CN108383887A - 一种替米考星纳米结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽药技术领域，公开了一种替米考星纳米结晶的制备方法，先用反溶剂沉淀法制备替米考星纳米混悬液，再将混悬液经超声破碎法处理后，进行喷雾干燥制得替米考星纳米结晶；所述的反溶剂沉淀法为：将稳定剂溶解于去离子水中，超声溶解后，边搅拌边滴加溶解于有机溶剂的替米考星溶液，旋转蒸发出有机溶剂，即制得替米考星纳米混悬液。该制备方法有效地解决了药物水中溶解度低、胃肠道吸收较差的问题，显著提高药物体内溶出速率与生物利用度，减少抗生素给药剂量，极大降低药物残留及耐药性的产生，增强药物安全性及有效性，保障食品安全，减少环境的污染。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种替米考星纳米结晶的制备方法。
背景技术
替米考星的分子式为 C46H80N2O13，分子是869.13，化学名称为4A-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基)-20-脱氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-[20(顺式：反式)]泰乐菌素。结构式如下：
替米考星顺式异构体占82.0%～88.0%，替米星反式异构体占 12.0%～18.0%。替米考星脂溶性高，白色或类白色粉末，苦，甲醇、乙腈中易溶，乙醇、丙二醇中溶解，水中不溶，替米考星水溶液在 4℃或pH 6～8 时较稳定。
替米考星对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，抗菌活性优于泰乐菌素，尤其是对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌及畜禽支原体作用最强。替米考星主要通过抑制细菌的蛋白合成起到杀菌作用。它与50 s核糖体亚单位可逆性的结合，影响核糖体的位移过程，阻碍肽链的延长和蛋白质的合成，为生长期抑菌剂。临床上主要用于猪、鸡、牛、羊等动物由敏感菌引起的感染性疾病，特别是畜禽呼吸道感染，鸡支原体病、猪喘气病、传染性胸膜肺炎和畜禽巴氏杆菌病，对奶牛乳房炎一些主要菌系具有良好作用。
近年来，我国畜牧业得到快速发展，随之带动了兽药产业的发展。兽药在防治动物疾病、提高生产效率、改善畜产品质量等方面起着十分重要的作用。随着抗菌药与抗寄生虫药在兽医临床和畜牧业生产中的广泛应用,交叉耐药和药物残留问题日趋突出。尤其是滥用或不合理应用,致使畜禽的主要病原菌已对许多抗菌药产生耐药性,甚至产生多元耐药性。滥用兽药极易造成动物源食品中有害物质的残留，这不仅对人体健康造成直接危害，而且对畜牧业的发展和生态环境也造成极大危害。由于我国兽药产业起步较晚，研发水平及制备技术均较为落后，故兽用制剂目前仍以粉剂、散剂及预混剂、针剂等常规剂型为主。口服给药仍为兽药主要的给药途径，有些常规药物例如替米考星用量大，但药物的水溶性差，体内溶出速率慢，理论上胃肠道吸收较差，进而导致生物利用度低，体内吸收不稳定，寻找新的给药系统，使难溶性药物获得理想的生物利用度成为药剂工作者奋斗的目标。当前解决难溶性药物的主要制剂手段有：微米化、环糊精饱和物、固体分散体、脂质传递给药系统例如自微乳和脂质体。这些制剂方法能在一定程度上增加药物溶解度，但由于药物理化性质的差异，这些方法普遍存在载药量低，附加剂含量高等而限制了其技术的应用。并且开发这些制剂作为兽药的成本较高，需要寻求低成本的高效药物制剂，以利于产业化。
发明内容
本发明提供了一种替米考星纳米结晶的制备方法，克服了上述制剂的缺点，不仅解决了药物的溶解度和载药量低的问题，亦有增强药物安全性及有效性的作用，高效纳米结晶兽用药物的研发，可以减少抗生素给药剂量，改善药物体内的吸收与分布情况，从而极大降低药物残留，保障食品安全，并且减少环境的污染。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种替米考星纳米结晶的制备方法，其利用反溶剂沉淀法制备替米考星纳米混悬液，再将混悬液经超声破碎法处理后，进行喷雾干燥制得替米考星纳米结晶；
所述的反溶剂沉淀法为：将稳定剂溶解于去离子水中，超声加快溶解后，边搅拌边滴加溶解于有机溶剂的替米考星溶液，旋转蒸发出有机溶剂，即制得替米考星纳米混悬液。
进一步的，所述的替米考星纳米混悬液的制备方法为：将稳定剂分散于去离子水中，利用超声加快溶解，在搅拌条件下滴加溶解于有机溶剂中的替米考星溶液，减压旋转蒸发出去有机溶剂，即制得替米考星纳米混悬液。
进一步的，所述的超声破碎法为：将制得的替米考星纳米混悬液在冰浴条件下，经超声破碎，即得替米考星纳米结晶。
进一步的，所述的喷雾干燥采用离心式喷雾干燥机干燥，进风温度为 180-200℃。
优选的，所述的稳定剂为聚乙烯醇（PVA）和助稳定剂的混合物，二者的混合比例为2：1。
优选的，所述的助稳定剂为泊洛沙姆188（F68）、吐温-80、十二甲基纤维素钠、PEG6000、PVPk30。
优选的，所述的有机溶剂为乙醇溶液或甲醇溶液。
优选的，所述的冰浴温度为0-10℃，所述超声功率为300 w，超声破碎时间为10-20min。
本发明制备的纳米结晶的粒度为240-650nm，替米考星饱和溶解度为0.725 mg/ml，纳米结晶的溶解度为3.240-5.357 mg/ml。
纳米混悬液属于热力学和动力学均不稳定的体系，长期放置会因粒子聚集进而发生沉淀析出的现象；为提高其长期贮存的稳定性，对所制备的替米考星纳米结晶混悬液进行喷雾干燥，以提高其长期稳定性，方便运输与使用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：现有解决难溶性药物溶解度问题的主要技术普遍存在载药量低，附加剂含量高问题等而限制了其技术的应用。本发明有效地解决了替米考星水中溶解度低、制剂载药量低的问题，显著提高药物体内溶出速率与生物利用度，减少抗生素给药剂量，极大降低动物体内药物残留及耐药性的产生，增强药物安全性及有效性，保障食品安全，减少环境的污染。
附图说明
图1为良溶剂和不良溶剂对粒径和粒度分布的影响的折线图；
图2为替米考星含量对粒径和粒度分布的影响的折线图；
图3为不同超声功率对粒径和粒度分布的影响的折线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细的说明。
实施例1：
一种替米考星纳米结晶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备替米考星纳米混悬液：称取50 mg替米考星溶于20 mL甲醇中，将PVA和PVPK30以2:1的比例，超声溶解于100 mL去离子水中制备浓度为2mg/mL的稳定剂溶液，于室温下，边搅拌边缓慢将替米考星甲醇溶液滴入稳定剂溶液中；滴毕，将混悬液转移至圆底烧瓶中，在40℃、减压条件下，旋转蒸发去除甲醇；即可制得替米考星纳米混悬液。
（2）超声破碎法：将步骤（1）制得的替米考星纳米混悬液在0℃冰浴条件下，300w超声功率中破碎10min，即可得替米考星纳米结晶混悬液。
（3）喷雾干燥：将步骤（2）制得的替米考星纳米结晶混悬液采用离心式喷雾干燥机干燥即可制得替米考星纳米结晶；按如下条件进行喷雾干燥：2%投药量，进风温度 180 ℃，流速 8 ml/mim，制备温度 43 ℃。
实施例2：
一种替米考星纳米结晶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备替米考星纳米混悬液：称取50 mg替米考星溶于20 mL乙醇中，将PVA和PEG6000以2：1的比例，溶解于100 mL去离子水中制备浓度为2mg/mL的稳定剂溶液，于室温下，搅拌条件中，缓慢将替米考星乙醇溶液滴入稳定剂溶液中；滴毕，将混悬液转移至圆底烧瓶中，40℃下旋转蒸发去除乙醇；即可制得替米考星纳米混悬液。
（2）超声破碎法：将步骤（1）制得的替米考星纳米混悬液5℃冰浴条件下，在300 w的超声功率中破碎20min，即可得替米考星纳米结晶混悬液。
（3）喷雾干燥：将步骤（2）制得的替米考星纳米结晶混悬液采用离心式喷雾干燥机干燥即可制得替米考星纳米结晶；按如下条件进行喷雾干燥：4%投药量，进风温度 180 ℃，流速 4 ml/min，制备温度45 ℃。
实施例3：
一种替米考星纳米结晶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备替米考星纳米混悬液：称取50 mg替米考星溶于20 mL乙醇中，将PVA和十二甲基纤维素钠以2：1的比例，超声溶解于100 mL去离子水中制备浓度为2mg/mL的稳定剂溶液，于室温下，搅拌条件中，缓慢将替米考星乙醇溶液滴入稳定剂溶液中；滴毕，将混悬液转移至圆底烧瓶中，在40℃减压条件下旋转蒸发去除乙醇；即可制得替米考星纳米混悬液。
（2）超声破碎法：将步骤（1）制得的替米考星纳米混悬液10℃冰浴条件下，在300 w的超声功率中破碎20min，即可得替米考星纳米结晶混悬液。
（3）喷雾干燥：将步骤（2）制得的替米考星纳米结晶混悬液采用离心式喷雾干燥机干燥即可制得替米考星纳米结晶；按如下条件进行喷雾干燥：4%投药量，进风温度 200 ℃，流速 6 ml/min，制备温度48℃。
实施例4：
一种替米考星纳米结晶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备替米考星纳米混悬液：称取50 mg替米考星溶于20 mL乙醇中，将PVA和吐温-80以2：1的比例，溶解于100 mL去离子水中制备浓度为2mg/mL的稳定剂溶液，于室温下，搅拌条件中，缓慢将替米考星乙醇溶液滴入稳定剂溶液中；滴毕，将混悬液转移至圆底烧瓶中，40℃下旋转蒸发去除乙醇；即可制得替米考星纳米混悬液。
（2）超声破碎法：将步骤（1）制得的替米考星纳米混悬液10℃冰浴条件下，在300 w的超声功率中破碎20min，即可得替米考星纳米结晶混悬液。
（3）喷雾干燥：将步骤（2）制得的替米考星纳米结晶混悬液采用离心式喷雾干燥机干燥即可制得替米考星纳米结晶；按如下条件进行喷雾干燥：10%投药量，进风温度 200℃，流速 4 ml/min，制备温度为 50 ℃。
实施例5：
一种替米考星纳米结晶的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备替米考星纳米混悬液：称取50 mg替米考星溶于20 mL乙醇中，将PVA和泊洛沙姆188（F68）以2：1的比例，溶解于100 mL去离子水中制备浓度为2mg/mL的稳定剂溶液，于室温下，搅拌条件中，缓慢将替米考星乙醇溶液滴入稳定剂溶液中；滴毕，将混悬液转移至圆底烧瓶中，40℃下旋转蒸发去除乙醇；即可制得替米考星纳米混悬液。
（2）超声破碎法：将步骤（1）制得的替米考星纳米混悬液10℃冰浴条件下，在300 w的超声功率中破碎20min，即可得替米考星纳米结晶混悬液。
（3）喷雾干燥：将步骤（2）制得的替米考星纳米结晶混悬液采用离心式喷雾干燥机干燥即可制得替米考星纳米结晶；按如下条件进行喷雾干燥：10%投药量，进风温度 200℃，流速 4 ml/min，制备温度为 50 ℃。
实施例6：良溶剂和不良溶剂的考察
调整替米考星甲醇溶液和稳定剂溶液的比例为0.1、0.2、0.3、0.5/1.0，依照实施例1步骤（1）中所述制备替米考星纳米混悬液，测定替米考星纳米混悬液粒径及粒度分布，将结果绘制成图1。
该实施例结果图1表明：当替米考星甲醇溶液和稳定剂溶液的比例从0.1增加到0.5时，替米考星纳米混悬液的粒径从852.3 nm降至354.6 nm，多分散指数（PDI）也从0.433降至0.314。
实施例7：药物含量的考察
将PVA和PVPK30按2：1的比例溶解于去离子水配置浓度为2 mg/mL的稳定剂溶液，替米考星甲醇溶液和稳定剂水溶液的比例为0.5:1，考察100 mL乙醇或甲醇中替米考星分别为50、100、150、200、300 mg时，依照实施例1所述制备的纳米结晶的粒径及粒度分布，将测定结果绘制成图2。
由图2可知，在药物浓度较小时，纳米粒粒径也较小，粒径小幅增大，随着有机相中药物含量继续增高，纳米粒粒径显著增大。
实施例8：超声功率考察
在药物在两相互溶因过饱和析出后，再引进高能量的办法如高压均质、高速剪切、超声破碎等，有助于减小纳米结晶的粒径。这是由于在药物晶体析出后，其晶格拉伸强度降低，故此时引进高能量的方法，有助于形成粒径更小的纳米结晶。
依照实施例1中所述的制备方法，改变超声强度为200、300、500、600 w，超声3 s，间歇3 s，考察不同超声功率对粒径和粒度分布的影响，结果参见图3。
由图3可知，当超声功率增大到300 w时，纳米结晶粒径从462.12 nm减小至254.3nm，PDI从0.387减小至0.293；超声功率继续增高，纳米结晶粒径和PDI无明显变化。故最终超声功率确定为300 w。
实施例9：稳定剂浓度对粒径及稳定性的影响
分别取 PVA 与PVPk30(2∶1) 的混合物 0.1g、0.2g、0.4 g，溶于 100 ml 水中( 即浓度为 0.1％、0.2％和 0.4％ )，作为稳定剂溶液，各加入替米考星0.2 g( 即药物浓度为0.2％ )。依照实施例5制备方法制备替米考星纳米结晶。
结果表明：在考察的浓度范围内，稳定剂浓度对粒径的影响并不显著。稳定剂浓度为 0.1％和 0.2％的样品放置 10 d 会出现少量沉淀，其他样品则均一稳定。当稳定剂浓度为 0.4％时，粒径及 PDI 都能达到要求，制备的混悬体系在 10 d内也较稳定，故选用0.4％。
实施例10：PVA/PVPk30 比例的影响
取PVA/PVPk30 质 量 比 分 别 为 1∶4、1∶2、1∶1、2∶1 和 4∶1 的混合物，依照实施例5制备方法制备替米考星纳米结晶，考察各样品室温放置 10 d 的稳定性。
结果表明：PVA/PVP比例为4：1时样品的粒径和 PDI 较大，放置 5 d 出现少量沉淀，放置 10 d 出现大量沉淀 ；当PVPk30比例较低时，制备的替米考星纳米结晶粒径和PDI 较小，PVA/PVPk30的优选比例为2:1。
实施例11：
在实施例10优选得到的稳定剂溶液 100 ml 中分别加入0.2g、0.4g 和 0.6 g替米考星。依照实施例5制备方法制备替米考星纳米结晶。室温放置 10 d，考察样品稳定性。
结果表明：药物浓度为 0.2％和 0.4％时对替米考星纳米结晶的粒径没有显著影响，但浓度增加到 0.6％时，粒径和 PDI 都显著增大。替米考星浓度为 0.4％的样品放置10 d 出现少量沉淀，浓度为 0.6％的样品放置 10 d则出现大量沉淀。故优选的药物浓度为 0.2％。
最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (7)
1.一种替米考星纳米结晶的制备方法，其特征在于，其先用反溶剂沉淀法制备替米考星纳米混悬液，再将混悬液经超声破碎法处理后，进行喷雾干燥制得替米考星纳米结晶；
所述的反溶剂沉淀法为：将稳定剂溶解于去离子水中，超声溶解后，边搅拌边滴加溶解于有机溶剂的替米考星溶液，旋转蒸发出有机溶剂，即制得替米考星纳米混悬液。
2.如权利要求1所述的一种替米考星纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的超声破碎法为：将替米考星纳米混悬液在冰浴条件下，经超声破碎，即得替米考星纳米结晶混悬液。
3.如权利要求1所述的一种替米考星纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的喷雾干燥采用离心式喷雾干燥机干燥，进风温度为 180-200 ℃。
4.如权利要求1所述的一种替米考星纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的稳定剂为聚乙烯醇（PVA）和助稳定剂的混合物，二者的混合比例为2:1。
5.如权利要求4所述的一种替米考星纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的助稳定剂为泊洛沙姆188（F68）、吐温-80、十二甲基纤维素钠、PEG6000、PVPk30。
6.如权利要求1所述的一种替米考星纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇溶液或甲醇溶液。
7.如权利要求2所述的一种替米考星纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的冰浴温度为0-10℃，所述超声功率为300 w，超声破碎时间为10-20min。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20180810 |
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |