CN115300473B - 一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：将玉米淀粉加入水中搅拌均匀，糊化处理，加入乙基纤维素、无水乙醇继续搅拌得到粘合剂溶液；将乳清分离蛋白、葡聚糖加入至水中搅拌均匀，调节体系呈中性，冷冻干燥，与盐酸多西环素加入流化床中，在流化床下部40‑50℃热空气流的作用下处理1‑2h，得到复合物料；向复合物料中喷入粘合剂溶液，混合均匀后加入诱食剂、填充剂、助流剂、润滑剂混合均匀，制粒，干燥过筛得到粗颗粒；将欧巴代肠溶、海藻酸钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠加入至水中，调节温度至40‑50℃，搅拌得到包衣液；将粗颗粒压片后喷入包衣液进行包衣处理，干燥完全得到复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片。

Description

一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片及其制备方法
技术领域
本发明涉及兽用药技术领域，尤其涉及一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片及其制备方法。
背景技术
中国宠物行业快速发展，饲养宠物的人不断增加，宠物数量也越来越多，其中宠物大多以犬和猫为主。而宠物猫和犬的呼吸道疾病多发，其主要病因是由细菌和病毒等病原体引起，尤其支原体、衣原体等病原微生物引起的原发性呼吸道疾病，病程长，治疗难度大，目前临床上多选用盐酸多西环素片进行治疗。
盐酸多西环素，属四环素类广谱抗生素，具有广谱抑菌作用，敏感菌包括肺炎球菌、链球菌、部分葡萄球菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、棒状杆菌等革兰氏阳性菌以及大肠杆菌、巴氏杆菌、沙门氏菌、布鲁氏菌、嗜血杆菌、克雷伯氏菌、鼻疽杆菌等革兰氏阴性菌。对立克次体、支原体、螺旋体等也有一定程度的抑制作用。
盐酸多西环素的药动学表明：内服吸收迅速，受食物影响较小，生物利用度髙；有效血药浓度维持时间长，对组织渗透力强，分布广泛，易进入细胞内；在犬的稳态表观分布容积约为1.5L/kg；蛋白结合率髙，犬为75％-86％。部分在肠内以螯合的形式灭活，犬有75％用药量以此种方式消除。肾排泄仅约25％，胆汁排泄少于5％。犬的半衰期约为10-12h。
但盐酸多西环素有一定异味和苦味，宠物的嗅觉和味觉非常的敏感，目前市售的宠物用口服片剂都存在给药困难的问题，原因在于大多数片剂都未加入诱食剂，或有加入诱食剂，又因为许多宠物会将药物在口中咀嚼，咬碎了药片，达不到掩盖药物异味和苦味的效果。同时盐酸多西环素制成片剂对湿热敏感，如果处理不当会造成活性成分降解。因此在临床给药过程中，宠物常常出现拒食或者食用后吐出的现象，强制给药会存在被宠物抓伤或咬伤的风险，造成临床给药不方便或者剂量不准确；如果药物不稳定，难以保证药物的临床效果和安全性。因此研究一种掩味稳定的宠物用盐酸多西环素风味咀嚼片尤为重要。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片及其制备方法。
一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，包括如下步骤：
S1、将玉米淀粉加入水中搅拌均匀，60-70℃糊化处理10-20min，加入乙基纤维素、无水乙醇继续搅拌得到粘合剂溶液；
S2、将乳清分离蛋白、葡聚糖加入至水中搅拌均匀，调节体系呈中性，冷冻干燥，与盐酸多西环素加入流化床中，在流化床下部40-50℃热空气流的作用下处理1-2h，得到复合物料；
S3、向复合物料中喷入粘合剂溶液，混合均匀后加入诱食剂、填充剂、助流剂、润滑剂混合均匀，制粒，干燥过筛得到粗颗粒；
S4、将欧巴代肠溶、海藻酸钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠加入至水中，调节温度至40-50℃，搅拌10-20min，搅拌速度1000-5000r/min，得到包衣液；
S5、将粗颗粒压片后加入带有喷涂装置的震动流化床中，向所得片剂喷入包衣液进行包衣处理，包衣过程中进行干燥，直至干燥完全得到复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片。
优选地，S1中，玉米淀粉、水、乙基纤维素、无水乙醇的质量比为1-2：10-20：1-2：10-20。
优选地，S2中，乳清分离蛋白、葡聚糖、盐酸多西环素的质量比为1-5：5-15：10-20。
优选地，S3中，复合物料、粘合剂溶液、诱食剂、填充剂、助流剂、润滑剂的质量比为20-40：5-10：5-10：5-10：1-2：1-2。
优选地，S3中，填充剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉中至少一种。
优选地，S3中，助流剂为硅酸钙和/或二氧化硅。
优选地，S3中，助流剂为二氧化硅。
优选地，S3中，润滑剂为硬脂酸镁。
优选地，S4中，欧巴代肠溶、海藻酸钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的质量比为1-2：0.1-1：0.1-1。
一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片，采用上述复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法制得。
本发明的有益效果在于：
(1)乳清分离蛋白游离氨基与葡聚糖末端羰基进行美拉德反应，但温度过高则会造成乳清分离蛋白变性，本发明在流化床下部40-50℃热空气流的作用，促使乳清分离蛋白与葡聚糖反应包覆在盐酸多西环素表面，不仅具有极好的风味，而且反应开始时，葡聚糖附着在乳清分离蛋白表面，屏蔽疏水基团，产物与盐酸多西环素亲和性高，分散性好，而随着反应的持续进行，蛋白质表面疏水基团定向迁移至分子内部，葡聚糖表面丰富的羟基共价交联导致越来越多的亲水基团缠绕在产物表面，有助于抑制蛋白质加热过程中变性，进一步提高其产物的稳定性，且随着反应的进行，β-折叠和无规则卷曲的含量下降，α-螺旋含量增加，产物的结构稳定。
(2)玉米淀粉经过糊化后与乙基纤维素复配，对混合物进行包覆，不仅与表面亲水性好的复合物料亲和性高，而且在热空气流处理过程中，水与无水乙醇随着加热不断挥发出来，在粘合剂中形成孔隙，造成气体进出通道，而乙基纤维素在40-50℃的热处理具有优良的塑性，在气体进出后通道可完整愈合，有效提高包覆膜的完整性，有效防止盐酸多西环素气味外泄。
(3)本发明经过第一层包膜后与诱食剂复配制备粗颗粒，然后压片再进行包衣，通过盐酸多西环素的分子包合掩味、双重包覆掩味、诱食掩味相配合，不仅掩味效果好，而且解决了盐酸多西环素制备过程中对湿热敏感，易造成活性成分降解的问题，同时即使宠物将药物在口中咀嚼，咬碎药片，也可有效降低药物异味与苦味；本发明提高了盐酸多西环素性状的稳定性，不降解不变色不结块，可大规模推广应用。
本发明不仅能解决产品稳定性问题，还克服了市售制剂给药困难缺陷，增加宠物自主采食意愿，避免出现反吐现象，方便宠物主人给药。
附图说明
图1为各组试样在模拟口腔释放度试验中对比图。
图2为各组试样在缓冲液(pH＝6.8)中溶出度对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，包括如下步骤：
S1、将1kg玉米淀粉加入10kg水中搅拌均匀，60℃糊化处理10min，加入1kg乙基纤维素、10kg无水乙醇继续搅拌1h，得到粘合剂溶液；
S2、将1kg乳清分离蛋白、5kg葡聚糖加入至20kg水中搅拌均匀，采用浓度为0.1mol/L氢氧化钠溶液调节体系呈中性，冷冻干燥，与10kg盐酸多西环素加入流化床中，在流化床下部40℃热空气流的作用下处理1h得到复合物料；
S3、向20kg复合物料中喷入5kg粘合剂溶液，混合均匀后加入5kg诱食剂、5kg乳糖、1kg硅酸钙、1kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，得到粗颗粒；
S4、将1kg欧巴代肠溶、0.1kg海藻酸钠、0.1kg辛烯基琥珀酸淀粉钠加入至10kg水中，调节温度至40℃，搅拌10min，搅拌速度1000r/min，得到包衣液；
S5、将粗颗粒压片后加入带有喷涂装置的震动流化床中，向所得片剂喷入包衣液进行包衣处理，包衣过程中进行干燥，直至干燥完全得到复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片。
实施例2
一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，包括如下步骤：
S1、将2kg玉米淀粉加入20kg水中搅拌均匀，70℃糊化处理20min，加入2kg乙基纤维素、20kg无水乙醇继续搅拌2h，得到粘合剂溶液；
S2、将5kg乳清分离蛋白、15kg葡聚糖加入至40kg水中搅拌均匀，采用浓度为0.12mol/L氢氧化钠溶液调节体系呈中性，冷冻干燥，与20kg盐酸多西环素加入流化床中，在流化床下部50℃热空气流的作用下处理2h得到复合物料；
S3、向40kg复合物料中喷入10kg粘合剂溶液，混合均匀后加入10kg诱食剂、10kg微晶纤维素、2kg硅酸钙、2kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，得到粗颗粒；
S4、将2kg欧巴代肠溶、1kg海藻酸钠、1kg辛烯基琥珀酸淀粉钠加入至15kg水中，调节温度至50℃，搅拌20min，搅拌速度5000r/min，得到包衣液；
S5、将粗颗粒压片后加入带有喷涂装置的震动流化床中，向所得片剂喷入包衣液进行包衣处理，包衣过程中进行干燥，直至干燥完全得到复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片。
实施例3
一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，包括如下步骤：
S1、将1.3kg玉米淀粉加入18kg水中搅拌均匀，64℃糊化处理17min，加入1.3kg乙基纤维素、18kg无水乙醇继续搅拌1.3h，得到粘合剂溶液；
S2、将4kg乳清分离蛋白、8kg葡聚糖加入至35kg水中搅拌均匀，采用浓度为0.105mol/L氢氧化钠溶液调节体系呈中性，冷冻干燥，与17kg盐酸多西环素加入流化床中，在流化床下部42℃热空气流的作用下处理1.7h得到复合物料；
S3、向25kg复合物料中喷入8kg粘合剂溶液，混合均匀后加入7kg诱食剂、8kg淀粉、1.3kg二氧化硅、1.8kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，得到粗颗粒；
S4、将1.3kg欧巴代肠溶、0.6kg海藻酸钠、0.3kg辛烯基琥珀酸淀粉钠加入至14kg水中，调节温度至43℃，搅拌17min，搅拌速度2000r/min，得到包衣液；
S5、将粗颗粒压片后加入带有喷涂装置的震动流化床中，向所得片剂喷入包衣液进行包衣处理，包衣过程中进行干燥，直至干燥完全得到复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片。
实施例4
一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，包括如下步骤：
S1、将1.7kg玉米淀粉加入12kg水中搅拌均匀，66℃糊化处理13min，加入1.7kg乙基纤维素、14kg无水乙醇继续搅拌1.5h，得到粘合剂溶液；
S2、将2kg乳清分离蛋白、12kg葡聚糖加入至25kg水中搅拌均匀，采用浓度为0.115mol/L氢氧化钠溶液调节体系呈中性，冷冻干燥，与13kg盐酸多西环素加入流化床中，在流化床下部48℃热空气流的作用下处理1.3h得到复合物料；
S3、向35kg复合物料中喷入6kg粘合剂溶液，混合均匀后加入9kg诱食剂、6kg葡萄糖、1.7kg二氧化硅、1.2kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，得到粗颗粒；
S4、将1.7kg欧巴代肠溶、0.2kg海藻酸钠、0.7kg辛烯基琥珀酸淀粉钠加入至12kg水中，调节温度至47℃，搅拌13min，搅拌速度4000r/min，得到包衣液；
S5、将粗颗粒压片后加入带有喷涂装置的震动流化床中，向所得片剂喷入包衣液进行包衣处理，包衣过程中进行干燥，直至干燥完全得到复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片。
实施例5
一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，包括如下步骤：
S1、将1.5kg玉米淀粉加入15kg水中搅拌均匀，65℃糊化处理15min，加入1.5kg乙基纤维素、16kg无水乙醇继续搅拌1.4h，得到粘合剂溶液；
S2、将3kg乳清分离蛋白、10kg葡聚糖加入至30kg水中搅拌均匀，采用浓度为0.11mol/L氢氧化钠溶液调节体系呈中性，冷冻干燥，与15kg盐酸多西环素加入流化床中，在流化床下部45℃热空气流的作用下处理1.5h得到复合物料；
S3、向30kg复合物料中喷入7kg粘合剂溶液，混合均匀后加入8kg诱食剂、7kg乳糖、1.5kg二氧化硅、1.5kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，得到粗颗粒；
S4、将1.5kg欧巴代肠溶、0.4kg海藻酸钠、0.5kg辛烯基琥珀酸淀粉钠加入至13kg水中，调节温度至45℃，搅拌15min，搅拌速度3000r/min，得到包衣液；
S5、将粗颗粒压片后加入带有喷涂装置的震动流化床中，向所得片剂喷入包衣液进行包衣处理，包衣过程中进行干燥，直至干燥完全得到复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片。
对比例1
一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，包括如下步骤：
S1、将1.5kg玉米淀粉加入15kg水中搅拌均匀，65℃糊化处理15min，加入1.5kg乙基纤维素、16kg无水乙醇继续搅拌1.4h，得到粘合剂溶液；
S2、将3kg玉米淀粉、10kg葡聚糖加入至30kg水中搅拌均匀，采用浓度为0.11mol/L氢氧化钠溶液调节体系呈中性，冷冻干燥，与15kg盐酸多西环素加入流化床中，在流化床下部45℃热空气流的作用下处理1.5h得到复合物料；
S3、向30kg复合物料中喷入7kg粘合剂溶液，混合均匀后加入8kg诱食剂、7kg乳糖、1.5kg二氧化硅、1.5kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，得到粗颗粒；
S4、将1.5kg欧巴代肠溶、0.4kg海藻酸钠、0.5kg辛烯基琥珀酸淀粉钠加入至13kg水中，调节温度至45℃，搅拌15min，搅拌速度3000r/min，得到包衣液；
S5、将粗颗粒压片后加入带有喷涂装置的震动流化床中，向所得片剂喷入包衣液进行包衣处理，包衣过程中进行干燥，直至干燥完全得到复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片。
对比例2
一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，包括如下步骤：
S1、将3kg玉米淀粉加入15kg水中搅拌均匀，65℃糊化处理15min，加入16kg无水乙醇继续搅拌1.4h，得到粘合剂溶液；
S2、将3kg乳清分离蛋白、10kg葡聚糖加入至30kg水中搅拌均匀，采用浓度为0.11mol/L氢氧化钠溶液调节体系呈中性，冷冻干燥，与15kg盐酸多西环素加入流化床中，在流化床下部45℃热空气流的作用下处理1.5h得到复合物料；
S3、向30kg复合物料中喷入7kg粘合剂溶液，混合均匀后加入8kg诱食剂、7kg乳糖、1.5kg二氧化硅、1.5kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，得到粗颗粒；
S4、将1.5kg欧巴代肠溶、0.4kg海藻酸钠、0.5kg辛烯基琥珀酸淀粉钠加入至13kg水中，调节温度至45℃，搅拌15min，搅拌速度3000r/min，得到包衣液；
S5、将粗颗粒压片后加入带有喷涂装置的震动流化床中，向所得片剂喷入包衣液进行包衣处理，包衣过程中进行干燥，直至干燥完全得到复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片。
将实施例5和对比例1-2所得盐酸多西环素咀嚼片进行对比试验，具体如下：
I.稳定性试验
各组试样分别称取100g，每组分5等份，每份20g分别粉碎后封装于阴阳袋中；所有阴阳袋阳面朝上平置于恒温光照培养箱内，确保样品均匀平铺于袋中，互不覆盖遮挡，24h不间断光照，温度设定至30℃；每7d观察一次各样品色泽变化和结块情况，持续至35d实验结束。
其结果如下：
由上表可知：35d内实施例5所得盐酸多西环素咀嚼片色泽无变化，十分稳定；而两组对比例所得盐酸多西环素咀嚼片色泽在不断变化，甚至对比例2盐酸多西环素咀嚼片在第5周发生结块。稳定性从一个侧面说明盐酸多西环素经粘合和包衣后性质更加稳定，这也是掩味效果好的一个重要原因。
II.模拟口腔释放度试验
按ISO/TR10271标准配制人工唾液：精确称取NaCl 0.4g，KCl 0.4g，CaCl2·2H2O0.795g，NaHPO4·2H2O 0.78g，Na2S·2H2O 0.005g，Urea 1.0g，分别加入1000mL蒸馏水中，搅拌充分溶解澄清，调pH值至7.0，水浴至37℃，备用。
精确称取0.5g各组盐酸多西环素咀嚼片，分别加入50mL带塞试管中，向各试管中加入50mL人工唾液后以300rm的速度进行振荡，然后分别用450nm水系滤膜过滤，滤液摇晃均匀后在271nm下用吸光度法测定盐酸多西环素浓度，以表示制剂在口腔中的释放度。
其结果如图1所示，由图1可知：实施例5所得盐酸多西环素咀嚼片远低于对比例，由于家畜动物对苦味的阈值是人的几百分之一，极为敏感，所以盐酸多西环素咀嚼片在口腔溶液中释放度越低掩味效果越明显，说明本发明所得盐酸多西环素咀嚼片掩味效果良好。
III.溶出度试验
按《中国药典》(2020版)规定的溶出度测定法的浆法测定，加入pH＝6.8的磷酸盐缓冲液(900mL)，分别在5min、10min、20min、30min、45min、60min、90min取样。按照《中国药典》(2020版)规定的紫外-可见分光光度法，在波长250nm下测定吸光度，计算缓冲盐中溶出度，绘制溶出曲线。
采用对比例1-2与市售产品盐酸多西环素片作为对比例，其中市售产品盐酸多西环素片厂家为河南某兽药厂，厂家批号：20180501。
释放曲线如图2所示，由图2可知：各组样品在缓冲液中溶出度相差不大，其中实施例5与市售产品拟合度优于其他对比例。
Ⅳ.宠物进食意愿试验
试验方法：随机选取80只宠物分成4组，每组20只，编号为A、B、C、D，分别投食实施例5、对比例1、对比例2及普通工艺片中的样品，计算每组宠物主动采食率，试验结果如下表所示：
宠物进食意愿试验结果显示，实施例5主动采食数明显优于上述各组。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将玉米淀粉加入水中搅拌均匀，60-70℃糊化处理10-20min，加入乙基纤维素、无水乙醇继续搅拌得到粘合剂溶液；
S2、将乳清分离蛋白、葡聚糖加入水中搅拌均匀，调节体系呈中性，冷冻干燥，与盐酸多西环素加入流化床中，在流化床下部40-50℃热空气流的作用下处理1-2h，得到复合物料；
S3、向复合物料中喷入粘合剂溶液，混合均匀后加入诱食剂、填充剂、助流剂、润滑剂混合均匀，制粒，干燥过筛得到粗颗粒；
S4、将欧巴代肠溶、海藻酸钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠加入至水中，调节温度至40-50℃，搅拌10-20min，搅拌速度1000-5000r/min，得到包衣液；
S5、将粗颗粒压片后加入带有喷涂装置的震动流化床中，向所得片剂喷入包衣液进行包衣处理，包衣过程中进行干燥，直至干燥完全得到复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片。
2.根据权利要求1所述复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，其特征在于，S1中，玉米淀粉、水、乙基纤维素、无水乙醇的质量比为1-2：10-20：1-2：10-20。
3.根据权利要求1所述复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，其特征在于，S2中，乳清分离蛋白、葡聚糖、盐酸多西环素的质量比为1-5：5-15：10-20。
4.根据权利要求1所述复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，其特征在于，S3中，复合物料、粘合剂溶液、诱食剂、填充剂、助流剂、润滑剂的质量比为20-40：5-10：5-10：5-10：1-2：1-2。
5.根据权利要求1所述复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，其特征在于，S3中，填充剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉中至少一种。
6.根据权利要求1所述复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，其特征在于，S3中，助流剂为硅酸钙和/或二氧化硅。
7.根据权利要求6所述复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，其特征在于，S3中，助流剂为二氧化硅。
8.根据权利要求1所述复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，其特征在于，S3中，润滑剂为硬脂酸镁。
9.根据权利要求1所述复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法，其特征在于，S4中，欧巴代肠溶、海藻酸钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的质量比为1-2：0.1-1：0.1-1。
10.一种复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片，其特征在于，采用权利要求1-9任一项所述复合掩味的盐酸多西环素咀嚼片制备方法制得。
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