3,67 г (10 ммоль) 5-дифторметокси-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]тио]-1Н-бензимидазола (пантопразола сульфида, безводного, кристаллической формы С в соответствии с [РСОМ000016610Э) растворяли в 10 мл трифторэтанола.
Затем к раствору пантопразола сульфида добавляли при комнатной температуре 0,908 мл водного раствора Н2О2 (35%). Затем раствор охлаждали до температуры, указанной в приведенной ниже таблице, и добавляли 2,492 мг катализатора СН3ВеО3 двумя или четырьмя порциями (интервалы по 10 мин). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при указанной температуре и реакцию контролировали при помощи анализа ВЭЖХ.
Пример 2. Получение 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазола (пантопразола).
а) Окисление пантопразола сульфида.
1,473 г (4,0 ммоль) 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]тио]-1Н-бензимидазола (пантопразола сульфида, безводного, кристаллическая форма С в соответствии с ΣΡС0М000016610И) растворяли в 4 мл трифторэтанола. Добавляли 1 мг (0,004 ммоль) СН3ВеО3, и смесь перемешивали при 0°С. 1,5 эквив. 30% водного раствора Н2О2 (0,60 мл) добавляли к охлажденному раствору, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч.
б) Выделение пантопразола.
мл ацетона добавляли к реакционной смеси. Затем продукт осаждали путем добавления 10 мл воды, отфильтровывали, промывали водой и сушили при 40°С в вакуумной сушке с получением 1,062 г (72%) пантопразола, имеющего чистоту 99,26%; [РИ1(пантопразола сульфид): 0,07%, ΡΝ2 (пантопразола сульфон): 0,38%, ΡΝ3 (пантопразола сульфона Ν-оксид): 0,06% и ΡΝ4 (пантопразола Ν-оксид): 0,04%].
Пример 3. Получение 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазола (пантопразола).
Повторяли окисление пантопразола сульфида, описанное в примере 2а) и за исключением того, что использовали 1,469 г пантопразола сульфида.
мл СН2С12 добавляли к реакционной смеси, а затем добавляли 0,5 мл 1М раствора №ь82О3 для разрушения избытка перекиси водорода. Добавляли 0,2 г твердого NаНСО3, и получающуюся в результате смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем для сушки реакционной смеси добавляли №28О4. После фильтрования растворитель смеси упаривали и получали 2,646 г неочищенного пантопразола. Этот продукт очищали путем его пропускания через короткую колонку (2 г 81О2, метанол/дихлорметан 1:9) с получением 1,850 г маслянистого продукта. 10 мл этилацетата добавляли для инициации кристаллизации и проводили упаривание. Повторно добавляли 10 мл этилацетата и снова проводили упаривание. Получали 1,550 г (100%) кристаллического пантопразола.
Пример 4. Получение 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1 Нбензимидазола (пантопразола).
Повторяли окисление пантопразола сульфида, описанное в примере 2а), за исключением того, что использовали 1,471 г пантопразола сульфида. К реакционной смеси добавляли 0,5 мл 1М раствора
- 7 018796
ЫагЗгОз, а затем 0,2 г твердого ЫаНСОз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт выливали в воду. Тем не менее, продукт не осаждался. Добавляли 20 мл дихлорметана, и водные и органические фазы разделяли. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, и после упаривания растворителя получали 1,956 г неочищенного пантопразола. Этот продукт кристаллизовали из 5 мл этилацетата, и получали 761 мг (49%) пантопразола в форме белого порошка. Оставшийся продукт (796 мг, 51%) получали в чистой форме после удаления растворителя.
Пример 5. Получение и выделение 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил] сульфинил]-1Н-бензимидазола (пантопразола).
Окисление пантопразола сульфида осуществляли таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что сначала к раствору пантопразола сульфида при комнатной температуре добавляли катализатор СН3КсО3 (2,492 мг), затем реакционную смесь охлаждали до температуры -10°С и, наконец, к раствору добавляли 35% водного раствора Н2О2 (0,908 мл). Реакцию осуществляли в течение одного часа при указанной температуре и контролировали при помощи анализа ВЭЖХ.
В конце реакции добавляли раствор 0,56 г тиосульфата натрия в 4 мл воды при температуре от 5 до 10°С.
рН полученной смеси доводили до 7,5 с использованием водного ΝαΟΗ, а затем путем перегонки трифторэтанола. 20 мл смеси ацетона и воды (1:1) добавляли к оставшейся смеси, которую затем перемешивали в течение двух часов при 5-10°С. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при температуре меньше 45°С. Получали 2,8 г кристаллического пантопразола, имеющего чистоту 99,23% (ΡΝ2: 0,11%, ΡΝ3: 0,05%, ΡΝ4: 0,05%).
Примеры 6 ί-ν. Получение 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазола (пантопразола).
1,473 г (4,0 ммоль) 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]тио]-1Н-бензимидазола (пантопразола сульфида) растворяли в 8 мл растворителя, указанного в нижеприведенной таблице, получая в результате 0,5М раствора пантопразола сульфида. Добавляли 1 мг (0,004 ммоль) СН3РсО3. и смесь перемешивали. Затем температуру реакции доводили до значений, указанных в нижеприведенной таблице, и к раствору добавляли 1,2 экв. 30% водного раствора Н2О2 (0,48 мл). Реакционную смесь перемешивали при приведенной температуре в течение двух часов (пример 6 ί.) или 6 ч (примеры 6 ίί-ν), соответственно.
Таблица. Получение пантопразола с использованием различных растворителей
Пример Растворитель Условия реакции
1. СР3СН2ОН СТС, 2 ч
ίί. ΟΗ3ΟΝ + СР3СН2ОН (3:1 об ./об.) 22°С, 6 ч
ϋί. СН3СН2ОН + СР3СН2ОН (3:1 об./об.) 22°С, 6 ч
ίν. СН2С12 + СЕзСНгОН (3:1 об./об.) 22’С, 6 ч
ν. изо-С8Н18 + СР3СН2ОН (3:1 об./об.) 22°С, 6 ч
Примеры 7 ί-νί. Получение 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]1Н-бензимидазола (пантопразола).
1,473 г (4,0 ммоль) 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]тио]-1Н-бензимидазола (пантопразола сульфида) растворяли в 8 мл трифторэтанола, получая в результате 0,5М раствора пантопразола сульфида. Затем добавляли металлический катализатор, указанный в нижеприведенной таблице, в количестве 0,1 мол.% (соответствует 0,001 экв.; пример 7 ί), 1,0 моль% (соответствует 0,01 эквив.; примеры 7 ίί-ν) или 5,0 мол.% (соответствует 0,05 экв.; пример 7 νί) относительно пантопразола сульфида, и смесь перемешивали. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и к раствору добавляли 1,2 экв. 30% водным раствором Н2О2 (0,48 мл). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре или диапазоне температур (градиент от 0 до 22°С в течение указанного периода времени). Окончание реакции контролировали при помощи тонкослойной хроматографии.
Таблица. Получение пантопразола с использованием различных металлических катализаторов
Пример Металлический катализатор Условия реакции
I. СНзКеОз(0,1 моль%) 0’С, 2 ч
ίί. Νθ2ΜοΟ4 (1,0 моль%) 0-22’С, 2 ч
ϋί. ν2Ο5 (1,0 моль%) 0-22°С, 2 ч
ίν. УО(2-ОС3Н7)з, (1,0 моль%) 0-22°С, 2 ч
ν. УО(СНзСОСНСОСН3)2 (1,0 моль%) 0-22’С, 2 ч
νί. УО(СНзСОСНСОСНз)2 (5,0 моль%) 0°С, 4 ч
- 8 018796
Пример 8. Очистка пантопразола и образование натриевой соли пантопразола.
1. Очистка пантопразола.
60,0 г пантопразола суспендировали в 210 мл этилацетата и 0,77 мл 6 М водного гидроксида натрия при температуре приблизительно 30°С в течение 0,5 ч. Затем суспензию постепенно охлаждали до 1015°С и перемешивали в течение еще двух часов. Продукт собирали путем фильтрации и трижды промывали 30 мл холодного этилацетата. Продукт затем сушили при температуре ниже 45°С. Получали 53,0 г кристаллического пантопразола (99,60% пантопразола, 0,28% ΡΝ2, 0,03% ΡΝ3, 0,02% ΡΝ4, количество ΡΝ1 ниже уровня обнаружения).
ΐΐ. Очистка пантопразола.
60,0 г пантопразола суспендировали в 210 мл водного этилацетата (10%) и 0,77 мл 6М водного гидроксида натрия при, приблизительно 30°С в течение 0,5 ч. Затем суспензию постепенно охлаждали до 10-15°С и перемешивали в течение еще двух часов. Продукт собирали путем фильтрации и трижды промывали 30 мл холодного этилацетата. Продукт затем сушили при температуре ниже 45°С. Получали 50,0 г кристаллического пантопразола (99,65% пантопразола, 0,19% ΡΝ2, 0,04% ΡΝ3, 0,03% ΡΝ4, прибл. ΡΝ1).
ϊϊΐ. Очистка пантопразола.
68,0 г пантопразола суспендировали в 750 мл смеси этанол/вода (1:10), имеющей рН, доведенный до 13 при помощи 10% раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали водой, и водный слой очищали активированным углеродом. рН раствора доводили до 8±0,5 с использованием 17 мл 50% уксусной кислоты при приблизительно 15 °С для осуществления кристаллизации пантопразола. Кристаллизованный продукт собирали путем фильтрации и промывали 50 мл воды. Продукт сушили при температуре меньше 45°С. Получали 61,1 г кристаллического пантопразола (99,57% пантопразола, 0,15% ΡΝ2, 0,03% ΡΝ3, 0,03% ΡΝ4, 0,02% ΡΝ1).
ίν. Получение пантопразола натрия полуторагидрата.
50,0 г пантопразола растворяли в 250 мл метиленхлорида и 15 мл этанола при комнатной температуре. Получающуюся в результате смесь фильтровали для удаления каких-либо нерастворимых частиц. Раствор пантопразола в метиленхлориде и этаноле обрабатывали 25 мл 6М водного раствора гидроксида натрия до достижения рН 12,5±0,5 при 20±3°С. 500 мл диизопропилового эфира медленно добавляли к раствору пантопразола натрия. Кристаллизацию осуществляли при 20±3°С. Продукт собирали путем фильтрации и промывали 50 мл диизопропилового эфира. Продукт сушили в сушилке при температуре ниже 45°С. Во время сушки продукт просеивали для разрушения агломератов. Получали 51,5 г кристаллического пантопразола натрия полуторагидрата (чистота: 99,70%, 0,15% ΡΝ2, 0,02% ΡΝ3, 0,03% ΡΝ4, 0,02% ΡΝ1). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке полученного пантопразола натрия полуторагидрата (полученная на дифрактометре ΡΗίΙΙίρδ Ρ\ν3040/60 Χ'ΡογΙ ΡΡΟ с использованием СиКа излучения, фильтр: Νί; напряжение: 45 кВ; сила тока: 40 мА) представлена на фиг. 1. Содержание воды, измеренное в соответствии с Ρ11. Еиг. 2,5,12. Способ А, составляло приблизительно от 6,0 до 8,0 мас.%.
ν. Выделение пантопразола магния дигидрата.
После завершения реакции окисления к реакционной смеси добавляли 5 мл 5% раствора тиосульфата натрия и 5 мл воды, содержащей 4 ммоль пантопразола, при 10-15°С. Затем рН получающейся в результате смеси доводили до 13 с использованием 10% раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь дважды экстрагировали метиленхлоридом. Водный слой очищали активированным углеродом. 2 мл водного раствора хлорида магния (2 ммоль) добавляли к водному слою пантопразола натрия при перемешивании при 20-25°С. После осаждения твердое вещество фильтровали, еще раз суспендировали в 10 мл воды и перемешивали в течение двух часов. Продукт фильтровали, промывали 5 мл воды и сушили при температуре ниже 50°С до достижения содержания воды 5,0% (КР - содержание воды, определенное по методу Карла Фишера). Получали 1,1 г пантопразола магния дигидрата.
νί. Получение пантопразола натрия полуторагидрата.
43,0 г (100 ммоль) пантопразола магния дигидрата суспендировали в 400 мл этанола при 20-25°С, затем добавляли 200 мл воды и рН доводили до 7,5-8,0 с использованием 6% уксусной кислоты. Пантопразол экстрагировали метиленхлоридом и осветляли при помощи активированного углерода. Собранные органические слои концентрировали до 200 мл. Получающуюся в результате смесь необязательно фильтровали для удаления каких-либо нерастворимых частиц. Раствор пантопразола в метиленхлориде и в этаноле обрабатывали 23 мл 6М водного раствора гидроксида натрия до рН 12,5±0,5 при 20±3°С. 450 мл диизопропилового эфира медленно добавляли к раствору пантопразола натрия. Кристаллизацию осуществляли при 20±3°С. Продукт собирали путем фильтрации и промывали 50 мл диизопропилового эфира. Продукт сушили в сушилке при температуре ниже 45°С. Во время сушки продукт просеивали для разрушения агрегатов. Получали 38,5 г кристаллического пантопразола натрия полуторагидрата.
Пример 9. Получение 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазола (лансопразола).
а) Окисление лансопразола сульфида.
- 9 018796
372 мг (1,0 ммоль) 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1Н-бензимидазола (лансопразола сульфида) растворяли в 1 мл трифторэтанола. Добавляли 0,25 мг (0,001 ммоль) СН3ВеО3, и смесь перемешивали при 0°С. К охлажденному раствору добавляли 1,2 эквив. 30% водного раствора Н2О2 (0,12 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа. В результате образовывался твердый продукт.
б) Выделение лансопразола.
Твердый продукт отфильтровывали и промывали водой. Получали 1,51 г белого твердого вещества, которое сложно было сушить. Твердое вещество растворяли в 15 мл дихлорметана. Раствор сушили над Ыа28О4 и растворитель удаляли. Получали 361 мг (98%) белого лансопразола.
Пример 10. Получение 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазола (лансопразола).
Повторяли окисление лансопразола сульфида, описанное в примере 9 а).
К реакционной смеси добавляли 10 мл дихлорметана, а затем 0,3 мл 1М раствора Ыа282О3. Получающуюся в результате смесь сушили над №ь8О4 и удаляли растворитель. Получали 666 мг маслянистого продукта. 10 мл этилацетата добавляли к продукту, и смесь концентрировали путем упаривания. Получали 371 мг (100%) лансопразола, имеющего чистоту 97,56%.
Пример 11. Очистка лансопразола.
1. 48 г влажного лансопразола растворяли в 80 мл 1-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ) и 5 мл триэтиламина, охлаждали до 15°С и продукт осаждали при помощи 240 мл воды. Суспензию перемешивали в течение 4-10 ч и фильтровали с получением 34,9 г влажного лансопразола. Влажный кристаллизованный продукт суспендировали в 200 мл воды, обрабатывали триэтиламином, доводя таким образом величину рН до приблизительно 9-10. Суспензию охлаждали до 15°С, перемешивали при температуре от 15 до 20°С в течение 2 ч, и затем охлаждали до температуры от 0 до 5°С. Полученные кристаллы собирали путем центрифужной фильтрации и сушили при пониженном давлении при 40°С с получением 26,6 г формы А лансопразола.
ΐΐ. Пример 11 ί. повторяли за исключением того, что рН суспензии влажного лансопразола доводили гидроксидом натрия вместо триэтиламина.
ϊϊΐ. Пример 11 ί. повторяли за исключением того, что влажный кристаллизованный лансопразол суспендировали в питьевой воде вместо воды, имеющей рН от 9 до 10.
ίν. 48 г влажного лансопразола растворяли в смеси 110 мл 1-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), 2,67 г гидроксида натрия и 75 мл изопропилацетата при 20±2°С. Получающиеся в результате слои разделяли, водную фазу охлаждали до 10°С, и продукт осаждали путем добавления 8,3 мл 50% уксусной кислоты с получением величины рН, находящейся в диапазоне от 9,8 до 10,1 при 5-10°С. Суспензию перемешивали в течение двух часов при 5-10°С, затем фильтровали и промывали 20 мл воды с получением 36,8 г влажного лансопразола. Влажный кристаллизованный продукт суспендировали в 228 мл воды, имеющей величину рН приблизительно 9-10 (обрабатывали гидроксидом натрия) при 16-18°С, перемешивали в течение двух часов и охлаждали до 5°С. Продукт фильтровали, промывали 10 мл воды и сушили при пониженном давлении при 40°С с получением 26,7 г формы А лансопразола.
ν. Пример 11 ίν. повторяли за исключением того, что вместо уксусной кислоты использовали муравьиную кислоту.
νί. Пример 11 ίν. повторяли за исключением того, что вместо уксусной кислоты использовали соляную кислоту.
νίί. 1,58 кг влажного неочищенного лансопразола суспендировали в смеси этанол/вода/аммиак (5,2 : 0,6 : 0,006. 1) и смесь нагревали до 50°С. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат постепенно охлаждали, и с началом кристаллизации (32°С) суспензию интенсивно перемешивали и охлаждали до 0°С. Суспензию перемешивали в течение еще получаса. Твердое вещество фильтровали, промывали 1,0 л охлажденной смеси этанол/вода (9:1) с получением 1,19 кг влажного продукта, который суспендировали при 22°С в 6,65 л воды, при доведении рН до 9,66 триэтиламином. Суспензию перемешивали в течение двух часов при 20 ± 2°С, затем охлаждали в течение одного часа до 5°С, фильтровали и промывали 1,0 л воды с рН 9,0 с получением 1,55 кг влажного продукта. Вновь повторяли мацерацию в воде. Влажный продукт (1,48 кг) сушили в вакууме при 40°С с получением 0,71 кг формы А лансопразола, имеющей площадь поверхности, определенной согласно методу Брунауэра, Эммета и Теллера (метод БЭТ) 4,67 м2/г.
Пример 12. Получение 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазола (пантопразола).
а) Окисление пантопразола сульфида.
В инертизированном реакторе растворяли 15 кг (40,83 моль) 5-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2пиридинил)метил)тио)-1Н-бензимидазола (пантопразола сульфида) в 36 л 2,2,2-трифторэтанола при комнатной температуре, и получающийся в результате раствор охлаждали до 15-20°С. Затем к раствору добавляли 3,4 л водного раствора перекиси водорода (35%). Затем реакционную смесь охлаждали в инерт
- 10 018796 ной атмосфере до -20-15°С и в течение двух часов добавляли 10,5 г катализатора СН3ЯеО3, растворенного в 5,5 л 2,2,2-трифторэтанола. Реакцию контролировали при помощи ВЭЖХ, и температуру поддерживали при -15-20°С. Наконец, реакцию останавливали путем добавления тиосульфата натрия пентагидрата (1,2 кг, растворенного в 15,5 л дистиллированной воды, 5% водный раствор) при -10-0°С для разрушения избытка перекиси водорода. рН реакционной смеси доводили до 7,1-7,5 путем добавления 10% водного раствора гидроксида натрия.
б) Выделение пантопразола с использованием ацетона.
Реакционную смесь, полученную на вышеприведенной стадии а), перегоняли в вакууме при температуре 40°С. Вакуумную перегонку останавливали, когда оставалось приблизительно, 28 кг реакционной смеси. Затем к реакционной смеси добавляли 28 л ацетона в течение 1 ч при температуре от 25 до 30°С. Затем суспензию охлаждали до 15°С в течение 30 мин и гомогенизировали при этой температуре в течение двух часов. Твердый продукт выделяли, промывали 8,4 л ацетона и 42 л воды, и сушили при 40°С в вакуумной сушке с получением 10,48 кг пантопразола, имеющего чистоту 99,93% (ΡΝ1: 0,02%, ΡΝ2: 0,03%, ΡΝ4: 0,02%). Общий выход пантопразола составлял 66% (выход на стадии выделения: 70%).
Пример 13. Получение 5-(дифторметокси)-2-[[[3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазола (пантопразола).
а) Окисление пантопразола сульфида.
В инертизированном реакторе растворяли 272 кг (740 моль) 5-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2пиридинил)метил)тио)-1Н-бензимидазола (пантопразола сульфида) в 900 кг 2,2,2-трифторэтанола при комнатной температуре, и получающийся в результате раствор охлаждали до 15-20°С. Затем к раствору добавляли 78 кг водного раствора перекиси водорода (35%). Затем реакционную смесь охлаждали в инертной атмосфере до -20-15°С и в течение промежутка времени до 5 ч добавляли 220 г СН3ЯеО3 катализатора, растворенного в 160 кг 2,2,2-трифторэтанола. Реакцию контролировали при помощи ВЭЖХ, и температуру поддерживали при -15-20°С. Наконец, реакцию останавливали, добавляя тиосульфата натрия пентагидрат (24 кг, растворенный в 295 кг дистиллированной воды, 5% водный раствор) при -100°С для разрушения избытка перекиси водорода. рН реакционной смеси доводили до 7,3-7,8, добавляя 10% водный раствор гидроксида натрия.
б ΐ.) Выделение пантопразола с использованием этанола.
л реакционной смеси, полученной в вышеприведенной стадии а) и имеющей концентрацию пантопразола 190 мг/мл, перегоняли в вакууме при температуре 40°С до тех пор, пока не оставалось 400 мл реакционной смеси. Затем добавляли 600 мл этанола, и получающуюся в результате смесь вновь перегоняли до тех пор, пока не останется 600 мл реакционной смеси. Эту стадию повторяли дважды. Наконец, добавляли 300 мл этанола, и получающуюся в результате суспензию охлаждали до 10°С в течение одного часа и гомогенизровали при этой температуре в течение еще одного часа. Полученный продукт выделяли и промывали 300 мл этанола и 1 л воды с получением 167 г пантопразола, имеющего чистоту 99,70% (ΡΝ1: 0,11%, ΡΝ2: 0,11%, ΡΝ4: 0,04%). Выход пантопразола на стадии выделения составил 85%.
б ίί.) Выделение пантопразола с использованием ацетонитрила.
100 мл реакционной смеси, полученной на вышеприведенной стадии а), и имеющей концентрацию пантопразола 190 мг/мл, перегоняли в вакууме при температуре 40°С до тех пор, пока не оставалось 50 мл реакционной смеси. Затем добавляли 50 мл ацетонитрила, и получающуюся в результате смесь внлвь перегоняли до тех пор,пока не останется 50 мл реакционной смеси. Эту стадию повторяли дважды. Наконец, полученную суспензию охлаждали до 5°С в течение одного часа и гомогенизировали при этой температуре в течение следующих двух часов. Полученный продукт выделяли и промывали 50 мл охлажденного на льду ацетонитрила с получением 12,8 г пантопразола, имеющего чистоту 99,80% (ΡΝ1: 0,03%, ΡΝ2: 0,11%, ΡΝ4: 0,04%). Выход пантопразола на стадии выделения составлял 68%.
б ίίί.) Выделение пантопразола с использованием этилацетата.
Пример 13 б ίί.) повторяли за исключением того, что вместо ацентонитрила использовали этилацетат. Получали 13,95 г пантопразола, имеющего чистоту 99,75% (ΡΝ1: 0,05%, ΡΝ2: 0,13%, ΡΝ4: 0,06%). Выход пантопразола на стадии выделения составил 73%.
б ίν.) Выделение пантопразола с использованием ацетона.
Оставшуюся реакционную смесь с вышеприведенной стадии а) перегоняли в вакууме при температуре 40°С. Вакуумную перегонку останавливали, когда оставалось приблизительно 60% исходного объема реакционной смеси. Затем к реакционной смеси в течение одного часа добавляли 280 кг ацетона при 30-35°С. Затем суспензию нагревали до 45°С, затем постепенно (5°С/ч) охлаждали до 15-5°С и поддерживали при этой температуре в течение двух часов. Продукт выделяли при 5°С, промывали 60 кг охлажденного ацетона и 500 кг воды и сушили при 40°С в вакуумной сушке с получением 221 кг пантопразола, имеющего чистоту 99,7% (ΡΝ1: ниже уровня обнаружения, ΡΝ2: 0,2%, ΡΝ4: 0,02%). Общий выход пантопразола составил 78% (выход после стадии выделения: 82%).
Пример 14. Получение 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазола (рабепразола).
- 11 018796
а) Окисление рабепразола сульфида.
34,3 г (0,1 моль) 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]тио]-1Н-бензимидазола (рабпразола сульфида) растворяли в 100 мл 2,2,2-трифторэтанола при комнатной температуре. Затем при температуре от 15 до 20°С добавляли 9,41 мл 35% водного раствора перекиси водорода и полученную смесь охлаждали до -20°С. Раствор 75,25 мг (0,3 ммоль) метилтриоксорения (VII) в 5 мл 2,2,2трифторэтанола постепенно добавляли к реакционной смеси в течение одного часа при -20-10°С. Реакцию осуществляли при той же самой температуре и контролировали при помощи анализа ВЭЖХ. К концу реакции при -10-0°С добавляли раствор 3,2 г натрия тиосульфата в 40 мл воды. рН реакционной смеси доводили до 11 с помощью 10% раствора гидроксида натрия при 0-10°С.
Рабепразола сульфид, используемый на этой стадии, может находиться в аморфной или кристаллической форме, такой как кристаллические формы, изображенные на фиг. 2 и 3. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке на фиг. 2 и 3 получали на порошковом дифрактометре ΡΙιίΙίρκ Р\У3040/60 Х'Рей, детектор Х'се1ега1ог с излучением СиКа, 1,54178 А, 3°<2Θ<30°.
б) Получение рабепразола.
б ΐ.) Выделение рабепразола.
Реакционную смесь, полученную на вышеприведенной стадии а), перегоняли в вакууме при температуре от 40 до 50°С для удаления трифторэтанола. Затем добавляли 70 мл ацетонитрила, и растворитель упаривали с получением маслянистого остатка (если желательно, добавление и упаривание ацетонитрила могут повторять). Остаток растворяли в 60 мл смеси ацетонитрил/вода (1:3), и рН получающегося в результате раствора доводили до 8±0,5 с использованием 50% уксусной кислоты при, приблизительно, 15°С для кристаллизации рабепразола. Кристаллизованный продукт собирали путем фильтрации и промывали водой. Влажный продукт ресуспендировали в 200 мл ацетонитрила и 0,2 мл 6М гидроксида натрия при 15-20° в течение одного часа, затем смесь охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение двух часов. Продукт отфильтровывали, промывали охлажденным ацетонитрилом и сушили в вакууме при 2540°С с получением 30,1 г рабепразола.
б ΐΐ.) Выделение рабепразола натрия.
Реакционную смесь, полученную на вышеописанной стадии а), перегоняли в вакууме при температуре 40-50°С для удаления трифторэтанола. Затем добавляли 70 мл ацетонитрила, и растворитель упаривали с получением маслянистого остатка (если желательно, добавление и упаривание ацетонитрила могут повторять). Остаток суспендированли в 200 мл ацетонитрила при 20-25°С, который поддерживали при той же температуре для начала множественной кристаллизации, и наконец охлаждали до 0-5°С в течение одного часа. Продукт фильтровали, промывали охлажденным ацетонитрилом и сушили в вакууме при 25-40°С с получением 34,8 г рабепразола натрия гидрата (анализ воды (КР): 4,7%).
б ш.) Получение рабепразола с использованием рабепразола натрия.
5,0 г рабепразола натрия суспендировали в 50 мл ацетонитрила при комнатной температуре и суспензию перемешивали с получением раствора. Все нерастворенные частицы отфильтровывали с получением прозрачного раствора. рН раствора доводили до 8±0,5 с использованием 50% уксусной кислоты при приблизительно 15°С для осуществления кристаллизации рабепразола. Кристаллизованный продукт собирали путем фильтрации и промывали водой. Влажный продукт ресуспендировали в 30 мл ацетонитрила и 0,05 мл 6М гидроксида натрия при 15-20°С в течение одного часа, затем смесь охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение двух часов. Продукт фильтровали, промывали охлажденным ацетонитрилом и сушили в вакууме при 25-40°С с получением 4,4 г рабепразола.
б ΐν.) Получение рабепразола натрия формы Ζ.
30,0 г (0,0786 моль) рабепразола натрия суспендировали в смеси 120 мл толуола и 1,35 г (0,0275 моль) метоксида натрия в 5 мл метанола при 35-30°С. Получающийся в результате коллоидный раствор нагревали до температуры дефлегмации, при которой метанол и часть толуола (вместе, приблизительно, 20 мл) отгоняли. Кристаллизация начиналась при температуре кипения, и суспензию постепенно охлаждали до 20-25°С и поддерживали при этой температуре в течение еще двух часов. Продукт отфильтровывали, промывали толуолом и сушили в вакууме при 50°С с получением 28,8 г рабепразола натрия кристаллической формы Ζ в соответствии с ЕР 1 452 533.
б ν.) Получение аморфной формы рабепразола натрия.
При комнатной температуре 12,0 г (31,4 ммоль) рабепразола натрия растворяли в 25 мл метанола, содержащего 0,61 г (11,0 ммоль) метоксида натрия. Все нерастворившиеся частицы отфильтровывали с получением прозрачного раствора. Раствор концентрировали до маслянистого остатка, к остатку добавляли 20 мл метиленхлорида, и смесь упаривали досуха. Полученный продукт сушили в вакууме при 60°С с получением 12,3 г рабепразола натрия (анализ воды (КР): 4,0%).
1,0 г полученного рабепразола натрия суспендировали в 10 мл простого эфира (диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир или изопропиловый эфир) или алкана (гептан или гексан) и суспензии давали отстояться в течение двух суток при 20-25°С. Продукт отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С с получением стабильного аморфного рабепразола натрия. Выход был следующим:
- 12 018796
0,96 г (диэтиловый эфир);
0,68 г (трет-бутилметиловый эфир);
0,77 г (изопропиловый эфир);
0,96 г (гептан);
0,93 г (гексан).

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, или сольвата, или гидрата, где
    К1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4-алкила и С1-4-алкокси, где С1-С4-алкил и С1-С4алкокси не замещены или замещены одним или более чем одним галогеном,
    К2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, где С1-С4-алкил и С1С4-алкокси не замещены или замещены одним или более чем одним галогеном,
    К3 представляет собой С1-С4-алкил, не замещенный или замещенный одним или более чем одним галогеном или одним или более чем одним С1-С4-алкокси, и
    К4 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила, не замещенного или замещенного одним или более чем одним галогеном, включающий (а) окисление соединения формулы (II) или его гидрата, или сольвата, или соли, в котором К1, К2, К3 и К4 имеют те же значения, как определено для соединения (I), с получением соединения формулы (I), где окисление проводят в присутствии перекиси водорода или аддукта мочевины с перекисью водорода, трифторэтанола и металлического катализатора, (б) выделение соединения формулы (I) и (в) возможно, очистку соединения формулы (I) и/или превращение его в его соль, или сольват, или гидрат.
  2. 2. Способ по п.1, где К1 представляет собой дифторметокси, К2 представляет собой метокси, К3 представляет собой метил и К4 представляет собой водород.
  3. 3. Способ по п.1, где К1 представляет собой водород, К2 представляет собой метил, К3 представляет собой 2-трифторэтил и К4 представляет собой водород.
  4. 4. Способ по п.1, где К1 представляет собой метокси, К2 представляет собой метил, К3 представляет собой метил и К4 представляет собой метил.
  5. 5. Способ по п.1, где К1 представляет собой водород, К2 представляет собой метил, К3 представляет собой 3-метоксипропил и К4 представляет собой водород.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где перекись водорода используют в форме водного раствора перекиси водорода.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, где перекись водорода присутствует в количестве от 0,5 до 3,0 экв. относительно соединения (II).
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где металл в металлическом катализаторе выбирают из группы, состоящей из рения, ванадия, молибдена, вольфрама, церия и иттербия.
  9. 9. Способ по п.8, где металлический катализатор выбирают из группы, состоящей из СН3КеО3, С2Н5КеО3, Ке(РРй3)2ОС13, Να2ΜοΟ4, У2О5, УОС13, УОБ3, УО(ОС2Н5)3, УО(1-ОС3Н7)3, УО(2-ОС3Н7)3, УО(СН3СОСНСОСН3)2, №УО3,11Д\'О4. Н481№12О40, (№4)2Се^О3)6 и УЬ(О8О2СБ3)3.
  10. 10. Способ по п.8 или 9, где металлический катализатор присутсвует в количестве от 0,0001 до 0,1 экв. относительно соединения (II).
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, где стадию (а) осуществляют в присутствии трифторэтанола и органического растворителя.
  12. 12. Способ по п. 11, где указанный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, ацетонитрила, С6Н5СР3, простых эфиров, неполярных растворителей, и их смесей.
  13. 13. Способ по п.12, где указанный простой эфир представляет собой тетрагидрофуран и указанные неполярные растворители представляют собой дихлорметан или изоалканы.
    - 13 018796
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, где соединение (II) используют на стадии (а) в концентрации от 0,1 до 5 моль/л.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, где стадию (а) осуществляют при температуре, находящейся в диапазоне от -30 до 30°С.
  16. 16. Способ по любому из пп.8-15, где перекись водорода или аддукт мочевины с перекисью водорода добавляют к растворенному соединению формулы (II) или его гидрату, сольвату или соли и затем реакцию инициируют путем добавления металлического катализатора.
  17. 17. Способ по п.1, где стадию (б) осуществляют, проводя следующие операции:
    (ί) добавление ацетона или раствора тиосульфатной соли и, возможно, основания в реакционную смесь, полученную на стадии (а), (й) добавление воды к смеси из операции (ί) для осаждения твердого соединения (I) и (ίίί) выделение соединения (I).
  18. 18. Способ по п.1, где стадию (б) осуществляют, проводя следующие операции:
    (ί) добавление к реакционной смеси, полученной на стадии (а), дихлорметана, раствора соли тиосульфата и, возможно, основания, (й) полное удаление растворителя из смеси из операции (ί) с получением неочищенного соединения (I), (ίίί) добавление этилацетата к полученному в результате операции (и) неочищенному соединению (I) и (ίν) удаление этилацетата с получением соединения (I).
  19. 19. Способ по п.1, где стадию (б) осуществляют, проводя следующие операции:
    (ί) добавление раствора соли тиосульфата и, возможно, основания к реакционной смеси, полученной на стадии (а), (й) полное удаление растворителя из смеси из операции (ί) с получением неочищенного соединения (I), (ίίί) смешивание неочищенного соединения (I), полученного в результате операции (и), с дихлорметаном и (ίν) удаление дихлорметана с получением соединения (I).
  20. 20. Способ по п.1, где стадию (б) осуществляют, проводя следующие операции:
    (ί) выделение твердого продукта реакции из реакционной смеси, полученной на стадии (а), (й) добавление дихлорметана к твердому продукту реакции, полученному в результате операции (ί), и (ίίί) удаление дихлорметана с получением соединения (I).
  21. 21. Способ по п.1, где стадию (б) осуществляют, проводя следующие операции:
    (ί) добавление соли тиосульфата и, возможно, основания к реакционной смеси, полученной на стадии (а), (й) удаление всего или по меньшей мере части растворителя в смеси из операции (ί) с получением неочищенного соединения (I) или концентрированной смеси, содержащей соединение (I), (ίίί) смешивание неочищенного соединения (I) или концентрированной смеси, полученной в результате операции (и), с растворителем и (ίν) выделение соединения (I) из смеси, полученной в результате операции (ίίί).
    Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для пантопразола натрия полуторагидрата
    - 14 018796
    Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для рабепразола сульфида формы М1
    Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для рабепразола сульфида формы М2
EA201000379A 2007-08-31 2008-08-29 Способ получения 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1н-бензимидазолов EA018796B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07115432A EP2030973A1 (en) 2007-08-31 2007-08-31 Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles
PCT/EP2008/061443 WO2009027533A1 (en) 2007-08-31 2008-08-29 Process for preparing 2-sulfinyl-1h-benzimidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000379A1 EA201000379A1 (ru) 2010-08-30
EA018796B1 true EA018796B1 (ru) 2013-10-30

Family

ID=39047827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000379A EA018796B1 (ru) 2007-08-31 2008-08-29 Способ получения 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1н-бензимидазолов

Country Status (4)

Country Link
EP (2) EP2030973A1 (ru)
EA (1) EA018796B1 (ru)
UA (1) UA105479C2 (ru)
WO (1) WO2009027533A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009066309A2 (en) * 2007-07-12 2009-05-28 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of omeprazole
SI2413911T1 (sl) 2009-03-31 2014-04-30 Krka, D.D., Novo Mesto Progresivna emulzijska kristalizacija
CN103012369B (zh) * 2011-05-23 2014-04-23 中山大学 兰索拉唑n晶型及其制备方法和应用
CN102180866B (zh) * 2011-05-23 2013-03-13 中山大学 兰索拉唑晶型及其制备方法和应用
CN103044399B (zh) * 2011-10-12 2014-08-06 北大方正集团有限公司 一种雷贝拉唑及其钠盐的制备方法
EP3187494A1 (en) 2015-12-30 2017-07-05 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of pantoprazole sodium sesquihydrate
CN106478600B (zh) * 2016-09-27 2019-07-02 苏州天马药业有限公司 一种兰索拉唑的精制方法
CN108084158A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 江苏豪森药业集团有限公司 右兰索拉唑的制备方法
CN108623564B (zh) * 2017-03-17 2022-11-04 江苏豪森药业集团有限公司 一种雷贝拉唑类似物的制备方法
CN113125583B (zh) * 2019-12-30 2022-06-21 成都百裕制药股份有限公司 一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的检测方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021617A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Daewoong Pharm Co., Ltd. Process for preparing sulfoxide compounds
WO2003008406A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Improved process for preparing benzimidazole-type compounds
WO2004011455A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of lansoprazole and related compounds
WO2004056803A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Chemi Spa Process for the preparation of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding sulfides

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021617A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Daewoong Pharm Co., Ltd. Process for preparing sulfoxide compounds
WO2003008406A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Improved process for preparing benzimidazole-type compounds
WO2004011455A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of lansoprazole and related compounds
WO2004056803A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Chemi Spa Process for the preparation of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding sulfides

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DESMARTEAU, DARRYL D. ET AL.: "Mild and Selective Oxygenation of Sulfides to Sulfoxides and Sulfones by Perf1uoro-cis-2,3-dialkyloxaziridines" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY , 59(10), 2762-5 CODEN: JOCEAH; ISSN: 0022-3263, 1994, XP002469669 page 2763, line 17 to page 2764, line 30; page 2765, column 2, paragraphs 1 to 4 *
GONZALEZ-NUNEZ, MARIA ELENA ET AL.: "Mechanism of the Oxidation of Sulfides by Dioxiranes. 1. Intermediacy of a 10-S-4 Hypervalent Sulfur Adduct" JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 124(31), 9154-9163 CODEN: JACSAT; ISSN: 0002-7863, 2002, XP002469670 page 9156, column 2, lines 1-17; table 3 *
MIKAEL ERLANDSSON ET AL.: "3-(4-hydroxymethylphenylsulfanyl)- propionic acid (HMPPA) as a new safety catch linker in solid phase peptide synthesis" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 47, 2006, pages 5829-5832, XP005534814 page 5830, column 1, last paragraph; scheme 1; page 5831, column 2, point 11 *
R. CURCI ET AL.: "Experiments bearing on the role of solvent in the oxidation of some organic compounds by peroxy acids" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 35, no. 3, March 1970 (1970-03), pages 740-745, XP002469668 USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON. page 744; table I *
YASUSHI IMADA ET AL.: "Flavin catalyzed oxidations of sulfides and amines with molecular Oxygen" J. AM. CHEM. SOC, vol. 125, 2003, pages 2869-2869, XP002469671 page 2868, column 1, lines 36 to 41, column 2, lines 4 to 8; table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2030973A1 (en) 2009-03-04
WO2009027533A1 (en) 2009-03-05
UA105479C2 (ru) 2014-05-26
EA201000379A1 (ru) 2010-08-30
EP2181107A1 (en) 2010-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018796B1 (ru) Способ получения 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1н-бензимидазолов
CA2450433C (en) Improved process for preparing benzimidazole-type compounds
US5391752A (en) Process for the preparation of antiulcer agents
KR101522865B1 (ko) 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 형태 a의 제조방법
AU2002321204A1 (en) Improved process for preparing benzimidazole-type compounds
US20080076929A1 (en) Novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides
EP1575935B1 (en) Process for the preparation of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding sulfides
WO2008001392A2 (en) An improved process for the preparation of pantoprazole and its pharmaceutically acceptable salts
KR20120114356A (ko) 에스오메프라졸 나트륨염의 제조공정
JP2002506862A (ja) スルフィニル誘導体を過ホウ酸塩での相応するチオ誘導体の酸化により製造する化学的方法
EP2022789A1 (en) Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor
EP1476441B1 (en) A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides
WO2008017020A2 (en) Process for preparing proton pump inhibitors
WO2007129328A2 (en) Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles
US20040158072A1 (en) Hydrates of optionally substituted 2-(2-pyridinyl) methylthio-1H-benzimidazoles and process for the production thereof
CZ20021467A3 (cs) Způsob výroby vředových terapeutik
KR100783020B1 (ko) 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 및 이를 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법
MX2011005981A (es) Nuevo proceso para preparar 4-[4-metil-5-(alquiltio c1-10/aril c5-10-alquilto c1-6)-4h-1,2,4-triazol-3-il]piridinas.
JPH1171371A (ja) ピリジン誘導体の製造方法
MXPA00008482A (en) Chemical process for the production of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding co-derivatives with perborates

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU