CN106822033A - 以玉米芯粉为囊心材料制备含药物的囊心物及其微囊 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种以玉米芯粉作为囊心材料的药物微囊及制备方法,其制备过程包含以下步骤:1.囊心物的制备:将药物用溶剂溶解,制得药物溶液;或将药物与乳化剂等助剂组合制备成乳液。将药物溶液或乳液与玉米芯粉混合,充分搅拌后干燥,得以玉米芯粉为药物载体的囊心物。2.粘合固定:将粘合剂用溶剂溶解,得粘合剂溶液;将粘合剂溶液与囊心物混合,充分搅拌,干燥,过筛,得牢固的含有粘合剂的囊心物。3.包覆:将囊心物用囊材包覆,制得以玉米芯粉为囊心的药物微囊。包覆方法包括:空气悬浮法、喷雾干燥法、锅包衣法、涂布法。优选涂布包覆法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂制备技术领域,具体涉及用玉米芯粉作为囊心材料,来制备口服型含药物的囊心物及其微囊。
背景技术
动物口服给药的常用剂型包括预混剂、粉剂、散剂、颗粒剂、片剂、糊剂和口服液等,其中使用预混剂拌在饲料中给药是应用最为普遍的方式。在预混剂与饲料混合的过程中,预混剂颗粒表面暴露的药物或分散的药物粉尘,会造成对拌料设备的污染,粉尘会危害工人,暴露的药物还可能与饲料里多种成份如酸化剂、高微量元素、电解质等发生化学反应,进而使药效降低和饲料中养份损失。并且在饲料颗粒表面吸附的药物损害了饲料的味道,降低了食欲减退的患病动物对药物摄入的可能性,有的还对动物呼吸道具有刺激性,导致呼吸道疾病。在现有的技术中,通过将药物与辅料制成牢固的微粒,特别是制备成微囊,能在一定程度上避免上述问题的发生。另外,将药物制成微囊还具有改善被包覆药物的物理性质(如外观性状、密度、溶解性等),提高药物的稳定性(免受环境的影响,如氧化降解、酸碱催化降解、敏感性等),提高药物的耐久性(如延长挥发性物质、吸湿性物质的贮存时间),屏蔽药物的气味和味道,减少刺激性,降低毒副作用,实现靶向释放或持续释放药物等优点。但是,由于制备微囊的现有工艺比较复杂,投入成本高,使得微囊技术在兽药制剂制造领域,更多的是被用于需要掩味的药物、易挥发的药物和遇胃酸不稳定的药物的包被,并没有得到更广泛的应用。
在现有工艺中,组成药物微囊的囊心物制备,多是使用药用高分子粘合剂与药物粘合而成,常用的制备方法有流化床制粒、湿法造粒、滚筒挤压制粒等,也有的采用熔融造粒或熔融挤出法造粒。
采用上述方法制备囊心物存在的不足是:制备过程时间长,工序相对复杂;有的设备投资大,并且制备过程耗能较多;有破碎物产生,颗粒大小不整齐,需筛分整粒,从而降低了成品收率,并会造成一定的药物损失;有的产生粉尘、发生静电吸附或粒子间相互粘连。
采用已有的方法,在后续囊心物的包覆过程中还存在以下问题:(1)需要专门的包覆设备;(2)包被时间较长,耗能较多;(3)制备条件要求严格,因此,微囊的质量和收率受操作者熟练程度影响很大,包覆过程把握不当易出现较多的不合格产品。
本发明提供一种新的微囊制备方法,本方法的主要技术特征是:用天然产物玉米芯粉作为囊心材料,来制备囊心物。囊心物及微囊的制备过程是:(1)将药物用溶剂(包括水、有机溶剂、水/有机溶剂共溶剂、酸性水溶液或碱性水溶液)溶解,制备成药物溶液;(2)按合适比例将药物溶液与一定粒径的玉米芯粉混合,使药物随水渗入或大部分渗入到玉米芯粉颗粒内的空隙中,经过干燥制得囊心物。然后采用合适的囊材和合适的方法进行包覆,制得微囊。利用本方法制备微囊,可降低生产设备投入和制造成本;可提高药物的适口性和稳定性;可降低药用预混剂拌料过程所带来的对药物、饲料、人员、设备和环境的污染与危害。
专利CN 104521630A和CN 104381257A公开了一种防治烟田地下害虫的缓释丸剂,其制备方法的要点是:先将姜酮用二氯甲烷溶解后吸附于玉米芯粉上,或将大蒜素用二甲苯溶解后吸附于玉米芯粉上,之后与含高分子化合物的水相物料混合并投入到固化液中,经挤压和固化成型,制成缓释丸剂。我们的试验显示,用疏水性有机溶剂处理玉米芯粉,玉米芯粉的纤维并不伸展,毛细孔道也不扩张,一般药物很难渗入到玉米芯粉颗粒内部,药物主要是以表面吸附为主,载药量低且结合不牢固。专利CN 102985078A公开了一种用于动物的口服递送的微粒,其核心技术是以带碱性官能团(氨基)的活性成份与带酸性官能团的羧酸和/或它们的盐作为核心的控释系统,其核心中还可加入赋形剂,所提到的赋形剂中包含玉米芯粉,但专利中对于如何应用玉米芯粉作为囊心材料来制备微囊和具体的制备过程等并没有任何公开和专门的描述。专利4,775,534(US)公开了一种农用防治螨的方法,其制剂中含有的行为诱导剂是以玉米芯粉作为载体,采用喷雾涂覆或浸入的方法,使行为诱导剂与玉米芯粉组合成缓释微粒。专利US7,671,034B2公开了一种制备伊维菌素预混剂的方法,其操作过程是先将水溶性非离子表面活性剂加热熔化,之后加入油溶性非离子表面活性剂和伊维菌素等剩余成份,并在维持一定温度的条件下与已加热的玉米芯粉混合均匀,经冷却后制得成品。在该专利所述的制备方法中,伊维菌素与非离子表面活性剂组成了固体分散体,并被涂布在玉米芯颗粒表面,由此可见,这是一种利用固体分散体技术制备的含有固体分散体微粒的预混剂,其中的玉米芯粉是作为常规的分散/附着剂被应用。从上述可见,对于玉米芯粉是一种制备药物微囊及囊心物的优良材料,并没有被充分的认知与研究,因此,它在药剂制造行业没有得到更科学和有效的使用。
玉米芯粉是玉米棒脱粒后的玉米芯经粉碎和筛分而制得。它具有价格低、粒径大小可控(经分筛)、流动性好和硬度/韧性适宜的特点;由于它含有较多的半纤维素,且具有组织不致密、孔隙多的结构特点,因此,它还具有吸水性强、吸水快的特性。它在兽用领域,已作为兽药预混剂的填充剂使用。试验显示,用水或极性溶剂/水处理玉米芯粉,玉米芯粉会显著吸水膨胀(纤维伸展)。我们利用了玉米芯粉颗粒具有多孔、吸水力强且具有硬度和韧性适宜的特 性,将药物溶液与一定粒径的玉米芯粉混合,充分搅拌,借助于玉米芯粉强大而快速(在十几秒内完成)的液体吸收能力,使药物随着溶剂被“吸纳”到玉米芯粉颗粒的孔道(缝隙)中,经干燥制得结合牢固的囊心物。另外,由于玉米芯粉毛细孔道(缝隙)多,因此,颗粒的比表面积大,吸水(溶剂)后的玉米芯粉极易干燥,一般在室温条件下放置4-6小时(厚度在3-5公分),含水量达50%的玉米芯粉其水份(溶剂)可自然挥发掉90%以上。
在应用空气悬浮法、喷雾干燥法、锅包衣法、涂布法进行囊心物的包覆时,囊心物的牢固性、耐碰撞/耐磨性、流动性,尤其是抗粘连性等是决定微囊的易制备程度、微囊的质量和收率的关键因素。用玉米芯粉制备的囊心物,具备牢固、耐碰撞、耐磨、流动性好,尤其是具有粒子间不易发生粘连的特点,优于用高分子材料粘合成的囊心物。因此,用玉米芯粉制备的囊心物更适合用空气悬浮法、喷雾干燥法、锅包衣法、涂布法进行包覆。其中涂布法(可进一步分为溶剂挥发涂布法和熔融-冷凝涂布法)是本发明提出的适用于用玉米芯粉制备的囊心物的包覆方法,用涂布法包覆不需要特殊设备、制备过程简单、制备成本低、产品质量符合微囊的质量标准。
本发明提供的方法可应用于几乎所有需要包覆的水溶性药物,或在稀酸、稀碱溶液中可溶解的药物,或可溶于水/有机溶剂共溶剂中的药物,或可溶于低沸点溶剂中的药物,或以乳滴状态分散在水中的非水溶性药物(即可制备成乳状液的药物)。本发明提出的制备工艺是现阶段药物微囊制备方法中操作最为简单、最易控制、成品率最高的一种制备方法。
发明内容
本发明提出了一种囊心物及其微囊的制备方法,本制备方法操作简单,不需要昂贵设备,应用本方法制备的制剂具有掩盖药物苦味与气味、减少对胃的刺激、不易被胃酸催化降解和被空气氧化降解、稳定性好、生物利用度高等特点。具体制备方法包含以下步骤:
1、囊心物的制备:
a将药物用溶剂溶解,制得药物溶液;或将药物制备成乳液(乳状液或微乳液)。
b将a步骤制得的药物溶液或乳液与相当于药物溶液或乳液0.7-3倍量的玉米芯粉混合,充分搅拌后干燥,得含药物和玉米芯粉的组合物,该组合物即为所述的囊心物。在囊心物的制备过程中,玉米芯粉与药物溶液或乳液的合适比例为1-1.5∶1,质量/体积比;所用的玉米芯粉粒径范围为53-700μm(相当于筛孔为24-270目之间的玉米芯粉),最好采用212-600μm(30-70目之间)、150-380μm(40-100目之间)、125-250μm(60-120目之间)、96-150μm(100-160目之间)、75-106μm(140-200目之间)中的一种来制备囊心物;在囊心 物中药物含量占囊心物重量的0.3-30%。溶解药物的溶剂和制备乳液用的溶剂和乳化剂包括水、含酸的水溶液、含碱的水溶液、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、非离子表面活性剂中的一种或一种以上的组合物。
2、粘合固定:其目的是用具有黏合作用的黏合剂进一步牢固囊心物,使没有进入玉米芯粉颗粒孔隙中(毛细孔道和缝隙中)而附着在表面的部分药物,与玉米芯粉结合牢固,不至于在后续的包覆过程中脱落,以提高微囊收率和品质。
进一步粘固囊心物的方法包含以下步骤:
a将黏合剂用溶剂溶解,得黏合剂溶液。所述的黏合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、阿拉伯胶、槐树胶、黄原胶、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、海藻酸钠。
b将黏合剂溶液与所述的囊心物混合,充分搅拌,干燥,过筛,得牢固的含粘合剂的囊心物,在含粘合剂的囊心物制备过程中,囊心物的用量是黏合剂溶液量的0.7-3倍(重量/体积比),在含有粘合剂的囊心物组合物中,黏合剂占组合物重量的3-18%。溶解黏合剂的溶剂优选对药物无溶解能力的溶剂,所用的溶剂包括水、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇中的一种或一种以上的共溶剂。
3、包覆:此步骤是将以上步骤制得的囊心物或含有粘合剂的囊芯物用囊材包覆,制备成微囊。合适的包覆方法包括空气悬浮法、喷雾干燥法、锅包衣法、涂布法。所用的囊材包括固体脂肪酸、硬脂酸甘油酯、植物蜡、氢化蓖麻油、动物蜡、固体石蜡、丙烯酸树脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酯、聚乙烯醇、聚乳酸、消旋丙交酯-乙交酯、多聚糖、明胶、纤维素衍生物、非离子表面活性剂中的一种或一种以上的组合物。
以上所述的喷雾干燥法、空气悬浮法和锅包衣法,是已公知的微囊制备方法,在许多文献和书籍中都有介绍(《药物控释新剂型》,贾伟、高文远主编,北京:化学工业出版社,2005.2,第328页)。用本发明方法制备的囊心物,适用于用这三种方法完成囊心物的包覆来制备药物微囊。其制备过程将在具体实施方式中予以描述。
本发明提出的涂布包覆法,包括溶剂挥发涂布包覆法和熔融-冷凝涂布包覆法:
(1)溶剂挥发涂布包覆法。本法对用玉米芯粉制备的囊心物的涂覆适用,方法简单,操作要点是:先将囊材溶解在易挥发的有机溶剂中制得囊材溶液,然后将囊材溶液与囊心物混合,充分搅拌,使囊材溶液均匀地与囊心物混匀(即涂布过程),之后干燥,使溶解囊材的溶剂挥发掉,即得微囊。本法同样适合于囊心物的粘合固定。
(2)熔融-冷凝涂布包覆法。它不同于已公开的熔化分散冷凝法,用已公开的熔化分散冷凝法(《微胶囊技术及其应用》,梁治齐编著,中国轻工业出版社,1994.4,第83-92页)制备微囊,需专用的设备,工艺相对复杂。本方法操作简单,不需要复杂的设备。具体制备过程是将熔点在40-90℃的囊材在略大于其熔点的温度下融化,然后与囊心物混合,充分搅拌混匀(即涂布过程),之后将温度降至30℃以下,使囊材固化,即得微囊。
从以上制备过程可见,溶剂挥发涂布包覆法和熔融-冷凝涂布包覆法是制备本发明的含药物微囊的简易方法。利用溶剂挥发涂布包覆法或熔融-冷凝涂布包覆法制备备微囊,不需要特殊设备。但应用涂布的方法包覆囊心物时,对囊心物的牢固性、耐磨性、流动性、尤其是抗粘连性要求很高,用已公开的技术制备的囊心物,很难达到要求,尤其是难以克服囊心颗粒(囊心物)之间的相互粘连问题。本发明提出的用玉米芯粉制备囊心物和微囊,可十分有效的克服囊心颗粒(囊心物)之间的相互粘连问题,这是本发明技术的突出贡献。
本发明涉及的可被包覆的药物包括经口给予的具有生物学活性的物质。选择的药物包括抗菌药物、抗寄生虫药物、非甾体抗炎药物、饲料用酸化剂、维生素、氨基酸、矿质元素、中药提取物。更优选的药物包括:恩诺沙星及其酸式盐或碱式盐、替米考星或磷酸替米考星或酒石酸替米考星、酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素或泰乐菌素碱、乙酰异戊酰泰乐菌素或其酒石酸盐、红霉素和硫氰酸红霉素、罗红霉素、硫酸粘杆菌素、氟苯尼考、延胡索酸泰妙菌素、盐酸沃尼妙林、金霉素或盐酸金霉素、多西环素或盐酸多西环素、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、盐酸头孢噻呋、头孢噻呋钠、硫酸头孢喹诺、阿斯匹林、吡喹酮、氧阿苯哒唑或其盐酸盐、奥芬哒唑或其盐酸盐、三氯苯哒唑、阿维菌素类药物、硫酸庆大霉素、链霉素、磺胺类药物、酸化剂(苯甲酸及其盐、富马酸及其盐、丙酸盐)、维生素、氨基酸、矿质元素、微量元素、中药提取物。
以上所述药物的囊心物制备和包覆过程将在以下具体实施方式中详细描述。
具体实施方式
实施例1、恩诺沙星及其酸式盐或碱式盐微囊的制备:恩诺沙星是一种动物专用的喹诺酮类抗菌药物,它主要用于防治动物消化系统、呼吸系统和泌尿系统感染。由于恩诺沙星味苦,适口性差,且对胃有刺激性,多数猪对没有掩味的恩诺沙星及其制剂拒食,因此,经口给药的恩诺沙星必须进行包被处理制成微囊,才有可能做为预混剂、颗粒剂或片剂饲喂。由于恩诺沙星在水和几乎所有生物相容性好的有机溶剂中都不溶解,因此,本发明采用将恩诺沙星成盐后溶解于水中制成水溶液,选择用等当量或略多的乳酸、氢氧化钠或碳酸钠水溶液与恩诺沙 星反应,将恩诺沙星转化成乳酸恩诺沙星或恩诺沙星的钠盐溶液,然后将溶液与玉米芯粉混合,在经干燥等过程制成囊心物,该囊心物可用合适的囊材包覆,制备成含恩诺沙星的微囊。
现将几种含恩诺沙星的微囊的具体制备过程描述如下。
1、乳酸恩诺沙星微囊的制备
(1)囊心物制备:将1.25公斤乳酸恩诺沙星用3升水搅拌溶解,或将1公斤的恩诺沙星与3升水和0.3升的乳酸混合,充分搅拌,制得乳酸恩诺沙星溶液;将乳酸恩诺沙星溶液与4公斤粒径在60-120目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40-60℃条件下干燥或减压干燥,得含乳酸恩诺沙星的囊心物。
(2)粘合固定:将0.35公斤乙基纤维素用2升乙酸乙酯溶解,得黏合剂溶液。将黏合剂溶液与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,干燥,过筛,得囊心物/乙基纤维素组合物。
(3)包覆:将0.5公斤硬脂酸、0.8公斤单硬脂酸甘油酯和0.2公斤氢化蓖麻油在80-90℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(2)制得的囊心物/乙基纤维素组合物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得约含17%乳酸恩诺沙星的微囊。
2、恩诺沙星钠盐微囊的制备
(1)囊心物制备:将1公斤恩诺沙星钠盐用6升水搅拌溶解,或1公斤的恩诺沙星与6升含122克氢氧化钠的水溶液混合,充分搅拌,制得恩诺沙星钠盐溶液;将含恩诺沙星钠盐的溶液与6公斤粒径在60-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40-50℃条件下减压干燥,得含恩诺沙星钠盐的囊心物。
(2)粘合固定:将0.5公斤聚乙烯吡咯烷酮用3升乙醇溶解,得黏合剂溶液。将黏合剂溶液与步骤(1)制得的含恩诺沙星钠盐的囊心物混合,充分搅拌,干燥,过筛,得囊心物/聚乙烯吡咯烷酮组合物。
(3)包覆:将1.5公斤氢化蓖麻油和0.5公斤聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油在80-90℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(2)制得的囊心物/聚乙烯吡咯烷酮组合物混合,充分搅拌,冷却,得含10.5%恩诺沙星钠盐的微囊。
3、恩诺沙星微囊的制备
(1)制备囊心物:将1公斤恩诺沙星与4升水混合,在搅拌条件下用15%氢氧化钠溶液调至恩诺沙星完全溶解,制得恩诺沙星钠盐溶液,向溶液中加入0.7公斤苄泽-35,溶解混匀;将恩诺沙星钠盐溶液与6公斤60-120目玉米芯粉混合,充分搅拌,然后在45-50℃条件下减压干燥,得含恩诺沙星钠盐的囊心物;将含钠盐的囊心物与3.3升0.927摩尔浓度的盐酸 溶液混合,充分搅拌混匀,干燥,得含恩诺沙星的囊心物。
(2)粘合固定:将0.5公斤丙烯酸树脂2号用2.5升乙醇和1升水溶解,得黏合剂溶液。将黏合剂溶液与步骤(1)制得的含恩诺沙星的囊心物混合,充分搅拌,干燥,过筛,得囊心物/丙烯酸树脂组合物。
(3)包覆:将1公斤单甘酯和0.5公斤硬脂酸在70℃下熔化,并保持在此温度下,与步骤(2)制得的囊心物/丙烯酸树脂组合物混合,充分搅拌,冷却,得约10%的恩诺沙星微囊。
将施例1制得的10%恩诺沙星微囊进行体外释放度试验,实验方法按《中华人民共和国兽药典》的溶出度测定法桨法进行测定(在37±0.5℃,50r.p.m条件下,测定其在0.1摩尔盐酸水溶液中1小时的溶出度)。经测定,实施例1中制得的10%恩诺沙星微囊颗粒,1小时累积释放率为18.2-27.3%。
将实施例1中制得的10%的恩诺沙星微囊进行采食量试验。试验用30头体重为30kg±5的成长猪,采用交叉饲喂方式,具体喂料顺序为:第1天和第2天饲喂不加药物的饲料(空白饲料),第3天和第4天喂混有恩诺沙星微囊的饲料,第5天和第6天喂空白饲料,第7天和第8天喂直接混入恩诺沙星原粉的饲料(含有微粉的饲料),第9天和第10天喂空白饲料、第11天和第12天喂混有恩诺沙星微囊的饲料,第13天和第14天喂空白饲料;第15天和第16天喂直接混入恩诺沙星原粉的饲料。试验结果示于表1。
表1采食量比较
从表1可见,猪对混有恩诺沙星微囊的饲料和空白饲料的采食量显著的高于直接混入恩诺沙星原粉的饲料。
实施例2、替米考星或磷酸替米考星或酒石酸替米考星微囊的制备
替米考星及其盐是一种以泰乐菌素为前体合成的畜禽专用抗生素。对细菌(革兰氏阳性菌以及部分革兰氏阴性菌)、支原体、螺旋体均有抑制作用,特别对猪的胸膜肺炎放线杆菌、畜禽巴氏杆菌及支原体具有较强的抗菌活性。由于替米考星味很苦,因此,经口给药的替米考星制剂,其中的替米考星必须包被处理制成微囊,猪等家畜才有自动取食的可能。
微囊制备过程如下:
1、磷酸替米考星微囊的制备
(1)囊心物制备:将3公斤磷酸替米考星用9升水搅拌溶解,或3公斤的替米考星与9升水和0.4升的磷酸混合,充分搅拌,制得磷酸替米考星溶液;将磷酸替米考星溶液与16公斤粒径在40-60目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40-60℃条件下干燥,得含磷酸替米考星的囊心物。
(2)粘合:将0.56公斤乙基纤维素用6-8升乙酸乙酯溶解,得黏合剂溶液。将黏合剂溶液与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,干燥,过筛,得囊心物/乙基纤维素组合物。
(3)包覆:步骤(2)制得的囊心物/乙基纤维素组合物先与3公斤熔融的氢化蓖麻油保持在80-90℃温度下混合并充分搅拌,冷却后,再与5公斤熔融的十六醇保持在60℃温度下,混合并充分搅拌,冷却,过30目筛,得约含10%磷酸替米考星微囊。
2、酒石酸替米考星微囊的制备基本同于磷酸替米考星微囊的制备
3、替米考星微囊的制备
(1)制备囊心物:将1公斤替米考星用1.5升95%乙醇溶解,再与1.5升水混合,制得替米考星溶液;将替米考星溶液与5公斤粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40-60℃条件下干燥,得含替米考星的囊心物。
(2)粘合固定:将0.45公斤聚乙烯吡咯烷酮用3升水溶解,得黏合剂溶液。将粘合剂溶液与步骤(1)制得的含替米考星的囊心物混合,充分搅拌,干燥,过筛,得囊心物/聚乙烯吡咯烷酮组合物。
(3)包覆:将3公斤石蜡在70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(2)制得的囊心物/聚乙烯吡咯烷酮组合物混合,充分搅拌,冷却,得约10%替米考星微囊。
实施例3、硫酸粘杆菌素微囊的制备
硫酸粘杆菌素为窄谱抗生素,主要对革兰氏阴性菌有强大抗菌作用,敏感菌有绿脓杆菌、大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯氏菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、巴斯德氏菌和弧菌等。硫酸粘杆菌素内服很少吸收,口服制剂主要用于治疗革兰氏阴性菌引起的肠道疾病。由于硫酸粘杆菌素味苦,且具有酸性(1%水溶液的pH值为4.0-6.5),易与饲料中的碱性物质(如维生素、微量元素等)发生反应,因此,会使硫酸粘杆菌素效价下降,且反应产生水使饲料湿度升高,易发生变质。另外,由于硫酸粘杆菌素本身具有引湿性,也不利于产品的贮存。因此,经口给药的硫酸粘杆菌素经包被处理制成微囊,由微囊制成的制剂其品质可以得到更好的保证。
硫酸粘杆菌素微囊制备过程如下:
(1)囊心物制备:将2公斤硫酸粘杆菌素用4升水溶解,与7公斤40-80目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,室温或在40-50℃条件下减压干燥,得含硫酸粘杆菌素的囊心物。
(2)包覆:步骤(1)制得的硫酸粘杆菌素囊心物与2公斤90℃融溶的氢化蓖麻油混合,保持90℃条件下充分搅拌,冷却,过30目筛,得18.2%的硫酸粘杆菌素微囊。
实施例4、氟苯尼考微囊的制备
氟苯尼考是在20世纪80年代后期成功研制的一种新的兽医专用的氯霉素类广谱抗菌药,主要用于敏感细菌所致的猪、鸡、鱼的细菌性疾病和支原体感染,对畜禽大肠杆菌所引起的疾病,猪传染性胸膜肺炎、喘气病等疗效独特。由于氟苯尼考遇胃酸降解,半衰期较短,在机体内代谢较快,经微囊化可延长其有效作用时间,减少给药次数,提高生物利用度。此外,氟苯尼考味微苦,猪直接饲喂偶有拒食现象。因此,以饲喂的方式给药的氟苯尼考进行包被处理制成微囊,其制剂的品质可得到保证。氟苯尼考微囊制备过程如下:
(1)囊心物制备:将0.9公斤氟苯尼考加入到1升二甲基甲酰胺、2.5升95%乙醇和1升水的混合物中,于90℃加热至完全溶解,得氟苯尼考溶液,将溶液与6公斤40-60目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后在40-50℃条件下减压干燥,得含氟苯尼考的囊心物。
(2)粘合固定:将3升20%的阿拉伯胶与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,干燥,过筛,得囊心物/阿拉伯胶组合物。
(3)包覆:步骤(2)制得的囊心物/阿拉伯胶组合物与1公斤单甘酯在80-86℃条件下混合并充分搅拌,冷却,过24目筛,得约含10%氟苯尼考的微囊。
实施例5、盐酸沃尼妙林微囊的制备
盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素,它与延胡索酸泰妙菌素属同一类药物,是动物专用的抗菌药物,主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感 染。沃尼妙林主要浓集于肺部,是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物。但盐酸沃尼妙林对胃粘膜有较强的刺激作用,长期使用容易导致胃粘膜充血、溃疡、出血等副作用,且易引起呕吐,厌食等反应,影响畜禽的采食量,另外,盐酸沃尼妙林有引湿性、对光不稳定、与饲料等接触易分解等不足。因此,经口给药的盐酸沃尼妙林须进行包被处理制成微囊或微球,其制剂的品质才能得到保证。微囊的具体制备过程如下:
(1)囊心物制备:将1.1公斤盐酸沃尼妙林用1.5升95%乙醇溶解,再与2升水混合,制得盐酸沃尼妙林溶液,将溶液与6公斤40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥,得7.5公斤含盐酸沃尼妙林的囊心物。
(2)包覆:将1公斤单甘酯、0.5公斤硬脂酸和1公斤聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油在80-85℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,得10%的盐酸沃尼妙林微囊。
加速稳定性试验:将以上制得的微囊样品与常规方法(将药物直接喷涂在葡萄糖粉上)制得的对照样品进行加速稳定性试验。将样品于塑料瓶中,密封存放在温度为40℃、相对湿度为25%的条件下,取第0天、第30天、第60天和第90天的样品,采用高效液相色谱法检测沃尼妙林含量,结果见表2。
表2盐酸沃尼妙林微囊及对照样品不同时间的含量占标示量的百分比(%)
样品 | 第0天 | 第30天 | 第60天 | 第90天 |
盐酸沃尼妙林微囊 | 100.2 | 99.2 | 99.8 | 99.6 |
对照样品 | 99.6 | 91.7 | 85.1 | 78.8 |
实施例6、泰乐菌素微囊的制备
泰乐菌素是畜禽专用抗生素,抗菌谱广,除对支原体有特效外,主要对多种革兰氏阳性菌有很强的抑制作用,还对部分革兰氏阴性菌、弯杆菌、螺旋体有抑制作用,它还有一定的抗球虫作用,和明显的促生长作用。泰乐菌素味微苦,在胃液中有降解的倾向。因此,经口给药的泰乐菌素如进行包被处理制成微囊,其制剂的品质会更好。优选水溶性好的酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素来制备微囊。具体制备过程如下:
(1)囊心物制备:将2公斤酒石酸泰乐菌素(或磷酸泰乐菌素)用3升水搅拌溶解,制得酒石酸泰乐菌素(或磷酸泰乐菌素)溶液;将制得酒石酸泰乐菌素溶液(或磷酸泰乐菌素溶液)与5公斤40-80目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥(或在40-60℃条件 下干燥),得7.4公斤含酒石酸泰乐菌素(或磷酸泰乐菌素)的囊心物。
(2)包覆:将1.4公斤单硬脂酸甘油酯在80-86℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌后,冷却,过24目筛,得含22%酒石酸泰乐菌素(或磷酸泰乐菌素)的药物微囊。
实施例7、乙酰异戊酰泰乐菌素微囊的制备
乙酰异戊酰泰乐菌泰又称泰万菌素,它对支原体、螺旋体、大部分革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌均有较强的抗菌活性,尤其对支原体的抗菌活性特别大;主要用于防治鸡、火鸡和其它动物的支原体感染,和猪的痢疾、传染性胸膜肺炎、喘气病、增生性肠炎(PPE)等,是畜禽专用抗生素。泰万菌素具有一定的味苦、其粉末性微粒易飞散,适口性差,在胃中有降解的倾向,与饲料简单混合时易与饲料中多种成份发生化学反应,从而使其药效下降。因此,经口给药的泰万菌素如进行包被处理制成微囊后在用于制备预混剂、颗粒剂或片剂等,其制剂品质会更好。由于泰万菌素水溶性差,因此选择酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素来制备微囊。具体制备过程如下:
(1)囊心物制备:将1公斤酒石酸泰万菌素用6升水搅拌溶解,制得酒石酸泰万菌素溶液,将其与7公斤40-80目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后在40-60℃条件下干燥,得8.4公斤含酒石酸泰万菌素的囊心物。
(2)包覆:将1.6公斤单甘酯在80-90℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过24目筛,得10%的酒石酸泰万菌素微囊。
实施例8、阿莫西林钠微囊的制备
阿莫西林是一种广谱β-内酰胺类抗生素,是一种目前应用较为广泛的口服半合成青霉素类抗生素之一,其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等,阿莫西林常与克拉维酸合用制成分散片。阿莫西林半衰期短(约为61.3分钟),如经过包埋处理制成微囊,可制备成具有缓释效果的制剂。含阿莫西林的微囊,其制备过程如下:
(1)囊心物制备:将1公斤阿莫西林钠用3升水溶解,或1公斤的阿莫西林与3升水、0.5公斤碳酸钠混合,充分搅拌,制得阿莫西林钠溶液,将其与5公斤40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40-60℃条件下干燥,得含阿莫西林钠的囊心物。
(2)包覆:将1公斤单甘酯和0.6公斤苄泽-35在60-70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得12-13%的阿莫西林钠微囊。
实施例9、阿斯匹林微囊的制备
阿斯匹林即乙酰水杨酸,是一种历史悠久的解热镇痛药,用于治疗感冒、发热、头痛、 牙痛、关节痛、风湿病,还能抑制血小板聚集,用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成,也可提高植物的出芽率,应用于血管形成术及旁路移植术等。口服阿司匹林可直接刺激胃黏膜引起上腹不适及恶心呕吐。长期使用易致胃黏膜损伤,引起胃溃疡及胃出血,因此如经过包埋处理制成微囊,可克服其缺陷。阿斯匹林微囊的制备过程如下:
(1)囊心物制备:将1公斤阿斯匹林用5升95%乙醇和2升水混合,加热至60-75℃,搅拌溶解,与8公斤40-80目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40-60℃条件下干燥,得含阿斯匹林的囊心物。
(2)包覆:将0.5公斤硬脂酸和0.5公斤单甘酯在60-70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得9-10%的阿斯匹林微囊。
实施例10、吡喹酮微囊的制备
吡喹酮是广谱抗吸虫和绦虫药物,适用于各种血吸虫病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、姜片虫病以及绦虫病和囊虫病的防治。由于吡喹酮味苦,未包被的口服制剂,犬拒服,将吡喹酮经过包埋处理制成微囊,并与诱食剂组合使用制备成制剂,犬可主动取食。含吡喹酮的微囊,其制备过程如下:
(1)囊心物制备:将1公斤吡喹酮用3升95%乙醇和2升水混合,加热至70℃,搅拌溶解,与4公斤80-200目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40-60℃条件下减压干燥,得含吡喹酮的囊心物5.3公斤。
(2)包覆:将1.7公斤单硬脂酸甘油酯在60-70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得14.2%的吡喹酮微囊。该含吡喹酮的微囊可用于制备成粉剂、片剂、胶囊、糊剂、悬浮剂等口服制剂。
实施例11、苯甲酸微囊的制备
苯甲酸作为饲料酸化剂应用,能够调理和改善畜禽肠道生理功能,主要包括消化能力(消化酶活性)、吸收能力、化学和物理的屏障作用、菌群数量和多样性及免疫功能等,还能调节猪内环境酸碱平衡、电解质平衡。由于苯甲酸对动物呼吸道具有强烈的刺激性,因此,有导致呼吸道疾病的倾向,其具有的酸性,还会对机械设备产生腐蚀。因此,经口给药的苯甲酸如制成微囊后在制成预混剂、颗粒剂或片剂其产品的品质会更好。已有研究表明,不经包被的苯甲酸经胃时很容易被胃酸解离,虽能降低胃内PH值,但经胰液中和作用,难以达到肠道后段,作用效果有限,因此须将其制成肠溶缓释微囊后在制成预混剂、颗粒剂或片剂等制剂。具体制备过程如下:
1、苯甲酸钠微囊的制备
(1)囊心物制备:将1公斤苯甲酸钠用2升水搅拌溶解,或1公斤的苯甲酸与2升含122克氢氧化钠的水溶液混合,充分搅拌,制得苯甲酸钠盐溶液;将含苯甲酸钠盐的溶液与2公斤40-80目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40-50℃条件下减压干燥,得含苯甲酸钠的囊心物。
(2)包覆:将1公斤单甘酯和1公斤石蜡在70-80℃下熔融,并保持在此温度下,与(1)步骤制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,得18-20%的苯甲酸钠微囊。
2、苯甲酸微囊的制备
(1)囊心物制备:将1公斤苯甲酸钠盐用2升水搅拌溶解,充分搅拌,制得苯甲酸钠溶液;将苯甲酸钠溶液与2公斤40-80目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40-50℃条件下减压干燥,得含苯甲酸钠的囊心物;将含钠盐的囊心物与3.3升0.927摩尔浓度的盐酸溶液混合,充分搅拌混匀,干燥,得含苯甲酸的囊心物。
(2)包覆:将1公斤单硬酯酸甘油酯和1公斤硬酯酸在70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,得18-20%的苯甲酸微囊。
3、苯甲酸-丙酸钠微囊的制备
(1)囊心物制备:将1公斤苯甲酸钠盐用2升水搅拌溶解,充分搅拌,制得苯甲酸钠盐溶液;将含苯甲酸钠盐的溶液与2公斤40-80目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40-50℃条件下减压干燥,得含苯甲酸钠盐的囊心物;将含钠盐的囊心物与含566克丙酸的水溶液1.5升混合,充分搅拌混匀,干燥,得含苯甲酸-丙酸钠的囊心物。
(2)包覆:将1公斤硬酯酸和1公斤石蜡在70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,得苯甲酸-丙酸钠微囊。
实施例12、维生素微囊的制备
维生素是机体代谢中必不可少的有机化合物,是维持和调节机体正常代谢的重要物质,其中必要维生素有13种,包括水溶性微生素(VB1、VB2、VB5、VB6、VB11、VB12、VC)和脂溶性维生素(VA、VD、VE、VK)。其中VA在酸性条件下不稳定,不耐热、不耐光、易氧化;VB1对热非常敏感,在中性以上PH值的溶液中不稳定;VC对光、热、碱和金属离子敏感,干燥条件下稳定,在受潮或水溶液中不稳定,酸性条件下稳定,在中性以上PH值的溶液中不稳定;VD不耐光、易氧化,在油脂中易形成异构体,油脂氧化酸败可引起VD破坏;VE极易氧化;VK易氧化且不耐光。因此,有必要将维生素经过包埋处理制成微囊,以提高它们的抗氧化等性能,使之稳定性加强。现以水溶性维生素中的VC和脂溶性维生素中的VA为例,描述含维生素的微囊的具体制备过程。
1、维生素C微囊的制备:
(1)囊心物制备:称取10克维生素C和5克柠檬酸,与35毫升水混合溶解,然后与50克(40-100目筛孔之间)的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥或在40℃条件下干燥,得含维生素C的囊心物。
(2)包覆:将10克聚乙烯吡咯烷酮用35毫升乙醇溶解,将其与步骤(1)制得的含维生素C的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得含维生素C的微囊。
2、维生素A微囊的制备:
(1)囊心物制备:称取70g苄泽-35于80℃熔融,加入50毫升含10克维生素A的乙酸乙酯溶液,搅拌均匀,加入100毫升水中搅拌制成乳液,将其与370克40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,室温干燥或在40℃条件下减压干燥,得含维生素A的囊心物。
(2)包覆:将50克泊洛沙姆188于70℃熔融,将其与步骤(1)制得的含维生素A的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得维生素A微囊。
实施例13、硫酸亚铁微囊的制备
铁是动物必需的一种微量元素,是血红蛋白和肌红蛋白的必需组成成分,并与细胞色素酶、过氧化物酶、过氧化氢酶、乙酰辅酶A、琥珀酸脱氢酶、黄嘌呤氧化酶的活性密切相关。常规饲料中的铁从含量上已能满足动物需要,但植物性饲料中的铁利用率极低,因此必须人工添加部分铁,才能满足畜禽的需要。一般情况下,凡是容易在肠胃中转变为Fe2+离子状态的就容易被吸收,但目前的铁强化剂通常溶解性好的,生物利用率高的,往往对食物颜色和味道改变的可能性也较大,且硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁等常伴有胃肠刺激和锈味等副作用及Fe2+在体内产生内源性自由基,导致细胞膜脂质过氧化,造成细胞膜损伤。因此,有必要将铁剂经过包埋处理制成微囊,最终制成颗粒剂或片剂等制剂。具体制备过程如下:
(1)囊心物制备:称取硫酸亚铁0.5公斤,溶解于5.5升水中,将其与7.5公斤40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,在40-60℃条件下减压干燥,得含硫酸亚铁的囊心物。
(2)包覆:将2公斤硬脂酸在60-70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得含硫酸亚铁的微囊。
实施例14、鹿蹄草素微囊或鹿蹄草提取物微囊的制备
鹿蹄草又名鹿衔草,它有祛风湿、补肾、治虚弱咳嗽、活血调经、止血等作用,鹿蹄草水煎剂对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、福氏痢疾杆菌、伤寒杆菌及绿脓杆菌等有抑制作用,临床试验表明,它对大肠杆菌、沙门氏菌等引起的猪肠道疾病,鸡白痢沙门氏菌引起的鸡白痢,无乳链球菌、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌为主引起的奶牛乳房炎有特效。由于鹿蹄草素具有味苦、稳定性差等缺点,因此,有必要将鹿蹄草素包埋处理制成 微囊在制备成相应的制剂。微囊的具体制备过程如下:
1、鹿蹄草水提取物微囊的制备:
(1)囊心物制备:称取鹿蹄草干粉1公斤,水煎2次,合并滤液,经适当浓缩得含鹿蹄草素的提取液,将其与1公斤40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,室温干燥或在40-60℃条件下减压干燥,得含鹿蹄草水提取物的囊心物。
(2)包覆:将0.2公斤单甘酯在60-70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得含鹿蹄草水提取物的微囊。
2、鹿蹄草素微囊的制备:
(1)囊心物制备:称取鹿蹄素(纯度>99%)10克,溶解于30毫升水中,将其与50克40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,室温干燥或在40-60℃条件下干燥,得含鹿蹄草素的囊心物。
(2)包覆:将10克单硬脂酸甘油酯在60-70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得含鹿蹄草素的微囊。
实施例15、黄莲素微囊的制备
黄莲具有清热解毒、化湿止泻、固肠止痢的功效,黄连或小檗碱对溶血性链球菌、脑膜炎球菌、肺炎双球菌、霍乱弧菌、炭疽杆菌以及金黄色葡萄球菌皆有较强的抑制作用,对各型流感病毒、新城病毒均有一定的抑制作用,对钩端螺旋体、阿米巴原虫等也有较强作用。由于黄莲具有味极苦、稳定性差等缺点,因此,将之包埋处理制成微囊,可显著的提高含黄莲的制剂的品质。微囊的具体制备过程如下:
1、黄莲提取液微囊的制备:
(1)囊心物制备:称取黄莲根粉1公斤,用乙醇提取2次,合并提取液,经适当浓缩得黄莲素提取液1升,将其与1升水混合后,与2公斤40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,室温干燥或在40-60℃条件下干燥,得含黄莲提取物的囊心物。
(2)包覆:将0.35公斤单硬脂酸甘油酯在60-70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得含黄莲提取物的微囊。
2、盐酸黄莲素微囊的制备:
(1)囊心物制备:取盐酸黄莲素10克,用30毫升水溶解,将其与50克40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,在40-60℃条件下减压干燥,得含盐酸黄莲素的囊心物。
(2)包覆:将18克单硬脂酸甘油酯在60-70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得含盐酸黄莲素的微囊。
实施例16、牛至油微囊的制备
牛至油是从植物牛至中提取的挥发油,牛至油的主要成分为酚类化合物,其中香芹酚约占80%;麝香草酚约占8.7%;对聚伞花素占约2.5%;萜品烯约占2.1%。牛至油具有很强的杀菌、抑菌及抗氧化作用,对防治畜禽消化道细菌性疾病,尤其是对防治大肠杆菌、沙门氏菌和金黄色葡萄球菌所致的感染性疾病最为有效,牛至油还可预防球虫病,还能提高饲料利用率,促动物生长,是一种比较理想的抗生素替代品,市场需求和发展潜力巨大。由于牛至油具有易挥发、对消化道有刺激,口服给药吸收不完全,起效较慢,生物利用度较低等缺点,因此,有必要将牛至油与乳化剂组合并进行包埋处理制成微囊,以克服其不足。具体制备过程如下:
1、牛至油微粒的制备
分别量取50毫升牛至油、11毫升丙二醇、25毫升吐温-80,混合均匀,将其与800克40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,得含牛至油的囊心物,该含牛至油的囊心物应尽快密封包装。
2、牛至油微囊的制备
(1)包衣液的准备:将30克单硬酸甘油酯和70克苄泽-35在65-75℃下熔融,降至36-40℃,保温,备用。
(2)囊心物制备:将850克40-100目筛孔之间的玉米芯粉预热至38-40℃,与50毫升牛至油混合,充分搅拌,得含牛至油的囊心物。
(3)包覆:将制备好的含牛至油的囊心物立即加入到包衣液中,充分搅拌,冷却,过24目筛,得含牛至油的微囊。
实施例17、含伊维菌素的囊心物及微囊的制备
伊维菌素是一种广谱抗寄生虫药物,它对寄生于动物体内的线虫和外寄生虫具有极强的驱杀作用。由于伊维菌素在水中几乎不溶解(6-9微克/每升水)和在酸性条件下(如在胃酸环境)易水解(转化为活性很低的单糖伊维菌素和伊维菌素的糖苷配基),因此,在一定成度上影响了伊维菌素的口服吸收。通过提高伊维菌素的水溶性和抑制伊维菌素的酸催化水解作用,可有效地提高伊维菌素的生物利用度。试验显示,将伊维菌素与乳化剂等助剂组合制备成乳液(乳剂或微乳剂),然后将伊维菌素乳液与玉米芯粉混合,使伊维菌素乳液浸入到玉米芯粉孔隙中,经干燥除去水份,得伊维菌素/乳化剂/玉米芯粉组合物,即囊心物,该囊心物用合适的囊材包覆即得伊维菌素微囊,该囊心物和微囊均具有溶出度高,又耐酸催化水解的特性。该囊心物和微囊的制备过程如下:
例一:用聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油和单硬脂酸甘油酯制备含伊维菌素的微囊
(1)囊心物制备:取纯度为90%的伊维菌素66克,于500毫升烧杯中加入260毫升乙酸乙酯,搅拌溶解,加入聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油800克、95%乙醇1升后混匀,加入水3升,充分搅拌,得伊维菌素微乳液;取粒径为40-100目筛孔之间的玉米芯粉6公斤,与伊维菌素微乳液混合,充分搅拌后,于约60℃减压干燥,得7.13公斤含伊维菌素的囊心物。
(2)包覆:取单硬脂酸甘油酯2公斤,于70-80℃融化,加入以上制备的含伊维菌素的囊心物,在该温度条件下,充分搅拌混合10-20分钟,冷却固化,得含伊维菌素的微囊。
例二:称取1公斤聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油,0.30公斤单硬酯酸甘油酯,于80℃融化,加入300毫升含60克伊维菌素的乙酸乙酯溶液,混合均匀,再加入3升水,混匀,制得粘稠的伊维菌素乳液;将伊维菌素乳液与8.4公斤粒径为40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,常温干燥,得约10公斤含伊维菌素的囊心物。
例三:称取12公斤聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油和0.6公斤1,2-丙二醇于70-80℃融化,加入3000毫升含600克伊维菌素的乙酸乙酯溶液,混合均匀,再加入20升水,充分搅拌,制得伊维菌素乳液;将伊维菌素乳液与85公斤粒径为40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,用旋转式闪蒸干燥机干燥,得104公斤含伊维菌素的囊心物。
例四:称取1公斤苄泽-35和500克聚乙二醇-6000,于80℃融化,加入500毫升含60克伊维菌素的乙酸乙酯溶液,混合均匀,再加入4升水,混匀,制得伊维菌素乳液;将伊维菌素乳液与8.5公斤粒径为40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,在40℃减压干燥,得10.4公斤含伊维菌素的囊心物。
例五:称取1.5公斤聚氧乙烯鲸蜡醇醚(A-20),130克单硬酯酸甘油酯,160克聚乙二醇-6000,于80℃融化,加入300毫升含60克伊维菌素的乙酸乙酯溶液,混合均匀,再加入2升水,混匀,制得伊维菌素乳剂;将制得的伊维菌素乳剂与8.2公斤粒径为40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,喷雾干燥,得10.3公斤含伊维菌素的囊心物。
例六:称取2公斤聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、120克单硬酯酸甘油酯和150克聚乙二醇-6000,于80℃融化,加入500毫升含60克伊维菌素的乙酸乙酯溶液,混合均匀,再加入2升水,混匀,制得伊维菌素乳液;将制得的伊维菌素乳液与7.8公斤粒径为40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,在40℃减压干燥,得10.4公斤含伊维菌素的囊心物。
例七:取以上例一至例六制得的伊维菌素微囊、囊心物和对照品进行伊维菌素的酸催化降解试验。具体操作过程是:准确称取例一至例六各样品10克,每个样品称取两份,分别加入到溶出介质为200毫升的纯水(不含酸的溶出介质)或200毫升的0.1M盐酸/水溶液中(含0.1M盐酸的溶出介质),置于36-37℃,每10分钟搅拌一次,1小时后立即取出用0.22 μm滤膜过滤,用高效液相色谱法检测,检测用C18柱,流动相为乙腈-甲醇-水(54∶36∶10),流速1毫升/分钟,检测波长为254nm,根据峰面积计算伊维菌素的溶出度和单糖H2B1a(Monosaccharide H2B1a,以下简称MS)与H2B1a的比值,根据其比值大小衡量伊维菌素的酸催化降解程度。为了考查乳化剂对伊维菌素的酸催化降解的抑制效果,试验以不含乳化剂的样品作为对照品,对照品的制备是:将50毫升含6克伊维菌素的乙酸乙酯溶液喷涂于1公斤粒径为40-100目筛孔之间的玉米芯粉上,搅拌均匀,然后常温干燥,得1.1公斤伊维菌素对照品。称取两份对照品,每份10克,分别加入到溶出介质为200毫升的甲醇/水(1∶1)溶液中(不含酸的溶出介质),和200毫升的0.1M浓度的盐酸/甲醇/水(甲醇/水=1∶1)溶液中(含0.1M盐酸的溶出介质),采用同样方法用高效液相色谱法检测,结果示于表3。另外,称量对照品10克用溶出介质为200毫升的纯净水,采用同法检测,测定结果显示其溶出度为零。
表3伊维菌素微囊或囊心物的酸催化降解试验
*对照品在含0.1M盐酸的溶出介质中的溶出度实际为100%,但由于有近一半量的伊维菌素被酸催化降解转化为单糖伊维菌素,因此溶出液中的伊维菌素检出量为43.88%。
从上表试验数据所见,含乳化剂的例一至例六样品的MS/H2B1a的比值显著的低于不含乳化剂的对照品,这说明本发明选择的乳化剂具有很强的抑制伊维菌素的酸催化降解作用。因此,应用特定的乳化剂制备含伊维菌素的微囊,即可提高伊维菌素的溶出度,还可有效的抑制胃酸对伊维菌素的催化水解作用,从而可提高伊维菌素的口服生物利用度。
实施例18、蛋氨酸微囊的制备
蛋氨酸又称甲硫氨酸,因其不能在体内自身合成,所以必须由外部获得,它在动物饲料里是添加比例最大的一种氨基酸,加有蛋氨酸的动物饲料可以在短时间内帮助动物快速成长,可节省大约40%的饲料。由于蛋氨酸具有对酸不稳定,可导致脱甲基作用,为了降低蛋氨酸在胃中的酸催化降解的倾向,将其经过包埋处理制成微囊是有意义的。含蛋氨酸的微囊的具体制备过程如下:
(1)囊心物制备:称取蛋氨酸5.3克,加60毫升水,于80℃溶解,将其与80克24-60目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,室温干燥或在40-60℃条件下干燥,得囊心物A;同法再称取蛋氨酸5.3克,加60毫升水,在80℃溶解,之后与囊心物A混合,充分搅拌混匀,室温干燥或在40-60℃条件下减压干燥,得经二次浸泡处理的囊心物B。
(2)包覆:将6克单甘酯和6克硬脂酸在60-70℃下熔融,并保持在此温度下,与步骤(1)制得的囊心物A或囊心物B混合,充分搅拌,冷却,过30目筛,得含不同蛋氨酸浓度的微囊。
实施例19、用喷雾干燥法制备含恩诺沙星钠盐的微囊。
(1)囊心物制备:将10公斤恩诺沙星与40升水混合,边搅拌边加入15%NaOH溶液调至恩诺沙星完全溶解,制得恩诺沙星钠盐溶液;将恩诺沙星钠盐溶液与60公斤粒径为106-180μm的玉米芯粉混合,充分搅拌后,在50-55℃条件下减压干燥,得含恩诺沙星钠盐的囊心物73.2公斤。
(2)包覆:取3公斤乙基纤维素,用乙酸乙酯溶解,加入已融化的单硬酯酸甘油酯6公斤,在75-85℃条件下充分混匀后,加入以上制得的73.2公斤的囊心物,充分搅拌(在70-85℃),混合均匀,采用惰性气体将混合物经喷雾干燥机喷雾干燥(进风口温度为70-85℃,出风口温度为30-40℃),使乙酸乙酯挥发,得含恩诺沙星钠盐的微囊。
实施例20、用喷雾干燥法制备含维生素C(Vit C)的微囊
(1)囊心物制备:称取5公斤维生素C和2.5公斤柠檬酸,与18公斤水混合溶解,然后与25公斤粒径为106-180μm的玉米芯粉混合,充分搅拌后,在40-45℃条件下减压干燥,得含维生素C的囊心物33公斤。
(2)包覆:取2.9公斤乙基纤维素,用异丙醇溶解,然后加入以上制得的33公斤含维生素C的囊心物,混合均匀,喷雾干燥,得乙基纤维素包覆的维生素C微囊,该微囊可制备成片剂或预混剂,在贮存期间,质量稳定,不易变色。
实施例21、用包衣锅包覆法制备含磷酸替米考星的微囊
(1)囊心物制备:将70克磷酸替米考星用210毫升水搅拌溶解,然后与350克粒径为250-600μm的玉米芯粉混合,充分搅拌,室温干燥10小时,得含磷酸替米考星的囊心物439克。
(2)包覆:将上述制得的439克囊心物于直径200mm包衣锅中(By200型包衣锅),在68-72℃,38-46r/min的旋转条件下向囊心物上喷涂单硬脂酸甘油酯溶液(单硬酯酸甘油酯∶白蜂蜡∶四氯化碳=63∶7∶21,质量/质量/体积比),之后吹入热空气,使有机溶剂挥散,重复操作直至增加原重量的16-22%,即得含磷酸替米考星的微囊。
实施例22、用喷雾冻凝法制备苯甲酸微囊
(1)囊心物制备:将1公斤苯甲酸钠盐用2升水搅拌溶解,或1公斤的苯甲酸与2升含122克氢氧化钠的水溶液混合,充分搅拌,制得苯甲酸钠溶液;将苯甲酸钠溶液与2公斤粒径为40-80目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌后,室温干燥或在40-50℃条件下减压干燥,得含苯甲酸钠盐的囊心物;将含苯甲酸钠盐的囊心物与3.3升0.927摩尔浓度的盐酸溶液混合,充分搅拌混匀,干燥,得含苯甲酸的囊心物3.3公斤。
(2)包覆:将氢化蓖麻油1.7公斤与氯仿2升混合,加热至56-60℃,使氢化蓖麻油完全溶解;将以上3.3公斤的含苯甲酸的囊心物与氢化蓖麻油溶液充分混匀,将此混合物在入口温度为90℃,出口温度为40℃时喷雾干燥,可得含苯甲酸18-19%的肠溶微囊。
实施例23、用反萃取液制备含泰乐菌素的囊心物和微囊
泰乐菌素是经微生物发酵、提炼等过程制得,利用提炼过程中的含酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素的反萃取液,在经过调PH、纯化等过程处理后即可用于制备含酒石酸泰乐菌素微囊或含磷酸泰乐菌素的微囊,或制备其囊心物。具体制备过程如下:
例一、囊心物制备:将纯化后的含2公斤酒石酸泰乐菌素(或磷酸泰乐菌素)的反萃取液6升,与6公斤40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合,充分搅拌,然后室温干燥(或在40-60℃条件下干燥),得8.2公斤约含24%酒石酸泰乐菌素(或磷酸泰乐菌素)的囊心物。
例二、微囊制备:例一中制得的囊心物可进一步用囊材包覆来制备含酒石酸泰乐菌素(或磷酸泰乐菌素)的微囊。例如,以单甘酯为囊材,制备过程为:将0.8公斤单硬脂酸甘油酯在80-86℃下熔融,并保持在此温度下,与例一中制得的囊心物混合,充分搅拌后,冷却,过24目筛,得约含22%酒石酸泰乐菌素(或磷酸泰乐菌素)的药物微囊。
Claims (12)
1.以玉米芯粉为囊心材料制备含药物的囊心物及其微囊,其特征在于所述的囊心物包含药物和玉米芯粉或包含药物、玉米芯粉和助剂,囊心物的制备包含以下步骤:
a将药物用溶剂溶解,制得含药物的溶液;或将药物与助剂组合制备成乳液;
b将步骤a制得的药物溶液或乳液与玉米芯粉混合,充分搅拌后干燥,得以玉米芯粉作为药物载体的囊心物;在制备过程中,玉米芯粉的用量是药物溶液量或乳液量的0.7-3倍,重量/体积比;在囊心物中药物含量为0.3-35%,重量百分比。
2.按权利要求1所述的囊心物及其微囊,其特征在于用黏合剂进一步牢固所述的囊心物,牢固囊心物的方法包含以下步骤:
a将粘合剂用溶剂溶解,得粘合剂溶液;
b将粘合剂溶液与所述的囊心物混合,充分搅拌,干燥,过筛,得牢固的含有粘合剂的囊心物;在制备过程中囊心物的用量是粘合剂溶液量的0.7-3倍,重量/体积比;在含有粘合剂的囊心物中,粘合剂的含量为3-18%,重量百分比。
3.按权利要求1或权利要求2任意一项所述的囊心物及其微囊,其特征在于将所述的囊心物用囊材包覆,来制备药物微囊,选择的包覆方法包括空气悬浮法、喷雾干燥法、锅包衣法、涂布法中的一种。
4.按权利要求3所述的囊心物及其微囊,其特征在于所述的用于包覆囊心物的涂布法包括熔融-冷凝涂布法和溶剂挥发涂布法。
5.按权利要求4所述的囊心物及其微囊,其特征在于所述的用于包覆囊心物的溶剂挥发涂布法的操作过程包括以下步骤:
a将囊材用溶剂溶解,制备囊材溶液;
b将囊心物与步骤a制备的囊材溶液混合,充分搅拌,干燥,使溶剂挥发掉,得药物微囊;在囊材溶液涂布过程中囊心物用量是囊材溶液量的0.7-2.5倍,重量/体积比;在制得的药物微囊中囊材的含量为5-25%,重量百分比。
6.按权利要求4所述的囊心物及其微囊,其特征在于所述的用于包覆囊心物的熔融-冷凝涂布法的操作过程包含以下步骤:
a将熔点在40-95℃的囊材在高于其熔点的温度下加热至熔化,得熔化的囊材液体;
b将步骤a制备的熔化的囊材液体与囊心物混合,在维持囊材熔化的温度下充分搅拌,之后降至室温,冷却物料至完全固化,即得药物微囊,在制得的药物微囊中所述的熔点在40-95℃的囊材含量为6-35%,重量百分比。
7.按权利要求1所述的囊心物及微囊,其中所述的药物为具有生物学活性的物质。
8.按权利要求7所述的囊心物及其微囊,其中所述的具有生物学活性的物质包括抗菌药物、抗寄生虫药物、抗炎药物、有机酸、维生素、氨基酸、矿质元素、中药提取物;优选的药物包括恩诺沙星及其酸式盐或碱式盐、替米考星或替米考星酸式盐、泰乐菌素或泰乐菌素酸式盐、泰万菌素或泰万菌素酸式盐、红霉素或硫氰酸红霉素、罗红霉素、泰拉菌素、硫酸粘杆菌素、氟苯尼考、延胡索酸泰妙菌素、盐酸沃尼妙林或沃尼妙林、金霉素或盐酸金霉素、多西环素或盐酸多西环素、黄霉素、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、盐酸头孢噻呋、头孢噻呋钠、硫酸头孢喹诺、磺胺类药物、硫酸庆大霉素、阿维菌素类药物、氧阿苯哒唑或其盐酸盐、奥芬哒唑或其盐酸盐、吡喹酮、氯氰碘柳胺钠、苯甲酸、富马酸、丙酸或其盐、柠檬酸、苹果酸、氨基酸、矿质元素、微量元素、中药提取物。
9.按权利要求1或权利要求2或权利要求5任意一项所述的囊心物及其微囊,其中所述的用于溶解药物的溶剂或用于溶解粘合剂的溶剂或用于溶解囊材的溶剂或用于制备乳液的助剂包括水、含乳酸的水溶液、含酒石酸的水溶液、含盐酸的水溶液、含磷酸的水溶液、含氢氧化钠的水溶液、碳酸钠水溶液、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、乳酸乙酯、乙醇/水、乙醇/乙酸乙酯、乳化剂中的一种或一种以上的组合物。
10.按权利要求2所述的囊心物及其微囊,其中所述的粘合剂包括乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、槐树胶、黄原胶、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯醇中的一种或一种以上的组合物。
11.按权利要求3所述的囊心物及其微囊,其中所述的囊材包括固体聚乙二醇、脂肪酸、石蜡、动物蜡、植物蜡、氢化蓖麻油、硬脂酸单甘油酯、硬脂酸三甘油酯、丙烯酸树脂、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、纤维素衍生物、聚乙烯醇、非离子表面活性剂中的一种或一种以上的组合物。
12.按权利要求1所述的囊心物及其微囊,其中所述的用于制备乳液的助剂包含溶解药物的溶剂、乳化剂、助乳化剂。
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---|---|
CN (1) | CN106822033A (zh) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106822034A (zh) * | 2016-12-02 | 2017-06-13 | 北京科百大科技有限责任公司 | 以玉米芯粉为囊心材料制备含药物的囊心物或微囊 |
CN107412187A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-12-01 | 内蒙古中牧生物药业有限公司 | 微囊酒石酸泰万菌素制剂及其生产工艺 |
CN108524466A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-09-14 | 合肥中龙神力动物药业有限公司 | 一种氟苯尼考微囊制剂及其制备方法 |
CN109528682A (zh) * | 2018-12-13 | 2019-03-29 | 广东温氏大华农生物科技有限公司 | 一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂及其制备方法 |
CN111493146A (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-07 | 广西壮族自治区农业科学院 | 一种茉莉花风味柿子发酵乳的制备方法 |
CN112494460A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-03-16 | 浙江大飞龙动物保健品股份有限公司 | 替米考星粉剂及其制备方法 |
CN113521021A (zh) * | 2021-08-12 | 2021-10-22 | 江苏万珺医药科技有限公司 | 一种含有富马酸卢帕他定的片剂及其制备方法 |
CN114983944A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-09-02 | 山东国邦药业有限公司 | 一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法 |
CN115737593A (zh) * | 2023-01-06 | 2023-03-07 | 山东国邦药业有限公司 | 一种恩诺沙星掩味微囊及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5292533A (en) * | 1992-03-27 | 1994-03-08 | Micro Flo Co. | Controlled release microcapsules |
CN1386507A (zh) * | 2001-05-22 | 2002-12-25 | 王玉万 | 一种鱼用抗寄生虫复方制剂或含抗寄生虫药物的全价饲料 |
CN102907583A (zh) * | 2012-10-27 | 2013-02-06 | 北京大北农科技集团股份有限公司 | 猪β防御素2喷干粉,饲料添加剂,预混料及配合料 |
CN104381257A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-03-04 | 贵州省烟草科学研究院 | 一种防治烟田地下害虫的药物及其制备方法 |
-
2015
- 2015-12-07 CN CN201510885130.2A patent/CN106822033A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5292533A (en) * | 1992-03-27 | 1994-03-08 | Micro Flo Co. | Controlled release microcapsules |
CN1386507A (zh) * | 2001-05-22 | 2002-12-25 | 王玉万 | 一种鱼用抗寄生虫复方制剂或含抗寄生虫药物的全价饲料 |
CN102907583A (zh) * | 2012-10-27 | 2013-02-06 | 北京大北农科技集团股份有限公司 | 猪β防御素2喷干粉,饲料添加剂,预混料及配合料 |
CN104381257A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-03-04 | 贵州省烟草科学研究院 | 一种防治烟田地下害虫的药物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
林承仪: "兽药新剂型与新技术——微囊化技术", 《兽药与饲料添加剂》 * |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106822034A (zh) * | 2016-12-02 | 2017-06-13 | 北京科百大科技有限责任公司 | 以玉米芯粉为囊心材料制备含药物的囊心物或微囊 |
CN107412187A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-12-01 | 内蒙古中牧生物药业有限公司 | 微囊酒石酸泰万菌素制剂及其生产工艺 |
CN108524466A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-09-14 | 合肥中龙神力动物药业有限公司 | 一种氟苯尼考微囊制剂及其制备方法 |
CN109528682A (zh) * | 2018-12-13 | 2019-03-29 | 广东温氏大华农生物科技有限公司 | 一种缓释型磷酸泰乐菌素微囊制剂及其制备方法 |
CN111493146A (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-07 | 广西壮族自治区农业科学院 | 一种茉莉花风味柿子发酵乳的制备方法 |
CN112494460B (zh) * | 2020-12-10 | 2022-03-11 | 浙江大飞龙动物保健品股份有限公司 | 替米考星粉剂及其制备方法 |
CN112494460A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-03-16 | 浙江大飞龙动物保健品股份有限公司 | 替米考星粉剂及其制备方法 |
CN113521021A (zh) * | 2021-08-12 | 2021-10-22 | 江苏万珺医药科技有限公司 | 一种含有富马酸卢帕他定的片剂及其制备方法 |
CN113521021B (zh) * | 2021-08-12 | 2023-02-28 | 江苏万珺医药科技有限公司 | 一种含有富马酸卢帕他定的片剂及其制备方法 |
CN114983944A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-09-02 | 山东国邦药业有限公司 | 一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法 |
CN114983944B (zh) * | 2022-07-18 | 2022-10-28 | 山东国邦药业有限公司 | 一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法 |
CN115737593A (zh) * | 2023-01-06 | 2023-03-07 | 山东国邦药业有限公司 | 一种恩诺沙星掩味微囊及其制备方法 |
CN115737593B (zh) * | 2023-01-06 | 2023-05-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种恩诺沙星掩味微囊及其制备方法 |
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