CN117797093A - 一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂 - Google Patents
一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,提供了一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂。本发明的液体制剂由大环内酯类药物、润湿剂、增溶剂、载体、澄清剂柠檬酸三乙酯、矫味剂、香味剂、pH调节剂和水组成。本发明通过润湿剂、增溶剂和载体三者之间的相同协同作用,促进难溶性大环内酯类药物在水中的分散与溶解;澄清剂促进液体制剂的澄清度;矫味剂和香味剂协同改善液体制剂的适口性;pH调节剂维持大环内酯类药物的稳定性。本发明的液体制剂克服了大环内酯类药物在水溶液中澄清度低、溶解度低、不稳定、降解快和适口性不好的难点,保证了大环内酯类药物生物利用度的一致性,大大降低大环内酯类药物在临床应用中的风险,确保临床疗效。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂。
背景技术
大环内酯类药物是一类非常重要的广谱抗生素兽药,具有抗感染性好、副作用小等优点,广泛应用于畜禽兽医临床。按其大环结构含碳母核的不同,可分为14元环类、15元环类和16元环类3类,主要品种有林可霉素、竹桃霉素、红霉素、替米考星、加米霉素、泰乐菌素、克林霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、吉它霉素、交沙霉素、泰万菌素等。此类药物普遍应用于防治畜禽呼吸道、胃肠道感染等疾病,如由牛支原体感染引起的牛呼吸道疾病、乳腺炎、关节炎和中耳炎,由猪肺炎支原体引起的猪气喘病,由胞内劳森氏菌引起的猪增生性肠炎,鸡支原体引起的鸡慢性呼吸道疾病等,同时也可用作生长促进剂。
这类大环内酯药物由于它们分子结构的特点,通常都具有非常低的水溶性,在水中一般不溶或是微溶。例如他克莫司在水中的溶解度为12μg/mL左右。如此低的水溶性给药物制剂带来了很大的难度。极低的水溶性带来的制剂问题,以及导致的低生物利用度,给该系列药物的制剂以及临床应用带来了很多的限制,严重影响了其药效的发挥。
为了解决这一类药物的水溶性问题,以提高其生物利用度,充分发挥该类药物的疗效,人们采用了很多不同的方法,对药物分子以及制剂过程进行改进。其中主要包括对药物进行相应的聚乙二醇修饰以形成水溶性前药(比如公开号为CN102394867A的中国专利)以及采用相应的纳米技术,将药物研磨制成纳米尺寸的粒子(比如公开号为CN101175481A的中国专利),来增加药物在水中的分散性等。采用聚乙二醇对药物进行修饰需要比较复杂的化学反应和分离纯化过程。基于研磨的纳米加工技术虽然在雷帕霉素的制剂上得到成功的应用,但是其加工过程复杂,药物颗粒尺寸和尺寸分布的控制比较困难。因此,需要寻找更简便有效的方法来制备水溶性好,生物利用度高的大环内酯类药物制剂。
目前市场上有胶囊剂(包括软胶囊剂,为油溶性基质)、片剂(分散片)、颗粒剂、干混悬剂等固体制剂,还有冻干粉针。固体制剂,除了不便于动物服药外,还存在生物利用度受活性成分溶出的影响,活性成分溶出又受到很多其他方面(如制剂崩解时间、动物胃液量、胃酸pH值、胃内容物等)影响等不利因素。如果制成液体制剂,不但方便动物通过饮水服药,而且不存在溶出问题,生物利用度比较稳定,因而疗效也比较确切。
公开号为CN103505733A的中国专利公开了一种以大环内酯类药物为活性成分的口服液体制剂。但是,其制备的口服液体制剂澄清度有待进一步提高。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂澄清度高。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,由大环内酯类药物、润湿剂、增溶剂、载体、澄清剂、矫味剂、香味剂、pH调节剂和水组成;
所述澄清剂为柠檬酸三乙酯。
优选地,所述大环内酯类药物包括林可霉素、竹桃霉素、红霉素、替米考星、加米霉素、泰乐菌素、克林霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、吉它霉素、交沙霉素和泰万菌素中的一种或多种。
优选地,所述润湿剂包括泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、葡聚糖和藻酸铵中的一种或多种。
优选地,所述增溶剂包括苯扎氯铵、吐温、硬脂山梨坦、羟丙甲纤维素和聚氧乙烯烷基醚中的一种或多种。
优选地,所述载体包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精和麦芽糊精中的一种或多种。
优选地,所述矫味剂包括蔗糖、三氯蔗糖、甜蜜素、甘露醇、山梨醇、单糖浆、海藻糖、麦芽糖醇、甘草甜素、阿斯巴甜和甜菊糖中的一种或多种。
优选地,所述香味剂包括香草醛、乙基麦芽酚、富马酸、香兰素和香精中的一种或多种。
优选地,所述pH调节剂包括盐酸、磷酸、乙酸、乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸盐、酒石酸氢盐、氨基酸及氨基酸盐中的一种或多种。
优选地,所述以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中,大环内酯类药物的质量浓度为1~50g/L,润湿剂的浓度为4~10g/L,增溶剂的浓度为1~3g/L,载体的浓度为3~10g/L,澄清剂的浓度为0.5~4g/L,矫味剂的浓度为0.5~3g/L,香味剂的浓度为0.01~0.2g/L。
优选地,所述以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂的pH值≥7.0。
本发明提供了一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,由大环内酯类药物、润湿剂、增溶剂、载体、澄清剂、矫味剂、香味剂、pH调节剂和水组成;所述澄清剂为柠檬酸三乙酯。
本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,通过润湿剂、增溶剂和载体三者之间的相同协同作用,促进难溶性大环内酯类药物在水中的分散与溶解;澄清剂促进大环内酯类药物分散溶液的澄清度;矫味剂和香味剂协同改善液体制剂的适口性;pH调节剂维持大环内酯类药物的稳定性。本发明的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂克服了大环内酯类药物在水溶液中澄清度低、溶解度低、不稳定、降解快和适口性不好的难点,保证了大环内酯类药物生物利用度的一致性,大大降低大环内酯类药物在临床应用中的风险,确保临床疗效。
附图说明
图1为实施例1~6所得以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂的外观照片;
图2为实施例1~6所得以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中粒子的SEM照片。
具体实施方式
本发明提供了一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,由大环内酯类药物、润湿剂、增溶剂、载体、澄清剂、矫味剂、香味剂、pH调节剂和水组成;
所述澄清剂为柠檬酸三乙酯。
在本发明中,如无特殊说明,本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂包括大环内酯类药物。在本发明中,所述大环内酯类药物优选包括林可霉素、竹桃霉素、红霉素、替米考星、加米霉素、泰乐菌素、克林霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、吉它霉素、交沙霉素和泰万菌素中的一种或多种。在本发明中,所述大环内酯类药物在以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中的浓度优选为1~50g/L,进一步优选为2.5~8.5g/L。
本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂包括润湿剂。在本发明中,所述润湿剂优选包括泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠(SDS)、葡聚糖和藻酸铵中的一种或多种。在本发明中,所述泊洛沙姆优选包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407中的一种或多种。在本发明中,所述润湿剂在以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中的浓度优选为4~10g/L。
本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂包括增溶剂。在本发明中,所述增溶剂优选包括苯扎氯铵、吐温、硬脂山梨坦、羟丙甲纤维素和聚氧乙烯烷基醚中的一种或多种。在本发明中,所述吐温优选包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80和吐温85中的一种或多种。在本发明中,所述硬脂山梨坦优选包括司盘60。在本发明中,所述增溶剂在以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中的浓度优选为1~3g/L,进一步优选为1.5~2.5g/L。
本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂包括载体。在本发明中,所述载体优选包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精和麦芽糊精中的一种或多种。在本发明中,所述载体在以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中的浓度优选为3~10g/L,进一步优选为4~8g/L。
本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂包括澄清剂。在本发明中,所述澄清剂为柠檬酸三乙酯。在本发明中,所述澄清剂在以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中的浓度优选为0.5~4g/L,进一步优选为1~3g/L。
本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂包括矫味剂。在本发明中,所述矫味剂优选包括蔗糖、三氯蔗糖、甜蜜素、甘露醇、山梨醇、单糖浆、海藻糖、麦芽糖醇、甘草甜素、阿斯巴甜和甜菊糖中的一种或多种。在本发明中,所述矫味剂在以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中的浓度优选为0.5~3g/L,进一步优选为1~2g/L。
本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂包括香味剂。在本发明中,所述香味剂优选包括香草醛、乙基麦芽酚、富马酸、香兰素和香精中的一种或多种。在本发明中,所述香味剂在以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中的浓度优选为0.01~0.2g/L。
本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂包括pH调节剂。在本发明中,所述pH调节剂优选包括盐酸、磷酸、乙酸、乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸盐、酒石酸氢盐、氨基酸及氨基酸盐中的一种或多种。本发明对所述pH调节剂在以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中的质量浓度不做具体限定,只要使以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂的pH值满足要求即可。
本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂包括水。在本发明中,所述水优选包括纯水。
在本发明中,所述以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂的pH值优选≥7.0,进一步优选为7。
在本发明中,所述以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂的制备方法优选包括以下步骤:
将大环内酯类药物、润湿剂和水超声溶解,得到初溶液;
将所述初溶液、载体、增溶剂、澄清剂、矫味剂、香味剂和水混合,得到近容量溶液;
将所述近容量溶液和pH值调节剂混合,加水至定量,得到所述以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂。
下面结合实施例对本发明提供的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1
配方如表1所示。
表1 实施例1配方
组分 | 大环内酯类药物 | 润湿剂 | 增溶剂 | 载体 | 澄清剂 | 矫味剂 | 香味剂 | pH调节剂 | 水 |
具体成分 | 林可霉素 | 泊洛沙姆407 | 吐温80 | β-环糊精 | 柠檬酸三乙酯 | 蔗糖 | 乙基麦芽酚 | 碳酸氢钠 | |
用量(g) | 5.5 | 7 | 2 | 8 | 1 | 1 | 0.05 | 适量 | 补充至1L |
制备方法:取纯水适量,加入大环内酯药物和润湿剂,超声溶解得澄清透明液体,然后加入载体、增溶剂、澄清剂、矫味剂、香味剂,加适量水使溶解完全,搅匀,加入适量pH调节剂使液体pH为7,补充纯水至1L,即得。
实施例2
配方如表2所示。
表2 实施例2配方
组分 | 大环内酯类药物 | 润湿剂 | 增溶剂 | 载体 | 澄清剂 | 矫味剂 | 香味剂 | pH调节剂 | 水 |
具体成分 | 克林霉素 | 葡聚糖 | 聚氧乙烯烷基醚 | 麦芽糊精 | 柠檬酸三乙酯 | 阿斯巴甜 | 香兰素 | 氢氧化钾 | |
用量(g) | 5.5 | 7 | 2.5 | 4 | 1 | 1 | 0.05 | 适量 | 补充至1L |
制备方法:同实施例1。
实施例3
配方如表3所示。
表3 实施例3配方
组分 | 大环内酯类药物 | 润湿剂 | 增溶剂 | 载体 | 澄清剂 | 矫味剂 | 香味剂 | pH调节剂 | 水 |
具体成分 | 红霉素 | SDS | 司盘60 | 麦芽糊精 | 柠檬酸三乙酯 | 甜蜜素 | 香草醛 | 乙酸钠 | |
用量(g) | 5.5 | 6 | 2 | 8 | 2 | 1 | 0.05 | 适量 | 补充至1L |
制备方法:同实施例1。
实施例4
配方如表4所示。
表4 实施例4配方
组分 | 大环内酯类药物 | 润湿剂 | 增溶剂 | 载体 | 澄清剂 | 矫味剂 | 香味剂 | pH调节剂 | 水 |
具体成分 | 加米霉素 | SDS | 羟丙甲纤维素 | β-环糊精 | 柠檬酸三乙酯 | 甘露醇 | 富马酸 | 柠檬酸三钠 | |
用量(g) | 5.5 | 5 | 2 | 8 | 4 | 1 | 0.05 | 适量 | 补充至1L |
制备方法:同实施例1。
实施例5
配方如表5所示。
表5 实施例5配方
组分 | 大环内酯类药物 | 润湿剂 | 增溶剂 | 载体 | 澄清剂 | 矫味剂 | 香味剂 | pH调节剂 | 水 |
具体成分 | 竹桃霉素 | 藻酸铵 | 吐温80 | β-环糊精 | 柠檬酸三乙酯 | 甜菊糖 | 香精 | 酒石酸钠 | |
用量(g) | 5.5 | 7 | 1.5 | 8 | 1.75 | 1 | 0.05 | 适量 | 补充至1L |
制备方法:同实施例1。
实施例6
配方如表6所示。
表6 实施例6配方
组分 | 大环内酯类药物 | 润湿剂 | 增溶剂 | 载体 | 澄清剂 | 矫味剂 | 香味剂 | pH调节剂 | 水 |
具体成分 | 螺旋霉素 | 藻酸铵 | 吐温80 | 麦芽糊精 | 柠檬酸三乙酯 | 甜菊糖 | 香精 | 磷酸二氢钠 | |
用量(g) | 5.5 | 7 | 1.5 | 8 | 1.75 | 1 | 0.05 | 适量 | 补充至1L |
制备方法:同实施例1。
对比例1
与实施例1的区别为:不加入澄清剂柠檬酸三乙酯。
对比例2
实施例1的区别为:将澄清剂柠檬酸三乙酯替换为壳聚糖。
对比例3
配方如表7所示。
表7 对比例3配方
组分 | 克 |
罗红霉素 | 7.5 |
甘油 | 100 |
聚乙二醇-600 | 100 |
羟丙基-β-环糊精 | 10 |
酒石酸 | 5 |
氢氧化钠 | 适量 |
三氯蔗糖 | 3 |
桃味香精 | 1 |
用纯化水配制成 | 1000mL |
制备方法:取罗红霉素、甘油、聚乙二醇-600、羟丙基-β-环糊精、酒石酸、三氯蔗糖,加纯化水适量使溶解,用氢氧化钠调节pH值至7.0,加入桃味香精,补加纯化水至1000mL,搅拌均匀,灌装,即得。
将本对比例制得的罗红霉素口服溶液,按照中国药典2010年版II部收载罗红霉素原料有关物质方法项下检测:总杂质为2.5%,最大单杂为0.77%。
采用《中国药典》2020年版通则0902澄清度检查法第二法(浊度仪法)测试实施例及对比例所得液体制剂的澄清度,结果如表8所示。
表8 实施例及对比例所得液体制剂的澄清度结果
序号 | 澄清度(NTU) |
实施例1 | 0.35 |
实施例2 | 0.25 |
实施例3 | 0.25 |
实施例4 | 0.30 |
实施例5 | 0.75 |
实施例6 | 0.90 |
对比例1 | 20.6 |
对比例2 | 15.4 |
对比例3 | 50.2 |
从表8可以看出:实施例1~6浊度均小于1,而对比例1~3的浊度均大于10。实施例与对比例在澄清度上有明显的区别。
图1为实施例1~6所得以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂的外观照片,图1中,从左至右依次为实施例1~6所得以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂的外观照片。从图1可以看出:实施例1~6均有较高的澄清度。
使用扫描电镜表征实施例1~6的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中粒子的形貌和粒径,该测试方法中主要的实验仪器包括:Su-800场发射扫描电子显微镜(日本Hitachi公司),具体测试方法为:
将实施例1~6所获的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂摇匀,用移液枪分别吸取100μL,用纯水稀释至1mL得到10倍稀释液;然后取10倍稀释液100μL,用纯水稀释至2mL得到200倍稀释液。用移液枪吸取5μL的200倍稀释液,滴加到硅片表面,置于室温环境自然风干后,用Su-800场发射扫描电子显微镜观察拍摄,结果如图2所示。图2为实施例1~6所得以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中粒子的SEM照片,图2中,(1)~(6)依次为实施例1~6所得以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中粒子的SEM照片。从图2可以看出:这些粒子均为纳米级圆球状,粒子的尺寸为100~700nm左右。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,其特征在于,由大环内酯类药物、润湿剂、增溶剂、载体、澄清剂、矫味剂、香味剂、pH调节剂和水组成;
所述澄清剂为柠檬酸三乙酯。
2.根据权利要求1所述的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,其特征在于,所述大环内酯类药物包括林可霉素、竹桃霉素、红霉素、替米考星、加米霉素、泰乐菌素、克林霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、吉它霉素、交沙霉素和泰万菌素中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,其特征在于,所述润湿剂包括泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、葡聚糖和藻酸铵中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,其特征在于,所述增溶剂包括苯扎氯铵、吐温、硬脂山梨坦、羟丙甲纤维素和聚氧乙烯烷基醚中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,其特征在于,所述载体包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精和麦芽糊精中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,其特征在于,所述矫味剂包括蔗糖、三氯蔗糖、甜蜜素、甘露醇、山梨醇、单糖浆、海藻糖、麦芽糖醇、甘草甜素、阿斯巴甜和甜菊糖中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,其特征在于,所述香味剂包括香草醛、乙基麦芽酚、富马酸、香兰素和香精中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,其特征在于,所述pH调节剂包括盐酸、磷酸、乙酸、乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸盐、酒石酸氢盐、氨基酸及氨基酸盐中的一种或多种。
9.根据权利要求1~8任一项所述的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,其特征在于,所述以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂中,大环内酯类药物的浓度为1~50g/L,润湿剂的浓度为4~10g/L,增溶剂的浓度为1~3g/L,载体的浓度为3~10g/L,澄清剂的浓度为0.5~4g/L,矫味剂的浓度为0.5~3g/L,香味剂的浓度为0.01~0.2g/L。
10.根据权利要求1所述的以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂,其特征在于,所述以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂的pH值≥7.0。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1292684A (zh) * | 1998-03-06 | 2001-04-25 | 诺瓦提斯公司 | 含有环孢菌素或大环内酯的乳液预浓缩物 |
MXPA03012050A (es) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Leopoldo Espinosa Abdala | Formulacion farmaceutica solida, semi-solida, en suspension, emulsion o solucion, que contiene azitromicina y nimesulida. |
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CN103505733A (zh) * | 2013-09-12 | 2014-01-15 | 合肥今越制药有限公司 | 一种以大环内酯类药物为活性成分的口服液体制剂 |
CN105832700A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-08-10 | 河南中帅医药科技股份有限公司 | 一种大环内酯类药物的细颗粒及其制备方法 |
-
2024
- 2024-02-29 CN CN202410223809.4A patent/CN117797093A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Title |
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吴正红等: "《执业药师考试考点速记突破胜经药学专业知识 一》", vol. 1, 31 March 2021, 中国中医药出版社, pages: 316 - 339 * |
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