CN104161761A - 一种复方土霉素注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方土霉素注射液及其制备方法，该注射液由以下重量份数的原料组成：土霉素20份、氟尼辛葡甲胺2份、丙二醇30～40份、二甲基甲酰胺10～15份、聚乙烯吡咯烷酮3份、氧化镁6～7份、抗氧剂0.5份、乙醇胺6.1～6.5份、注射用水28份。本发明的复方土霉素注射液，用于治疗治疗敏感的革兰氏阳性菌和阴性菌、立克次体、支原体等引起的感染性疾病，具有良好的疗效；该注射剂具有良好的稳定性，遇热或长时间存放不变色、不产生沉淀，解决了现有土霉素注射液在酸性或碱性条件下，遇热或长时间存放易变色或沉淀导致效价降低的问题；同时使药物活性成分在机体内缓慢释放，达到长效的目的。

Description

一种复方土霉素注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种复方土霉素注射液，同时还涉及一种复方土霉素注射液的制备方法。

背景技术

土霉素为广谱抗生素，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌具有良好的抑制作用，对衣原体、立克次氏体、霉形体、螺旋体等也有一定的抑制作用。土霉素主要用于防治畜禽大肠杆菌、沙门氏菌感染（如犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄白痢、幼畜副伤寒等)、巴氏杆菌、布氏杆菌感染及猪喘气病、鸡慢性呼吸道病；也常用于治疗狗的立克次氏体病、猫的传染性贫血，预防狗的衣原体病和钧端螺旋体病；局部用于坏死杆菌所引起的子宫内膜炎及组织坏死等；土霉素作为饲料添加剂使用，还具有促进生长和提高饲料转化率的作用。

随着我国畜禽饲养生产集约化规模化程度的提高，畜禽的各种传染病也愈发流行，对于土霉素的需求和使用也愈加广泛。由于土霉素微溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮及丙二醇，在空气中较稳定，目前市场上现有的制剂在酸性或碱性条件下，遇热或长时间存放均易变色或沉淀、甚至变成黑色，致效价降低，极大的影响了土霉素的疗效，造成药物的浪费。

发明内容

本发明的目的是提供一种复方土霉素注射液，解决现有土霉素注射液遇热或长时间存放易变色或沉淀导致效价降低的问题。

本发明的第二个目的是提供一种复方土霉素注射液的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种复方土霉素注射液，由以下重量份数的原料组成：土霉素20份、氟尼辛葡甲胺2份、丙二醇30～40份、二甲基甲酰胺10～15份、聚乙烯吡咯烷酮3份、氧化镁6～7份、抗氧剂0.5份、乙醇胺6.1～6.5份、注射用水28份。

所述聚乙烯吡咯烷酮为聚乙烯吡咯烷酮K30。

所述抗氧剂为甲醛合次亚硫酸氢钠。

一种上述的复方土霉素注射液的制备方法，包括下列步骤：

1）将0.5重量份的抗氧剂加入20重量份的注射用水中，搅拌溶解，得混合物A；

2）向混合物A中加入30～40重量份的丙二醇和10～15重量份的二甲基甲酰胺，搅拌均匀后加入3重量份的聚乙烯吡咯烷酮搅拌溶解，再加入20重量份的土霉素和2重量份的氟尼辛葡甲胺搅拌均匀，得混合物B；

3）边搅拌边向混合物B中加入6～7重量份的氧化镁，加完后再边搅拌边滴加6.1～6.5重量份的乙醇胺，加完后继续搅拌，放冷至室温，再加入8重量份的注射用水，过滤后即得。

步骤3）中所述继续搅拌的时间为30min。

本发明的复方土霉素注射液，使用时肌内注射，注射量为每kg家畜体重用药10～20mg（效价）。

本发明的复方土霉素注射液，其中，氟尼辛葡甲胺（flunixin meglumine）是一种新型、非甾体类动物专用的解热镇痛药物，属于烟酸类衍生物，是环氧化酶的抑制剂。氟尼辛葡甲胺具有解热、消炎和镇痛作用，单独或与抗生素联合用能够明显改善临床症状，并可以增强抗生素的活性。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是医药级，是药用合成新辅料之一，在注射剂中主要起长效缓释、助溶剂和稳定剂等作用。PVPK30是高分子聚合物，在体内代谢缓慢，从而使该注射剂在动物体内缓慢吸收，使注射的药物在动物体内完全吸收，达到一个长效的目的，使用了PVP的注射液稳定性也提高了很多。

本发明的复方土霉素注射液，将土霉素与氟尼辛葡甲胺进行复配，并采用丙二醇、二甲基甲酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、氧化镁、抗氧剂、乙醇胺作为助剂，所得注射液用于治疗敏感的革兰氏阳性菌和阴性菌、立克次体、支原体等引起的感染性疾病，如巴氏杆菌病、大肠杆菌病、布氏杆菌病、炭疽、沙门氏菌病等，具有良好的疗效；该注射剂具有良好的稳定性，遇热或长时间存放不变色、不产生沉淀，解决了现有土霉素注射液遇热或长时间存放易变色或沉淀导致效价降低的问题，避免了药物的浪费；同时使药物活性成分在机体内缓慢释放，可达到长效的目的。本发明的复方土霉素注射液的制备方法，工艺简单，操作方便，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例1

本实施例的复方土霉素注射液，由以下重量份数的原料组成：土霉素20份、氟尼辛葡甲胺2份、丙二醇40份、二甲基甲酰胺10份、聚乙烯吡咯烷酮K303份、氧化镁6份、甲醛合次亚硫酸氢钠0.5份、乙醇胺6.5份、注射用水28份。

本实施例的复方土霉素注射液的制备方法，包括下列步骤：

1）将0.5重量份的甲醛合次亚硫酸氢钠加入20重量份的注射用水中搅拌溶解，得混合物A；

2）向混合物A中加入40重量份的丙二醇和10重量份的二甲基甲酰胺，搅拌均匀后加入3重量份的聚乙烯吡咯烷酮搅拌溶解，再加入20重量份的土霉素和2重量份的氟尼辛葡甲胺搅拌均匀，得混合物B；

3）边搅拌边向混合物B中加入6重量份的氧化镁，加完后再边搅拌边滴加6.5重量份的乙醇胺，加完后继续搅拌30min，放冷至室温，再加入8重量份的注射用水，过滤、冲氮气，灌封即得。

实施例2

本实施例的复方土霉素注射液，由以下重量份数的原料组成：土霉素20份、氟尼辛葡甲胺2份、丙二醇35份、二甲基甲酰胺15份、聚乙烯吡咯烷酮K303份、氧化镁6.5份、甲醛合次亚硫酸氢钠0.5份、乙醇胺6.3份、注射用水28份。

本实施例的复方土霉素注射液的制备方法，包括下列步骤：

1）将0.5重量份的甲醛合次亚硫酸氢钠加入20重量份的注射用水中搅拌溶解，得混合物A；

2）向混合物A中加入35重量份的丙二醇和15重量份的二甲基甲酰胺，搅拌均匀后加入3重量份的聚乙烯吡咯烷酮搅拌溶解，再加入20重量份的土霉素和2重量份的氟尼辛葡甲胺搅拌均匀，得混合物B；

3）边搅拌边向混合物B中加入6.5重量份的氧化镁，加完后再边搅拌边滴加6.3重量份的乙醇胺，加完后继续搅拌30min，放冷至室温，再加入8重量份的注射用水，过滤、冲氮气，灌封即得。

实施例3

本实施例的复方土霉素注射液，由以下重量份数的原料组成：土霉素20份、氟尼辛葡甲胺2份、丙二醇30份、二甲基甲酰胺12份、聚乙烯吡咯烷酮K303份、氧化镁7份、甲醛合次亚硫酸氢钠0.5份、乙醇胺6.1份、注射用水28份。

本实施例的复方土霉素注射液的制备方法，包括下列步骤：

1）将0.5重量份的甲醛合次亚硫酸氢钠加入20重量份的注射用水中搅拌溶解，得混合物A；

2）向混合物A中加入30重量份的丙二醇和12重量份的二甲基甲酰胺，搅拌均匀后加入3重量份的聚乙烯吡咯烷酮搅拌溶解，再加入20重量份的土霉素和2重量份的氟尼辛葡甲胺搅拌均匀，得混合物B；

3）边搅拌边向混合物B中加入7重量份的氧化镁，加完后再边搅拌边滴加6.1重量份的乙醇胺，加完后继续搅拌30min，放冷至室温，再加入8重量份的注射用水，过滤、冲氮气，灌封即得。

实验例1

本实验例为临床安全试验。

试验方法为：选取体重17～20g（鼠龄约25天）的小白鼠40只，要求健康、体格匀一，分成4组，每组10只，自由采食，适应新环境三天。试验期间在温度（23±2）℃左右，湿度（60±10）%的条件下饲喂全价颗粒饲料，自由饮用清洁自来水。

供试品溶液配制：分别取实施例1～3所得复方土霉素注射液1mL，加灭菌生理盐水，稀释至100倍，分别制成100ml的供试品溶液。

对照组注射0.5ml生理盐水，试验组1～3分别注射实施例1～3的供试品0.5ml，观察临床情况，结果如表1所示。

表1临床观察情况

名称	对照组	试验组1	试验组2	试验组3
					观察天数	8	8	8	8
临床表现	正常	正常	正常	正常

实验例2

本实验例对实施例1～3所得复方土霉素注射液进行疗效检测。

试验方法为：选取40只健康、体格匀一的断奶仔猪，分成4组，每组10只，自由采食，适应新环境三天。试验组1～3与对比例分别接种2ml致病性大肠杆菌，对试验组1-3与对比例的发病猪进行药物治疗，试验组1～3分别使用实施例1～3所得复方土霉素注射液，对比例使用市场现销售的土霉素类药物，按体重计给药进行治疗。观察临床治疗情况，结果如表2所示。

表2临床治疗结果

实验例3

本实验例对实施例1～3所得复方土霉素注射液进行稳定性检测。

60℃加速试验方法：将实施例1～3所得复方土霉素注射液在温度60℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置10天。所需设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行检测，在试验期间第0天、第5天、第10天末各取样一次，检测土霉素的含量变化。该方法可参考兽药注册资料汇编（稳定性试验指导原则）。其中，对比例为市售复方土霉素注射液。

表360℃加速试验结果（单位：%）

注：表中“符合规定”是指土霉素含量为标示量的90.0%～110.0%；相关标准参见农业部《进口兽药质量标准》2003年增补版。

40℃稳定性试验方法：将实施例1～3所得复方土霉素注射液在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所需设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行检测，在试验期间第0天、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月末各取样一次，检测土霉素的含量变化。该方法可参考兽药注册资料汇编（稳定性试验指导原则）。其中，对比例为市售复方土霉素注射液。

表440℃稳定性试验结果（单位：%）

注：表中“符合规定”是指土霉素含量为标示量的90.0%～110.0%；相关标准参见农业部《进口兽药质量标准》2003年增补版。

Claims (5)

1.一种复方土霉素注射液，其特征在于：由以下重量份数的原料组成：土霉素20份、氟尼辛葡甲胺2份、丙二醇30～40份、二甲基甲酰胺10～15份、聚乙烯吡咯烷酮3份、氧化镁6～7份、抗氧剂0.5份、乙醇胺6.1～6.5份、注射用水28份。

2.根据权利要求1所述的复方土霉素注射液，其特征在于：所述聚乙烯吡咯烷酮为聚乙烯吡咯烷酮K30。

3.根据权利要求1所述的复方土霉素注射液，其特征在于：所述抗氧剂为甲醛合次亚硫酸氢钠。

4.一种如权利要求1所述的复方土霉素注射液的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：

1）将0.5重量份的抗氧剂加入20重量份的注射用水中，搅拌溶解，得混合物A；

2）向混合物A中加入30～40重量份的丙二醇和10～15重量份的二甲基甲酰胺，搅拌均匀后加入3重量份的聚乙烯吡咯烷酮搅拌溶解，再加入20重量份的土霉素和2重量份的氟尼辛葡甲胺搅拌均匀，得混合物B；

3）边搅拌边向混合物B中加入6～7重量份的氧化镁，加完后再边搅拌边滴加6.1～6.5重量份的乙醇胺，加完后继续搅拌，放冷至室温，再加入8重量份的注射用水，过滤后即得。

5.根据权利要求4所述的复方土霉素注射液的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述继续搅拌的时间为30min。