DE69920668T2

DE69920668T2 - Cyclosporin oder macrolide enthaltende emulsionsvorkonzentrate

Info

Publication number: DE69920668T2
Application number: DE69920668T
Authority: DE
Inventors: Michael Ambühl; Barbara Lückel; Friedrich Richter; Barbara Häberlin; Armin Meinzer
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2005-10-06
Anticipated expiration: 2019-03-05
Also published as: TWI236912B; AR015729A1; IL138248A; BE1013648A5; EP1354582A2; TR200002586T2; EP1059913B1; WO1999044584A1; FR2800277A1; HUP0101080A3; CZ301967B6; CA2322845C; HK1033277A1; NO331800B1; GB0021495D0; ID25908A; DE69920668D1; PE20000324A1; FR2881956A1; BR9908597A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Zusammensetzungen, insbesondere solche, in denen der Wirkstoff ein schwer löslicher Wirkstoff ist, beispielsweise ein Makrolid oder insbesondere ein Poly-N-methylundecapeptid, oder ein Cyclosporinen. Zu Cyclosporinen gehören auch Peptolidvarianten. Siehe beispielsweise GB 2 222 770 A und GB 2 257 359 A und die weltweiten Äquivalente hiervon.
In diesen GB Offenlegungsschriften wird ausgeführt, dass die Cyclosporine bei ihrer Verabreichung allgemein und insbesondere als galenische Zusammensetzungen hoch spezifische Schwierigkeiten zeigen, wie insbesondere Probleme der Stabilität, Bioverfügbarkeit und Variabilität der Interpatientenantwort und Intrapatientenantwort auf die jeweilige Wirkstoffdosis.
Um diesen und damit verwandten Schwierigkeiten zu begegnen, werden in GB 2 222 770 A und GB 2 257 359 A galenische Zusammensetzungen beschrieben, die ein Cyclosporin als Wirkstoff enthalten und in Form eines Emulsionsvorkonzentrats oder Mikroemulsionsvorkonzentrats vorliegen. Solche Zusammensetzungen enthalten typischerweise 1) eine hydrophile Komponente, 2) eine lipophile Komponente und 3) ein Tensid.
Emulsionsvorkonzentrate und Mikroemulsionsvorkonzentrate, die ein Cyclosporin oder Makrolid enthalten, sind bereits bekannt aus US 5 639 724 A , GB 2 278 780 A , WO 97 36 610 A, FR 2 636 534 A , WO 96 13 273 A und WO 99 29 316 A.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise erkannt, dass sich besonders stabile galenische Zusammensetzungen in Form von Emulsionsvorkonzentraten oder Mikroemulsionsvorkonzentraten mit einem Gehalt an schwer löslichen Wirkstoffen, welche besonders interessante Bioverfügbarkeitseigenschaften und eine erniedrigte Variabilität der Bioverfügbarkeitsparameter zwischen und innerhalb der jeweiligen Patienten aufweisen unter Verwendung wenigstens einer Komponente herstellen lassen, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus (i) einem Glyceryldifettsäureester, (ii) einem Glycerylmonofettsäureester, (iii) einem Gemisch aus Monoglyceriden und Diglyceriden von Fettsäuren, (iv) einem Propylenglycolmonofettsäureester und (v) Fettalkoholen.
Erfindungsgemäß wurde somit überraschenderweise erkannt, dass solche Emulsionssysteme, wie Mikroemulsionssysteme, im Gegensatz zur Lehre des Standes der Technik in der Praxis tatsächlich aus irgendeiner der Komponenten hergestellt werden, wie sie oben als eine zweite Komponente angegeben sind.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein Emulsionsvorkonzentrat, beispielsweise eine Mikroemulsion, ist und folgendes enthält.

1) Einen schwer löslichen Wirkstoff und ein Trägermedium, das umfasst
2) eine zweite Komponente,
3) eine lipophile Komponente und
4) ein Tensid.

Die zweite Komponente ist beispielsweise

i) ein Glyceryldifettsäureester mit beispielsweise C₆-C₁₆, C₈-C₁₀, C₈, wie Sunfat^® GDC-N, und/oder
ii) ein Glycerylmonofettsäureester mit beispielsweise C₆-C₁₄, C₈-C₁₀, wie Imwitor^® 308 oder Imwitor^® 310, und/oder
iii) ein Gemisch aus Mono- und Diglyceriden von Fettsäuren mit beispielsweise C₆-C₁₆, C₈-C₁₀, wie Imwitor^® 742 oder Capmul^® MCM, und/oder
iv) ein Propylenglycolmonofettsäureester mit beispielsweise C₆-C₁₂, C₈-C₁₂, wie Lauroglycol^® 90, Sefsol^® 218 oder Capryol^® 90, und/oder
v) ein Fettalkohol mit beispielsweise C₆-C₂₀, gesättigt oder mono- oder diungesättigt, beispielsweise Oleylalkohol, Tetradecanol, Dodecanol, Decanol.

Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher eine Zusammensetzung in Form eines Emulsionsvorkonzentrats oder eines Mikroemulsionsvorkonzentrats zur oralen Verabreichung, die enthält

1) ein Cyclosporin oder Makrolid und ein Trägermedium, umfassend
2) eine zweite Komponente, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus (i) Glyceryldi-C₆-C₁₆-fettsäureester, (ii) Glycerylmono-C₆-C₁₄-fettsäureester, (iii) einem Gemisch aus Mono- und Diglyceriden von C₆-C₁₆-Fettsäuren, (iv) Propylenglycolmono-C₆-C₁₂-fettsäureester und (v) Fettalkoholen,
3) eine lipophile Komponente und
4) ein Tensid,

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Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise festgestellt, dass ein Cyclosporin oder Makrolid in der zweiten Komponente der vorliegenden Erfindung eine hohe Löslichkeit aufweist, beispielsweise eine Löslichkeit von etwa 20% bis etwa 50%. Beispielsweise beträgt die Löslichkeit eines Cyclosporins oder eines Makrolids in Sunfat^® GDC-N etwa 33%, in Lauroglycol^® 90 etwa 40%, in Dodecanol etwa 37,5%, in Tetradecanol etwa 37,5%, in Sefsol^® 218 etwa 50% und in Oleylalkohol mehr als 20%.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher eine Zusammensetzung in Form eines Emulsionsvorkonzentrats oder eines Mikroemulsionsvorkonzentrats zur oralen Verabreichung, enthaltend

1) ein Cyclosporin oder Makrolid und ein Trägermedium, umfassend
2) eine zweite Komponente, worin die Komponente 1) eine Löslichkeit von etwa 20% bis etwa 50% hat,
3) eine lipophile Komponente und
4) ein Tensid.

Vorzugsweise hat die Zusammensetzung die Form eines Emulsionsvorkonzentrats, beispielsweise eines Mikroemulsionsvorkonzentrats einer Art, die O/W-Emulsionen ergibt, nämlich Öl-in-Wasser-Emulsionen, beispielsweise Mikroemulsionen. Die Zusammensetzung kann jedoch auch in Form einer Emulsion, beispielsweise einer Mikroemulsion, vorliegen, welche zusätzlich eine wässrige Komponente, vorzugsweise Wasser, enthält.
Ein Emulsionsvorkonzentrat, beispielsweise ein Mikroemulsionsvorkonzentrat, ist in dieser Beschreibung als eine Zusammensetzung definiert, die in einem wässrigen Medium, beispielsweise in Wasser, beispielsweise bei Verdünnung auf ein Verhältnis von 1:1 bis 1:10, beispielsweise von 1:10, oder in den Magensäften nach oraler Verabreichung spontan eine Emulsion, beispielsweise eine Mikroemulsion, bildet.
Eine Mikroemulsion ist thermodynamisch stabil und enthält disperse Teilchen mit einer mittleren Größe von weniger als etwa 200 nm. Im Allgemeinen enthalten Mikroemulsionen Tröpfchen oder Teil chen mit einem mittleren Durchmesser von weniger als etwa 150 nm, typisch von weniger als 100 nm, allgemein größer als 10 nm, und sind über einen Zeitraum von mehr als 24 h stabil. Eine Mikroemulsion kann nicht opak oder im Wesentlichen nicht opak sein. Wahlweise kann sie auch eine transluzente kolloidale Dispersion sein, die sich spontan oder im Wesentlichen spontan bildet, wenn ihre Komponenten in Kontakt gebracht werden. Weitere Charakteristiken hierfür sind in der oben erwähnten Offenlegungsschrift GB 2 222 770 A zu finden.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, bei welcher der das relative Verhältnis aus dem Cyclosporin oder dem Makrolid und aus der zweiten Komponente, der lipophilen Komponente und dem Tensid so gewählt ist, dass aus dieser Zusammensetzung nach Verdünnung mit Wasser auf ein Verhältnis von 1 Gewichtsteil der Zusammensetzung bis 1 bis 10 Gewichtsteilen Wasser spontan eine Öl-in-Wasser-Mikroemulsion gebildet wird, die Teilchen mit einer mittleren Größe von weniger als 200 nm aufweist.
Nach einem weiteren alternativen Aspekt kann die lipophile Komponente 5 bis 85 Gew.-% des Trägermediums ausmachen, beispielsweise 10 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 70 Gew.-%, bevorzugter 20 bis 60 Gew.-%, und sogar noch bevorzugter etwa 25 Gew.-%.
Bei einem weiteren alternativen Aspekt kann das Tensid 5 bis 80 Gew.-% des Trägermediums ausmachen, beispielsweise 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugter 20 bis 60 Gew.-%, und noch bevorzugter etwa 40 Gew.-%.
In einem weiteren alternativen Aspekt kann die zweite Komponente 5 bis 50 Gew.-% des Trägermediums ausmachen, beispielsweise 10 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 40 Gew.-%, und noch bevorzugter 20 bis 35 Gew.-%.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, bei der die zweite Komponente in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, die lipophile Komponente in einer Menge von 5 bis 85 Gew.-% und das Tensid in einer Menge von 5 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Trägermediums, vorhanden ist.
Der Wirkstoff kann in einer Menge von bis zu etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sein. Vorzugsweise beträgt die Menge an Wirkstoff 1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung, beispielsweise etwa 2 bis 10 Gew.-%.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, die das Cyclosporin oder das Makrolid in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung enthält.
Der schwer lösliche Wirkstoff ist vorzugsweise ein lipophiles Arzneimittel, beispielsweise ein Cyclosporin oder ein Makrolid. Dabei wird hierin unter schwer löslich eine mittlere Löslichkeit in Wasser von 20°C von weniger als 1 Gew.-%/Volumen, beispielsweise 0,01 Gew.-%/Volumen verstanden.
Bei den Cyclosporinen, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, handelt es sich um beliebige Cyclosporine mit pharmazeutischer Brauchbarkeit, beispielsweise als immunsuppressive Mittel, an- tiparasitische Mittel und Mittel zur Umkehr einer Multiarzneimittelresistenz, wie dies im einschlägigen Fachgebiet bekannt und beschrieben ist, und zwar insbesondere um Cyclosporin A (auch als Ciclosporin bekannt und hierin so bezeichnet), Cyclosporin G, [0-(2-Hydroxyethyl)-(D)Ser]⁸-Ciclosporin und [3'-Deshydroxy-3'-keto-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin, wobei Ciclosporin bevorzugt ist.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, worin das Cyclosporin Cyclosporin A ist.
Unter Makrolid wird hierin ein makrocyclisches Lacton verstanden, beispielsweise eine Verbindung mit einem 12-gliedrigen oder größeren Lactonring. Von besonderem Interesse sind die Lactammakrolide, nämlich makrocyclische Verbindungen mit einer Lactambindung (Amidbindung) im Makrocyclus zusätzlich zur Lactonbindung (Esterbindung), beispielsweise die Lactammakrolide, welche durch Mikroorganismen der Gattung Streptomyces gebildet werden, wie Rapamycin, Ascomycin und FK-506, und ihren zahlreichen Derivaten und Analogen. Solche Lactammakrolide verfügen über interessante pharmazeutische Eigenschaften, nämlich insbesondere immunsuppressive und antiinflammatorische Eigenschaften.
Rapamycin ist ein immunsuppressives Lactammakrolid, das durch Streptomyces hygroscopicus gebildet wird. Die Struktur von Rapamycin ist angegeben in H. Kesseler et al., 1993; Helv. Chim. Acta, Band 76, Seite 117. Hierzu wird beispielsweise auch hingewiesen auf J.B. McAlpine et al., J. Antibiotics 1991, Band 44, Seite 688, S.L. Schreiber et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, Band 113, Seite 7433, und US 3 929 992 A .
Rapamycin ist ein äußerst wirksames Immunsuppressivum und verfügt auch über eine Wirksamkeit gegen Tumore und Pilze. Seine Brauchbarkeit als Pharmazeutikum ist aber beschränkt durch die niedrige und variable Bioverfügbarkeit und die hohe Toxizität. Ferner ist Rapamycin hoch unlöslich, was eine Formulierung zu stabilen galenischen Zusammensetzungen erschwert. Es sind auch zahlreiche Derivate von Rapamycin bekannt. Bestimmte 16-O-substituierte Rapamycine werden in WO 94 02 136 A1 beschrieben. In der Position 40-O substituierte Rapamycine werden beispielsweise beschrieben in US 5 258 389 A und WO 94 09 010 A1 (O-Arylrapamycine und O-Alkylrapamycine), wobei diesbezüglich ferner auch verwiesen wird auf WO 92 05 179 A1 (Carbonsäureester), US 5 118 677 A (Amidester), US 5 118 678 A (Carbamate), US 5 100 883 A (fluorierte Ester), US 5 151 413 A (Acetale), US 5 120 842 A (Silylether), WO 93 11 130 A1 (Methylenrapamycin und Derivate), WO 94 02 136 A1 (Methoxyderivate), WO 94 02 385 A1 und WO 95 14 023 A1 (Alkenylderivate). 32-O-Dihydrorapamycine oder substituierte Rapamycine werden beispielsweise in US 5 256 790 A beschrieben.
Rapamycin und seine strukturell ähnlichen Analoga und Derivate werden kollektiv als Rapamycine bezeichnet.
Ascomycine, von denen FK-506 und Ascomycin am besten bekannt sind, umfassen eine weitere Klasse von Lactammakroliden, von denen viele eine starke immunsuppressive und entzündungshemmende Aktivität besitzen. FK-506 ist ein Lactammakrolidimmunsuppressivum, das von Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 erzeugt wird. Die Struktur von FK-506 findet sich im Anhang zum Merck Index, 11. Ausgabe (1989), Punkt A5. Ascomycin ist beispielsweise in US 3 244 592 A beschrieben. Zahlreiche Derivate von Ascomycin und FK-506 wurden synthetisiert, einschließlich halogenierter Derivate, wie 33-Epichlor-33-desoxyascomycin, das in EP 0 427 680 A beschrieben ist. Ascomycin, FK-506 und die strukturell ähnlichen Analoga und Derivate hiervon werden kollektiv als Ascomycine bezeichnet.
ßei dem Makrolid kann es sich folglich um Rapamycin oder ein O-substituiertes Derivat hiervon handeln, worin die Hydroxylgruppe am Cyclohexylring des Rapamycins durch -OR₁ ersetzt ist, wobei R₁ für Hydroxyalkyl, Hydroalkoxyalkyl, Acylaminoalkyl und Aminoalkyl steht, und Beispiele hierfür sind 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin, 40-O-(3-Hydroxy)propylrapamycin, 40-O-[2-(2-Hydroxy)ethoxy]ethyl-rapamycin und 40-O-(2-Acetaminoethyl)rapamycin.
Eine bevorzugte Verbindung ist das in WO 94 09 010 A1 offenbarte 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin.
Beispiele für Verbindungen aus der Klasse FK-506 sind die oben erwähnten. Sie umfassen beispielsweise FK-506, Ascomycin und andere natürlich vorkommende Verbindungen. Sie umfassen ferner synthetische Analoga hiervon.
Eine bevorzugte Verbindung aus der Klasse FK-506 ist in EP 0 427 680 A offenbart, nämlich im Beispiel 66a (die Verbindung ist auch als 33-Epichlor-33-desoxyascomycin bekannt). Weitere bevorzugte Verbindungen sind in EP 0 465 426 A und in EP 0 569 337 A offenbart, wie die Verbindung von Beispiel 71 gemäß EP 0 569 337 A .
Die zweite Komponente kann irgendeine der Komponenten i) bis v) alleine oder in Kombination mit einer, zwei oder mehr der anderen Komponenten i) bis v) sein. Beispiele für geeignete zweite Komponenten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind:

(i) Glyceryldi-C₆-C₁₆-fettsäureester. Diglyceride, die sich zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen, umfassen sowohl symmetrische Diglyceride (das heißt α,α¹Diglyceride) als auch asymmetrische Diglyceride (das heißt α,β-Diglyceride) und acetylierte Derivate hiervon. Sie umfassen ferner sowohl gleichförmige Glyceride (worin der Fettsäurebestandteil hauptsächlich aus einer einzelnen Fettsäure besteht), gemischte Glyceride (das heißt, worin der Fettsäurebestandteil aus verschiedenen Fettsäuren besteht) und beliebige acetylierte Derivate hiervon. Der Fettsäurebestandteil kann gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge umfassen, wie C₆-C₁₆, beispielsweise C₈-C₁₀, beispielsweise C₈. Besonders geeignet ist Caprylsäurediglycerid, das im Handel erhältlich ist beispielsweise unter der Marke Sunfat^® GDC-N von Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat^® GDC-N besitzt eine Säurezahl von etwa 0,3, einen Diglyceridgehalt von etwa 78,8% und einen Monoestergehalt von etwa 8,9%.
(ii) Glycerylmono-C₆-C₁₄-fettsäureester. Diese sind durch Veresterung von Glycerin mit einem Pflanzenöl gefolgt von einer Kurzwegdestillation erhältlich. Monoglyceride, die sich zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen, umfassen sowohl symmetrische Monoglyceride (das heißt β-Monoglyceride) als auch asymmetrische Monoglyceride (das heißt α-Monoglyceride) und acetylierte Derivate hiervon. Sie umfassen ferner sowohl gleichförmige Glyceride (worin der Fettsäurebestandteil hauptsächlich aus einer einzelnen Fettsäure besteht) als auch gemischte Glyceride (das heißt worin der Fettsäurebestandteil aus verschiedenen Fettsäuren besteht) und beliebige acetylierte Derivate hiervon. Der Fettsäurebestandteil kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von beispielsweise C₈-C₁₀ umfassen. Besonders geeignet sind Gemische aus Caprylsäuremonoglyceriden und Caprinsäuremonoglyceriden, die im Handel beispielsweise unter den Marken Imwitor^® 308 oder Imwitor^® 310 von Condea erhältlich sind. Beispielsweise umfasst Imwitor^® 308 mindestens 80% Monoglyceride und besitzt die folgenden weiteren charakteristischen Daten: Freies Glycerin max. 6%, Säurezahl max. 3, Verseifungszahl 245 bis 265, Iodzahl max. i , Wassergehalt max. 1%. Typischerweise umfasst es 1 % freies Glycerin, 90% Monoglyceride, 7% Diglyceride, 1 % Triglyceride (H. Fiedler, aaO, Gand 1, Seite 798).
(iii) Ein Gemisch aus Mono- und Diglyceriden von C₆-C₁₆-Fettsäuren. Gemischte Mono- und Diglyceride, die sich zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen, umfassen sowohl symmetrische (das heißt β-Monoglyceride und α,α¹-Diglyceride) als auch asymmetrische Mono und Diglyceride (das heißt α-Monoglyceride und α,β-Diglyceride) und acetylierte Derivate hiervon. Sie umfassen ferner sowohl gleichförmige Glyceride (worin der Fettsäurebestandteil hauptsächlich aus einer Fettsäure besteht) als auch gemischte Glyceride (das heißt worin der Fettsäurebestandteil aus verschiedenen Fettsäuren besteht) und acetylierte Derivate hiervon. Der Fettsäurebestandteil kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von beispielsweise C₈-C₁₀ umfassen. Besonders geeignet sind Gemische aus Caprylsäure- und Caprinsäuremono- und -diglyceriden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Imwitor^® 742 von Condea erhältlich sind. Beispielsweise enthält Imwitor^® 742 mindestens 45% Monoglyceride und besitzt die folgenden weiteren charakteristischen Daten: Gehalt an freiem Glycerin max. 2%, Säurezahl max. 2, Verseifungszahl 250 bis 280, Iodzahl max. 1, Wassergehalt max. 2% (H. Fiedler, aaO, Band 1, Seite 798). Des Weiteren eignet sich ein Monoglycerid/Diglycerid von Caprylsäure/Caprinsäure in Glycerin, das beispielsweise unter der Marke Capmul^® MCM von Abitec Corporation bekannt und im Handel erhältlich ist. Capmul^® MCM besitzt die folgenden weiteren charakteristischen Daten: Säurezahl max. 2,5, α-Monogehalt (als Oleat) mindestens 80%, freies Glycerin max. 2,5%, Iodzahl max. 1, Kettenlängenverteilung: Capronsäure (C₆) max. 3%, Caprylsäure (C₈) min. 75%, Caprinsäure (C₁₀) min. 10%, Laurinsäure (C₁₂) max. 1,5%, Feuchtigkeitsgehalt (nach Karl Fisher) max. 0,5% (Herstellerinformationen).
(iv) Propylenglycolmono-C₆-C₁₂-fettsäureester. Der Fettsäurebestandteil kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von beispielsweise C₈-C₁₂ umfassen. Besonders geeignet sind Propylenglycolmonoester von Caprylsäure und Laurinsäure, wie sie im Handel beispielsweise unter den Marken Sefsol^® 218, Capryol® 90 oder Lauroglycol^® 90 von Nikko Chemicals Co., Ltd. oder von Gattefossé erhältlich sind. Beispielsweise besitzt Lauroglycol^® 90 die folgenden weiteren charakteristischen Daten: Säurezahl max. 8, Verseifungszahl 200 bis 220, Iodzahl max. 5, freier Propylenglycolgehalt max. 5%, Monoestergehalt min. 90%; Sefsol^® 218 besitzt die folgenden weiteren charakteristischen Daten: Säurezahl max. 5, Hydroxylzahl 220 bis 280 (H. Fiedler, aaO, Band 2, Seite 906, Herstellerinformation).
(v) Fettalkohole. Der Fettsäurealkoholbestandteil kann sowohl gesättigte als auch mono- oder diungesättigte Fettalkohole mit einer Kettenlänge von beispielsweise C₆-C₂₀ umfassen. Besonders geeignet sind Oleylalkohol, Tetradecanol, Dodecanol oder Decanol. Beispielsweise ist Oleylalkohol im Handel unter der Marke HD-Eutanol^® V von Henkel KGaA erhältlich. Oleylalkohol besitzt die folgenden weiteren charakteristischen Daten: Säurezahl max. 0,1, Hydroxylzahl etwa 210, Iodzahl etwa 95, Verseifungszahl max. 1, D²⁰ etwa 0,849, n_D ²⁰ 1,462, Molekulargewicht 268, Viskosität (20°) etwa 35 mPa·s (Herstellerinformation).

Obwohl beliebige pharmazeutisch annehmbare Komponenten, die aus den oben angegebenen Gruppen ausgewählt sind, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden können, sind bestimmte Komponenten bevorzugt.
Gegenstand eines Aspekts der vorliegenden Erfindung ist demnach auch eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, worin die zweite Komponente ausgewählt ist aus Fettalkoholen.
Die zweite Komponente kann auch eine Cokomponente, die hydrophil sein und beispielsweise ausgewählt sein kann aus Transcutol (das die folgende Formel C₂H₅-[O-(CH₂)₂]₂-OH besitzt), Glycofurol (auch bekannt als Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolether) und 1,2-Propylenglycol. Die zweite Komponente kann weitere hydrophile Cokomponenten umfassen, beispielsweise niedrige Alkanole, wie Ethanol. Die Cokomponenten sind im Allgemeinen in Mengen vorhanden, die teilweise einen Ersatz für andere Komponenten der zweiten Komponente bilden. Obwohl die Verwendung von Ethanol in den Zusammensetzungen nicht essentiell ist, hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn die Zusammensetzungen in in Weichgelatine eingekapselter Form hergestellt werden. Dies ist auf verbesserte Lagerungseigenschaften zurückzuführen, insbesondere eine Verminderung des Risikos des Ausfallens des wirksamen Stoffes nach einem Einkapselungsverfahren. So kann die Lagerzeitstabilität durch Verwendung von Ethanol oder einer bestimmten anderen derartigen Cokomponente als weiterem Bestandteil der zweiten Komponente verlängert werden. In einem weiteren alternativen Aspekt kann das Ethanol 0 bis 60 Gew.-% der zweiten Komponente, vorzugsweise 20 bis etwa 55 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 40 bis 50 Gew.-% ausmachen. Kleine Mengen an flüssigen Polyethylenglycolen können ebenfalls in der zweiten Komponente vorhanden sein.
Die GB 2 222 770 A offenbart eine breite Vielzahl von lipophilen Komponenten, die sich gemäß der vorliegenden Erfindung verwenden lassen. Typische Beispiele für lipophile Komponenten sind:

(i) Fettsäuretriglyceride mit mittlerer Kettenlänge mit beispielsweise C₆-C₁₂, wie Miglyol^® 812, und/oder
(ii) gemischte Mono-, Di-, Triglyceride mit beispielsweise C₆-C₂₀ oder C₁₆-C₁₈, wie Maisine^®, und/oder
(iii) umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle, wie Labrafil^®, und/oder
(iv) Propylenglycolmonofettsäureester mit beispielsweise C₁₄-C₁₈, wie Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycolricinoleat, Propylenglycolstearat, und/oder
(v) Propylenglycoldifettsäureester mit beispielsweise C₆-C₂₀ oder C₈-C₁₂, wie Propylenglycoldicaprylat, z.B. Miglyol^® 840, oder Propylenglycoldilaurat, und/oder
(vi) veresterte Verbindungen aus einer Fettsäure und einem primären Alkohol mit beispielsweise C₈-C₂₀-Fettsäuren und C₂-C₃-Alkoholen, wie Ethyllinoleat, und/oder
(vii) Mono- und/oder Diglyceride, beispielsweise Gemische aus Mono- und Diglyceriden mit z.B. einem Monoglycerid einer C₁ ₈-Fettsäure als Hauptkomponente, wie GMOrphic^®-80 oder Tegin^®O.

Bevorzugte lipophile Komponenten sind Fettsäuretriglyceride mittlerer Kettenlänge, Gemische aus Mono-, Di-, Triglyceriden und umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle.
Gegenstand eines Aspekts der vorliegenden Erfindung ist demnach auch eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, worin die lipophile Komponente ausgewählt ist aus (i) Fettsäuretriglyceriden mittlerer Kettenlänge, (ii) Gemischen aus Mono-, Di-, Triglyceriden und (iii) umgeesterten ethoxylierten Pflanzenölen.
In einem weiteren Aspekt kann die lipophile Komponente ein Triglycerid mittlerer Kettenlänge und/oder ein Mono- und Diglycerid oder ein Gemisch hiervon umfassen.
Als Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge in der lipophilen Komponente kann ein Triglycerid einer gesättigten Fettsäure mit C₆-C₁₂, z.B. C₈-C₁₀, verwendet werden. Geeignete Fettsäuretriglyceride mittlerer Kettenlänge sind die unter den Marken Acomed^®, Myritol^®, Captex^®, Neobee^®M 5 F, Miglyol^® 810, Miglyol^® 812, Miglyol^® 818, Mazol^®, Sefsol^® 860 und Sefsol^® 870 bekannten und im Handel er hältlichen Verbindungen, wobei Miglyol^® 812 am stärksten bevorzugt ist. Miglyol^® 812 ist ein fraktioniertes Kokosöl mit Capryl/Caprinsäuretriglyceriden und einem Molekulargewicht von etwa 520 Dalton: Fettsäurezusammensetzung C₆ max. etwa 3%, C₈ etwa 50 bis 65%, C₁₀ etwa 30 bis 45%, C₁₂ max. 5%, Säurezahl etwa 0,1, Verseifungszahl etwa 330 bis 345, Iodzahl max. 1. Miglyol^® 812 ist von Condea erhältlich. Neobee^® M 5 F ist ein fraktioniertes Capryl/Caprinsäuretriglycerid, das aus Kokosöl erhältlich ist: Säurezahl max. 0,2, Verseifungszahl etwa 335 bis 360, Iodzahl max. 0,5, Wassergehalt max. 0,15%, D²⁰ 0,930 bis 0,960, n_D ²⁰ 1,448 bis 1,451 (Herstellerinformation). Neobee^® M 5 F ist von Stepan Europe erhältlich.
Diese Triglyceride sind bei H.P. Fiedler, aaO, beschrieben (der Inhalt wird hiermit durch diese Bezugnahme eingeführt).
In einem weiteren alternativen Aspekt umfassen die Monoglyceride vorzugsweise etwa 25 bis etwa 50%, bezogen auf das Gesamtgewicht der lipophilen Komponenten. In stärker bevorzugter Weise sind etwa 30 bis etwa 40% (beispielsweise 35 bis 40%) Monoglyceride vorhanden.
In einem weiteren alternativen Aspekt umfassen die Diglyceride vorzugsweise etwa 30 bis etwa 60%, bezogen auf das Gesamtgewicht der lipophilen Komponente. In stärker bevorzugter Weise sind etwa 40 bis etwa 55% (beispielsweise 48 bis 50%) Diglyceride vorhanden.
In einem weiteren alternativen Aspekt umfassen die Triglyceride geeigneterweise mindestens 5%, jedoch weniger als etwa 25%, bezogen auf das Gesamtgewicht der lipophilen Komponente. In stärker bevorzugter Weise sind etwa 7,5 bis etwa 20% (beispielsweise etwa 9 bis 12%) Triglyceride vorhanden.
Geeignete Gemische aus Mono-, Di-, Triglyceriden sind die unter der Marke Maisine^® von Gattefossé bekannten und im Handel erhältlichen Verbindungen. Hierbei handelt es sich um umgeesterte Produkte aus Maisöl und Glycerin. Derartige Produkte bestehen vorwiegend aus Linolsäure- und Ölsäuremono-, -di- und -triglyceriden zusammen mit geringen Mengen an Palmitin- und Stearinsäuremono-, -di- und -triglyceriden (Maisöl selbst besteht aus etwa 56 Gew.-% Linolsäure-, 30% Ölsäure-, etwa 10% Palmitinsäure- und etwa 3% Stearinsäurebestandteilen). Die physikalischen Eigenschaften sind die folgenden: Freier Glyceringehalt max. 10%, Monoglyceride etwa 40%, Diglyceride etwa 40%, Triglyceride etwa 10%, freier Ölsäuregehalt etwa 1 %. Weitere physikalische Eigenschaften sind die folgenden: Säurezahl max. 2, Iodzahl 85 bis 105, Verseifungszahl 150 bis 175, Mineralsäuregehalt = 0. Der Fettsäuregehalt für Maisine^® ist typischerweise der folgende: Palmitinsäure etwa 11 %, Stearinsäure etwa 2,5%, Ölsäure etwa 29%, Linolsäure etwa 56%, weitere etwa 1,5% (H. Fiedler, aaO, Band 2, Seite 958, Herstellerinformation).
In einem weiteren alternativen Aspekt kann die lipophile Komponente alternativ beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbares Öl mit vorzugsweise einer ungesättigten Komponente, wie einem pflanzlichen Öl oder Fischöl, umfassen.
Die lipophile Komponente kann alternativ geeignete umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle umfassen, beispielsweise solche, wie sie durch Umsetzung verschiedener natürlicher Pflanzenöle (beispielsweise Maisöl, Kornöl, Mandelöl, Erdnussöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumenöl, Safloröl und Palmöl oder Gemische hiervon) mit Polyethylenglycolen mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 800 in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erhalten werden. Diese Verfahren sind bekannt und beispielsweise in US 3 288 824 A beschrieben. Umgeesteres ethoxyliertes Maisöl ist besonders bevorzugt.
Umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle sind bekannt und im Handel unter der Marke Labrafil^® erhältlich (H. Fiedler, aaO, Band 2, Seite 880), Beispiele hierfür sind Labrafil^® M 2125 CS (erhalten aus Maisöl mit einer Säurezahl von weniger als etwa 2, einer Verseifungszahl von 155 bis 175, einem HLB-Wert von 3 bis 4 und einer Iodzahl von 90 bis 110) und Labrafil^® M 1944 CS (erhalten aus Kernöl mit einer Säurezahl von etwa 2, einer Verseifungszahl von 145 bis 175, einer Iodzahl von 60 bis 90). Ebenfalls verwendet werden kann Labrafil^® M 2130 CS (hierbei handelt es sich um das Umesterungsprodukt aus einem C₁₂-C₁ ₈-Glycerid und Polyethylenglycol mit einem Schmelzpunkt von etwa 35 bis 40°C, einer Säurezahl von weniger als etwa 2, einer Verseifungszahl von 185 bis 200 und einer Iodzahl von weniger als etwa 3). Das bevorzugte umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöl ist Labrafil^® M 2125 CS, das beispielsweise von Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Frankreich, erhalten werden kann.
Weitere geeignete lipophile Komponenten zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Propylenglycolmono- und -difettsäureester, wie Propylenglycoldicaprylat (auch bekannt und im Handel erhältlich unter der Marke Miglyol^® 840 von Condea; H. Fiedler, aaO, Band 2, Seite 1008) oder Propylenglycoldilaurat, Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycollaurat, Propylenglycolricinoleat, Propylenglycolstearat usw. (Fiedler, aaO, Band 2, Seiten 1277 ff.).
Als weitere lipophile Komponente können veresterte Verbindungen aus einer Fettsäure und einem primären Alkohol verwendet werden. Diese können veresterte Verbindungen umfassen aus einer Fettsäure mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und einem primären Alkohol mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Ethyllinoleat, Ethyloleat, usw., wobei eine veresterte Verbindung aus Linolsäure und Ethanol besonders bevorzugt ist.
In einem weiteren Aspekt kann als die lipophile Komponente ein Mono- und/oder Diglycerid verwendet werden. Bei einem Mono- und/oder Diglycerid handelt es sich beispielsweise um ein Gemisch aus Glycerinmono- und -diestern einer Fettsäure, worin der Monoglyceridgehalt beispielsweise mindestens 40% beträgt. Vorzugsweise enthalten die Mono- und Diglyceride ein Monoglycerid einer C₁₈-Fettsäure als Hauptkomponente. Solche Verbindungen sind unter den Marken GMO^® AV1 (Croda Co.), ATMOS^® 300 (ICI Co.), GMOrphic^®-80 (Eastman Co.), Tegin^®O (Goldschmidt Co.) usw. im Handel erhältlich. Das GMOrphic^®-80 (Glycerylmonooleat) besitzt beispielsweise die folgenden weiteren charakteristischen Daten: Monoglyceridgehalt min. 94%, C₁ ₈:1-Gehalt min. 75%, Peroxidzahl max. 2,5, C₁₈:2- und C₁ ₈:3-Gehalt max. 15%, C₁ ₆:0- und C₁ ₈:0- und C₂ ₀:0-Gehalt max. 10%, Wasser max. 2%, Säurezahl max. 3, Iodzahl 65 bis 75, Verseifungszahl 155 bis 165, freies Glycerin max. 1 %, Hydroxylzahl 300 bis 330 (Herstellerinformation). Tegin^®O (Glyceryloleat) besitzt die folgenden weiteren charakteristischen Daten: Monoglyceridgehalt 55 bis 65%, Peroxidzahl max. 10, Wassergehalt max. 1 %, Säurezahl max. 2, Iodzahl 70 bis 76, Verseifungszahl 158 bis 175, freies Glycerin max. 2% (Nestellerinformation).
Typischerweise ist das Mono/Diglycerid in einer Konzentration von 5 bis 10 Gew. %, beispielsweise der Zusammensetzung, des Trägermediums oder der lipophilen Komponente vorhanden.
In einem weiteren alternativen Aspekt kann man in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung jede der obigen lipophilen Komponenten, wie Öle, allein oder in Kombination als die lipophile Komponente verwenden. Wenn ein Gemisch aus einem eine mittlere Kettenlänge aufweisenden Triglycerid und einem Mono- und Diglycerid in der lipophilen Komponente verwendet wird, dann können diese Bestand teile in einem Mischungsverhältnis von 1:0,1 bis 1, vorzugsweise 1:0,1 bis 0,5, auf Gewichtsbasis vorhanden sein.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt in einem weiteren alternativen Aspekt das Zusammensetzungsverhältnis aus der lipophilen Komponente und dem Cyclosporin vorzugsweise 1 bis 10:1 und in stärker bevorzugter Weise 2 bis 6:1 auf Gewichtsbasis.
Beispiele für geeignete Tenside zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:

i) Reaktionsprodukte aus einem natürlichen oder hydrierten Ricinusöl und Ethylenoxid. Das natürliche oder hydrierte Ricinusöl kann mit Ethylenoxid in einem Molverhältnis von etwa 1:35 bis etwa 1:60 umgesetzt werden, wobei optional die Polyethylenglycolkomponente von den Produkten entfernt werden kann. Verschiedene derartige Tenside sind im Handel erhältlich. Die unter der Marke Cremophor^® erhältlichen Polyethylenglycol-hydrierten Ricinusöle sind besonders geeignet. Speziell geeignet sind Cremophor^® RH 40, das eine Verseifungszahl von etwa 50 bis 60, eine Säurezahl von weniger als etwa 1, einen Wassergehalt (Fischer) von weniger als etwa 2%, einen n_D ⁶⁰' von etwa 1,453 bis 1,457 und einen HLB-Wert von etwa 14 bis 16 aufweist, und Cremophor^® RH 60, das eine Verseifungszahl von etwa 40 bis 50, eine Säurezahl von weniger als etwa 1, eine Iodzahl von weniger als etwa 1, einen Wassergehalt (Fischer) von etwa 4,5 bis 5,5%, ein n_D ⁶⁰ von etwa 1,453 bis 1,457 und einen HLB-Wert von 15 bis 17 aufweist. Ein speziell bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist Cremophor^® RH 40. Ferner geeignet sind Polyethylenglycolricinusöle, wie sie beispielsweise erhältlich sind unter der Marke Cremophor^® EL mit einem Molekulargewicht (durch Dampfosmometrie) von etwa 1630, einer Verseifungszahl von etwa 65 bis 70, einer Säurezahl von etwa 2, einer Iodzahl von etwa 28 bis 32 und einem n_D ²⁵ von etwa 1,471. Ähnliche oder identische Produkte, die auch verwendet werden können, sind erhältlich unter den Marken Nikkol^® (beispielsweise Nikkol^® HCO-40 und HCO-60), Mapeg^® (beispielsweise Mapeg^® CO-40h), Incrocas^® (z.B. Incrocas^® 40), Tagat^® (beispielsweise Polyoxyethylenglycerinfettsäureester, Z.B. Tagat^® RH 40 und Tagat^® TO, ein Polyoxyethylenglycerintrioleat mit einem HLB-Wert von 11,3; Tagat^® RH40 ist bevorzugt) und Simulsol OL-50 (PEG-40-Ricinusöl mit einer Verseifungszahl von etwa 55 bis 65, einer Säurezahl von max. 2, einer Iodzahl von 25 bis 35, einem Wassergehalt von max. 8% und einem HLB-Wert von etwa 13, erhältlich von Seppic). Diese Tenside sind ebenfalls bei Fiedler, aaO, beschrieben.
ii) Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, beispielsweise Mono- und Trilauryl-, Palmityl-, Stearylund Oleylester, wie sie unter der Marke Tween^® (Fiedler, aaO, Seite 1615 ff.) bekannt und im Handel erhältlich sind, wozu beispielsweise die folgenden Tween-Produkte gehören. 20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat], 21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat], 40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat], 60 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat], 65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat], 80 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat], 81 [Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat], 85 [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat]. Besonders bevorzugte Produkte dieser Klasse sind Tween^® 40 und Tween^® 80.
iii) Polyoxyethylenfettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylenstearinsäureester der unter der Marke Myrj^® (Fiedler, aaO, Band 2, Seite 1042) bekannten und im Handel erhältlichen Art. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist Myrj^® 52 mit einem D²⁵-Wert von etwa 1,1, einem Schmelzpunkt von etwa 40 bis 44°C, einem HLB-Wert von etwa 16,9, einer Säurezahl von etwa 0 bis 1 und einer Verseifungszahl von etwa 25 bis 35.
iv) Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere und -Blockcopolymere. Poloxamere, beispielsweise der unter den Marken Pluronic^®, Emkalyx^® (Fiedler, aaO, Band 2, Seite 1203) bekannten und im Handel erhältlichen Art. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist Pluronic^® F68 (Poloxamer 188) mit einem Schmelzpunkt von etwa 52°C und einem Molekulargewicht von etwa 6800 bis 8975. Ein weiteres bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist Synperonic^® PE L44 (Poloxamer 124).
v) Dioctylnatriumsulfosuccinat, wie es unter der Marke Aerosol OT^® beispielsweise von American Cyanamid Co. (Fiedler, aaO, Band 1, Seite 118) bekannt und im Handel erhältlich ist oder Di[2-ethylhexyl]succinat (Fiedler, aaO, Band 1, Seite 487).
vi) Phospholipide, insbesondere Lecithine (Fiedler, aaO, Band 2, Seiten 910, 1184). Geeignete Lecithine umfassen insbesondere Sojabohnenlecithine.
vii) Sorbitanfettsäureester, wie Sorbitanmono-C₁ ₂-C₁ ₈-fettsäureester, oder Sorbitantri-C₁ ₂-C₁ ₈-fettsäureester, wie sie unter der Marke Span^® beispielsweise von ICI bekannt und im Handel erhältlich sind. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist beispielsweise Span^® 20 (Sorbitanmonolaurat) oder Span^® 80 (Sorbitanmonooleat) (Fiedler, aaO, Band 2, Seite 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, aaO, Seite 473).
viii) Polyoxyethylenmonoester einer gesättigten, C₁₀-C₂₂, wie beispielsweise C₁ ₈, substituierten Hydroxystearinsäure, wie eines 12-Hydroxyfettsäure-PEG-esters, beispielsweise von PEG mit etwa 600 bis 900, wie 660, Dalton Molekulargewicht, beispielsweise Solutol^® HS 15 von BASF, Ludwigshafen, Deutschland.
ix) Polyoxyethylenalkylether, wie Polyoxyethylenglycolether von C₁ ₂-C₁ ₈-Alkoholen, beispielsweise Polyoxyl-2-, -10- oder -20-cetylether oder Polyoxyl-4- oder -23-laurylether oder Polyoxyl-2-, -10- oder -20-oleylether oder Polyoxyl-2-, -10-, -20- oder -100-steanlether, wie sie unter der Marke Brij^® beispielsweise von ICI bekannt und im Handel erhältlich sind. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist beispielsweise Brij^® 35 (Polyoxyl-23-laurylether) oder Brij^® 98 (Polyoxyl-20-oleylether) (Fiedler, aaO, Band 1, Seiten 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, aaO, Seite 367). Ähnliche und ebenfalls verwendbare Produkte sind Polyoxyethylenpolyoxypropylenalkylether, wie Polyoxyethylenpolyoxypropylenether von C₁ ₂-C₁ ₈-Alkoholen, beispielsweise Polyoxyethylen-20-polyoxypropylen-4-cetylether, welcher unter der Marke Nikkol PBC^® 34 beispielsweise von Nikko Chemicals Co., Ltd. bekannt und im Handel erhältlich ist (Fiedler, aaO, Band 2, Seite 1239).
x) Wasserlösliche Tocopherylpolyethylenglycolbernsteinsäureester (TPGS), mit beispielsweise einer Polymerisationszahl von etwa 1000, wie sie unter anderem von Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA, erhältlich sind.
xi) Polyglycerinfettsäureester mit beispielsweise 2 bis 20, wie 10, Glycerineinheiten. Der Fettsäurebestandteil kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von beispielsweise C₈-C₁ ₈ umfassen. Besonders geeignet sind beispielsweise Decaglycerlmonolaurat oder Decaglycerlmonomyristat, wie sie auch unter der Marke Decaglyn^® 1-L bzw. Decaglyn^® 1-M beispiels weise von Nikko Chemicals Co., Ltd. bekannt und im Handel erhältlich sind (Fiedler, aaO, Band 2, Seite 1228).
xii) Polyethylenglycolglycerylfettsäureester, Der Fettsäureester kann Mono- und/oder Diund/oder Trifettsäureester umfassen. Der Fettsäurebestandteil kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von C₁ ₂-C₁ ₈ umfassen. Die Polyethylenglycole können beispielsweise 10 bis 40 [CH₂-CH₂-O]-Einheiten, beispielsweise 15 oder 30 [CH₂-CH₂-O]-Einheiten, aufweisen. Besonders geeignet sind Polyethylenglycol(15)glycerylmonostearat oder Polyethylenglycol(15)glycerylmonooleat, wie sie im Handel unter der Marke TGMS^®-15 bzw. TGMO^®-15 beispielsweise von Nikko Chemicals Co., Ltd. erhältlich sind. Ferner geeignet ist Polyethylenglycol(30)glycerlmonooleat, das beispielsweise unter der Marke Tagat^® O von Goldschmidt im Handel erhältlich ist (H. Fiedler, aaO, Band 2, Seiten 1502 bis 1503).
xiii) Sterine und Derivate hiervon, beispielsweise Cholesterine und Derivate hiervon, insbesondere Phytosterine, wie Produkte, die Sitosterin, Campesterin oder Stigmasterin umfassen, und Ethylenoxidaddukte hiervon, beispielsweise Sojasterine und Derivate hiervon, beispielsweise Polyethylenglycolsterine, wie Polyethylenglycolphytosterine oder Polyethylenglycolsojasterine. Die Polyethylenglycole können beispielsweise 10 bis 40 [CH₂-CH₂-O]-Einheiten, wie 25 oder 30 [CH₂-CH₂-O]-Einheiten, aufweisen. Besonders geeignet ist Polyethylenglycol(30)phytosterin, das beispielsweise unter der Marke Nikkol BPS^®-30 von Nikko Chemicals Co., Ltd. im Handel erhältlich ist. Ferner geeignet ist Polyethylenglycol(25)sojasterin, das beispielsweise unter der Marke Generol^® 122 E 25 von Henkel im Handel erhältlich ist (H. Fiedler, aaO, Band 1, Seite 680).

Es ist darauf hinzuweisen, dass Tenside komplexe Gemische mit Nebenprodukten oder nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien sein können, die bei der Herstellung der Tenside beteiligt sind, wie beispielsweise Tenside, die durch Polyoxyethylierung hergestellt werden, welche weitere Nebenprodukte enthalten können, wie Polyethylenglycol.
Ein Tensid mit einem Hydrophilen-Lipophilen-Gleichgewichtswert (HLB-Wert) von 8 bis 17 ist bevorzugt. Der HLB-Wert ist vorzugsweise der mittlere HLB-Wert.
Das ausgewählte Tensid weist vorzugsweise einen Hydrophilen-Lipophilen-Gleichgewichtswert (HLB-Wert) von mindestens 10 auf, wie Cremophor.
Gegenstand eines Aspekts der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, worin das Tensid ausgewählt ist aus

(i) Reaktionsprodukten eines natürlichen oder hydrierten Pflanzenöls und Ethylenoxid und
(ii) Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern.

Vorzugsweise liegen die relativen Anteile der zweiten Komponente, der lipophilen Komponente und des Tensids innerhalb des Mikroemulsionsbereichs bei einer Standarddreiwegeauftragung. Die so erhaltenen Zusammensetzungen sind Mikroemulsionsvorkonzentrate mit hoher Stabilität, die bei Zugabe von Wasser Mikroemulsionen mit einer mittleren Teilchengröße von < 200 nm zuliefern vermögen.
Standarddreiwegeauftragungen, wie Phasendiagramme, können in bekannter Weise gemäß Beschreibungen von beispielsweise GB 2 222 770 A oder WO 96 13 273 A1 erstellt werden.
In einem weiteren alternativen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Cyclosporin- oder Makrolidzubereitung, die umfasst

1) ein Cyclosporin oder Makrolid als Wirkstoff;
2) eine zweite Komponente gemäß den obigen Ausführungen;
3) einen Bestandteil oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Bestandteilen, die aus einer veresterten Verbindung aus einer Fettsäure und einem primären Alkohol, einem Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge und einem Fettsäuremonoglycerid als Ölkomponente ausgewählt sind, und
4) ein Tensid mit einem HLB-Wert (Hydrophiler-Lipophiler-Gleichgewichtswert) von 8 bis 17,

In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Cyclosporin- oder Makrolidzubereitung, die eine Zusammensetzung umfasst, welche enthält

1) ein Cyclosporin oder Makrolid als Wirkstoff und
2) eine zweite Komponente gemäß den obigen Ausführungen.

Obwohl beliebige pharmazeutisch annehmbare Komponenten, die aus der oben als zweite Komponente beschriebenen Gruppe ausgewählt sind in einer derartigen Zusammensetzung verwendet werden können, sind bestimmte Komponenten bevorzugt. Sie umfassen Sunfat^® GDC-N, Lauroglycol^® 90 oder Oleylalkohol.
Gegenstand eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung ist folglich eine Cyclosporin- oder Makrolidzubereitung, die eine Zusammensetzung umfasst, die

1) ein Cyclosporin oder Makrolid als Wirkstoff und
2) eine zweite Komponente enthält, welche ausgewählt ist aus (i) Glyceryldi-C₆-C₁₆-fettsäureester, (ii) Propylenglycolmono-C₆-C₁₂-fettsäureester, (iii) Fettalkoholen.

Eine derartige Zusammensetzung, bei der es sich auch um eine erfindungsgemäße Zusammensetzung handelt, kann optional auch eine beliebige andere Komponente gemäß der Beschreibung hierin gewünschtenfalls in den hier ebenfalls beschriebenen Mengen umfassen.
Die Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung von Rezepturen formuliert werden, wie sie in WO 97 36 610 A1 beschrieben sind, worin das Propylencarbonat durch die zweite Komponente ersetzt ist.
Gewünschtenfalls kann auch Polyethylenglycol, das einen hohen Siedepunkt aufweist, nicht flüchtig ist und ein Lösungsmittel für Cyclosporin ist, verwendet werden. In der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird, obwohl jedes beliebige Polyethylenglycol, das verflüssigt werden kann verwendet werden kann, vorzugsweise Polyethylenglycol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 200 bis 600, insbesondere PEG 200, verwendet.
In der vorliegenden Erfindung kann in einem weiteren alternativen Aspekt ein Gemisch aus Polyethylenglycol und der zweiten Komponente als Komponente gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet und im allgemeinen im Verhältnis von 1:0,1 bis 5, vorzugsweise 1:0,1 bis 3, am stärksten bevorzugt 1:0,2 bis 2, auf Gewichtsbasis kombiniert werden.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in einem weiteren alternativen Aspekt die zweite Komponente vorzugsweise in einem Anteil von 0,1 bis 10 Gewichtsteilen, stärker bevorzugt von 0,5 bis 8 Gewichtsteilen, am stärksten bevorzugt 1 bis 5 Gewichtsteilen, pro 1 Gewichtsteil Cyclosporin verwendet werden.
Die dritte Komponente, die in dem Emulsionsvorkonzentrat, beispielsweise im Mikroemulsionsvorkonzentrat, gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist eine lipophile Komponente, wie eine Ölkomponente. Als die lipophile Komponente, beispielsweise Ölkomponente, gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Bestandteil oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Bestandteilen verwendet werden, die aus veresterten Verbindungen aus einer Fettsäure und einem primären Alkohol, Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge (falls vorhanden) und Fettsäuremonoglyceriden ausgewählt sind. Die veresterte Verbindung aus einer Fettsäure und einem primären Alkohol, die erfindungsgemäß verwendet werden kann, kann eine veresterte Verbindung aus einer Fettsäure mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und einem primären Alkohol mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen umfassen, wie Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Ethyllinoleat, Ethyloleat usw., wobei eine veresterte Verbindung aus Linolsäure und Ethanol besonders bevorzugt ist. Als Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge (falls vorhanden) kann darüber hinaus ein Triglycerid einer gesättigten Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen verwendet werden, wobei Capryl/Caprinsäuretrigylcerid als Pflanzenöltriglycerid einer gesättigten Fettsäure am stärksten bevorzugt ist. Das Fettsäuremonoglycerid, das auch erfindungsgemäß als die lipophile Komponente, beispielsweise die Ölkomponente, verwendet werden kann, umfasst ein Monoglycerid einer Fettsäure mit 18 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Monoglycerid von Ölsäure.
In einem Mikroemulsionsvorkonzentrat gemäß der vorliegenden Erfindung kann die lipophile Komponente, beispielsweise die Ölkomponente, in einem Anteil von 1 bis 10 Gewichtsteilen, vorzugsweise 2 bis 6 Gewichtsteilen, pro 1 Gewichtsteil Cyclosporin verwendet werden.
In einem weiteren alternativen Aspekt sind vorzugsweise ein Fettsäuremonoglycerid und ein Fettsäureester als lipophile Komponente, beispielsweise die Ölkomponente, beispielsweise in einem Verhältnis von 1:1 bis 1:2, z.B. 1:1 bis 1:1,2, vorhanden.
In einem weiteren alternativen Aspekt ist ferner optional ein Capryl/Caprinsäuretriglycerid, beispielsweise in einem Verhältnis zu Ethyllinoleat von 1:0,05 bis 1, wie 1:0,1 bis 0,2, vorhanden.
In dem als die lipophile Komponente, beispielsweise die Ölkomponente, gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Ölgemisch kann das Mischungsverhältnis aus Fettsäuremonoglycerid:veresterte Verbindung einer Fettsäure und aus primärem Alkohol:Fettsäuretriglycerid einer mittleren Kettenlänge (falls vorhanden) im Allgemeinen in einem Bereich von 1:0,1 bis 5:0,1 bis 10, vorzugsweise im Bereich von 1:0,1 bis 3,0:0,1 bis 3,0 auf Gewichtsbasis liegen.
Die vierte Komponente, die in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist ein Tensid. Die geeigneten Tenside zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen beliebige pharmazeutisch annehmbare Tenside mit einem HLB-Wert (Hydrophiler-Lipophiler-Gleichgewichtswert) von 8 bis 17. Diese Tenside sind befähigt zur Emulgierung des lipophilen Teils der Zusammensetzung, welcher die ein Cyclosporin enthaltende lipophile Komponente, beispielsweise die Ölkomponente, umfasst, sowie des Teils der Zusammensetzung, der die zweite Komponente und das Cotensid enthält, in Wasser unter Bildung einer stabilen Mikroemulsion. Zu Beispielen für erfindungsgemäß verwendbare bevorzugte Tenside gehören Polyoxyethylenprodukte natürlicher oder hydrierter Pflanzenöle, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und dergleichen, wie Nikkol^® HCO-50, Nikkol^® HCO-40, Nikkol^® HCO-60, Tween^® 20, Tween^® 21, Tween^® 40, Tween^® 60, Tween^® 80, Tween^® 81 usw. Einzelbeispiele hierfür sind Polyoxyethylen(50)-hydriertes Ricinusöl oder Polyoxyethylen(40)-hydriertes Ricinusöl, wie sie unter den Marken Nikkol^® HCO-50 bzw. Nikkol^® HCO-40 (NIKKO Chemical Co., Ltd.) vertrieben werden, und auch Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat, das im Handel unter der Marke Tween^® 20 (ICI Chemicals) erhältlich ist und eine Säurezahl unter 1, eine Verseifungszahl von etwa 48 bis 56, eine Hydroxylzahl von etwa 45 bis 55 und einen pH-Wert (5%) von 4,5 bis 7,0 aufweist.
In einem weiteren alternativen Aspekt kann das Tensid ein beliebiges der oben genannten Tenside alleine oder vorzugsweise in Kombination aus zwei oder mehr Tensiden sein, die aus den obigen Tensiden ausgewählt sind. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können die Tenside in einem Anteil von 1 bis 10 Gewichtsteilen, vorzugsweise in einem Anteil von 2 bis 8 Gewichtsteilen, pro 1 Gewichtsteil Cyclosporin verwendet werden.
Wenn in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein Gemisch aus zwei Tensiden, nämlich aus Polyoxyethylen(50)-hydriertem Ricinusöl und Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat verwendet wird, dann liegt das Zusammensetzungsverhältnis von Polyoxyethylen(50)-hydriertem Ricinusöl zu Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat vorzugsweise in einem Bereich von 1:0,1 bis 5, stärker bevorzugt in einem Bereich von 1:0,5 bis 4, und am stärksten bevorzugt in einem Bereich von 1:0,1 bis 0,25, auf Gewichtsbasis.
In einem weiteren alternativen Aspekt sind in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bis zu vier Komponenten vorhanden, und zwar vorzugsweise in einem Verhältnis von Cyclosporin oder Makrolid:zweite Komponente:lipophile Komponente, beispielsweise Ölkomponente:Tensid, von 1:0,1 bis 10:1 bis 10:1 bis 10 und stärker bevorzugt in einem Verhältnis von 1:0,5 bis 8:2 bis 6:2 bis 8, auf das Gewicht bezogen.
Eine weitere Substanz, die beispielsweise derzeit verwendet werden kann, ist ein hydrophiles Cotensid, wie ein Polyoxyethylenpolyoxypropylenblockcopolymer oder Poloxamer, das bei Raumtemperatur flüssig ist. Ein solches Blockcopolymer ist im Handel unter der Marke Pluronic^® L10, L31, L35, L43, L44 (Poloxamer 124), L101, 31R1 erhältlich, wobei das Poloxamer 124, das pharmazeutisch annehmbar ist, vorzugsweise als Gemisch mit der oben angegebenen zweiten Komponente verwendet wird. Poloxamer 124 ist auch unter der Marke Lutrol^® oder Synperonic^® PE L44 erhältlich. Poloxamer ist ein hydrophiles hoch molekulares Tensid mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 18.000, das als Lösemittel für medizinische Komponenten, Lipidemulsionen, Salbengrundlagen, Bindemittel oder Beschichtungsmittel für Tabletten, Geliermittel usw. verwendet werden kann. Die Eigenschaften von Poloxameren sind zwar von ihrer Serie abhängig, doch sind diese Poloxamere mit einem Flammpunkt von 260°C thermisch stabil. Im Gegensatz zu anderen Poloxameren löst sich Poloxamer 124 einfach in organischen Lösemitteln, wie Propylenglycol oder Xylol. Darüber hinaus ist im Vergleich zu allen anderen in Cyclosporinformulierungen des Standes der Technik verwendeten Lösemitteln Poloxamer nicht hygroskopisch. Es kommt somit zu keiner Veränderung des Zusammensetzungsverhältnisses durch Auflösung der Gelatinehülle, Permeation oder Verdampfung.
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei auch ein hydrophiles Cotensid, wie ein Polyoxyethylenpolyoxypropylenblockcopolymer enthalten ist.
In einem weiteren alternativen Aspekt, nämlich eines Gemisches bei Verwendung aus der zweiten Komponente und einem Polyoxyethylenpolyoxypropylenblockcopolymer in einem flüssigen Zustand bei Raumtemperatur in der zweiten Komponente, können die beiden Bestandteile in einem Verhältnis von 1:0,1 bis 5, vorzugsweise 1:0,1 bis 3, stärker bevorzugt in einem Verhältnis von 1:0,1 bis 1, auf das Gewicht bezogen, vereinigt werden. Typischerweise ist das Gemisch in einer Konzentration von 5 bis 10% vorhanden.
Gegenstand eines Aspekts der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, bei welcher die zweite Komponente und das hydrophile Cotensid, beispielsweise ein Polyoxyethlyenpolyoxypropylenblockcopolymer, in einem Verhältnis von 1:0,1 bis 5, auf das Gewicht bezogen, vereinigt werden.
In einem alternativen Aspekt beträgt in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung das Verhältnis von Cyclosporin zum hydrophilen Cotensid vorzugsweise 1:0,1 bis 1, stärker bevorzugt 1:0,5 bis 0,8, auf das Gewicht bezogen.
Die ein Emulsionsvorkonzentrat, beispielsweise ein Mikroemulsionsvorkonzentrat, umfassenden Zusammensetzungen, wie sie unter anderem in den folgenden Beispielen beschrieben werden, können gute Stabilitätseigenschaften zeigen, wie sie durch Standardstabilitätstests belegt werden, und beispielsweise Lagerzeitstabilität von bis zu einem, zwei oder drei Jahren oder sogar darüber aufweisen. Die erfindungsgemäßen Mikroemulsionsvorkonzentratzusammensetzungen liefern stabile Mikroemulsionen mit einer Stabilität von beispielsweise bis zu einem Tag oder länger, beispielsweise von einem Tag.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch weitere Additive oder Bestandteile enthalten, beispielsweise Antioxidantien (wie Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT) und Tocopherole) und/oder Konservierungsmittel. In einem weiteren alternativen Aspekt können diese Additive oder Bestandteile etwa 0,05 bis 1 Gew.-% ausmachen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner Süßungsmittel oder Geschmackstoffe in einer Menge von bis zu etwa 2,5 oder 5 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Vorzugsweise handelt es sich beim Antioxidationsmittel um α-Tocopherol (Vitamin E).
Einzelheiten der Streckmittel gemäß der vorliegenden Erfindung sind bei H.P. Fiedler, aaO, Handbook of Pharmaceutical Excipients, aaO, beschrieben oder können von den betreffenden Herstellern bezogen werden.
Jede hier nicht anders spezifizierte Kohlenstoffkette enthält bequemerweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, beispielsweise 10 bis 18 Kohlenstoffatome, wenn es sich um eine terminale Gruppe handelt, oder 2 oder 3 Kohlenstoffatome, wenn es sich um eine Polymereinheit handelt.
Die vorliegende Erfindung umfasst selbstverständlich

a) bezüglich der Komponente 2) beliebige Komponenten i) bis v) allein oder in Kombination mit einer, zwei oder mehr der anderen Komponenten i) bis v),
b) bezüglich der Komponente.3) beliebige der oben spezifizierten lipophilen Komponenten allein oder in Kombination und
c) bezüglich der Komponente 4) beliebige der oben spezifizierten Tenside, beispielsweise Tenside i) bis xiii) allein oder in Kombination.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen besitzen besonders vorteilhafte Eigenschaften, wenn sie oral verabreicht werden, beispielsweise bezüglich Konsistenz und hohem Niveau an Bioverfügbarkeit, wie Standardbioverfügbarkeitstests zeigen, wobei die Werte beispielsweise 2- bis 4-mal höher sind als bei normalen Emulsionen. Diese Versuche werden durchgeführt an Tieren, wie Ratten oder Hunden, oder gesunden Freiwilligen unter Anwendung einer HPLC oder eines spezifischen oder nicht spezifischen monoklonalen Kits zur Bestimmung des Spiegels des Wirkstoffs, wie des Makrolids im Blut. Beispielsweise zeigt die per orale Verabreichung der Zusammensetzung von Beispiel 1 an Hunde überraschend hohe C_max-Werte gemäß Nachweis durch ELISA bei Verwendung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers.
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Anwendung in der Medizin.
Pharmakokinetische Parameter, beispielsweise die Absorption und die Blutspiegel, werden überraschend auch besser voraussagbar, wobei Probleme bei der Verabreichung bezüglich schwankender Absorption vermieden oder verringert werden können. Darüber hinaus sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Tensidmaterialien wirksam, wie Gallensalzen, die im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind. Demnach sind diese pharmazeutischen Zusammensetzungen in wässrigen Systemen, die solche natürliche Tenside enthalten, vollständig dispergierbar und vermögen somit in situ Mikroemulsionssysteme zu bilden, die stabil sind und kein Ausfallen des Wirkstoffs oder eine andere Störung der feinen Teilchenstruktur zeigen. Die Funktion der pharmazeutischen Zusammensetzungen bei oraler Verabreichung bleibt im Wesentlichen von der relativen Anwesenheit oder Abwesenheit von Gallensalzen zu jedem speziellen Zeitpunkt oder bei jedem beliebigen gegebenen Individuum unabhängig und/oder wird dadurch nicht beeinträchtigt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verringern auch die Schwankungen der Inter- und Intrapatientendosisreaktion.
In einem weiteren alternativen Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der obigen Definition durch innige Vermischung

(1) der zweiten Komponente,
(2) der lipophilen Komponente und
(3) des Tensids

Optional können auch weitere Komponenten oder Additive, insbesondere eine hydrophile Komponente als Cokomponente, wie Ethanol, mit den Komponenten (1), (2) und (3) vermischt oder zusammen mit dem Wirkstoff oder nach dessen Zugabe zugesetzt werden.
Die Zusammensetzung kann mit Wasser oder einem wässrigen Lösemittelmedium derart kombiniert werden, dass eine Emulsion, beispielsweise eine Mikroemulsion, erhalten wird.
Es werden vorliegend auch Zusammensetzungen in Erwägung gezogen, die Emulsionsvorkonzentrate, wie Mikroemulsionsvorkonzentrate, die kein raffiniertes Fischöl und/oder Ethanol und/oder umgeestertes ethoxyliertes Pflanzenöl enthalten können.
Ferner hat sich gezeigt, dass Makrolide enthaltende stabile Zusammensetzungen durch Formulierung des Makrolids in einer sauren Umgebung erhalten werden können. Hier und im Folgenden werden Zusammensetzungen als stabil erachtet, wenn das darin als Wirkstoff enthaltene Makrolid nach einem Zeitraum von Tagen oder Wochen bei Raumtemperatur (25°C) im Wesentlichen intakt bleibt.
Die Säure kann lipidlöslich und/oder ethanollöslich sein. Die Säure kann beispielsweise eine Fettsäure sein, wie Ölsäure. Die Säure kann auch eine Carbonsäure sein, beispielsweise eine Mono-, Dioder Tricarbonsäure, und ist vorzugsweise eine Mono- oder Dicarbonsäure. Die Säure kann ein oder mehr hydrophile Gruppen, wie Hydroxygruppen, und vorzugsweise ein oder zwei hydrophile Gruppen enthalten. Erfindungsgemäß verwendbare geeignete Säuren umfassen Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, D-Äpfelsäure, L-Äpfelsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure oder Milchsäure oder Säuren mit einem ähnlichen pKa-Wert, beispielsweise von 2 bis 7. Bevorzugte Säuren sind Malonsäure, Oxalsäure, Citronensäure und Milchsäure, wobei Malonsäure stärker bevorzugt ist.
Die bevorzugte Säuremenge kann durch Routineversuche bestimmt werden. Das Gewichtsverhältnis von Makrolid:Säure kann in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bis zu 20:1, beispielsweise 1:5 bis 5:1, wie 1:1, betragen. In einem weiteren alternativen Aspekt kann die Säure in einer Menge von 0,05 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sein.
In einem weiteren alternativen Aspekt kann das Makrolid in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sein.
Die Art der pharmazeutischen Zusammensetzung ist nicht kritisch. Es kann sich um einen Feststoff handeln, wobei aber eine Flüssigkeit bevorzugt ist. Das Makrolid kann beispielsweise zu einem Emulsionskonzentrat, beispielsweise einem Mikroemulsionsvorkonzentrat oder einem Emulsionsvorkonzentrat gemäß der obigen Definition formuliert und mit einer bestimmten Menge einer Säure kombiniert werden. Die säurestabilisierte Zusammensetzung kann enteral, beispielsweise oral, wie als Kapsel oder Trinklösung, oder parenteral, wie als Infusionskonzentrat, verabreicht werden, wobei eine orale Verabreichung bevorzugt ist.
Die Brauchbarkeit aller erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann in klinischen Standardtests bei beispielsweise bekannten Indikationen von Wirkstoffdosen, die äquivalente Blutspiegel des Wirkstoffs liefern, beispielsweise unter Anwendung von Dosen im Bereich von 2,5 mg bis 1000 mg Wirkstoff pro Tag bei einem 75 kg schweren Säuger, beispielsweise einem Erwachsenen, und in Standardtiermodellen beobachtet werden. Die erhöhte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Standardtiertests und in klinischen Tests gemäß der obigen Ausführungen beobachtet werden.
Die optimale Dosis des Wirkstoffs, die an einen speziellen Patienten zu verabreichen ist, muss sorgfältig bedacht werden, da die individuelle Reaktion auf das jeweilige Makrolid, wie Rapamycin, und der Metabolismus des Makrolids, beispielsweise von Rapamycin, schwanken können. Es kann auch ratsam sein, die Blutserumspiegel des Wirkstoffs durch Radioimmunoassay, monoklonalen Antikörperassay oder weitere geeignete herkömmliche Mittel zu überwachen. Die Dosen eines Makrolids liegen im Allgemeinen in einem Bereich von 1 bis 1000 mg pro Tag, beispielsweise einem Bereich von 2,5 mg bis 1000 mg pro Tag bei einem 75 kg schweren Erwachsenen, vorzugsweise in einem Bereich von 25 bis 500 mg, wobei die optimale Dosis etwa 50 bis 100 mg pro Tag beträgt. Zufriedenstellende Ergebnisse werden erhalten durch Verabreichung von etwa 75 mg pro Tag beispielsweise in Form von zwei Kapseln, wobei eine 50 mg und eine 25 mg enthält, oder von drei Kapseln, die jeweils 25 mg enthalten. Die Dosen an Cyclosporin können 25 bis 1000 mg pro Tag (vorzugsweise 50 mg bis 500 mg) betragen und die Dosen an FK-506 können 2,5 mg bis 1000 mg pro Tag (vorzugsweise 10 mg bis 250 mg) betragen. Eine tägliche Dosis von 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht und Tag ist für eine Verabreichung von 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin indiziert.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosisform kompoundiert, beispielsweise durch Abfüllung in oral verabreichbare Kapselhüllen. Die Kapselhüllen können Weich- oder Hartgelatinekapselhüllen sein. Liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform vor, dann enthält jede Einheitsdosis geeignet zwischen 10 und 100 mg Wirkstoff, stärker bevorzugt zwischen 10 und 50 mg Wirkstoff, beispielsweise 15, 20, 25 oder 50 mg Wirkstoff. Solche Einheitsdosisformen eignen sich für eine 1- bis 5-mal tägliche Verabreichung in Abhängigkeit vom speziellen Therapiezweck, der Therapiephase und dergleichen.
Gewünschtenfalls können die pharmazeutischen Zusammensetzungen aber auch in Form einer Trinklösung vorliegen und Wasser oder ein anderes wässriges System enthalten, welches trinkbare Emulsionssysteme, beispielsweise Mikroemulsionssysteme, ergibt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich insbesondere zur Behandlung und Verhinderung der auf den Seiten 40 und 41 von EP 0 427 680 A und auf den Seiten 5 und 6 von WO 93 02 604 A1 aufgeführten Zustände.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich insbesondere zur:

a) Behandlung und Verhinderung einer Organ- oder Gewebetransplantatabstoßung, beispielsweise zur Behandlung von Empfängern von Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Leber-, Nieren-, Bauchspeicheldrüse-, Haut- oder Hornhauttransplantatern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind ferner zur Verhinderung einer Transplantat-Wirt-Reaktion indiziert, wie sie manchmal nach einer Knochenmarktransplantation auftritt.
b) Behandlung und Verhinderung von Autoimmunerkrankungen oder inflammatorischen Zuständen, insbesondere entzündlichen Zuständen bei einer Atiologie einschließlich einer Autoimmunkomponente, wie Arthritis (beispielsweise rheumatoide Arthritis, chronische progediente Arthritis und Arthritis deformans) und von rheumatischen Erkrankungen; und
c) Behandlung einer Multiarzneimittelresistenz (MDR).

In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Verhinderung eines Autoimmunzustands oder eines inflammatorischen Zustands oder zur Behandlung und Verhinde rung einer Transplantatabstoßung oder zur Behandlung einer Multiarzneimittelresistenz.
Die Makrolidwirkstoffe sind ferner wirksam gegen Tumore und Pilze, sodass solche pharmazeutischen Zusammensetzungen auch als Antitumormittel und Antipilzmittel verwendet werden können.
Jedes der als Beispiel genannten Makrolide kann in den folgenden Beispielen verwendet werden.
Beispiele
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sollen im Folgenden anhand von Beispielen be- schrieben werden. Sofern nicht anders angegeben, sind die Komponenten einer jeden Zusammensetzung auf Gew.-% bezogen.
Miglyol^® 812 stammt von Condea Company, Deutschland.
Labrafil^® M 2125 CS, Gelucire^® 44/14, Maisine^®, Lauroglycol^® 90 stammten von Gattefosse Company, Frankreich.
Tegin^®O ist ein repräsentatives Monoglycerid, das zu etwa 55 bis 65% rein ist, wobei der Rest Diglyceride umfasst. Dieses Produkt stammt von Goldschmidt, Essen, Deutschland.
Neobee^® M-5 F stammt von Stepan Europe, Frankreich.
GMOrphic^® 80 ist ein repräsentatives Monoglycerid, das zu etwa 94% rein ist, wobei der Rest Diglyceride umfasst. Dieses Produkt stammt von Eastman Chemicals Co., Kingsport, CN, USA.
Synperonic^® PE L44 ist ein repräsentatives Poloxamer von ICI, Großbritannien.
Simulsol^® O1-50 stammt von Seppic, Frankreich.
Cremophor^® RH 40 stammt von der BASF, Deutschland.
Sunfat^® GDC-N stammt von Taiyo Kagaku Co., Japan.
Cetiol^® HE stammt von Henkel KGaA, Deutschland.
Die Teilchengrößenmessungen sind ermittelt bei 20°C in einer Verdünnung von 1 ml Zusammensetzung in 10 bis 100 ml Wasser durch Photonenkorrelationsspektroskopie unter Verwendung von beispielsweise der Apparatur Malvern ZetaSizer Nr. 3 von Malvern Instruments.
Beispiel 1
Herstellung oraler Trinklösungen
Es wurden Zusammensetzungen aus den folgenden Komponenten hergestellt. Einige Zusammensetzungen sind trüb, liefern jedoch gegebenenfalls beim Erwärmen auf 40°C bei Verdünnung auf 1:10 eine nicht opake oder durchscheinende Flüssigkeit, welche Teilchen enthält, deren Größe mittels eines ZetaSizers gemessen worden ist. Die Komponenten 1 bis VI, XIII bis XX liegen nicht innerhalb des Schutzumfangs der Ansprüche.
Diese Zusammensetzungen können in Hart- und Weichgelatinekapseln abgefüllt werden.
Weitere Beispiele können auch unter Ausschluss von Synperonic^® PE L44, GMOrphic^® 80, Tegin^®O, Labrafil^® M 2125 CS, α-Tocopherol, Ethanol und Propylenglykol hergestellt werden.
Weitere Beispiele können unter Ersatz von Triethylcitrat, N-Methylpyrrolidon, Sunfat^® GDC-N, Lauroglycol^® 90, Oleylalkohol, Cetiol^® HE, Acetyltriethylcitrat, Benzylalkohol oder Ölsäure durch eine beliebige Komponente der oben angegebenen zweiten Komponenten hergestellt werden.
Die Beispiele veranschaulichen Zusammensetzungen mit der Eignung beispielsweise zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung oder zur Behandlung einer Autoimmunerkrankung bei Verabreichung von 1 bis 5 Einheitsdosen/Tag zu einer Dosis von 2 bis 5 mg/kg und Tag. Die Beispiele sind unter spezieller Bezugnahme auf Ciclosporin beschrieben, äquivalente Zusammensetzungen können aber auch unter Verwendung eines beliebigen Makrolids oder eines anderen Wirkstoffes hergestellt werden.
Bei visueller Untersuchung nach einer Verdünnung bildet jede der Zusammensetzungen eine klare und stabile Mikroemulsion.

Claims

Zusammensetzung in Form eines Emulsionsvorkonzentrats oder eines Mikroemulsionsvorkonzentrats zur oralen Verabreichung, umfassend 1) ein Cyclosporin oder Makrolid und ein Trägermedium, umfassend 2) eine zweite Komponente, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus (i) Glyceryldi-C₆-C₁ ₆-fettsäureester, (ii) Glycerylmono-C₆-C₁₄-fettsäureester, (iii) einem Gemisch aus Mono- und Diglyceriden von C₆-C₁ ₆-Fettsäuren, (iv) Propylenglycolmono-C₆-C₁₂-fettsäureester und (v) Fettalkoholen, 3) eine lipophile Komponente und 4) ein Tensid, mit der Maßgabe, dass diese Zusammensetzung frei ist an einem C₆-C₁₂-Fettsäuretriglycerid, falls die Komponente 2) aus einem Gemisch aus Mono- und Diglyceriden von C₈-C₁₀-Fettsäuren besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form eines Mikroemulsionsvorkonzentrats.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die zweite Komponente einen Polyethylenglycolglyceryl-C₆-C₁₀-fettsäureester umfasst, der 5 bis 10 [CH₂-CH₂-O]-Einheiten aufweist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die lipophile Komponente ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus (i) umgeestertem ethoxyliertem Pflanzenöl, (ii) einem Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden, (iii) Propylenglycolmono- und -difettsäureestern und (iv) veresterten Verbindungen von Fettsäure und primärem Alkohol.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner umfasst ein oder mehr Antioxidantien, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT) und Tocopherolen, in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.-% des Gesamtsgewichts der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das vorhandene Antioxidans α-Tocopherol ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche das Cyclosporin oder Makrolid in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, welche die zweite Komponente in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, die lipophile Menge in einer Menge von 5 bis 85 Gew.-% und das Tensid in einer Menge von 5 bis 80 Gew.-% des Trägermediums umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der relative Anteil des Cyclosporins oder Makrolids, der zweiten Komponente, der lipophilen Komponente und des Tensids in der Zusammensetzung derart ist, dass nach Verdünnung mit Wasser auf ein Verhältnis von 1 Gew.-Teil der Zusammensetzung zu 1 bis 10 Gew.-Teilen Wasser spontan eine Öl-in-Wasser Mikroemulsion mit Teilchen einer mittleren Größe von weniger als 200 nm gebildet wird.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Cyclosporin Cyclosporin A ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Tensid aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus (i) Reaktionsprodukten aus natürlichem oder hydriertem Pflanzenöl und Ethylenoxid und (ii) Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Verhältnis von Cyclosporin oder Makrolid : zweiter Komponente : lipophiler Komponente : Tensid 1 : 0,1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 10 auf Gewichtsbasis beträgt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin ferner ein hydrophiles Cotensid vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin das hydrophile Cotensid ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14, worin die zweite Komponente und das hydrophile Cotensid in einem Verhältnis von 1 : 0,1 bis 5 auf Gewichtsbasis kombiniert sind.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Einheitsdosierungsform.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der Medizin.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung einer Gewebe- oder Organtransplantatabstoßung oder einer Transplantat-gegen-Wirt Erkrankung.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines autoimmunen oder inflammatorischen Zustands.
Weichgelatinekapsel oder Hartgelatinekapsel, umfassend eine Zusammensetzung gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 17.