CN102344425B - 一种合成含三氟甲基呋喃化合物的方法 - Google Patents
一种合成含三氟甲基呋喃化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本专利涉及一种合成式I化合物的方法,包括在亲核性膦存在下,使式II化合物与三氟乙酸酐化合物反应得到式III化合物,然后将式III化合物转化成式I化合物,其中式I-III中的各变量如说明书中所定义。本发明采用简单易得、成本低的三氟乙酸酐作为三氟甲基源,非常高效的合成了一系列三氟甲基呋喃或噻吩药物或者药物中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成三氟甲基呋喃或噻吩化合物的方法,确切地讲本发明涉及借助于三氟乙酸酐合成所述三氟甲基取代化合物的方法。
背景技术
由于三氟甲基独特的物理和化学性质,分子中引入三氟甲基取代基能够有效地提高其生物活性,因此三氟甲基取代化合物在医药、农药、材料等领域有着非常重要的应用(参见:1)Organofluorine Compounds inMedicinal Chemistry & Biomedical Applications(编辑:R.Filler,Y.Kobayashi,L.M.Yagupolskii),Elsevier,Amsterdam,1993;2)Organofluorine Chemistry,Principles and Commercial Applications(编辑:R.E.Banks,B.E.Smart,C.J.Tatlow),Springer,New York,1994,237-262;3)P.Kirsch,Modern Fluoroorganic Chemistry:Synthesis,Reactivity,Applications,Wiley-VCH,Weinheim,2004)。
三氟甲基取代的呋喃,特别是式A呋喃化合物,存在于很多专利保护的医药、农药中,比如具有抗癌、抗艾滋、治疗糖尿病、肥胖、睡眠和肠胃紊乱、炎症、动脉硬化等等。因此,其良好的生物活性和广阔的应用前景引起了许多顶级制药公司的兴趣与研究,比如Roche、Takeda、Abbott、Astrazeneca、Basf、Aventis等。因此对该类化合物及其中间体的合成非常重要。
目前,式A和B类型的呋喃化合物的合成方法非常有限。已报导的方法需要多步合成,产率很低,而且需要加热和过渡金属参与反应;此外,反应需要特殊的试剂,一个更为现实的问题是这些方法学的底物使用范围非常窄,绝大多数不超过五个(W.Pang,S.Zhu,Y.Xin,H.Jiang,S.Zhu,Tetrahedron 2010,66,1261-1266;J.-P.Bouillon,B.Hénin,J.-F.Huot,C.Portella,Eur.J.Org.Chem.2002,1556-1561;J.-P.Begue,D.Bonnet-Delpon,R.Dogbeavou,M.Ourevitch,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1993,2787-2792;R.E.Bambury,H.K.Yaktin and K.K.Wyckoff,J.Heterocycl.Chem.,1968,5,95-100)。目前的药物设计基本上是基于几个特殊的底物进行的。
因此,非常需要开发一种高效简洁的合成该类化合物的方法;如果能在这些底物的基础上进一步引入合适的官能团,这必定将为新药的研发提供良好的机遇。
发明内容
鉴于上述现有技术状况,本发明的发明人在三氟甲基取代的五元杂芳族化合物的合成方面进行了广泛而又深入的研究,以期开发一种所述化合物的简洁高效、经济实用的合成方法。结果发现,借助于亲核性膦如三烷基膦、三烷氧基膦、三芳基膦化合物或其混合物作为促进剂使三氟乙酸酐与酯基取代的烯丙基酮化合物反应,可以简便、快速地制得三氟甲基取代的呋喃或噻吩化合物,从而实现前述目的。本发明人正是基于上述发现完成了本发明。
因此,本发明的目的是提供一种简洁高效和经济实用的方法合成三氟甲基取代的呋喃或噻吩化合物。
本发明可概括如下:
1.一种合成式I化合物的方法,
其中,
X 为O或S原子;
Ra 为直链或支链的C1-C6烷基,直链或支链的C1-C6烷氧基,C3-C8环烷基,含有选自O、S和N杂原子的五元芳族杂环基团,以及未取代或具有1、2、3、4或5个各自独立地选自下组的取代基的苯基:卤素、氰基、硝基、未取代或卤素取代的直链或支链的C1-C6烷基和未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C6烷氧基;
Rb 为氢或-CO-Rc’;
Rc和
Rc’ 各自独立地为羟基、卤素、未取代或卤素取代的C1-C6烷基-O-或者未取代或卤素取代的C1-C6烷基-NH-;
包括在亲核性膦存在下,使式II化合物
其中:
X 如上所定义;
Ra 如上所定义;
Rd 为氢或-CO2Re’
Re和
Re’ 各自独立地为未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C6烷基或者具有6-10个碳原子的芳基,
与三氟乙酸酐反应,得到式III化合物:
其中X、Ra、Rd和Re如对式II化合物所定义;然后将式III化合物转化成式I化合物。
2.根据第1项的方法,其中
Ra 为直链或支链的C1-C4烷基,直链或支链的C1-C4烷氧基,吡咯基,噻吩基,呋喃基,未取代苯基,具有1、2、3、4或5个各自独立地选自下组的取代基的苯基:氟、氯、溴、氰基、硝基、未取代或卤素取代的直链或支链的C1-C4烷基和未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C4烷氧基;以及
Rc和
Rc’ 各自独立地为羟基或者未取代或卤素取代的C1-C4烷基-O-。
3.根据第1或2项的方法,其中所述亲核性膦为三烷基膦、三烷氧基膦、三芳基膦或其混合物,优选三烷基膦为三C1-C6烷基膦和三C3-C8环烷基膦,例如三甲基膦、三乙基膦、三正丁基膦、三环丁基膦、三环戊基膦、三环己基膦、三环庚基膦和三环辛基膦,优选三烷氧基膦为三C1-C6烷氧基膦,更优选三C1-C4烷氧基膦,优选三芳基膦中的三个芳基相同或不同,并且选自下组:苯基,萘基以及具有选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、羧基和硝基的取代基的苯基,更优选为三苯基膦。
4.根据第1-3项中任一项的方法,其中亲核性膦的用量以摩尔计为式II化合物的1-5倍,和/或三氟乙酸酐的用量以摩尔计为式II化合物的1-5倍,优选1-3倍。
5.根据第1-4项中任一项的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在溶剂中进行,优选该溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二乙醇二甲醚和乙醚。
6.根据第1-5项中任一项的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在惰性气氛下进行。
7.根据第1-6项中任一项的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在-20至40℃的温度下进行。
8.根据第1-7项中任一项的方法,其中借助于碱将式III化合物水解得到相应的羧酸化合物,优选所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯和氢氧化锂。
9.根据第8项的方法,其中式III化合物无需从式II化合物与三氟乙酐的反应混合物中分离出即进行水解。
10.式III化合物
其中:
X、Ra、Rd和Re如第1或2项中所定义。
具体实施方式
根据本发明,提供了一种合成式I化合物的方法,
其中,
X 为O或S原子;
Ra 为直链或支链的C1-C6烷基,直链或支链的C1-C6烷氧基,C3-C8环烷基,含有选自O、S和N杂原子的五元芳族杂环基团,以及未取代或具有1、2、3、4或5个各自独立地选自下组的取代基的苯基:卤素、氰基、硝基、未取代或卤素取代的直链或支链的C1-C6烷基和未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C6烷氧基;
Rb 为氢或-CO-Rc’;
Rc和
Rc’ 各自独立地为羟基、卤素、未取代或卤素取代的C1-C6烷基-O-或者未取代或卤素取代的C1-C6烷基-NH-;
包括在亲核性膦存在下,使式II化合物
其中:
X 如上所定义;
Ra 如上所定义;
Rd 为氢或-CO2Re’
Re和
Re’ 各自独立地为未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C6烷基或者具有6-10个碳原子的芳基,
与三氟乙酸酐反应,得到式III化合物:
其中X、Ra、Rd和Re如对式II化合物所定义;然后将式III化合物转化成式I化合物。
在本发明中,卤素指的是氟、氯、溴和碘,优选氟、氯和溴。
在本发明中,直链或支链的C1-C6烷基指的是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。作为该烷基的实例,可提及甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和1-乙基-2-甲基丙基。直链或支链的C1-C4烷基指的是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。作为该烷基的实例,可提及甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中,直链或支链的C1-C6烷氧基指的是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基与氧原子连接得到的基团。作为该烷氧基的实例,可提及甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。直链或支链的C1-C4烷氧基指的是具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。作为该烷氧基的实例,可提及甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
在本发明中,C3-C8环烷基指的是具有3-8个碳原子的环烷基。作为实例,可提及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲基环丙基、甲基环丁基、甲基环戊基、甲基环己基、甲基环庚基等。
在本发明中,含有选自O、S和N杂原子的五元芳族杂环基团包括含有1-4个各自独立地选自O、S和N中的杂原子的五元芳族杂环基团。作为该杂环基团的实例,可以提及呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、二唑基、二二唑基、三唑基、异噻唑基等;优选呋喃基、噻吩基和吡咯基。
在本发明中,具有6-10个碳原子的芳基指的是具有总计6-10个碳原子的芳族基团,这包括苯基,萘基以及具有选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、羧基和硝基的取代基的苯基。
对本发明有利的是,本发明所用亲核性膦为三烷基膦、三烷氧基膦、三芳基膦或其混合物。作为三烷基膦,优选三C1-C6烷基膦和三C3-C8环烷基膦,更优选三C1-C4烷基膦和三C3-C6环烷基膦。作为三C1-C6烷基膦,可提及例如三甲基膦、三乙基膦和三正丁基膦,作为三C3-C8环烷基膦,可提及三环丁基膦、三环戊基膦、三环己基膦、三环庚基膦和三环辛基膦,特别优选三环己基膦。作为三烷氧基膦,优选三C1-C6烷氧基膦,优选三C1-C4烷氧基膦,例如三乙氧基膦和三甲氧基膦,特别优选三乙氧基膦。作为三芳基膦,优选该三芳基膦中的三个芳基相同或不同,并且选自下组:苯基,萘基以及具有选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、羧基和硝基的取代基的苯基;优选所述三个芳基相同;特别优选三芳基膦为三苯基膦。
在本发明方法中,亲核性膦用作式II化合物与三氟乙酸酐的反应的反应促进剂。亲核性膦的用量以摩尔计通常为式II化合物的1-5倍,优选1倍。
为了实现式II化合物向式III化合物的转化,式II化合物与三氟乙酸酐的相对用量是常规的。优选的是,三氟乙酸酐的摩尔量至少超过式II化合物的摩尔量,例如前者的摩尔量是后者的1-5倍,优选1-3倍。
式II化合物与三氟乙酸酐的反应有利地在惰性气氛下进行。该惰性气氛指的是不以化学方式参与本申请方法所涉及反应的气氛。为此,作为可以使用的惰性气体,可以提及氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氮气等。出于成本和获得容易性考虑,优选使用氮气。
式II化合物与三氟乙酸酐的反应通常在溶剂中进行,这些溶剂是常规的,通常可以使用有机溶剂,优选使用选自下组中的一种或多种作为该溶剂:甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二乙醇二甲醚和乙醚。
式II化合物与三氟乙酸酐的反应温度通常为-20℃至40℃,优选室温。所述反应的反应压力并不关键,通常在自生压力下进行。
式II化合物与三氟乙酸酐的反应较为迅速。在亲核性膦存在下,式II化合物与三氟乙酸酐接触后立即生成式III化合物。因此,本申请方法的效率非常高。
通常而言,为了制备根据本申请的式III化合物,在惰性气氛下,在包含亲核性膦和式II化合物的溶液中,在搅拌下加入三氟乙酸酐,反应立即完成,得到式III化合物。
在得到式III化合物之后,该化合物通过常规后处理步骤即可分离出来。例如,先将反应混合物减压浓缩,然后通过柱层析法分离得到式III化合物。
为了通过本发明方法得到式I化合物,当式III化合物所代表的酯不是式I化合物时,需要将该式III化合物转化成式I化合物。此时,可通过常规方式将式III化合物转化成式I化合物。通常而言,可以先将式III化合物的酯基转化为羧基,然后通过羧基的衍生反应得到本申请的式I化合物;又或者通过将式III化合物进行酯交换反应转变成其它酯化合物。例如,通过将式III化合物在碱作用下将酯基水解得到羧基,得到羧酸化合物,然后通过羧基的常规衍生方法转化成酰卤或酰胺或酯化合物。前述水解使用的碱是常规的,只要能使式III的酯化合物转变成相应的羧酸化合物即可,包括碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。优选的是,所述碱使用选自下组中的一种或多种:氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯和氢氧化锂。水解之后,通常有利地用酸将反应体系调节至酸性,然后柱层析得到相应的羧酸化合物。
为了由羧酸化合物制备式I包括的酰卤化合物,可以通过常规方式进行。例如,可以使羧酸化合物与氯化亚砜反应,从而得到酰氯。
为了由羧酸化合物制备式I包括的酰胺合物,可以通过常规方式进行。例如,可以使羧酸化合物与未取代或卤素取代的C1-C6烷基-NH2化合物反应,从而得到酰胺化合物。
在需要将式III的酯化合物水解的情形下,可以无需从式II化合物与三氟乙酐的反应混合物中分离出式III化合物即进行水解,即以一锅法进行。如此反应,显然可以更加简便和高效。
本发明方法相对于现有技术具有以下优势:1)用非常简单的三氟乙酸酐作为三氟甲基化试剂,取代了传统的多步合成三氟甲基化合成砌块的方法;2)无需过渡金属参与;3)无需加热等消耗能量的促进措施;4)总产率高。
实施例
以下通过实施例对本发明作进一步的说明,但是这些实施例不能看作是对本发明的限制。
在这些实施例中,使用的各式II反应物如下:
实施例1
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1a(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:99%),经下述分析确认为式2a化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82-7.85(m,2H),7.47-7.49(m,3H),3.94(s,3H),3.86(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.7(s,3F);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ162.3,161.4,156.8,139.3(q,J=43.1Hz),130.7,128.6,128.1,127.4,121.4(q,J=3.0Hz),118.2(q,J=268.3Hz),114.0,52.9,52.5;IR(KBr):2957,1742,1629,1561,1492,1444,1403,1309,1232,1155,999,946,839,766,694cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C15H12F3O5)理论值m/z 329.0631,实测值m/z 329.0636。
实施例2
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1b(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:97%),经下述分析确认为式2b化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(t,J=1.6Hz,1H),8.34-8.36(m,1H),8.22-8.24(m,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H);19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-62.8(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.6,160.9,154.1,148.3,140.1(q,J=43.4Hz),133.7,129.8,128.8,125.2,123.2,121.8(q,J=3.0Hz),117.9(q,J=268.2Hz),115.6,53.2,52.9;IR(KBr):2959,1741,1622,1533,1443,1403,1351,1237,1156,1009,816,739,667cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C15H11F3NO7)理论值m/z 374.0482,实测值m/z 374.0474。
实施例3
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1c(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:99%),经下述分析确认为式2c化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(dd,J=1.6,6.8Hz,2H),7.77(dd,J=1.6,6.8Hz,2H),3.95(s,3H),3.89(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.8(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.8,160.8,154.1,140.4(q,J=43.4Hz),132.3,131.2,128.5,121.6(q,J=2.4Hz),117.9,117.8(q,J=268.2Hz),116.0,114.2,53.1,52.9;IR(KBr):2960,2229,1741,1634,1497,1440,1306,1238,1145,997,848,789,619cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C16H11F3NO5)理论值m/z 354.0584,实测值m/z 354.0580。
实施例4
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1d(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:97%),经下述分析确认为式2d化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.88(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.8(s,3F),-63.1(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.0,161.1,155.0,140.1(q,J=43.3Hz),132.4(q,J=32.8Hz),130.6,128.5,125.6(q,J=3.7Hz),123.6(q,J=271.2Hz),121.5(q,J=2.2Hz),118.1(q,J=268Hz),115.4,53.1,52.8;IR(KBr):2959,1742,1626,1568,1510,1443,1325,1236,1159,1065,999,848,816,789,699cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C16H11F6O5)理论值m/z 397.0505,实测值m/z 397.0500。
实施例5
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1e(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:93%),经下述分析确认为式2e化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.53(m,2H),7.44-7.48(m,1H),7.36-7.41(m,1H),3.97(s,3H),3.74(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.0(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.5,161.2,155.6,139.7(q,J=43.0Hz),134.2,132.0,130.0,127.1,126.6,120.8(q,J=2.3Hz),118.1(q,J=267.8Hz),116.6,53.1,52.4;IR(KBr):3370.2957,1741,1606,1443,1409,1310,1234,1150,1051,997,816,761,731cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C15H11ClF3O5)理论值m/z 363.0242,实测值m/z 363.0248。
实施例6
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1f(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:99%),经下述分析确认为式2f化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(t,J=1.6Hz,1H),7.74-7.76(m,1H),7.39-7.47(m,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.8(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.0,161.2,155.1,139.7(q,J=43.4Hz),134.7,130.8,129.9,129.0,128.0,126.2,121.5(q,J=2.2Hz),118.1(q,J=267.2Hz),114.8,53.1,52.7;IR(KBr):2957,1741,1629,1559,1442,1403,1309,1234,1155,1007,949,816,788,716,679cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C15H11ClF3O5)理论值m/z 363.0242,实测值m/z363.0248。
实施例7
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1g(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:99%),经下述分析确认为式2g化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87-7.90(m,2H),7.15-7.19(m,2H),3.94(s,3H),3.86(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.8(s,3F),-108.1(s,1F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.1(d,J=251.1Hz),162.1,161.4,156.3,139.1(q,J=43.4Hz),130.6(d,J=8.7Hz),123.6(d,J=3.2Hz),121.6(q,J=2.3Hz),118.2(q,J=267.9Hz),115.9,115.7,53.0,52.6;IR(KBr):2958,1741,1608,1504,1443,1314,1235,1156,1000,844,814,789,635cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C15H11F4O5)理论值m/z 347.0537,实测值m/z 347.0530。
实施例8
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1h(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:99%),经下述分析确认为式2h化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.86(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.8(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.0,161.2,155.9,139.4(q,J=43.1Hz),131.9,129.6,126.2,125.5,121.6(q,J=2.5Hz),118.1(q,J=268.0Hz),114.3,53.0,52.6;IR(KBr):2956,1738,1598,1485,1443,1409,1346,1311,1231,1151,999,830,789,722cm-1;HRMS(ESI+):[M+Na]+(C15H10BrF3NaO5)理论值m/z 428.9556,实测值m/z 428.9545。
实施例9
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1i(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:92%),经下述分析确认为式2i化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.44-7.48(m,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.77(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.6(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.4,161.4,156.9,154.0,139.7(q,J=42.9Hz),132.1,130.3,120.6(q,J=3.2Hz),118.3(q,J=267.7Hz),116.9,116.4,114.3,55.4,52.9,52.1;IR(KBr):2956,1743,1609,1496,1442,1407,1351,1292,1230,1152,1073,997,945,816,788,756cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C16H14F3O6)理论值m/z 359.0737,实测值m/z 359.0729。
实施例10
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1j(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:91%),经下述分析确认为式2j化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.43(m,2H),7.27-7.32(m,2H),3.96(s,3H),3.73(s,3H),2.29(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.1(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.7,161.5,159.1,139.1(q,J=43.1Hz),138.1,130.8,130.7,130.5,127.2,125.5,120.9(q,J=2.3Hz),118.2(q,J=267.6Hz),115.3,53.1,52.3,19.9;IR(KBr):2957,1744,1631,1573,1486,1447,1406,1351,1310,1234,1149,1097,998,946,816,791,763,726cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C16H14F3O5)理论值m/z 343.0788,实测值m/z 343.0794。
实施例11
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1k(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:87%),经下述分析确认为式2k化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),2.41(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.8(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.4,161.5,157.3,141.3,139.0(q,J=43.0Hz),129.3,128.1,124.6,121.4(q,J=2.4Hz),118.3(q,J=267.5Hz),113.4,53.0,52.5,21.5;IR(KBr):2957,1742,1617,1579,1505,1443,1402,1309,1232,1154,1099,999,946,821,746,721cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C16H14F3O5)理论值m/z 343.0788,实测值m/z 343.0779。
实施例12
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1l(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:97%),经下述分析确认为式2l化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(dd,J=2.0,6.8Hz,2H),6.98(dd,J=2.0,6.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.84(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.8(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.4,161.7,161.6,157.6,138.4(q,J=42.9Hz),130.0,121.6(q,J=2.1Hz),119.9,118.4(q,J=267.6Hz),114.0,112.4,55.3,52.9,52.4;IR(KBr):2956,1740,1611,1505,1443,1400,1302,1231,1153,1098,997,946,838,789,640cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C16H14F3O6)理论值m/z 359.0737,实测值m/z359.0741。
实施例13
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1m(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:95%),经下述分析确认为式2m化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.48(d,J=3.6Hz,1H),6.58(dd,J=1.6,3.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.0(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.5,161.3,149.0,145.1,142.2,138.2(q,J=43.4Hz),121.5(q,J=2.6Hz),118.2(q,J=267.4Hz),115.7,112.2,111.6,53.1,52.4;IR(KBr):2955,1730,1596,1535,1437,1390,1345,1302,1247,1134,1072,997,944,884,783,755cm-1;HRMS(ESI+):[M+H]+(C13H10F3O6)理论值m/z 319.0424,实测值m/z319.0427。
实施例14
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1n(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成,将所得反应混合物经柱层析,得到产物(产率:94%),经下述分析确认为式2n化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69-7.71(m,2H),7.36-7.45(m,3H),7.04(s,1H),3.91(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-61.6(s,3F);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ161.3,154.9,142.3(q,J=42.7Hz),129.4,129.0,128.3,124.6,120.9(q,J=2.3Hz),118.6(q,J=267.8Hz),106.8,52.4;IR(KBr):3125,2962,1730,1607,1555,1330,1253,1181,1054,1027,925,865,810,760,687cm-1;HRMS(ESI+):[M+Na]+(C13H9F3NaO3)理论值m/z293.0396,实测值m/z 293.0401。
实施例15
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1n(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物浓缩,而后溶解于0.8mL乙醇中,随后加入36mg NaOH在0.2mL水中的水溶液,于室温下搅拌反应,待反应完成后(TLC监测),用1N的盐酸将反应体系调制pH1~2,减压浓缩蒸除溶剂,柱层析,得到产物(产率:76%),经下述分析确认为式2n’化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.83(m,2H),7.41-7.51(m,4H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-60.2(s,3F);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.6,154.6,140.3(q,J=41.5Hz),129.6,129.2,127.9,124.5,123.0(q,J=2.2Hz),118.7(q,J=267.1Hz),108.0;IR(KBr):1697,1555,1461,1334,1267,1158,1048,920,763,690cm-1;HRMS(ESI-):[M-H]-(C12H6F3O3)理论值m/z 255.0275,实测值m/z 255.0278。
实施例16
在氮气保护下,向反应管中加入三苯基膦(0.2mmol)和化合物1o(0.2mmol),而后加入干燥的二氯甲烷(1mL),在室温和不断搅拌下,加入三氟乙酸酐(0.3mmol),反应立即完成。将所得反应混合物浓缩,而后溶解于0.8mL乙醇中,随后加入36mg NaOH在0.2mL水中的水溶液,于室温下搅拌反应,待反应完成后(TLC监测),用1N的盐酸把反应体系调制pH1~2,减压浓缩蒸除溶剂,柱层析,得到产物(产率:72%),经下述分析确认为式2o化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.77-10.87(b,1H),6.50(s,1H),2.38(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-61.7(s,3F);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.6,154.3,143.2(q,J=42.6Hz),119.2(q,J=2.1Hz),118.4(q,J=267.6Hz),108.9,13.3;IR(KBr):1700,1570,1432,1381,1295,1154,1031,906,826,783,740cm-1;HRMS(ESI+):[M+Na]+(C7H5F3NaO3)理论值m/z 217.0083,实测值m/z 217.0089。
实施例17
重复实施例3,不同之处在于将三苯基膦(0.2mmol)换作三环己基膦(0.2mmol),反应同样立即完成,结果以75%的产率获得式2c化合物。
实施例18
重复实施例14,不同之处在于将三苯基膦(0.2mmol)换作三环己基膦(0.2mmol),反应同样立即完成,结果以71%的产率获得式2n化合物。
Claims (33)
1.一种合成式I化合物的方法,
其中,
X为O或S原子;
Ra为直链或支链的C1-C6烷基,直链或支链的C1-C6烷氧基,呋喃基,噻吩基,吡咯基,以及未取代或具有1、2、3、4或5个各自独立地选自下组的取代基的苯基:卤素、氰基、硝基、未取代或卤素取代的直链或支链的C1-C6烷基和未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C6烷氧基;
Rb为氢;
Rc为羟基或者未取代或卤素取代的C1-C6烷基-O-;
包括在亲核性膦存在下,使式II化合物
其中:
X如上所定义;
Ra如上所定义;
Rd为氢;
Re为未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C6烷基,
与三氟乙酸酐反应,得到式III化合物:
其中X、Ra、Rd和Re如对式II化合物所定义;然后将式III化合物转化成式I化合物,
其中所述亲核性膦选自三C3-C8环烷基膦和三芳基膦,其中三芳基膦中的三个芳基相同或不同并且选自下组:苯基以及具有选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、羧基和硝基的取代基的苯基。
2.一种合成式I化合物的方法,
其中,
X为O或S原子;
Ra为直链或支链的C1-C6烷基,直链或支链的C1-C6烷氧基,,呋喃基,噻吩基,吡咯基,以及未取代或具有1、2、3、4或5个各自独立地选自下组的取代基的苯基:卤素、氰基、硝基、未取代或卤素取代的直链或支链的C1-C6烷基和未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C6烷氧基;
Rb为-CO-Rc’;
Rc和
Rc’各自独立地为羟基,或者未取代或卤素取代的C1-C6烷基-O-;
包括在亲核性膦存在下,使式II化合物
其中:
X如上所定义;
Ra如上所定义;
Rd为-CO2Re’;
Re和
Re’各自独立地为未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C6烷基,
与三氟乙酸酐反应,得到式III化合物:
其中X、Ra、Rd和Re如对式II化合物所定义;然后将式III化合物转化成式I化合物,
其中所述亲核性膦选自三C3-C8环烷基膦和三芳基膦,其中三芳基膦中的三个芳基相同或不同并且选自下组:苯基以及具有选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、羧基和硝基的取代基的苯基。
3.根据权利要求1的方法,其中
Ra为直链或支链的C1-C4烷基,直链或支链的C1-C4烷氧基,吡咯基,噻吩基,呋喃基,未取代苯基,具有1、2、3、4或5个各自独立地选自下组的取代基的苯基:氟、氯、溴、氰基、硝基、未取代或卤素取代的直链或支链的C1-C4烷基和未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C4烷氧基;以及
Rc为羟基或者未取代或卤素取代的C1-C4烷基-O-。
4.根据权利要求2的方法,其中
Ra为直链或支链的C1-C4烷基,直链或支链的C1-C4烷氧基,吡咯基,噻吩基,呋喃基,未取代苯基,具有1、2、3、4或5个各自独立地选自下组的取代基的苯基:氟、氯、溴、氰基、硝基、未取代或卤素取代的直链或支链的C1-C4烷基和未取代或者卤素取代的直链或支链的C1-C4烷氧基;以及
Rc和
Rc’各自独立地为羟基或者未取代或卤素取代的C1-C4烷基-O-。
5.根据权利要求1的方法,其中所述三C3-C8环烷基膦选自三环丁基膦、三环戊基膦、三环己基膦、三环庚基膦和三环辛基膦;以及所述三芳基膦为三苯基膦。
6.根据权利要求2的方法,其中所述三C3-C8环烷基膦选自三环丁基膦、三环戊基膦、三环己基膦、三环庚基膦和三环辛基膦;以及所述三芳基膦为三苯基膦。
7.根据权利要求3的方法,其中所述三C3-C8环烷基膦选自三环丁基膦、三环戊基膦、三环己基膦、三环庚基膦和三环辛基膦;以及所述三芳基膦为三苯基膦。
8.根据权利要求4的方法,其中所述三C3-C8环烷基膦选自三环丁基膦、三环戊基膦、三环己基膦、三环庚基膦和三环辛基膦;以及所述三芳基膦为三苯基膦。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中亲核性膦的用量以摩尔计为式II化合物的1-5倍,和/或三氟乙酸酐的用量以摩尔计为式II化合物的1-5倍。
10.根据权利要求9的方法,其中三氟乙酸酐的用量以摩尔计为式II化合物的1-3倍。
11.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在溶剂中进行。
12.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在溶剂中进行,该溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二乙醇二甲醚和乙醚。
13.根据权利要求9的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在溶剂中进行,该溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二乙醇二甲醚和乙醚。
14.根据权利要求10的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在溶剂中进行,该溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二乙醇二甲醚和乙醚。
15.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在惰性气氛下进行。
16.根据权利要求9的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在惰性气氛下进行。
17.根据权利要求10的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在惰性气氛下进行。
18.根据权利要求12的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在惰性气氛下进行。
19.根据权利要求14的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在惰性气氛下进行。
20.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在-20至40℃的温度下进行。
21.根据权利要求9的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在-20至40℃的温度下进行。
22.根据权利要求10的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在-20至40℃的温度下进行。
23.根据权利要求12的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在-20至40℃的温度下进行。
24.根据权利要求14的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在-20至40℃的温度下进行。
25.根据权利要求15的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在-20至40℃的温度下进行。
26.根据权利要求20的方法,其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在-20至40℃的温度下进行。
27.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中借助于碱将式III化合物水解得到相应的羧酸化合物。
28.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中借助于碱将式III化合物水解得到相应的羧酸化合物,所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯和氢氧化锂。
29.根据权利要求9的方法,其中借助于碱将式III化合物水解得到相应的羧酸化合物,所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯和氢氧化锂。
30.根据权利要求27的方法,其中式III化合物无需从式II化合物与三氟乙酐的反应混合物中分离出即进行水解。
31.根据权利要求28的方法,其中式III化合物无需从式II化合物与三氟乙酐的反应混合物中分离出即进行水解。
32.根据权利要求29的方法,其中式III化合物无需从式II化合物与三氟乙酐的反应混合物中分离出即进行水解。
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