CN106214628A

CN106214628A - 一种兽用盐酸多西环素注射液及其制备方法

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Publication number: CN106214628A
Application number: CN201610630671.5A
Authority: CN
Inventors: 蒲元华; 刘起军; 邱江; 黄勇
Original assignee: Sichuan Hengtong Dynamic Biological Science And Technology Co Ltd
Current assignee: Sichuan Hengtong Dynamic Biological Science And Technology Co Ltd
Priority date: 2016-08-03
Filing date: 2016-08-03
Publication date: 2016-12-14
Anticipated expiration: 2036-08-03
Also published as: CN106214628B

Abstract

本发明提供了一种兽用盐酸多西环素注射液，按重量百分比，其由下述原料组成：盐酸多西环素25%‑30%；L‑蛋氨酸5%‑10%；半胱氨酸1%‑2%；聚维酮1%‑1.5%；抗氧剂0.5%‑0.8%；金属络合剂1%‑5%；其余为注射用水。本发明的盐酸多西环素注射液不添加有机溶剂，药物稳定性好，对动物的刺激性小，且本发明的药物中有效成分含量高，用药量少，节约成本，可以用于猪、羊、鸡等畜禽的抗生素制剂，对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌引起的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎等有显著疗效。

Description

一种兽用盐酸多西环素注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用抗生素技术领域，具体涉及一种兽用盐酸多西环素注射液及其制备方法。

背景技术

随着畜牧业现代化、集约化和规模化生产的扩大，大量使用抗生素预防和治疗畜禽疾病，促进生长的现象相当普遍。目前，四环素类抗生素是我国畜禽饲养业中生产量和临床使用量最大的抗生素。美国和日本仍在使用其作为饲料药物添加剂。

多西环素(Doxycycline)，又名脱氧土霉素、强力霉素，是一种半合成的四环素类广谱抗生素。于20世纪60年代由美国辉瑞公司研制成功，并于1967年获得美国食品和药品管理局(FDA)批准，开始被广泛应用于兽医临床。具有口服生物利用度高、组织渗透力强和体内分布广泛等特点，临床上常用于防治畜禽的支原体、大肠杆菌、沙门氏菌和巴氏杆菌等感染效果显著。

盐酸多西环素(doxycycline hydrochloride)为广谱半合成四环素类抗生素,抗菌谱与四环素相似,其抗菌活性强于土霉素和四环素，在兽医临床上有广泛应用。该药吸收好、分布广、排泄慢。临床常用于畜禽呼吸道疾病、大肠杆菌病、沙门菌病、巴氏杆菌病等的治疗。但该药结构中含有酚羟基、烯醇基和酰胺基等易氧化水解基团，导致了其在水溶液中的不稳定性质并由此而成为注射液制备的难点之一。

目前关于多西环素注射液的研究取得了丰硕的成果，如公开号为CN 101416974A的专利提供了一种多西环素长效注射剂，其配方中含多西环素5-20g，丙二醇10-60g，有机溶剂丙二醇的含量较高；公开号为CN 101301268 A的专利提供了一种兽用盐酸多西环素注射液，含多西环素10％-25％，溶剂20％-60％，其有机溶剂使用量大，处理不便，严重限制了盐酸多西环素的推广；公开号为CN 101703464A的专利提供了一种能够有限减少多西环素注射液中有机溶剂含量的方法，其有机溶剂含量仅为10-15％，其稳定性好，且无毒副作用，但是有机溶剂的使用依然会给人类和环境造成潜在的威胁。

因此，如何提供一种不需使用有机溶剂，即可获得稳定性好的盐酸多西环素注射液，且对动物的刺激性小，用药后注射部位不会产生肿块和结痂等反应的方法成为亟待解决的技术问题。

发明内容

为了解决上诉技术问题，本发明的目的之一是提供一种盐酸多西环素注射液，该注射液有效成分含量高、营养丰富，且不含有机溶剂，药物稳定性好，该药物在对畜禽进行用药过程中刺激性小，不会产生肿块和结痂反应。

本发明的目的之二是提供上诉盐酸多西环素注射液的制备方法。

为了实现本发明的第一个目的，本发明采用的技术方案为，一种兽用盐酸多西环素注射液，按重量百分比，由下述原料组成：盐酸多西环素25％-30％；L-蛋氨酸5％-10％；半胱氨酸1％-2％；聚维酮1％-1.5％；抗氧剂0.5％-0.8％；金属络合剂1％-5％；其余为注射用水。

本发明中的盐酸多西环素质量含量达25％-30％，药物有效成分高，用药量少，发明人意外地发现，在药物有效成分中加入合适量的L-蛋氨酸和半胱氨酸，通过聚维酮可以将这三种有效成分很好的复配互溶，大幅度降低刺激性，三种成分相互协调配合，一方面起到增加药物营养的作用；另一方面，可以在聚维酮中形成复配盐，聚维酮起到了很好的助溶作用，替代了有机溶剂的使用，进一步减少了药物的刺激性，半胱氨酸在其中还起到了一定的抗氧剂的作用，能够使得药物的稳定性大大提高。

本发明的药物中盐酸多西环素含量可高达30％，药效作用显著，用药量少，可很好的节约成本，但是盐酸多西环素的含量超过30％以后，会导致药物稳定性变差，容易产生沉淀和药物变色等问题。

优选的，所述聚维酮包括聚维酮K17或聚维酮K30。

优选的，所述抗氧剂为吊白块，也可以是亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，由于半胱氨酸起到了一定的抗氧剂的作用，因此抗氧剂的加入量很少。

优选的，所述金属络合剂为镁离子化合物，所述镁离子化合物包括MgCl₂、MgSO₄或MgO中的一种。

本发明的第二个目的是提供上诉兽用盐酸多西环素注射液的制备方法，所述原料按重量百分比计，包括如下步骤：

(1)将1-1.5％的聚维酮加入20-30％的注射用水中进行加热，并不断搅拌至溶解完全；

(2)将5-10％的L-蛋氨酸和1-2％的半胱氨酸混合均匀，然后加入步骤(1)所得物；

(3)向步骤(2)所得物中加入0.5-0.8％的吊白块；

(4)向步骤(3)所得物中加入1-5％的金属络合剂；

(5)向步骤(4)所得物中加入25-30％的盐酸多西环素，搅拌均匀；

(6)向步骤(5)所得物中加入注射用水定容，过滤，调节pH为3.0-3.5后，灌封，灭菌，即得。

本发明的制备方法很好的利用了聚维酮的助溶性能，L-蛋氨酸与半胱氨酸的氨基酸混合物能够与盐酸多西环素很好的混溶复配，氨基酸混合物的加入不需要添加有机溶剂，即可得到稳定性高的盐酸多西环素注射液。

本发明的盐酸多西环素注射液可以用于猪、羊、鸡等畜禽的抗生素制剂，对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌引起的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎等有显著疗效。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明的盐酸多西环素注射液不含有机溶剂，药物中有效成分含量高，用药量少，可补充相应的氨基酸，且药物稳定性好，对动物的刺激性小。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

一种兽用盐酸多西环素注射液的制备方法，所述原料按重量百分比计，包括如下步骤：

(1)将1％的聚维酮K17加入20％的注射用水中进行加热，并不断搅拌至溶解完全；

(2)将5％的L-蛋氨酸和1％的半胱氨酸混合均匀，然后加入步骤(1)所得物；

(3)向步骤(2)所得物中加入0.5％的吊白块；

(4)向步骤(3)所得物中加入1％的MgCl₂；

(5)向步骤(4)所得物中加入25％的盐酸多西环素，搅拌均匀；

(6)向步骤(5)所得物中加入注射用水定容，过滤，调节pH为3.5-4.0后，灌封，灭菌，即得。

实施例2

(1)将1.2％的聚维酮K30加入25％的注射用水中进行加热，并不断搅拌至溶解完全；

(2)将8％的L-蛋氨酸和1.5％的半胱氨酸混合均匀，然后加入步骤(1)所得物；

(3)向步骤(2)所得物中加入0.6％的吊白块；

(4)向步骤(3)所得物中加入3％的MgCl₂；

(5)向步骤(4)所得物中加入28％的盐酸多西环素，搅拌均匀；

实施例3

(1)将1.5％的聚维酮K17加入30％的注射用水中进行加热，并不断搅拌至溶解完全；

(2)将10％的L-蛋氨酸和2％的半胱氨酸混合均匀，然后加入步骤(1)所得物；

(3)向步骤(2)所得物中加入0.8％的吊白块；

(4)向步骤(3)所得物中加入5％的MgCl₂；

(5)向步骤(4)所得物中加入30％的盐酸多西环素，搅拌均匀；

(6)向步骤(5)所得物中加入注射用水定容，过滤，调节pH至3.5-4.0后，灌封，灭菌，即得。

实验例

取等量本发明实施例1-3中所得药物进行临床动物实验，分别考查药物的稳定性和对动物的刺激性试验，按照如下方法进行：

1.1试验样品分别列为：实施例1、实施例2、实施例3。

1.2盐酸多西环素检测方法：采用HPLC法进行检测，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L草酸铵溶液-二甲基甲酰胺-0.2mol/L磷酸氢二铵[(v/v/v 65:30:5)用氨试液调节pH值至8.0±0.2]为流动相，检测波长280nm。

1.3高温试验：

将试验样品放置于60℃烘箱内，分别于0，5，10，20天取样，检测药物的澄明度、色泽、pH值和含量，结果如表1所示：

表1

1.4加速试验：

将试验样品在40±2℃条件下放置12个月，其澄明度、色泽、pH值和含量如表2所示：

表2

1.5长期试验：

将试验样品在25℃条件下放置24个月，其澄明度、色泽、pH值和含量如表3所示：

表3

1.6肌肉注射刺激性试验：

取本发明试验样品进行动物肌肉注射试验，注射对象可以包括猪、鸡或羊，每组均选取健康的动物10只，于动物的一侧股四头肌以无菌操作法注入100mg/mL浓度的注射用盐酸多西环素溶液1mL；对照组于一侧股四头肌以无菌操作法注入100mg/mL浓度的按专利CN101703464A方法(专利1)、专利CN 101301268A方法(专利2)、专利CN 101416974A方法(专利3)获得的盐酸多西环素溶液1mL；给药后观察给药局部静脉血管及周围组织的变化情况；48h后处死动物，解剖，取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位局部刺激反应，并作病理切片检查。

肌肉刺激反应分级标准采用如表4所示：

表4

经检测发现，试验样品组实施例1-3给药后48h均未见充血、水肿、变性或坏死等刺激反应，反应分级为0，注射部位未出现肿块或结痂；而对照组中专利1反应分级达到3级，大多以重度充血，伴有肌肉变性为主；专利2和专利3反应分级均达到4级，多数出现坏死，有褐色变性，少数出现重度充血，伴有肌肉变性。

Claims

1.一种兽用盐酸多西环素注射液，其特征在于，按重量百分比，由下述原料组成：盐酸多西环素25 %-30 %；L-蛋氨酸5 %-10 %；半胱氨酸1 %-2 %；聚维酮1 %-1.5 %；抗氧剂0.5%-0.8 %；金属络合剂1 %-5 %；其余为注射用水。

2.根据权利要求1所述的兽用盐酸多西环素注射液，其特征在于，所述聚维酮包括聚维酮K17或聚维酮K30。

3.根据权利要求1所述的兽用盐酸多西环素注射液，其特征在于，所述抗氧剂为吊白块。

4.根据权利要求1所述的兽用盐酸多西环素注射液，其特征在于，所述金属络合剂为镁离子化合物。

5.根据权利要求4所述的兽用盐酸多西环素注射液，其特征在于，所述镁离子化合物包括MgCl₂、MgSO₄或MgO中的一种。

6.一种制备如权利要求1所述的兽用盐酸多西环素注射液的方法，其特征在于，所述原料按重量百分比计，包括如下步骤：

（1）将1 -1.5 %的聚维酮加入20-30 %的注射用水中进行加热，并不断搅拌至溶解完全；

（2）将5-10 %的L-蛋氨酸和1-2 %的半胱氨酸混合均匀，然后加入步骤（1）所得物；

（3）向步骤（2）所得物中加入0.5-0.8 %的吊白块；

（4）向步骤（3）所得物中加入1-5 %的金属络合剂；

（5）向步骤（4）所得物中加入25-30 %的盐酸多西环素，搅拌均匀；

（6）向步骤（5）所得物中加入注射用水定容，过滤，调节pH后，灌封，灭菌，即得。

7.根据权利要求6所述的兽用盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，所述聚维酮包括聚维酮K17或聚维酮K30。

8.根据权利要求6所述的兽用盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，所述金属络合剂为镁离子化合物。

9.根据权利要求8所述的兽用盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，所述镁离子化合物包括MgCl₂、MgSO₄或MgO中的一种。

10.根据权利要求1-5所述的盐酸多西环素注射液或者如权利要求6-9所述的方法制备得到的盐酸多西环素注射液在兽用抗生素注射制剂中的应用。