CN107802613A - 一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于兽药领域，涉及一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂及其制备方法。包括以下重量份的组分：替米考星5~30份、弱酸性离子交换树脂10~35份，甲基丙烯酸共聚物5~30份，助悬剂2~15份，增溶剂0.2~5份，崩解剂2~15份，酸度调节剂0.1~1份，矫味剂0.5~2份。本发明应用方便，可分散混悬于水中用于饮水，也可用于拌料，因此，本发明的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂具有适口性好、稳定、速效、高效和方便应用等优点。

Description

一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药领域，涉及一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂及其制备方法。

背景技术

替米考星是由英国Elanco公司基于泰乐菌素合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，替米考星与其他大环内酯类药物的抗菌活性和抗菌谱相似，对所有的革兰氏阳性菌和部分的革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌及畜禽霉形体等具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。临床上，替米考星主要用于防治牛、羊、猪、鸡等动物由细菌和支原体感染引起的疾病，如肺炎、乳房炎、猪气喘病、鸡慢性呼吸道疾病等。《中华人民共和国兽药典（2015年版）》收载的替米考星产品有注射剂、预混剂和溶液三个剂型。替米考星溶液味苦，主要用于鸡等味觉不发达的动物群。替米考星预混悬剂与饲料混合耗时费力又难以混合均匀，且仍有较强的苦味，导致采食量低，药效差；替米考星注射剂毒性大，只适用于牛等耐受性强的动物。另外，替米考星水溶性差，导致在给药剂量下难以吸收达到有效治疗浓度；其还对酸和光敏感，稳定性差。因此，临床急需一种稳定性好、适用性广、使用方便、速效、高效和毒副作用小的替米考星制剂产品。

现在有关替米考星新制剂的报道较多，但均未有效解决替米考星存在的上述问题。专利（ZL 201210578936.3）公开了“一种替米考星干混悬剂及其制备方法和用途”，其主要采用助悬剂羧甲基纤维素钠使其达到混悬状态，并应用矫味剂改善其适口性。替米考星为难溶性药物，在酸性条件下不稳定且口味极苦。采用传统的助悬剂和矫味剂制备的干混悬剂，在体内溶出慢，易在胃肠道酸性环境中被破坏，影响其吸收率，疗效降低；矫味剂对替米考星苦味掩盖作用有限，不能有效解决其适口性和采食量，也会导致药物利用度低。专利（ZL 200910014963.6）公开了“一种掩味替米考星胃溶颗粒制剂”，该发明利用胃溶包衣材料掩盖了替米考星的苦味，显著改善了其适口性差的难题。然而，替米考星在酸性条件下不稳定，其在胃中溶出可被胃酸大量破坏，导致其吸收降低，疗效降低。专利（ZL201310535665.8）公开了“一种替米考星肠溶微丸”，该发明采用微丸抱肠溶衣技术掩盖了替米考星的苦味并提高了其在胃酸中的稳定性。由于微丸为多为直径1mm左右的圆球状实体，拌料时的均匀性差，家畜采食药量不准确，影响疗效；再者其在肠道中释放药物慢，可能导致吸收量低，不能迅速到达治疗浓度；另外，微丸在肠道中还未将药物全部释放就已被排到体外，降低疗效且污染环境。

发明内容

本发明为解决替米考星溶解性差，生物利用度低，胃中易被胃酸破坏，低浓度下易产生耐药性，以及味苦采食量低，疗效差等技术问题，提供了一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂及其制备方法。

为解决上述技术问题，采用以下技术方案：

一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂，包括以下重量份的组分：替米考星5~30份、弱酸性离子交换树脂10~35份，甲基丙烯酸共聚物5~30份，助悬剂2~15份，增溶剂0.2~5份，崩解剂2~15份，酸度调节剂0.1~1份，矫味剂0.5~2份。

所述弱酸性离子交换树脂选自聚苯乙烯磺酸钠或甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物中的一种或两种；甲基丙烯酸共聚物选自甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物的一种或两种。

所述助悬剂选自胶态微晶纤维、卡波姆、黄原胶、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合；增溶剂选自吐温80、普朗尼克 F68、平平加O中的一种或两种以上的组合。

所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合。

所述酸度调节剂选自月桂酸、枸橼酸中的一种或两种；矫味剂选自香草奶油、奶酪香精、橘香精中的一种或两种以上的组合。

掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法，步骤如下：

（1）将增溶剂、替米考星和弱酸性离子交换树脂混合后，加入适量水后经磨球法处理得共研磨混合物；

（2）向步骤（1）得到的共研磨混合物中加入甲基丙烯酸共聚物，经喷雾干燥后得肠溶替米考星-离子交换树脂微纳米粒；

（3）将肠溶替米考星-离子交换树脂微纳米粒与助悬剂、崩解剂、酸度调节剂和矫味剂按比例混匀后用乙醇溶液进行湿法制粒；

（4）步骤（3）得到的颗粒经干燥后即得掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂。

所述步骤（3）中乙醇溶液的质量分数为30%~70%。

所述的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂用于快速治疗畜禽细菌性感染疾病。

本发明与其他已公开的技术相比具有以下创造性和突出的技术效果：

1、首创微纳米粒子包衣技术，制备工艺创新性强。

2、本发明采用三重掩味作用，首先将替米考星与弱酸性离子树脂形成复合物微纳米粒，其次用甲基丙烯酸共聚物将其包衣，最后加入矫味剂，可实现完全掩盖苦味，提高采食量和药物利用率。

3、本发明的包肠溶衣的微纳米化粒子提高了替米考星对光和酸的稳定性，在胃酸条件下稳定性更高，且在肠道内可快速释放出药物，增加其生物利用度，发挥快速高效抗菌作用。

4、本发明应用方便，可分散混悬于水中用于饮水，也可用于拌料，因此，本发明的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂具有适口性好、稳定、速效、高效和方便应用等优点。

具体实施方式

实施例1

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂由以下原料制成：

替米考星20 kg、聚苯乙烯磺酸钠32kg、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物25kg、胶态微晶纤维8kg、卡波姆3kg、吐温80 1.5kg、交联聚维酮10kg、月桂酸0.2kg、奶酪香精0.3kg。

本实施例一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量吐温80、替米考星和聚苯乙烯磺酸钠混合加入适量水后用球磨机研磨得到共研磨混合物；

（2）将步骤（1）得到的共研磨混合物中加入处方量甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物后喷雾干燥得到粒径在200nm~350nm的肠溶替米考星-聚苯乙烯磺酸树脂微纳米粒；

（3）将肠溶替米考星-聚苯乙烯磺酸树脂微纳米粒与胶态微晶纤维、卡波姆、交联聚维酮、月桂酸和奶酪香精按照处方量配方比例混匀，用30%乙醇溶液湿法制粒；

（4）步骤（4）得到的颗粒状药物，经50℃干燥后得到掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂。

实施例2

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂由以下原料制成：

替米考星10 kg、甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物35kg、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物30kg、胶态微晶纤维10kg、卡波姆2kg、普朗尼克 F68 2.5kg、交联聚维酮10kg、枸橼酸0.1kg、奶酪香精0.4kg。

本实施例一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量普朗尼克 F68、替米考星和甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物混合加入适量水后用球磨机研磨得到共研磨混合物；

（2）向步骤（1）得到的共研磨混合物中加入处方量甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物后喷雾干燥得到粒径在300nm~500nm的肠溶替米考星-甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物微纳米粒；

（3）将肠溶替米考星-甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物微纳米粒与胶态微晶纤维、卡波姆、交联聚维酮、枸橼酸和奶酪香精按照处方量配方比例混匀用35%乙醇溶液湿法制粒；

（4）步骤（3）得到的颗粒状药物，50℃干燥后得到掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂。

实施例3

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂由以下原料制成：

替米考星8 kg、甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物33kg、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物30kg、黄原胶10kg、卡波姆4kg、普朗尼克 F68 2kg、低取代羟丙基纤维素12kg、月桂酸0.1kg、香草奶油0.9kg。

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量普朗尼克 F68、替米考星和甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物混合加入适量水后用球磨机研磨得到共研磨混合物；

（2）向步骤（1）得到的共研磨混合物中加入处方量甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物后喷雾干燥得到粒径在200nm~450nm的肠溶替米考星-甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物微纳米粒；

（3）将肠溶替米考星-甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物微纳米粒与黄原胶、卡波姆、低取代羟丙基纤维素、月桂酸和香草奶油按照处方量配方比例混匀用40%乙醇溶液湿法制粒；

（4）步骤（3）得到的颗粒状药物，50℃干燥后得到掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂。

实施例4

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂由以下原料制成：

替米考星15 kg、聚苯乙烯磺酸钠30kg、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物30kg、阿拉伯胶8kg、黄原胶2kg、平平加O 2kg、交联羧甲基纤维素钠12kg、枸橼酸0.1kg、月桂酸0.1kg、奶酪香精0.5kg、橘香精0.3kg。

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量平平加O、替米考星和聚苯乙烯磺酸钠混合加入适量水后用球磨机研磨得到共研磨混合物；

（2）向步骤（1）得到共研磨混合物中加入处方量甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物后，经喷雾干燥得到粒径在420nm~750nm的肠溶替米考星-聚苯乙烯磺酸微纳米粒；

（3）将肠溶替米考星-甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物微纳米粒与黄原胶、阿拉伯胶、交联羧甲基纤维素钠、月桂酸、枸橼酸、橘香精和奶酪香精按照处方量配方比例混匀用45%乙醇溶液湿法制粒；

（4）步骤（3）得到的颗粒状药物，经50℃干燥后得到掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂。

实施例5

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂由以下原料制成：

替米考星25kg、聚苯乙烯磺酸钠35kg、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物25kg、羟丙甲基纤维素6.5kg、卡波姆1kg、普朗尼克 F68 1.5kg、交联羧甲基纤维素钠5kg、枸橼酸0.2kg、月桂酸0.1kg、香草奶油0.7kg。

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量普朗尼克 F68、替米考星和聚苯乙烯磺酸钠混合加入适量水后用球磨机研磨得到共研磨混合物；

（2）向步骤（1）得到的共研磨混合物中加入处方量甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物后，经喷雾干燥得到粒径在800nm~1100nm的肠溶替米考星-聚苯乙烯磺酸微纳米粒；

（3）将肠溶替米考星-甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物微纳米粒与羟丙甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠、月桂酸、枸橼酸、香草奶油按照处方量配方比例混匀用50%乙醇溶液湿法制粒；

（4）步骤（3）得到的颗粒状药物，经50℃干燥后得到掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂。

实施例6

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂由以下原料制成：

替米考星30kg、甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物25kg、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物30kg、羧甲基纤维素钠5kg、卡波姆1kg、吐温80 2.5kg、低取代羟丙基纤维素5kg、枸橼酸0.2kg、月桂酸0.2kg、香草奶油0.6kg、奶酪香精0.5kg。

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量吐温80、替米考星和聚苯乙烯磺酸钠混合加入适量水后用球磨机研磨得到共研磨混合物；

（2）向步骤（1）得到的共研磨混合物中加入处方量甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物后喷雾干燥得到粒径在500nm~750nm的肠溶替米考星-聚苯乙烯磺酸微纳米粒；

（3）将肠溶替米考星-甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物微纳米粒与羟丙甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠、月桂酸、枸橼酸、香草奶油按照处方量配方比例混匀用65%乙醇溶液湿法制粒；

（4）步骤（3）得到的颗粒状药物，经50℃干燥后得到掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂。

实施例7

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂由以下原料制成：

替米考星5kg、甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物10kg、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物5kg、羧甲基纤维素钠1kg、卡波姆1kg、吐温80 0.2kg、低取代羟丙基纤维素5kg、枸橼酸0.05kg、月桂酸0.05kg、香草奶油0.3kg、奶酪香精0.2kg。

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量吐温80、替米考星和聚苯乙烯磺酸钠混合加入适量水后用球磨机研磨得到共研磨混合物；

（2）向步骤（1）得到的共研磨混合物中加入处方量甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物后喷雾干燥得到粒径在500nm~750nm的肠溶替米考星-聚苯乙烯磺酸微纳米粒；

（3）将肠溶替米考星-甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物微纳米粒与羟丙甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠、月桂酸、枸橼酸、香草奶油按照处方量配方比例混匀用65%乙醇溶液湿法制粒；

（4）步骤（3）得到的颗粒状药物，经50℃干燥后得到掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂。

实施例8

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂由以下原料制成：

替米考星30kg、甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物35kg、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物30kg、羧甲基纤维素钠15kg、吐温80 0.2kg、低取代羟丙基纤维素15kg、枸橼酸0.5kg、月桂酸0.5kg、香草奶油1kg、奶酪香精1kg。

本实施例的一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量吐温80、替米考星和聚苯乙烯磺酸钠混合加入适量水后用球磨机研磨得到共研磨混合物；

（2）向步骤（1）得到的共研磨混合物中加入处方量甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物后喷雾干燥得到粒径在500nm~750nm的肠溶替米考星-聚苯乙烯磺酸微纳米粒；

（3）将肠溶替米考星-甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物微纳米粒与羟丙甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠、月桂酸、枸橼酸、香草奶油按照处方量配方比例混匀用65%乙醇溶液湿法制粒；

（4）步骤（3）得到的颗粒状药物，经50℃干燥后得到掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂。

应用例

掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的质量评价：

1、沉降体积比

取掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂2克，置于50毫升具塞量筒量中，加超纯水至50毫升，密闭，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，用H/H₀计算沉降体积比。

2、溶出度测定

（1）酸中溶出量 分别量取0.1mol/L盐酸溶液750ml置各溶出杯内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，取掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂2克投入溶出杯中，转速为每分钟75转，依法操作，2 小时后在规定取样点吸取适量溶液，滤过，滤液按掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂项下规定的方法测定， 计算2克干混悬剂的酸中溶出量。

（2）缓冲液中溶出量 上述酸液中加入温度为37℃±0.5℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml（必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8），继续运转，分别于15分钟和30分钟吸取溶出液适量，滤过，滤液按掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂项下规定的方法测定， 计算2克干混悬剂的缓冲液中溶出量。

3、再分散性

将已放置数日沉降混悬液的具塞量筒旋转倒置180°倒转一次停留5s，计作振摇了1次，直到混悬剂振摇至均匀分散于介质中，记录下振摇次数。振摇次数越少，说明干混悬剂越容易分散于介质中，再分散性好。其中振摇次数不超过12次，记为再分散性“好”；振摇次数在12～60 次之间可使混悬剂均匀分散，记为再分散性“良好”； 振摇次数超过60次，记为再分散性“一般”；无法均匀分散的记为“差”。

4、掩味作用评价

取掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂2克，置于50毫升具塞量筒量中，加超纯水至50毫升，密闭，用力振摇1分钟，使其成混悬液，1小时后吸取适量混悬液，4500 rpm离心15分钟，取上清滤过，滤液按掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂项下规定的方法测定，计算2克干混悬剂中药物溶出度。药物溶出度越少，说明干混悬剂的掩味作用越好。其中溶出度小于0.5%，记为“好”；在0.5%～1.0%之间记为“良好”；在1.0%～1.5%之间记为“一般”；大于1.5%记为“差”。

表1 掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的质量评价指标

本发明掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的沉降体积比均大于0.96，且再分散性好，说明本发明的制剂符合干混悬剂的质量标准。在酸中的溶出度均小于7.0%，在pH6.8磷酸钠溶液中15分钟和30分钟累计溶出度分别高于85%和95%，表明该制剂可避免替米考星在胃中被酸破坏，而当其到达肠道时又能快速释放出大量药物，证明其具有显著的肠道速释作用。该干混悬剂分散在水中可通过动物饮水给药，其分散形成混悬液后1小时内累计释放小于1.0%，表明其具有良好的掩味作用。另外，该干混悬剂中添加有适量矫味剂，在掩味和矫味的作用下可增加动物的采食量，保证有效的用药剂量。基于以上实验结果，表明本发明的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂具有优良的适口性、稳定、速效、高效和方便应用等优点。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂，其特征在于包括以下重量份的组分：替米考星5~30份、弱酸性离子交换树脂10~35份，甲基丙烯酸共聚物5~30份，助悬剂2~15份，增溶剂0.2~5份，崩解剂2~15份，酸度调节剂0.1~1份，矫味剂0.5~2份。

2.如权利要求1所述的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂，其特征在于：所述弱酸性离子交换树脂选自聚苯乙烯磺酸钠或甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物中的一种或两种；甲基丙烯酸共聚物选自甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物的一种或两种。

3.如权利要求1所述的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂，其特征在于：所述助悬剂选自胶态微晶纤维、卡波姆、黄原胶、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合；增溶剂选自吐温80、普朗尼克 F68、平平加O中的一种或两种以上的组合。

4.如权利要求1所述的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂，其特征在于：所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合。

5.如权利要求1所述的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂，其特征在于：所述酸度调节剂选自月桂酸、枸橼酸中的一种或两种；矫味剂选自香草奶油、奶酪香精、橘香精中的一种或两种以上的组合。

6.如权利要求1~5任一项所述的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤如下：

（1）将增溶剂、替米考星和弱酸性离子交换树脂混合后，加入适量水后经磨球法处理得共研磨混合物；

（2）向步骤（1）得到的共研磨混合物中加入甲基丙烯酸共聚物，经喷雾干燥后得肠溶替米考星-离子交换树脂微纳米粒；

（3）将肠溶替米考星-离子交换树脂微纳米粒与助悬剂、崩解剂、酸度调节剂和矫味剂按比例混匀后用乙醇溶液进行湿法制粒；

（4）步骤（3）得到的颗粒经干燥后即得掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂。

7.如权利要求6所述的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中乙醇溶液的质量分数为30%~70%。

8.如权利要求6所述的掩味肠道速释型替米考星微纳米干混悬剂用于快速治疗畜禽细菌性感染疾病。