JP2006503029A - 糖尿病の治療に有用な、pparアゴニストとしてのn−置換−1h−インドール−5−プロピオン酸化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、アリールオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、または1〜3個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり;
R4は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R5およびR6のいずれか一方は、
R7は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R8は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
AおよびA1の一方は、窒素であり、他方は、酸素または硫黄であり;
nは、1、2、または3である]
の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩およびエステルに関する。
R3が、アルコキシまたは1〜3個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり;
R5が、
R6が、水素であり;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
Aが、酸素または硫黄であり;且つ
A1が、窒素である、
式Iの化合物である。
であり、R5が、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子CaとCbの間の結合は、炭素−炭素二重結合、好ましくは炭素−炭素一重結合である、
式Iの化合物である。
であり、R6が、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子CaとCbの間の結合は炭素−炭素二重結合、好ましくは炭素−炭素一重結合である、
式Iの化合物である。
本発明の他の好ましい態様は、R7が、メチルである、式Iの化合物である。
本発明の他の好ましい態様は、R8が、メチルである、式Iに記載の化合物である。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
式(I)のキラル化合物である。
式(I)のキラル化合物である。
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、アルコキシまたは1〜3個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり;
R4は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
Aは、酸素または硫黄であり;
nは、1、2、または3であり、炭素原子CaとCbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合である)
の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩およびエステルである。
を有する。
を有する。
のキラル化合物である。
のキラル化合物である。
1. (rac)−2−エトキシ−3−〔1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
2. (S)−2−エトキシ−3−〔1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
3. (rac)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
4. (rac)−3−{1−〔2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
5. (S)−3−{1−〔2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
6. (rac)−2−エトキシ−3−〔1−(5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
7. (rac)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
8. (S)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
9. (rac)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(2−イソプロポキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
10. (rac)−3−{1−〔2−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
11. (rac)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−エチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
12. (S)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−エチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
13. (R)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−エチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
14. (rac)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
15. (rac)−3−{1−〔2−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
16. (rac)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
17. (rac)−2−エトキシ−3−{1−〔5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
18. (S)−2−エトキシ−3−{1−〔5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
19. (rac)−3−{1−〔2−(3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
20. (rac)−3−{1−〔2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
21. (S)−3−{1−〔2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
22. (rac)−3−{1−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
23. (rac)−3−{1−〔2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
24. (rac)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
25. (S)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
26. (rac)−2−エトキシ−3−〔1−(5−メチル−2−チオフェン−2−イル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
27. (rac)−2−エトキシ−3−{1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
28. (rac)−2−エトキシ−3−〔1−(2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
29. (rac)−2−エトキシ−3−〔1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
30. rac−2−エトキシ−3−〔1−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
31. (rac)−3−{1−〔2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
32. (Z)−2−メトキシ−3−〔1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−アクリル酸;
33. (rac)−2−メトキシ−3−〔1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
34. (Z)−2−メトキシ−3−{1−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル〕−1H−インドール−5−イル}−アクリル酸;
35. (rac)−2−メトキシ−3−{1−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
36. rac−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
37. rac−2−エトキシ−3−{3−メチル−1−〔5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
38. rac−3−{1−〔2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
39. rac−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
40. rac−2−エトキシ−3−{2−メチル−1−〔5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
41. rac−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
42. rac−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
43. rac−3−{1−〔2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
44. rac−2−エトキシ−3−〔2−メチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
45. rac−3−{1−〔2−(4−tert−ブチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル〕−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
46. rac−3−〔1−(5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−2−プロポキシ−プロピオン酸;
47. rac−3−{1−〔2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−プロポキシ−プロピオン酸;
48. rac−3−{1−〔5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−プロポキシ−プロピオン酸;
49. rac−3−{1−〔5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸;
50. rac−3−{1−〔2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸;
51. rac−3−{1−〔2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸;
52. rac−3−{1−〔2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸;
53. rac−2−イソプロポキシ−3−〔1−(5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
54. rac−2−イソプロポキシ−3−{1−〔2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
55. rac−3−{1−〔2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−イソプロポキシ−プロピオン酸;
56. rac−2−イソプロポキシ−3−{1−〔5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
57. rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−〔1−(5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル〕−プロピオン酸;
58. rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−〔2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
59. rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−〔2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
60. rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−〔5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
61. rac−2−エトキシ−3−{2−メチル−1−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
62. rac−2−エトキシ−3−{2−メチル−1−〔3−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−プロピル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
63. rac−2−エトキシ−3−{4−メチル−1−〔5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
64. rac−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
65. rac−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
66. rac−3−{1−〔2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
67. rac−3−{1−〔2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
68. rac−2−エトキシ−3−{1−〔4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
69. (Z)−3−{1−〔2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−アクリル酸;
70. rac−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−6−イル}−プロピオン酸;
71. rac−3−{1−〔2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−6−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;および
72. rac−2−エトキシ−3−{1−〔2−(4−イソプロピル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル〕−1H−インドール−6−イル}−プロピオン酸
である。
(S)−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
(S)−2−エトキシ−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
(S)−2−エトキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
(S)−3−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;および
(S)−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
である。
(S)−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
(S)−2−エトキシ−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
(S)−2−エトキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
(S)−3−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
(S)−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
rac−2−エトキシ−3−{3−メチル−1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
rac−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−プロポキシ−プロピオン酸;
rac−2−イソプロポキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;および
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
である。
R’は水素またはアルキルを意味する。
に記載の化合物の水素化。
に記載の化合物の存在下での反応。
に記載の化合物の水素化。好ましいものは、パラジウム−炭素の存在下に、メタノール、エタノール、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような溶媒中で行う、上記の水素化である。
(Z)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−アクリル酸エチルエステル;
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸;
(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステル;
(R)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル;
(Z)−3−(1H−インドール−5−イル)−2−メトキシ−アクリル酸ベンジルエステル;
rac−2−エトキシ−3−(3−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル;
rac−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル;
rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル;
rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル;
rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル;
rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステル;
rac−2−エトキシ−3−(4−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル;および
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−6−イル)−プロピオン酸エチルエステルである。
以下の試験を、式Iの化合物の活性を決定するために使用することができる。
PPARα受容体結合は、TKE10(10mMトリス−HCl、pH8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml脂肪酸を含まないBSAおよび10mM DTT)中でアッセイされた。各96穴に対して、2.4ug当量のGST−PPARα−LBD融合タンパク質および放射性リガンド、例えば40000dpm 2(S)−(2−ベンゾイル−フェニルアミノ)−3−{4−[1,1−ジトリチオ−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェニル}−プロピオン酸を、100ul容量でRTで2時間インキュベートした。結合したリガンドを、製造者の推奨に従って80ulのSG25で満たしたMultiScreenプレート(Millipore)を用いて固相分離により、結合していないリガンドから除去した。
ベビーハムスター腎臓細胞(BHK21 ATCC CCL10)を、10%FBSを含むDMEM培地中で、37℃95%O2:5%CO2雰囲気で生育した。細胞を105細胞/穴の濃度で6穴プレート播種し、次いで、pFA−PPARγ−LBDまたはpFA−PPARα−LBD発現プラスミド+pFR−lucレポータープラスミドおよび正規化対照としての分泌型のアルカリホスファターゼ(SEAP)で一時的にバッチートランスフェクトした。トランスフェクションは、Fugene6試薬(Roche Molecular Biochemicals)で、示唆されたプロトコールに従って達成された。トランスフェクションの6時間後、細胞をトリプシン処理により集め、96穴プレートに104細胞/穴の密度で播種した。24時間後細胞を付着可能にさせて、培地を除去し、試験物質または対照リガンドを含むフェノールレッドを含まない培地100ulで置換した(最終0.1%DMSO)。細胞を24時間物質とともにインキュベーションした後、上清50ulを回収し、SEAP活性について分析した(Roche Molecular Biochemicals)。上清の残りは廃棄し、50ulPBSを1穴あたりに加え、1容量のルシフェラーゼConstant−Light reagent(Roche Molecular Biochemicals)を細胞を溶解するために加え、ルシフェラーゼ反応を開始した。SEAPとルシフェラーゼの双方の発光をPackard TopCountで測定した。ルシフェラーゼ活性は、SEAP対照に対して正規化し、試験物質の存在下の転写活性化を、物質の不存在下にインキュベートした細胞に対して、活性化倍率で表現した。EC50値は、XLfitプログラム(ID Business Solutions Ltd. UK)を用いて計算した。
適当な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機材料もそうである。そこで、例えば、ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩が、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、およびハードゼラチンカプセル用の担体材料として使用しうる。ソフトゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪ならびに半固体状および液状ポリオールである(しかしながら、ソフトゼラチンカプセルの場合は、有効成分の性質によっては、担体が不要である)。溶液剤およびシロップ剤の製造用の好適な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射用液に好適な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。座薬に好適な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪ならびに半固体状および液状ポリオールである。局所製剤に好適な担体材料は、例えば、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液状ワックス、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、粘度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変える塩、緩衝物質、溶解剤、着色剤およびマスキング剤、ならび抗酸化剤が医薬助剤として考慮される。
医薬製剤は、好都合には、約0.05〜500mg、好ましくは0.05〜100mgの式Iの化合物を含む。好ましい医薬製剤は、約0.5〜500mg、好ましくは0.5〜100mgの式Iの化合物を含む。
a)中間体の製造:
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル
a)(Z)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−アクリル酸エチルエステル;
ジクロロメタン200ml中の塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキソエチル)トリフェニルホスホニウム25.73gの溶液に、0℃で、テトラメチルグアニジン8.0mlを加え、混合物を22℃に加温した。混合物を、5−ホルミル−インドール5.81gで処理し、撹拌を40℃で16時間続けた。混合物を再び、ウィッティヒ塩25.73gおよびテトラメチルグアニジン8.0mlで処理し、撹拌を40℃で24時間続け、その時間の後、変換は完了した。混合物を濃縮し、残渣をAcOEtと水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して(n−ヘキサン/AcOEt、2:1)、表題化合物9.80gを油状体として得、これは22℃で貯蔵中に固体化して淡黄色固体を与えた。MS:(M)+259.2。
EtOH100ml中の(Z)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−アクリル酸エチルエステル9.7gとPd/C(10%)1.0gの懸濁液を22℃で2時間水素化し、その時間の後、水素の取り込みは止まった。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して(n−ヘキサン/AcOEt、2:1)、表題化合物8.7gを白色固体として得た。MS:(M)+261.2。
(R)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルおよび(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステル
t−ブチルメチルエーテル170ml中のrac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル5.00gの溶液を、675mlの0.1M塩化ナトリウム、3mMリン酸ナトリウムpH7.0で激しく撹拌しながら乳化した。チラザイム(chirazyme)L−6(Roche Diagnosicより市販)20mgを加え、激しい撹拌下に0.1N水酸化ナトリウム溶液(pH−stat)を制御して添加することにより、pHを7.0に維持した。81.6mlを消費した後(43%変換;5.7時間)、反応混合物を抽出(2x500mlジクロロメタン)して、(R)−体に富むエチルエステルを得た。水相をpH 2.5に酸性化し、抽出(3x500mlジクロロメタン)して、(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸1.64gを黄色がかった泡状体として、ee=94%(Chiralcel−OJ、25cmx4.6mm;80%ヘプタン/20%(EtOH+1.5%TFA))で得た。MS:(M)+233.1。[α]D=−30.0°(EtOH中1.1%)。
(Z)−3−(1H−インドール−5−イル)−2−メトキシ−アクリル酸ベンジルエステル
ジクロロメタン60ml中の塩化(1−メトキシ−2−ベンジルオキシ−オキシエチル)トリフェニルホスホニウム3.70gの溶液に、0℃でテトラメチルグアニジン1.07mlを加え、混合物を22℃に加温した。混合物を、5−ホルミル−インドール2.25gで処理し、撹拌を40℃で16時間続けた。混合物を再び、ウィッティヒ塩3.70gおよびテトラメチルグアニジン1.07mlで処理し、撹拌を40℃で24時間続け、その時間の後、変換は完了した。混合物を濃縮し、残渣をAcOEtと水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して(n−ヘキサン/AcOEt、4:1)、表題化合物1.67gを淡黄色油状体として得た。MS:(M+H)+308.2。
rac−2−エトキシ−3−(3−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル
製造1a)および1b)に記載の方法と同様に、3−メチル−1H−インドール−5−カルバルデヒド[Helv. Chim. Acta (1968), 51(7), 1616-28]を、テトラメチルグアニジンの存在下にジクロロメタン中の塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキソエチル)トリフェニルホスホニウムと反応させて、(Z)−2−エトキシ−3−(3−メチル−1H−インドール−5−イル)−アクリル酸エチルエステルを得、次いで、水素化して、表題化合物を無色油状体として得た。
MS:(M+H)+276.3。
rac−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル
a)2−メチル−1H−インドール−5−カルバルデヒド
110mlの酢酸(50%)/ピリジン1:1中の2−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル[Journal of Organic Chemistry (1994), 9(21), 6372-7]3.9g、亜リン酸ナトリウム一水塩7.22gおよびラネーニッケル2.60gの混合物を45℃で75分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し(dicalite)、次いで、ろ液を氷水にあけ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をn−ヘプタンから結晶化して、2−メチル−1H−インドール−5−カルバルデヒド3.19gを淡赤色固体として得た。
MS:(M)+159.1。
製造1a)および1b)に記載の方法と同様に、2−メチル−1H−インドール−5−カルバルデヒドを、テトラメチルグアニジンの存在下にジクロロメタン中の塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキソエチル)トリフェニルホスホニウムと反応させて、(Z)−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−アクリル酸エチルエステルを得、次いで、水素化して、表題化合物を無色油状体として得た。
MS:(M+H)+276.3。
rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル
a)1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−カルバルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド100ml中の水素化ナトリウム(鉱油中55%)5.45gの撹拌懸濁液に、0〜5℃で、N,N−ジメチルホルムアミド100ml中のインドール−5−カルバルデヒド16.8gの溶液、次いで、塩化2−(トリメチルシリル)−エトキシメチル24.46mlを加えた。次いで、反応混合物を常温まで暖め、撹拌を16時間続けた。その後、氷上にあけ、pH4までHCl(1N)で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して褐色油状体を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/EtOAcのグラジエント)により精製して、1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−カルバルデヒド25.52gを淡黄色油状体として得た。
MS:(M)+275.2。
テトラヒドロフラン50ml中のリチウムジイソプロピルアミド30mmolの溶液に、−78℃で、テトラヒドロフラン25mlに溶解したプロポキシ酢酸エチルエステル[Journal of the American Chemical Society (1996), 118(41), 9901-9907]4.39gを加え;−78℃で30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン30ml中の1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−カルバルデヒド3.31gの溶液を加え、さらに30分後、反応混合物を25mlのH2Oでクエンチし、次いで、常温まで暖めた。その後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して淡褐色油状体を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/EtOAcのグラジエント)により精製して、3−ヒドロキシ−2−プロポキシ−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸エチルエステル(ジアステレオマーの混合物)4.65gを黄色油状体として得た。
MS:(M+NH4)+439.4。
3−ヒドロキシ−2−プロポキシ−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸エチルエステル(ジアステレオマーの混合物)3.67gをジクロロメタン100mlに溶解し、0℃に冷却し;次いで、トリエチルアミン1.40ml、その後塩化メタンスルホニル0.67mlで処理した。0℃で2時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの冷水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮の後に、粗3−クロロ−2−プロポキシ−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸エチルエステル(ジアステレオマーの混合物)3.65gを得た。この粗中間体をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1,5,5)3.82gで処理した。反応混合物を、次いで、50℃で8時間撹拌し;その後、氷上にあけ、pH4までHCl(1N)で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して淡褐色油状体を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/EtOAcのグラジエント)により精製して、2−プロポキシ−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−イル]−(Z,E)−アクリル酸エチルエステル1.84gを淡黄色油状体として得た。
MS:(M+H)+404.5。
2−プロポキシ−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−イル]−(Z,E)−アクリル酸エチルエステル1.81gをエタノール75ml中で、0.45gのPd−C10%で水素化した。90分後、反応混合物をろ過し、濃縮して、粗生成物1.67gを得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/EtOAcのグラジエント)により精製して、rac−2−プロポキシ−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸エチルエステル1.43gを淡黄色油状体として得た。
MS:(M+H)+406.4。
rac−2−プロポキシ−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸エチルエステル1.23gをジオキサン40mlに溶解し、次いで、7.6ml水酸化リチウム溶液(水中1モル)で処理し、16時間常温で撹拌した。反応混合物をH2O/HClおよびジクロロメタンで抽出し、その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物1.27gを得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/EtOAcのグラジエント)により精製して、rac−2−プロポキシ−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸0.98gを淡黄色油状体として得た。
MS:(M−H)-376.3。
rac−2−プロポキシ−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸0.96gをN,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶解した。エチレンジアミンン0.94ml、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(テトラヒドロフラン中1モル)7.63mlを加えた。次いで、少量のモレキュラーシーブを反応混合物に加え、80℃に加熱した。6時間後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を氷水にあけて、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、再度ろ過して、濃縮した。粗rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−プロポキシ−プロピオン酸を、精製することなく、次の工程に用いた。
粗rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−プロポキシ−プロピオン酸をN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム0.54g、次いで、ヨウ化メチル0.32mlを加えた。混合物を室温で7時間撹拌し、その後、氷水にあけて、酢酸エチルで3回抽出した。MgSO4で乾燥し、濃縮したのち、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント)により精製して、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル0.47gを淡黄色油状体として得た。
MS:(M)+261.1。
rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル
製造6b)〜6g)に記載の方法と同様に、表題化合物を、1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−カルバルデヒド[製造6a)]およびフェノキシ−酢酸エチルエステルから、無色油状体として得た。
MS:(M+H)+296.2。
rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル
製造6b)〜6g)に記載の方法と同様に、表題化合物を、1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−5−カルバルデヒド[製造6a)]およびイソプロポキシ−酢酸エチルエステル[Tetrahedron(1982), 38(17), 2733-9]から、淡黄色固体として得た。
MS:(M+H)+262.1。
rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステル
a)1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−カルバルデヒド
インドール−5−カルバルデヒド15.8gをテトラヒドロフラン300mlに溶解し、0℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム(鉱油中55%)5.12gを少量づつ添加し、その後、塩化ベンゼンスルホニル15.2mlを徐々に、滴下した。反応混合物を常温まで暖め、撹拌を16時間続けた。その後、氷上にあけ、pH4までHCl(1N)で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント)により精製して、1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−カルバルデヒド4.09gをバラ色固体として得た。
MS:(M)+285.1。
テトラヒドロフラン40ml中の17.7mlリチウムジイソプロピルアミドの溶液(テトラヒドロフラン中2モル)に、テトラヒドロフラン30ml中のブト−3−エニルオキシ−酢酸エチルエステル[Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9]5.61gの溶液を−78℃で加えた。30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン30ml中の1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−カルバルデヒド4.05gの溶液を加え、さらに30分、−78℃で撹拌を続けた。その後、反応混合物を50mlの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、常温まで暖めた。その後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント)により精製して、3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル(ジアステレオマーの混合物)4.37gを無色油状体として得た。
MS:(M)+443.2。
3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル(ジアステレオマーの混合物)3.87gをベンゼン200mlに溶解し、p−トルエンスルホン酸0.16gを加え、次いで、混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を濃縮後、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/ジクロロメタンのグラジエント)により精製して、3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−(Z,E)−アクリル酸エチルエステル3.28gを淡黄色油状体として得た。
MS:(M+H)+426.1。
3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−(Z,E)−アクリル酸エチルエステル2.97gをメタノール100mlに溶解した。次いで、マグネシウム(0)1.70gを加え、反応混合物を60℃に加熱した。15分後、常温に冷却し、4時間撹拌を続けた。その後、溶媒を濃縮し、残渣を氷上にあけ、pH4までHCl(1N)で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント)により精製して、rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステル1.60gを淡黄色油状体として得た。
MS:(M+H)+274.2。
rac−2−エトキシ−3−(4−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル
a)3−(3−ブロモ−2−メチル−6−ニトロ−フェニル)−2−エトキシ−(Z,E)−アクリル酸エチルエステル
製造1a)に記載の方法と同様に、3−ブロモ−2−メチル−6−ニトロ−ベンズアルデヒド[Eur. Pat. Appl. (1982), EP 54180A2]を、テトラメチルグアニジンの存在下に、ジクロロメタン中の塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキソエチル)トリフェニルホスホニウムと反応させて、3−(3−ブロモ−2−メチル−6−ニトロ−フェニル)−2(Z,E)−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを淡黄色油状体として得た。
MS:(M+H)+358.0;360.0。
3−(3−ブロモ−2−メチル−6−ニトロフェニル)−2(Z,E)−エトキシ−アクリル酸エチルエステル14.25g(39.8mmol)を酢酸150mlに溶解した。鉄粉6.67g(119.4mmol)を少量づつ加え、次いで反応混合物を16時間撹拌した。反応を完結させるために、80℃でさらに2時間加熱し、その後、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの水溶液にあけた。酢酸エチル150mlを加え、混合物を激しく30分間撹拌し、次いで、ろ過し(dicalite)、酢酸エチルで抽出(2回)した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント)により精製して、3−(6−アミノ−3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2−エトキシ−(Z,E)−アクリル酸エチルエステル7.11gをオレンジ色固体として得た。
MS:(M+H)+328.1;330.1。
3−(6−アミノ−3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2−エトキシ−(Z,E)−アクリル酸エチルエステル6.7g(20.4mmol)をジクロロメタン100mlに溶解した。次いで、トリエチルアミン7.11ml(51.0mmol)を撹拌しながら加えた。その後、混合物を5℃に冷却し、塩化アセチル1.61ml(22.5mmol)を滴下した。次いで、常温に暖めた。90分間の撹拌の後、反応混合物を氷水にあけ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント)により精製して、3−(6−アセチルアミノ−3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2−エトキシ−(Z,E)−アクリル酸エチルエステル7.76gを淡黄色油状体として得た。
MS:(M−C2H5)+340.0;342.0。
3−(6−アセチルアミノ−3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2−エトキシ−(Z,E)−アクリル酸エチルエステル7.63g(20.6mmol)をトルエン300mlに溶解した。次いで、p−トルエンスルホン酸0.36g(2.06mmol)を加え、反応混合物を還流下に18時間撹拌した。溶媒を濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、水を加え、pHをpH8〜9に調節した。その後、混合物を3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗5−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル5.43gを淡黄色固体として得た。
MS:(M)+281.9;283.0。
5−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル5.37g(19.0mmol)をジオキサン150mlに溶解した。次いで、水酸化リチウム溶液(水中1モル)38.1ml(38.1mmol)を加え、反応混合物を室温で60時間撹拌した。溶媒を濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、水を加え、pHをpH2〜3に調節した。その後、混合物を3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗5−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸4.82gをオフホワイト固体として得た。
MS:(M−H)-252.0;254.0。
5−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸4.71g(18.5mmol)およびシアン化銅5.03g(56.2mmol)をキノリン35mlに溶解し、溶液を230℃で90分間加熱した。次いで、反応混合物を常温まで冷却し、砕いた氷上にあけた。pHをpH2〜3に調節し、その後、混合物を3回エーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:n−ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント)により精製して、4−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル2.36gを淡褐色固体として得た。
MS:(M+H)+157.2。
製造5a)に記載の方法と同様に、4−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリルを、酢酸/ピリジン中で亜リン酸ナトリウム一水塩およびラネーニッケルと反応させて、4−メチル−1H−インドール−5−カルバルデヒドを淡黄色固体として得た。
MS:(M+H)+160.2。
製造1a)および1b)に記載の方法と同様に、4−メチル−1H−インドール−5−カルバルデヒドを、テトラメチルグアニジンの存在下に、ジクロロメタン中の塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキソエチル)トリフェニルホスホニウムと反応させて、(Z,E)−2−エトキシ−3−(4−メチル−1H−インドール−5−イル)−アクリル酸エチルエステルを得、これをその後、水素化して、表題化合物を淡褐色固体として得た。
MS:(M+H)+293.2。
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−6−イル)−プロピオン酸エチルエステル
製造1a)および1b)に記載の方法と同様に、1H−インドール−6−カルバルデヒドを、テトラメチルグアニジンの存在下に、ジクロロメタン中の塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキソエチル)トリフェニルホスホニウムと反応させて、(Z,E)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−6−イル)−アクリル酸エチルエステルを得、これをその後、水素化して、表題化合物を無色固体として得た。
MS:(M+H)+262.2。
インドールのアルキル化とそれに続くin situ加水分解についての一般的な記述(実施例1〜32,34)
DMSO7ml中のインドール1mmolの溶液に、粉末状KOH4mmolを22℃で加え、撹拌を15分間続け、その後、DMSO1ml中の塩化物またはメシラート1.7mmolの溶液を加え、変換が完結するまで撹拌を続けた(一晩)。黒っぽい混合物をギ酸を用いてpH3に酸性化し、AcOEtと飽和NH4Cl水溶液の間で分配した。水層をAcOEtで数回抽出し、有機層を数回水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して、残渣を、それぞれ種々の比のAcOEt/n−ヘキサンまたはCH3CN/H2Oを用いるシリカゲルまたはRP−18上でのクロマトグラフィーに付し、以下の実施例で同定される化合物を得た。
rac−2−エトキシ−3−[1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−フェニル−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率64%で得た。MS:(M−H)-403.3。
(S)−2−エトキシ−3−[1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステルと4−クロロメチル−2−フェニル−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を無色油状体として、収率64%で得た。MS:(M−H)-403.3。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率47%で得た。MS:(M+H)+423.3。
rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率31%で得た。MS:(M+H)+439.3。
(S)−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステルと4−クロロメチル−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡褐色無定形固体として、収率56%で得た。MS:(M−H)-437.2。
rac−2−エトキシ−3−{1−[5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−5−メチル−2−o−トリル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡褐色固体として、収率43%で得た。MS:(M+H)+419.3。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率56%で得た。MS:(M+H)+435.3。
(S)−2−エトキシ−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステルと4−クロロメチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率66%で得た。MS:(M−H)-433.2。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(2−イソプロポキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(2−イソプロポキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を褐色固体として、収率60%で得た。MS:(M+H)+463.3。
rac−3−{1−[2−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率21%で得た。MS:(M+H)+439.5。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−エチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(4−エチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率41%で得た。MS:(M+H)+433.4。
(S)−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−エチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステルと4−クロロメチル−2−(4−エチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を無色固体として、収率47%で得た。MS:(M−H)-431.3。
(R)−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−エチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
(R)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(4−エチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率60%で得た。MS:(M−H)-431.2。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率48%で得た。MS:(M+H)+447.4。
rac−3−{1−[2−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を褐色油状体として、収率50%で得た。MS:(M+H)+461.3。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を無色固体として、収率39%で得た。MS:(M+H)+423.3。
rac−2−エトキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率27%で得た。MS:(M+H)+473.2。
(S)−2−エトキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステルと4−クロロメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率50%で得た。MS:(M−H)-471.1。
rac−3−{1−[2−(3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率45%で得た。MS:(M+H)+433.4。
rac−3−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を無色固体として、収率50%で得た。MS:(M−H)-463.2。
(S)−3−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステルと4−クロロメチル−2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡赤色固体として、収率43%で得た。MS:(M−H)-463.2。
rac−3−{1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を褐色油状体として、収率20%で得た。MS:(M+H)+441.3。
rac−3−{1−[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率4%で得た。MS:(M+H)+473.1および475.2。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を無色固体として、収率48%で得た。MS:(M+H)+437.3。
(S)−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
(S)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステルと4−クロロメチル−2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物を淡黄色固体として、収率58%で得た。MS:(M−H)-435.2。
rac−2−エトキシ−3−[1−(5−メチル−2−チオフェン−2−イル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−5−メチル−2−チオフェン−2−イル−オキサゾールを原料として、表題化合物を黄色固体として、収率31%で得た。MS:(M+H)+411.2。
rac−2−エトキシ−3−[1−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−5−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−オキサゾールを原料として、表題化合物を白色固体として、収率3%で得た。MS:(M+H)+495.2。
rac−2−エトキシ−3−[1−(2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−フェニル−オキサゾールを原料として、表題化合物を褐色油状体として、収率80%で得た。MS:(M+H)+391.1。
rac−2−エトキシ−3−[1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−クロロメチル−2−フェニル−チアゾールを原料として、表題化合物を褐色油状体として、収率64%で得た。MS:(M+H)+407.3。
rac−2−エトキシ−3−[1−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−ブロモメチル−5−メチル−2−フェニル−チアゾールを原料として、表題化合物を黄色油状体として、収率1%で得た。MS:(M+H)+421.2。
rac−3−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルと4−(クロロメチル)−2−(p−クロロフェニル)チアゾールを原料として、表題化合物を褐色油状体として、収率23%で得た。MS:(M+H)+441.3。
(Z)−2−メトキシ−3−[1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−アクリル酸
(Z)−3−(1H−インドール−5−イル)−2−メトキシアクリル酸ベンジルエステルと4−クロロメチル−2−フェニル−5−メチル−オキサゾールを原料として、表題化合物をオフホワイト固体として、収率75%で得た。MS:(M+H)+389.2。
rac−2−メトキシ−3−[1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
メタノール5mlとジクロロメタン2ml中の(Z)−2−メトキシ−3−[1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−アクリル酸80mgと30mgのPd/C10%の懸濁液を、22℃、1バールで、水素の取り込みが止むまで(3時間)水素化した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を分取HPLC(RP−18、CH3CN/H2O、グラジエント)により精製して、表題化合物49mgを黄色油状体として得た。MS:(M−H)-389.1。
(Z)−2−メトキシ−3−{1−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−アクリル酸
(Z)−3−(1H−インドール−5−イル)−2−メトキシアクリル酸ベンジルエステルとメタンスルホン酸2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルエステルを原料として、表題化合物を無色固体として、収率5%で得た。MS:(M+H)+403.4。
rac−2−メトキシ−3−{1−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
メタノール2mlとジクロロメタン1ml中の(Z)−2−メトキシ−3−{1−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−アクリル酸9mgと6mgのPd/C10%の懸濁液を、22℃、1バールで、水素の取り込みが止むまで(2時間)水素化した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をHPLC(RP−18、CH3CN/H2O、グラジエント)により精製して、表題化合物7mgを無色油状体として得た。MS:(M−H)-403.3。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
a) rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸エチルエステル
rac−2−エトキシ−3−(3−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造4)0.28g(1.0mmol)および4−クロロメチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール0.30g(1.2mmol)をアルゴン下に、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し;水素化ナトリウム(鉱油中55%)0.048g(1.1mmol)を加え、次いで、反応混合物を常温で48時間撹拌した。その後、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。生成した残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサンと酢酸エチルのグラジエント)により精製して、rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸エチルエステル0.32g(67%)を無色油状体として得た。
MS:(M+H)+489.5。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸エチルエステル(310mg、0.63mmol)をジオキサン5mlに溶解し、次いで、水酸化リチウム溶液(水中1モル)0.95mlを室温でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌し、次いで氷上にあけ、HCl(1N)でpH4に中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:ジクロロメタン/メタノールのグラジエント)により精製して、rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸210mg(72%)を無色固体として得た。
MS:(M−H)-459.4。
rac−2−エトキシ−3−{3−メチル−1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例36a)および36b)に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(3−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造4)を、4−クロロメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾールと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{3−メチル−1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色油状体として得た。
MS:(M−H)-485.4。
rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
実施例36a)および36b)に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(3−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造4)を、4−クロロメチル−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色固体として得た。
MS:(M−H)-451.2。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例36a)および36b)に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(3−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造4)を、4−クロロメチル−2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色固体として得た。
MS:(M−H)-449.3。
rac−2−エトキシ−3−{2−メチル−1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例36a)および36b)に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造5)を、4−クロロメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾールと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{2−メチル−1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色油状体として得た。
MS:(M−H)-485.4。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例36a)および36b)に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造5)を、4−クロロメチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色油状体として得た。
MS:(M−H)-459.4。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例36a)および36b)に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造5)を、4−クロロメチル−2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色油状体として得た。
MS:(M+H)+451.3。
rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
実施例36a)および36b)に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造5)を、4−クロロメチル−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色固体として得た。
MS:(M−H)-451.2。
rac−2−エトキシ−3−[2−メチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
rac−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造5)0.28g(1.0mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド5ml中の4−クロロメチル−2−フェニル−チアゾール0.23g(1.1mmol)と、水素化ナトリウム(鉱油中55%)0.09g(2.0mmol)の存在下に室温で16時間反応した。その後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。生成した残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;n−ヘプタンと酢酸エチルのグラジエント)により精製して、rac−2−エトキシ−3−[2−メチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸0.38g(90%)を明褐色固体として得た。
MS:(M−H)-419.2。
rac−3−{1−[2−(4−tert−ブチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造5)を、2−(4−tert−ブチル−フェニル)−4−クロロメチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(4−tert−ブチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸を明褐色固体として得た。
MS:(M−H)-459.4。
rac−3−[1−(5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−2−プロポキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造6)を、4−クロロメチル−5−メチル−2−o−トリル−オキサゾールと反応させて、rac−3−[1−(5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−2−プロポキシ−プロピオン酸を明褐色油状体として得た。
MS:(M−H)-431.3。
rac−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−プロポキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造6)を、4−クロロメチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−プロポキシ−プロピオン酸を明褐色固体として得た。
MS:(M−H)-447.3。
rac−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−プロポキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−プロポキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造6)を、4−クロロメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−プロポキシ−プロピオン酸を明黄色固体として得た。
MS:(M−H)-485.4。
rac−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造7)を、4−クロロメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸を無色固体として得た。
MS:(M−H)-519.4。
rac−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造7)を、4−クロロメチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸をオフホワイト固体として得た。
MS:(M−H)-493.3。
rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造7)を、4−クロロメチル−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸をオフホワイト固体として得た。
MS:(M−H)-485.3。
rac−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造7)を、4−クロロメチル−2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−フェノキシ−プロピオン酸をオフホワイト固体として得た。
MS:(M−H)-483.3。
rac−2−イソプロポキシ−3−[1−(5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造8)を、4−クロロメチル−5−メチル−2−o−トリル−オキサゾールと反応させて、rac−2−イソプロポキシ−3−[1−(5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸をオフホワイト固体として得た。
MS:(M−H)-431.3。
rac−2−イソプロポキシ−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造8)を、4−クロロメチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−2−イソプロポキシ−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸を無色固体として得た。
MS:(M−H)-447.3。
rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−イソプロポキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造8)を、4−クロロメチル−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−イソプロポキシ−プロピオン酸を明褐色固体として得た。
MS:(M−H)-451.2。
rac−2−イソプロポキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−3−(1H−インドール−5−イル)−2−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル(製造8)を、4−クロロメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾールと反応させて、rac−2−イソプロポキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸を無色固体として得た。
MS:(M−H)-485.4。
rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−[1−(5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステル(製造9)を、4−クロロメチル−5−メチル−2−o−トリル−オキサゾールと反応させて、rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−[1−(5−メチル−2−o−トリル−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸を明褐色固体として得た。
MS:(M−H)-443.3。
rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステル(製造9)を、4−クロロメチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸を明褐色油状体として得た。
MS:(M−H)-459.3。
rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステル(製造9)を、4−クロロメチル−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸を明黄色固体として得た。
MS:(M−H)-463.2。
rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸メチルエステル(製造9)を、4−クロロメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾールと反応させて、rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸を明黄色固体として得た。
MS:(M−H)-497.3。
rac−2−エトキシ−3−{2−メチル−1−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造5)を、メタンスルホン酸2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルエステルと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{2−メチル−1−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸を明黄色粘稠油状体として得た。
MS:(M+H)+433.3。
rac−2−エトキシ−3−{2−メチル−1−[3−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−プロピル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造5)を、メタンスルホン酸3−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−プロピルエステルと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{2−メチル−1−[3−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−プロピル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸をオレンジ色粘稠油状体として得た。
MS:(M−H)-445.3。
rac−2−エトキシ−3−{4−メチル−1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(4−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル〔製造10h)〕を、4−クロロメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾールと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{4−メチル−1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸を黄色固体として得た。
MS:(M−H)-485.3。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(4−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル〔製造10h)〕を、4−クロロメチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸を明黄色固体として得た。
MS:(M−H)-459.3。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(4−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル〔製造10h)〕を、4−クロロメチル−2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸を黄色固体として得た。
MS:(M−H)-449.3。
rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(4−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル〔製造10h)〕を、4−クロロメチル−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸を黄色固体として得た。
MS:(M−H)-451.2。
rac−3−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(4−メチル−1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル〔製造10h)〕を、4−クロロメチル−2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸を黄色固体として得た。
MS:(M−H)-477.2。
rac−2−エトキシ−3−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸
実施例36a)および36b)に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造1)を、5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール[PCT Int. Appl. (2001), WO01/00603A1]と反応させて、rac−2−エトキシ−3−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を黄色固体として得た。
MS:(M−H)-487.3。
(Z)−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−アクリル酸
実施例36a)および36b)に記載の方法と同様に、(Z)−2−エトキシ−3−(1H−インドール−5−イル)−アクリル酸エチルエステル〔製造1a)〕を、4−クロロメチル−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、(Z)−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得、これをその後、ケン化して、表題化合物を無色固体として得た。
MS:(M+H)+437.2;(M+Na)+459.2。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−6−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−6−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造11)を、4−クロロメチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−6−イル}−プロピオン酸を明黄色粘稠油状体として得た。
MS:(M−H)-445.4。
rac−3−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−6−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−6−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造11)を、4−クロロメチル−2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールと反応させて、rac−3−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−6−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸を黄色固体として得た。
MS:(M−H)-463.3。
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−6−イル}−プロピオン酸
実施例44に記載の方法と同様に、rac−2−エトキシ−3−(1H−インドール−6−イル)−プロピオン酸エチルエステル(製造11)を、4−クロロメチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−チアゾールと反応させて、rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−6−イル}−プロピオン酸を黄色粘稠油状体として得た。
MS:(M−H)-447.2。
以下の成分を含む錠剤を、慣用の方法で作製することができる:
成分 錠剤あたり
式Iの化合物 10.0〜100.0mg
ラクトース 125.0mg
トウモロコシデンプン 75.0mg
タルク 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
以下の成分を含むカプセルを、慣用の方法で作製することができる:
成分 カプセルあたり
式Iの化合物 25.0mg
ラクトース 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
以下の成分を含む注射用液を、慣用の方法で作製することができる:
式Iの化合物 3.0mg
ゼラチン 150.0mg
炭酸ナトリウム 最終pH7を得るように
フェノール 4.7mg
注射液用の水 1.0mlに
Claims (38)
- 式(I):
[式中、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、アリールオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、または1〜3個のハロゲン原子で置換されたアルコキシであり;
R4は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R5およびR6のいずれか一方は、
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子CaとCbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合であるり;
R7は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R8は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
AおよびA1の一方は、窒素であり、他方は、酸素または硫黄であり;
nは、1、2、または3である]
の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩およびエステル。 - R1が、ハロゲン、アルコキシ、アルキルおよび1〜3個のハロゲン原子で置換されたアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で、双方とも場合により置換されるチオフェニルまたはフェニルである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、チオフェニル、フェニル、またはフルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素、メチルまたはエチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、メチルである、請求項5に記載の化合物。
- R3が、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、フェノキシまたはブテニルオキシである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、メトキシまたはエトキシである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 炭素原子CaとCbの間の結合が、炭素−炭素一重結合である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、メチルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、メチルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、酸素または硫黄であり、A1が、窒素である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、酸素である、請求項17に記載の化合物。
- nが、1である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- (S)−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
(S)−2−エトキシ−3−{1−[2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
(S)−2−エトキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
(S)−3−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
(S)−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
rac−2−エトキシ−3−{3−メチル−1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
rac−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−3−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
rac−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−プロポキシ−プロピオン酸;
rac−2−イソプロポキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
rac−2−ブタ−3−エニルオキシ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;および
rac−2−エトキシ−3−{1−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−4−メチル−1H−インドール−5−イル}−プロピオン酸;
から選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。 - 化合物が(S)−3−{1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−1H−インドール−5−イル}−2−エトキシ−プロピオン酸である、請求項20に記載の化合物。
- 以下の反応:
a)式(2”):
に記載の化合物の、式(3):
に記載の化合物の存在下の反応
[式中、R5およびR6のいずれか一方は、
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子CaとCbの間の結合は、炭素−炭素一重結合または二重結合であり;Xは、ハロゲンまたはCH3SO3であり;Rは、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;R1〜R4、R7、R8、A、A1およびnは、請求項1と同様に定義される];
b)式(Ik):
に記載の化合物の水素化反応
[式中、R5およびR6のいずれか一方は、
であり、他方は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、炭素原子CaとCbの間の結合は、炭素−炭素二重結合であり;R1〜R4、R7、R8、A、A1およびnは、請求項1と同様に定義される];
の一つを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。 - 治療上有効な物質として使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- PPARαおよび/またはPPARγアゴニストにより調節される疾患の予防および/または治療用の医薬を製造するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
- 治療上有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、請求項25の医薬組成物。
- リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項26の医薬組成物。
- PPARαおよび/またはPPARγアゴニストにより調節される疾患の治療および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項22の方法に従って製造される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、PPARαおよび/またはPPARγアゴニストにより調節される疾患の治療および/または予防方法。
- 治療上有効量のリパーゼ阻害剤をヒトに投与することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項31に記載の方法。
- 同時に、別々に、または連続的に投与するための、請求項31または32のいずれか一項に記載の方法。
- リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における、PPARαおよび/またはPPARγアゴニストにより調節される疾患の治療および/または予防用の医薬を製造における、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項34に記載の使用。
- 疾患が糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質およびコレステロールレベル、アテローム性疾患、または代謝症候群である、請求項23〜35のいずれか一項に記載の使用および/または方法。
- 疾患がインスリン非依存性糖尿病である、請求項36に記載の使用および/または方法。
- 本明細書に記載された発明。
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