RU2005110921A

RU2005110921A - N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты в качестве предшественников агонистов, используемых для лечения диабета

Info

Publication number: RU2005110921A
Application number: RU2005110921/04A
Authority: RU
Inventors: Альфред БИНДЖЕЛИ (CH); Альфред БИНДЖЕЛИ; Уве ГРЕТЕР (DE); Уве ГРЕТЕР; Ханс ХИЛЬПЕРТ (CH); Ханс ХИЛЬПЕРТ; Роланд ХУММ (DE); Роланд ХУММ; Ханс ИДИНГ (DE); Ханс ИДИНГ; Бернд КУН (CH); Бернд Кун; Ханс-Петер МЭРКИ (CH); Ханс-Петер МЭРКИ; Маркус МЕЙЕР (DE); Маркус МЕЙЕР; Петер МОР (CH); Петер Мор; Беат ВИРЦ (CH); Беат ВИРЦ
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch); Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2002-09-12
Filing date: 2003-09-04
Publication date: 2006-01-20
Also published as: ES2275105T3; JP2006503029A; EP1539746B1; ATE345340T1; PT1539746E; PL375878A1; DK1539746T3; RU2296759C2; GT200300194A; CN100577660C; TWI248933B; KR100645684B1; JP4286782B2; AU2003267041A1; DE60309719D1; MXPA05002704A; AU2003267041B2; CA2494601A1; US6890947B2; WO2004024726A1

Claims

1. Соединения формулы

где R¹ обозначает арил или гетероарил;

R² обозначает водород, алкил или циклоалкил;

R³ обозначает арилокси, алкенилокси, алкокси или алкоксигруппу, замещенную одним - тремя атомами галогена;

R⁴ обозначает водород, алкил или циклоалкил;

причем любой из заместителей R⁵ и R⁶ обозначает

а другой обозначает водород, алкил или циклоалкил и где связь между атомами углерода С^a и С^b обозначает углерод углеродную простую или двойную связь;

R⁷ обозначает водород, алкил или циклоалкил;

R⁸ обозначает водород, алкил или циклоалкил;

причем любой из А и А¹ обозначает азот, а другой обозначает кислород или серу;

n обозначает 1, 2 или 3,

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

2. Соединения по п.1,

в которых R³ обозначает алкокси или алкоксигруппу, замещенную одним-тремя атомами галогена;

R⁵ обозначает

где связь между атомами углерода С^a и С^b обозначает углерод углеродную простую или двойную связь;

R⁶ обозначает водород;

R⁷ обозначает водород;

R⁸ обозначает водород;

А обозначает кислород или серу; и

А¹ обозначает азот.

3. Соединения по п.1, в которых R¹ обозначает тиофенил или фенил, оба необязательно содержащие от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена, алкокси, алкила и алкила, замещенного одним-тремя атомами галогена.

4. Соединения по п.1, в которых R¹ обозначает тиофенил, фенил или фенил, содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила и трифторметила.

5. Соединения по п.1, в которых R² обозначает водород, метил или этил.

6. Соединения по п.5, в которых R² обозначает метил.

7. Соединения по п.1, в которых R³ обозначает метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, фенокси или бутенилокси.

8. Соединения по п.1, в которых R³ обозначает метокси или этокси.

9. Соединения по п.1, в которых R⁴ обозначает водород.

10. Соединения по п.1, в которых R⁴ обозначает метил.

11. Соединения по п.1, в которых связь между атомами углерода С^a и С^b обозначает простую углерод углеродную связь.

12. Соединения по п.1, в которых R⁶ обозначает водород.

13. Соединения по п.1, в которых R⁷ обозначает водород.

14. Соединения по п.1, в которых R⁷ обозначает метил.

15. Соединения по п.1, в которых R⁸ обозначает водород.

16. Соединения по п.1, в которых R⁸ обозначает метил.

17. Соединения по п.1, в которых А обозначает кислород или серу, а А¹ обозначает азот.

18. Соединения по п.17, в которых А обозначает кислород.

19. Соединения по п.1, в которых n обозначает 1.

20. Соединения по п.1, выбранные из

(S)-3-{1-[2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовой кислоты;

(S)-2-этокси-3-{1-[2-(2-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовой кислоты;

(S)-2-этокси-3-{1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовой кислоты;

(S)-3-{1-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовой кислоты;

(S)-2-этокси-3-{1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовой кислоты;

рац-2-этокси-3-{3-метил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовой кислоты;

рац-3-{1-[2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-3-метил-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовой кислоты;

рац-2-этокси-3-{1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-3-метил-1Н-индол-5-ил}пропионовой кислоты;

рац-3-{1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-пропоксипропионовой кислоты;

рац-2-изопропокси-3-{1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовой кислоты;

рац-2-бут-3-енилокси-3-{1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовой кислоты и

рац-2-этокси-3-{1-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-4-метил-1Н-индол-5-ил}пропионовой кислоты.

21. Соединение по п.20, которое представляет собой (S)-3-{1-[2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовую кислоту.

22. Способ получения соединения по любому из пп.1-21, включающий одну из следующих реакций:

а) реакцию соединения, соответствующего формуле

в присутствии соединения, соответствующего формуле

где любой из R⁵ и R⁶ обозначает

а другой обозначает водород, алкил или циклоалкил, и где связь между атомами углерода С^a и С^b обозначает углерод углеродную простую или двойную связь;

Х обозначает галоген или СН₃SO₃;

R обозначает алкил, арил или арилалкил;

R¹-R⁴, R⁷, R⁸, А, А¹ и n имеют значения, определенные в п.1;

б) гидрирование соединения, соответствующего формуле

где любой из R⁵ и R⁶ обозначает

а другой обозначает водород, алкил или циклоалкил; где связь между атомами углерода С^a и С^b обозначает двойную углерод углеродную связь;

R¹-R⁴, R⁷, R⁸, А, А¹ и n имеют значения, определенные в п.1.

23. Соединения по любому из пп.1-21, используемые в качестве терапевтически активного вещества.

24. Соединения по любому из пп.1-21, используемые для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, которые модулируются агонистами РАППα и/или РАППγ.

25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-21 и терапевтически инертный носитель.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора липазы.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, в которой ингибитор липазы представлен орлистатом.

28. Применение соединения по любому из пп.1-21 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами РАППα и/или РАППγ.

29. Соединение по любому из пп.1-21, изготовленное в соответствии со способом по п.22.

30. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами РАППα и/или РАППγ, включающий введение эффективного количества соединения, определенного в любом из пп.1-21.

31. Способ по п.30, дополнительно включающий введение человеку терапевтически эффективного количества ингибитора липазы.

32. Способ по п.31, в котором ингибитор липазы представлен орлистатом.

33. Способ по п.31 или 32, в котором введение осуществляют одновременно, раздельно или последовательно.

34. Применение соединения по любому из пп.1-21 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами РАППα и/или РАППγ у пациента, который также получает лечение ингибитором липазы.

35. Применение по п.34, в котором ингибитор липазы представляет собой орлистат.

36. Применение и/или способ по любому одному из пп.23-35, где заболевание представлено диабетом, неинсулинзависимым сахарным диабетом, повышенным кровяным давлением, повышенными уровнями липида и холестерина, атеросклерозом, синдромом нарушения обмена веществ.

37. Применение и/или способ по п.36, где заболевание представлено неинсулинзависимым сахарным диабетом.