CN101365427A - 用于生物活性物质口腔给药的微粒系统 - Google Patents

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玛丽亚·路易莎·托雷
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弗朗西斯科·德斯蒙
里塔·帕特齐亚·阿昆诺
玛丽亚·罗萨里亚·劳罗
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Abstract

本发明涉及用于胶囊化生物活性物质的抗胃溶并且可肠溶的微粒系统，所述生物活性物质选自：黄酮类化合物、维生素、抗氧化剂、免疫刺激剂、淀粉多糖和非淀粉多糖、益生菌剂、益生元、肠道营养调节剂、微量元素、酶和生物活性肽。该微粒系统允许将前述的营养保健品物质施用到动物中，提高了生物利用率；所述动物是例如：猪、牛、山羊、绵羊、马科动物、犬科动物、猫科动物、骆驼科动物、兔类动物、啮齿类动物及包括人的其他哺乳动物、鱼和甲壳动物。

Description

用于生物活性物质口腔给药的微粒系统
技术领域
本发明涉及用于生物活性物质如营养保健品的口腔给药的微粒系统及其相应的制备方法。
背景技术
“功能食品”被定义为对一种或多种特定身体机能具有积极效果的食品或其成分，该食品或其成分超越纯粹的营养效果，引起健康状态或良好状态的改善和/或预防和治疗疾病。将具有作为天然成分而存在于功能食品中的确定的化学结构的产品定义为“营养保健品”。
如果将功能食品或营养保健品以有效剂量服用并将它们制成可生物利用的，从而产生它们的生物活性，功能食品或营养保健品(包括当将它们浓缩时的食品)具有潜在的保健效果。
营养保健品以及功能食品的使用在人群中已经是很普遍的，但是由于传统药物使用的有效减少，它们在饲料工业的合理使用正扩展到畜牧业和兽医领域。
用于在饲料工业中制备猪、牛、山羊、绵羊、马科动物、犬科动物、猫科动物、骆驼、兔类动物、啮齿类动物、家禽以及其他哺乳动物、鱼类和甲壳动物的饲料的营养保健品可以来自许多类别，例如：黄酮类化合物、维生素、抗氧化剂、免疫系统刺激剂、淀粉多糖和非淀粉多糖、益生菌剂、益生元、肠道营养调节剂、微量元素、酶和生物活性肽。
所述营养保健品的特征为相当大的不稳定性并且对环境和生物因素如胃消化过程敏感，从而引起显著的活性损失。目前，将所述营养保健品以合适的剂量添加到饲料中，利用常规的技术过程，没有预先保护该营养保健品不受外部环境影响。
实际上，使用维生素和抗氧化剂的一个局限是在氧或其他氧化剂存在下，在酸性环境中它们稳定性降低了。这种不稳定性常常导致与它们的有效效力结果相反，并且导致以非常高的剂量使用它们。
近来已经提出使用维生素如维生素E作为营养保健品物质来改善肉的质量、肌原纤维的稳定性、增强肉的嫩度、风味、香味和口味：在牛肉方面，它们确保高水平的肌红蛋白，即使在储存过程中，具有改进的、新鲜的红色肉质，这尤其是适合于市场；在猪肉方面，它们减少脂质过氧化反应以及丙二醛(脂质过氧化反应的指示剂)的水平。
从文献的数据可见，如果给药适当，使用维生素和营养保健品物质可以引起家兔、雉鸡以及鱼例如鲤鱼的肉质改善。
通过调节发情周期以及降低泌乳牛只的胎盘滞留和乳腺炎的发病率，为不同的牛种提供高剂量的维生素E可以提高其繁殖能力。
能够用于畜牧业的其他营养保健品属于黄酮类化合物类别。在诱导生产干扰素，该类分子被认为具有胃保护活性、抗菌活性、消炎活性以及免疫刺激活性。可以被归结于黄酮类化合物的其他效果包括抗氧化剂以及细胞膜保护活性、支气管扩张剂效果以及类鸦片效果，具有调节胃肠活性和流经胃肠粘膜的电解质流(抗腹泻效果)。由于口腔给药之后不规律的吸收，与使用黄酮类化合物相关的一个问题是它们的生物利用率降低。
仍然存在有许多未解决的问题困扰着猪和牛的饲养，在很多情况下，仍然需要去寻找方案来克服能够影响整个群体或单个物种的疾病，这些疾病对于饲养者来说造成严重的经济损失。
当前影响许多农场的一个主要健康问题包括在生长和育肥过程中猪的胃-食管溃疡。在大多数受感染的动物中，该疾病的后果是动物死亡。在断奶过程中以及在母猪中也可以观察到由于溃疡造成的死亡(即使不太常见)。在肉畜保持阶段，受感染的动物显得色泽暗淡，生长非常缓慢。它们中的许多不会死亡，随着时间的过去溃疡能够痊愈，但是生长受到了损害，对于饲养者来说具有明显的、不利的经济后果。
正如许多其他动物物种包括人的幼体一样，另一个影响猪类物种的重要疾病是由轮状病毒引起的腹泻。仔猪的轮状病毒感染具有2-4天的潜伏期，这取决于病毒株的毒性、仔猪的年龄、母猪的免疫状态以及环境和饲养条件。在自然条件下，在初生动物中腹泻也可以自身显示出来，但是在2-6周龄到哺乳结束或断奶后第一天的动物中更为频繁。受感染的仔猪在腹泻发作之前的几个小时变得厌食和抑郁。通常，有呕吐现象，但是这并不是典型的轮状病毒症状。一般地，即使常常在小母猪上发现腹泻，受感染的成体也不会显示出任何症状。腹泻可以是严重的，开始具有水性或乳脂状粪便，该粪便迅速地变成流体状，并且量很大，颜色为淡黄色或绿色。腹泻可以持续超过10天的时间。恢复到正常状态是缓慢的，需要1-2周的时间。在哺乳动物中以及在感染时间比较长的那些动物中脱水是更为明显的。死亡率通常超过80％，在短短几天时间内就可以影响到整个农场。死亡率可以达到20％，在哺乳动物中更高。
在动物饲料中使用营养保健品可以减少抗生素、消炎药物、止痛药和生长促进剂的使用。
本发明所要解决的问题是提高提供给动物的营养保健品的生物利用率。如上面所解释的，目前是将营养保健品加入到饲料中。这导致所述物质暴露于环境因素如大气氧气和生物因素如胃消化过程中。所述的因素导致部分或全部降解所加入到饲料中的营养保健品，从而导致一旦将所述物质给予到动物中，所述物质的生物利用率低。
该问题由在后附权利要求中所定义的微粒系统及其制备方法所解决。
发明内容
现在已经出乎意料地发现，并且形成了本发明的主题，口腔给予经适当保护的营养保健品物质(将在下文中详细定义)提高了营养保健品自身的生物利用率，避免了在饲料制备过程、其贮存过程以及在治疗过程的动物的消化和吸收过程中其活性损失或大幅降低。
更具体地，我们出乎意料地发现，在猪类物种中使用适当保护的黄酮类化合物作为营养保健品产生了许多有益效果，这些效果可以以很多方式进行解释。当它们以合适的浓度存在于饲料中时，提供的微囊化黄酮类化合物具有对胃肠粘膜的有益效果，防止与抗菌和炎性作用有关的溃疡。此外，在干扰素的释放增加之后，与对细胞膜的抗氧化和保护作用一起，获得了免疫系统的刺激作用。
此外，在受肺病影响的猪类物种中，其特征为急性和慢性支气管痉挛，提供经适当保护的黄酮类化合物作为营养保健品具有支气管扩张剂的效果。
从在猪类物种中使用适当保护的黄酮类化合物作为营养保健品中，出乎意料地发现了另一效果，即“类鸦片”效果(“opioid”)，其特征为调节胃肠蠕动(缓慢的运输)以及调整通过肠粘膜的电解质流。该机理产生了显著的抗腹泻活性，将在本专利申请所附随的实施例中进一步详细说明。
施用黄酮类化合物的一个问题是在口服之后它们的生物利用率降低。
实际上，黄酮类化合物可以作为糖苷配基或作为糖苷(即连接到糖上的糖苷配基)而存在。通常，糖苷配基是难溶的，因此在生物流体中具有非常低的溶出率。低的溶出率意味着不规则的吸收和低的生物利用率。糖苷比糖苷配基更易溶，因此施用糖苷产生了提高的生物利用率。实际上，对于进入外周循环的吸收来说，只有在由肠内糖苷酶水解为糖苷糖部分之后糖苷配基才是可以被吸收的。根据本发明的微囊化黄酮类化合物可以解决它们低的生物利用率的问题，当将它们直接输送到肠时，在那里它们被释放出来并且被肠内糖苷酶所降解。
可以在本发明的微粒系统内被胶囊化的其他营养保健品物质包括：五羟黄酮和芸香苷(与鼠李糖和葡萄糖缀合的五羟黄酮)。
将所述物质负载在由衍生自纤维素的聚合物构成的微粒系统中，所述纤维素是例如纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、具有pH依赖性溶解度的纤维素偏苯三酸酯或者作为优拉剂E、L、S、RL、RS(Eudragit E，L，S，RL，RS)而已知的、具有pH依赖性溶解度的甲基丙烯酸或丙烯酸乙酯共聚物。
具体地，用于制备在本专利申请中描述和要求保护的微球和微粒或颗粒系统的纤维素乙酰邻苯二甲酸酯或丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物在酸性胃环境中是不溶的，但是在中性-碱性环境是极易溶的。这些成分配比在胃环境中提供了活性物质的或多或少地完全保护，并且如在体外实验所证实的，在模拟的肠环境中，药物、营养保健品或活性物质可以完全地和快速地释放。
如今，我们出乎意料地发现，施用根据所要求保护的方法制备的微囊化黄酮类化合物可以避免疾病的发生并且可以改善营养和生产效率，动物经过处理，其健康具有明显的有益响应，对于饲养者来说具有确实的经济利益。
本发明的另一方面涉及将根据本发明的含营养保健品的微胶囊和非胶囊化的抗氧化剂同时添加到动物饲料中。因此，非胶囊化的抗氧化剂是保护饲料避免环境降解，从而可以长期储存；同时胶囊化的抗氧化剂被直接运送到肠内，并且在该位置释放。
本发明的微粒系统由抗胃溶的(gastroresistant)、生物相容的以及可生物降解的聚合物基质构成，其包括：至少一种抗胃溶的并且可肠溶的聚合物，至少一种具有酸基的生物相容和可生物降解的聚合物的一价、二价或三价金属离子盐，至少一种另外的生物相容和生物可降解的聚合物以及生物活性物质。
对于术语生物活性物质是指营养保健品，即黄酮类化合物、维生素、抗氧化剂、免疫刺激剂、淀粉多糖和非淀粉多糖、益生菌剂、益生元、肠道营养调节剂、微量元素、酶和生物活性肽。
所述的微粒系统是用于将生物活性物质优选通过口腔给药到动物中，所述动物选自：猪、牛、山羊、绵羊、马科动物、犬科动物、猫科动物、骆驼科动物、兔类动物、啮齿类动物和其他哺乳动物(包括人)、家禽、鱼和甲壳动物。优选的动物是这些物种的幼体。
该微粒体系的特定组成可以保护所述的生物活性物质避免被酶和胃酸降解，允许它们释放到可以发挥其活性的肠内。
优选地，所述的至少一种抗胃溶并且可肠溶的聚合物选自：邻苯二甲酸纤维素酯(例如，纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、偏苯三酸纤维素酯(例如，纤维素偏苯三酸酯、羟丙基纤维素偏苯三酸酯、羟丙基-甲基纤维素偏苯三酸酯)、丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。聚甲基丙烯酸酯是最优选的。
所述的至少一种具有酸基的生物相容和可生物降解的聚合物的一价、二价或三价金属离子盐是海藻酸、透明质酸或黄原酸胶的钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、钡盐、锶盐、锌盐、铝盐、铁盐或铬盐。
所述的至少一种生物相容和可生物降解的聚合物选自由以下物质组成的组：葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、胶凝糖、角叉菜胶、果胶、聚酐、聚氨基酸、聚胺、黄原胶、黄蓍胶、瓜耳胶、黄原酸胶、纤维素及其衍生物、羧甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、羧基乙烯基聚合物、淀粉、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖、作为泊洛沙姆(poloxamer)而已知的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
羧甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、羧基乙烯基聚合物、淀粉、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖、作为泊洛沙姆而已知的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物是优选的。
上面描述的并且可以通过下面描述的方法来制备的微粒系统具有1～300微米的直径，优选为3～100μm。
本发明也涉及制备所述抗胃溶的微粒系统的方法。
所述方法包括以下步骤：
a)制备含有至少一种生物相容和可生物降解的聚合物以及一种阴离子、阳离子、两性离子或非离子型表面活性剂的溶液、悬浮液或乳液；
b)将至少一种生物活性物质溶解或分散于来自步骤a)的溶液、悬浮液或乳液中(混合物A)；
c)制备至少一种生物相容和可生物降解的聚合物的一价金属离子盐的水溶液(混合物B)；
d)将溶液B加入到混合物A中；
e)制备至少一种抗胃溶并且可肠溶的聚合物的溶液或分散液(混合物C)；
f)将混合物C加入到混合物B中；
g)将来自步骤f)的溶液或悬浮液喷雾到或挤出到可溶的二价或三价无机离子盐的水溶液中；
二价或三价离子的存在导致不溶基质的形成，该不溶基质是由例如钙和/或钡和/或一些其他二价或三价阳离子的海藻酸盐构成的。这导致了含有生物活性物质的不溶微粒系统的形成。
h)备选地，在步骤g)，正如本领域技术人员已知，可以使用喷雾干燥机来喷雾和干燥来自步骤f)的混合物。
由步骤b)获得的混合物A优选是乳液或悬浮液，所述乳液或悬浮液是通过以下方法获得的：将等量或其他量的生物相容-可生物降解的聚合物与阴离子、阳离子、两性离子或非离子型表面活性剂溶解于蒸馏水中，优选在室温下进行。上面提到的两个组分的用量都在0.1％～50％ w/v之间，优选在0.4％～30％ w/v之间。
将活性物质加入到所制备的溶液中，同时连续搅拌直到获得稳定的溶液、悬浮液或乳液(混合物A)。所加入的活性物质的用量在0.1％～50％ w/v之间，优选在0.4％～30％ w/v之间。
混合物C是pH在5～9之间的缓冲液，优选在7～8之间；所述混合物C包括至少一种抗胃溶并且可肠溶的聚合物，其用量在10％～50％ w/v之间，优选在5％～25％之间。
以1:2的优选体积比将混合物B加入到混合物A中，接着以3:1的优选体积比将所获得的溶液加入到混合物C中。
在步骤g)中，借助于尺寸为10μm～5000μm，优选为300μm～2000μm的喷嘴、喷口或注射器进行喷雾。借助于自动或半自动微囊机(microencapsulators)、蠕动泵或活塞泵或其他可替代物，或者通过注射器进行挤出，其中在为了产生10～250滴/分钟，优选20～120滴/分钟的速度下手动和/或自动地操作所述注射器。
喷雾或挤出导致形成非常小的滴状物，在可溶的二价或三价无机离子盐的水溶液中收集这些滴状物，将搅拌保持在10～200rpm，优选20～100prm的速度。被挤出的溶液与无机盐溶液的体积比在1:1～1:6之间，优选地，该比例为1:4。
该二价或三价无机离子盐选自：氯化钙、氯化钡、氯化锶、氯化锌、氯化铝、氯化铁或氯化铬，优选氯化钙、氯化钡或氯化铝。更优选为氯化钙。所述无机盐溶液的浓度在0.1M～2.0M之间，优选在0.2M～0.8M之间。
二价或三价金属盐的存在导致形成基质，该基质由可生物降解和生物相容的具有酸基的聚合物以及所用的二价或三价金属构成，从而实现快速沉淀微粒系统。
该微粒系统具有球形形状，并且是不溶的。通过抽吸或过滤将它们从溶液中分离出来。任选地，可以将它们用生理溶液(等渗盐水)洗涤几次。
在一个优选的实施方式中，可以使所得到的微粒系统进行外表面交联：使用聚胺型交联剂，通过生物相容和可生物降解聚合物的二价或三价金属离子盐的界面聚合作用来进行，其中聚胺型交联剂例如：硫酸鱼精蛋白或磷酸鱼精蛋白、聚-L-赖氨酸氢溴酸盐(分子量为1,000Da～80,0000Da)、聚乙烯胺、脱乙酰壳多糖(分子量为15,000Da～1,000,000Da)。所述交联剂优选以浓度为0.01％～5％ w/v的水溶液。
在以下条件下进行交联反应：温度为5～40℃，优选大约25℃；时间为1分钟～120分钟，优选为3～30分钟。
交联反应引起微粒系统的膜的硬化，使它们更易于处理。
在一个优选的实施方式中，接着使用本领域技术人员已知的技术使所述微粒系统进行冷冻干燥，或者通过不会损害胶囊化生物活性物质的活性的、本领域已知的任意方法来使其干燥。
可选地，本发明微粒的制备方法可以设计成球形颗粒。在这种情况下，将增稠剂如玉米淀粉、乳糖等与生物相容和可生物降解的聚合物加入到组分混合物中。通过本领域已知的合适造粒机将所得到的湿物质挤出。由此，获得颗粒分布为50～1000微米，优选为150～500微米的球形颗粒。然后用抗胃溶并且可肠溶的聚合物包衣所述颗粒，以提供本发明的微粒。
如本领域技术人员已知的，可以在可控制的大气中，在-20℃～40℃、优选4℃～40℃的温度下储存所述的微粒系统。
形成本发明主题的微粒系统可以被口服，也可以伴随液态食物施用或者作为固体饲料的添加剂而施用。
在另外一个实施方式中，本发明涉及动物预包装饲料，其具有所加入的本发明微粒系统以及所添加形成的饲料，该饲料还加入有未胶囊化抗氧化剂。
本发明提供了具有这样一种尺寸的微粒系统，使得可以在固态和液态食品中的最佳分散而没有涉及颗粒聚集的任何问题，因此，不会从固体中分离出来或从液体中沉淀下来。这使得其易于施用到动物中。
本发明的抗胃溶的微粒系统可以口服，并且比较经济；在酸性的胃环境中，所述微粒系统有效地保护所负载的生物活性物质；并且，在肠环境(小肠或大肠)中，快速地释放具有高生物活性的前述物质。
不仅在兽医胃肠和营养科，特别是在单胃动物物种中，而且在多胃非反刍动物和具有退化的非功能性前胃的那些反刍动物中，所述抗胃溶的微粒系统具有显著的应用潜力。
可以将该制品分类为畜牧饲料添加剂(如在Reg.CE N°1831/2003的1st附件所记载的)。
在畜牧场中，本发明解决了这样的实质问题，即服用一定量的活性营养物质，足以显示出其有益效果。
实施例1：
制备含有6％α-维生素E的微粒系统
乳液A：在室温下将等量的泊洛沙姆(0.4％ w/v BSAF，Ludwigshafen，Germany)和十二烷基硫酸钠(0.4％ w/v Sigma-Aldrich，Milan，Italy)溶解于蒸馏水中。在持续搅拌下，将α-维生素E(1.6％ w/v，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)加入到所得到的溶液中，以提供稳定的和均匀的乳液。
溶液B：在室温下制备低粘度的海藻酸钠(250cps，2％溶液，25℃)(Sigma-Aldrich，Milan，Italy)的2％水溶液。
溶液C：聚甲基丙烯酸酯(Eudragit 
Figure A200680047817D0014131341QIETU
，
Figure A200680047817D0014131349QIETU
，Pharma，GmbH，Darmstadt，Germany)在pH7.5的磷酸缓冲液中形成的20％ w/v溶液。
在持续搅拌下以1:2的体积比将溶液C加入到溶液B中，然后，再在持续搅拌下以3:1的体积比将所述溶液加入到乳液A中。
所得到的乳液的百分含量组成为：
·5％聚甲基丙烯酸酯
·1％海藻酸钠
·0.1％泊洛沙姆
·0.1％十二烷基硫酸钠
·0.4％α-维生素E
使用蠕动泵，通过装备有0.5mm直径喷嘴的喷雾干燥机(Büchi小型喷雾干燥机)在以下条件下使所得到的乳液进行喷雾：空气进口温度为120℃，出口温度为100℃，施加的压力为4atm。
得到了微粒系统，如本领域技术人员已知的，然后将其适当地收集。所述的微粒系统表现为细粉，不溶于水，具有在5～35微米之间的颗粒分布，具有优良的湿润性、流动性和流度特性。
在纯乙醇中将微粒系统溶出之后，所含有的α-维生素E含量的测定在291nm下在分光光度计中进行。相对于理论值，差当量(titre)是101±3％。
接着使微粒系统进行如在用于抗胃溶的药物形式的药典(Pharmacopeia(FUI XI))中所规定的分析，以便评价在酸性环境中维生素的体外稳定性，以及在模拟肠环境中的释放。
实施例2：
制备含有22％α-维生素E的微粒系统
乳液A：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下将泊洛沙姆407(2％ w/v BSAF，Ludwigshafen，Germany)和十二烷基硫酸钠(2％ w/v Sigma-Aldrich，Milan，Italy)溶解于蒸馏水中。将α-维生素E(8％ w/v，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)加入到该溶液中，涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟：得到稳定的乳液。
溶液B：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下制备浓度为2％ w/v的低粘度海藻酸钠(250cp，2％溶液，25℃)(海藻酸，钠盐，低粘度，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)的水溶液。
溶液C：
在室温下通过搅拌制备聚甲基丙烯酸酯(Eudragit 
Figure A200680047817D00151
Figure A200680047817D00152
Pharma，GmbH，Darmstadt，Germany)在pH7.5的磷酸缓冲液中的20％ w/v溶液。
在持续磁力搅拌下以1:2的体积比将溶液C加入到溶液B中，然后，以3:1的体积比将所述溶液加入到乳液A中，持续涡轮搅拌15分钟。使用蠕动泵，通过装备有0.5mm直径喷嘴的喷雾干燥机(Büchi小型喷雾干燥机)在以下条件下使所得到的乳液进行喷雾：空气进口温度为120℃，出口温度为100℃，施加的压力为4atm。
得到了微粒系统，如本领域技术人员已知的，然后将其适当地收集。
该产品表现为具有良好的流动性和流度特性的细粉。
以喷雾溶液的组成计算，产品的组成如下：
·55.56％聚甲基丙烯酸酯
·11.11％海藻酸钠
·5.56％泊洛沙姆
·5.56％十二烷基硫酸钠
·22.22％α-维生素E
如通过激光散射(Coulter LS230，Beckman-Coulter，Fullerton，CA，USA)所测定的，该不溶于水的微粒系统的特征为正常的粒度分布，平均直径为19±12.8微米。
该粉末具有良好的自由流动性和湿润性，因此，为了获得均匀的混合物或悬浮液，特别适合于被加入到固态和液态饲料中。
在制备微粒系统之后，在纯乙醇中将微粒系统溶出之后，微粒系统所含有的α-维生素E含量的测定在波长291nm下在分光光度计中进行。差当量(titre)等于102±1.84％(n＝4)。
如在上面所详细记载的，使微粒系统进行如在用于抗胃溶的药物形式的药典(Pharmacopeia(FUI XI))中所规定的分析，以便评价在酸性环境中维生素的体外稳定性，以及在模拟肠环境中的释放。
实施例3
制备含有6％芸香苷的微粒系统
悬浮液A：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下将泊洛沙姆407(0.4％ w/v BSAF，Ludwigshafen，Germany)和十二烷基硫酸钠(0.4％ w/v Sigma-Aldrich，Milan，Italy)溶解于蒸馏水中。将芸香苷(1.6％ w/v，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)加入到该溶液中，涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟：得到稳定的悬浮液。
溶液B：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下制备浓度为2％ w/v的低粘度海藻酸钠(250cp，2％溶液，25℃)(海藻酸，钠盐，低粘度，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)的水溶液。
溶液C：
在室温下通过搅拌制备聚甲基丙烯酸酯(Eudragit 
Figure A200680047817D00161
Figure A200680047817D00162
Pharma，GmbH，Darmstadt，Germany)在pH7.5的磷酸缓冲液中的20％ w/v溶液。
在持续磁力搅拌下以1:2的体积比将溶液C加入到溶液B中；然后，以3:1的体积比将所述溶液加入到悬浮液A中，持续涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟。使用蠕动泵，通过装备有0.5mm直径喷嘴的喷雾干燥机(Büchi小型喷雾干燥机)在以下条件下使所得到的乳液进行喷雾：空气进口温度为120℃，出口温度为100℃，施加的压力为4atm。
得到了微粒系统，如本领域技术人员已知的，然后将其适当地收集。
该产品表现为具有良好的流动性和流度特性的细粉。
以喷雾溶液的组成计算，产品的组成如下：
·75.76％聚甲基丙烯酸酯
·15.15％海藻酸钠
·1.52％泊洛沙姆
·1.52％十二烷基硫酸钠
·6.06％芸香苷
如通过激光散射(Coulter LS230，Beckman-Coulter，Fullerton，CA，USA)所测定的，该不溶于水的微粒系统的特征为正常的粒度分布，平均直径为21.9±13.7微米。
该粉末具有良好的自由流动性和湿润性，因此，为了获得均匀的混合物或悬浮液，特别适合于被加入到固态和液态饲料中。
在制备微粒系统之后，在pH7.5的磷酸缓冲液中将微粒系统溶出之后，微粒系统所含有的芸香苷含量的测定在367nm的波长下在分光光度计中进行。相对于理论值，差当量(titre)等于108.0±1.84％(n＝4)。
如上面所详细记载的，使微粒系统进行如在用于抗胃溶的药物形式的药典(Pharmacopeia(FUI XI))中所规定的分析，以便评价芸香苷的体外稳定性。
具体地，在pH1.0的模拟酸性环境中，在120分钟之后不到20％的活性物质被释放出来；接着转换到pH7.5，在15分钟内负载于微粒系统的活性物质完全释放。
实施例4：
制备含有11％芸香苷的微粒系统
悬浮液A：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下将泊洛沙姆407(0.8％ w/v BSAF，Ludwigshafen，Germany)和十二烷基硫酸钠(0.8％ w/v Sigma-Aldrich，Milan，Italy)溶解于蒸馏水中。将芸香苷(3.2％ w/v，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)加入到该溶液中，涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟：得到稳定的悬浮液。
溶液B：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下制备浓度为2％ w/v的低粘度海藻酸钠(250cp，2％溶液，25℃)(海藻酸，钠盐，低粘度，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)的水溶液。
溶液C：
在室温下通过搅拌制备聚甲基丙烯酸酯(Eudragit 
Figure A200680047817D00182
Pharma，GmbH，Darmstadt，Germany)在pH7.5的磷酸缓冲液中的20％ w/v溶液。
在持续磁力搅拌下以1:2的体积比将溶液C加入到溶液B中；然后，以3:1的体积比将所述溶液加入到悬浮液A中，持续涡轮搅拌15分钟。
使用蠕动泵，通过装备有0.5mm直径喷嘴的喷雾干燥机(Büchi小型喷雾干燥机)在以下条件下使所得到的悬浮液进行喷雾：空气进口温度为120℃，出口温度为100℃，施加的压力为4atm。
得到了微粒系统，如本领域技术人员已知的，然后将其适当地收集。
该产品表现为具有良好的流动性和流度特性的细粉。
以喷雾溶液的组成计算，产品的组成如下：
·69.44％聚甲基丙烯酸酯
·13.89％海藻酸钠
·2.78％泊洛沙姆
·2.78％十二烷基硫酸钠
·11.11％芸香苷
如通过激光散射(Coulter LS230，Beckman-Coulter，Fullerton，CA，USA)所测定的，该不溶于水的微粒系统的特征为正常的粒度分布，平均直径为23.8±14.3微米。
该粉末具有良好的自由流动性和湿润性，因此，为了获得均匀的混合物或悬浮液，特别适合于被加入到固态和液态饲料中。
在制备微粒系统之后，在pH7.5的磷酸缓冲液中将微粒系统溶出之后，微粒系统所含有的芸香苷含量的测定在367nm的波长下在分光光度计中进行。相对于理论值，差当量(titre)等于91.43±10％(n＝4)。
如在上面所详细记载的，使微粒系统进行如在用于抗胃溶的药物形式的药典(Pharmacopeia(FUI XI))中所规定的分析，以便评价在酸性环境中芸香苷的体外稳定性，以及在模拟肠环境中的释放。
具体地，在pH1.0的模拟酸性环境中，在120分钟之后不到15％的活性物质被释放出来；接着转换到pH7.5，在15分钟内负载于微粒系统的活性物质完全释放。
实施例5：
制备含有22％芸香苷的微粒系统
悬浮液A：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下将泊洛沙姆407(2％ w/v BSAF，Ludwigshafen，Germany)和十二烷基硫酸钠(2％ w/v Sigma-Aldrich，Milan，Italy)溶解于蒸馏水中。将芸香苷(8％ w/v，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)加入到该溶液中，涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟：得到稳定的乳液。
溶液B：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下制备浓度为2％ w/v的低粘度海藻酸钠(250cp，2％溶液，25℃)(海藻酸，钠盐，低粘度，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)的水溶液。
溶液C：
在室温下通过搅拌制备聚甲基丙烯酸酯(Eudragit 
Figure A200680047817D00192
Pharma，GmbH，Darmstadt，Germany)在pH7.5的磷酸缓冲液中的20％ w/v溶液。
在持续磁力搅拌下以1:2的体积比将溶液C加入到溶液B中；然后，以3:1的体积比将所述溶液加入到悬浮液A中，持续涡轮搅拌15分钟。
使用蠕动泵，通过装备有0.5mm直径喷嘴的喷雾干燥机(Büchi小型喷雾干燥机)在以下条件下使所得到的悬浮液进行喷雾：空气进口温度为120℃，出口温度为100℃，施加的压力为4atm。
得到了微粒系统，如本领域技术人员已知的，然后将其适当地收集。
该产品表现为具有良好的流动性和流度特性的细粉。
以喷雾溶液的组成计算，产品的组成如下：
·55.56％聚甲基丙烯酸酯
·11.11％海藻酸钠
·5.56％泊洛沙姆
·5.56％十二烷基硫酸钠
·22.22％芸香苷
所得到的微粒系统不溶于水，并且，如通过激光散射(Coulter LS230，Beckman-Coulter，Fullerton，CA，USA)所测定的，其特征为正常的粒度分布，平均直径为21.2±12.7微米。
该粉末具有良好的自由流动性和湿润性，因此，为了获得均匀的混合物或悬浮液，特别适合于被加入到固态和液态饲料中。
在制备微粒系统之后，在pH7.5的磷酸缓冲液中将微粒系统溶出之后，微粒系统所含有的芸香苷含量的测定在367nm的波长下在分光光度计中进行。相对于理论值，差当量(titre)等于102.4±2.6％(n＝4)。
如在上面所详细记载的，使微粒系统进行如在用于抗胃溶的药物形式的药典(Pharmacopeia(FUI XI))中所规定的分析，以便评价在酸性环境中芸香苷的体外稳定性，以及在模拟肠环境中的释放。
具体地，在pH1.0的模拟酸性环境中，在120分钟之后不到10％的活性物质被释放出来；接着转换到pH7.5，在15分钟内负载于微粒系统的活性物质完全释放。
实施例6：
制备含有6％五羟黄酮的微粒系统
悬浮液A：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下将泊洛沙姆407(0.4％ w/v BSAF，Ludwigshafen，Germany)和十二烷基硫酸钠(0.4％ w/v Sigma-Aldrich，Milan，Italy)溶解于蒸馏水中。将五羟黄酮(1.6％ w/v，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)加入到该溶液中，涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟：得到稳定的悬浮液。
溶液B：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下制备浓度为2％的低粘度海藻酸钠(250cp，2％溶液，25℃)(海藻酸，钠盐，低粘度，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)的水溶液。
溶液C：
在室温下通过持续搅拌制备聚甲基丙烯酸酯(Eudragit 
Figure A200680047817D00211
Figure A200680047817D00212
Pharma，GmbH，Darmstadt，Germany)在pH7.5的磷酸缓冲液中的20％ w/v溶液。
在持续磁力搅拌下以1:2的体积比将溶液C加入到溶液B中；然后，以3:1的体积比将所述溶液加入到悬浮液A中，持续涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟。
使用蠕动泵，通过装备有0.5mm直径喷嘴的喷雾干燥机(Büchi小型喷雾干燥机)在以下条件下使所得到的溶液进行喷雾：空气进口温度为120℃，出口温度为100℃，施加的压力为4atm。
得到了微粒系统，如本领域技术人员已知的，然后将其适当地收集。
该产品表现为具有良好的流动性和流度特性的细粉。
以喷雾溶液的组成计算，产品的组成如下：
·75.76％聚甲基丙烯酸酯
·15.15％海藻酸钠
·1.52％泊洛沙姆
·1.52％十二烷基硫酸钠
·6.06％五羟黄酮
如通过激光散射(Coulter LS230，Beckman-Coulter，Fullerton，CA，USA)所测定的，该不溶于水的微粒系统的特征为正常的粒度分布，平均直径为21.3±12.9微米。
该粉末具有良好的自由流动性和湿润性，因此，为了获得均匀的混合物或悬浮液，特别适合于被加入到固态和液态饲料中。
在制备微粒系统之后，在pH7.5的磷酸缓冲液中将微粒系统溶出之后，微粒系统所含有的五羟黄酮含量的测定在366nm的波长下通过分光光度计来进行。相对于理论值，差当量(titre)等于97.5±11.5％(n＝4)。
如在上面所详细记载的，使微粒系统进行如在用于抗胃溶的药物形式的药典(Pharmacopeia(FUI XI))中所规定的分析，以便评价在酸性环境中五羟黄酮的体外稳定性，以及在模拟肠环境中的释放。
具体地，在pH1.0的模拟酸性环境中，在120分钟之后不到15％的五羟黄酮被释放出来；接着转换到pH7.5，在15-30分钟内不低于50％的负载于微粒系统的活性物质释放出来。
实施例7：制备含有11％五羟黄酮的微粒系统
悬浮液A：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下将泊洛沙姆407(0.8％ w/v BSAF，Ludwigshafen，Germany)和十二烷基硫酸钠(0.8％ w/v Sigma-Aldrich，Milan，Italy)溶解于蒸馏水中。将五羟黄酮(3.2％ w/v，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)加入到该溶液中，涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟：得到稳定的悬浮液。
溶液B：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下制备浓度为2％ w/v的低粘度海藻酸钠(250cp，2％溶液，25℃)(海藻酸，钠盐，低粘度，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)的水溶液。
溶液C：
在室温下通过持续搅拌制备聚甲基丙烯酸酯(Eudragit 
Figure A200680047817D00221
Pharma，GmbH，Darmstadt，Germany)在pH7.5的磷酸缓冲液中的20％ w/v溶液。
在持续磁力搅拌下以1:2的体积比将溶液C加入到溶液B中；然后，以3:1的体积比将所述溶液加入到悬浮液A中，持续涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟。
使用蠕动泵，通过装备有0.5mm直径喷嘴的喷雾干燥机(Büchi小型喷雾干燥机)在以下条件下使所得到的溶液进行喷雾：空气进口温度为120℃，出口温度为100℃，施加的压力为4atm。
如本领域技术人员已知的，得到了微粒系统，然后将其适当地收集。
该产品表现为具有良好的流动性和流度特性的细粉。
以喷雾溶液的组成计算，产品的组成如下：
·69.44％聚甲基丙烯酸酯
·13.89％海藻酸钠
·2.78％泊洛沙姆
·2.78％十二烷基硫酸钠
·11.11％五羟黄酮
该微粒系统不溶于水，并且，如通过激光散射(Coulter LS230，Beckman-Coulter，Fullerton，CA，USA)所测定的，其特征为正常的粒度分布，平均直径为27.1±6.0微米。
该粉末具有良好的自由流动性和湿润性，因此，为了获得均匀的混合物或悬浮液，特别适合于被加入到固态和液态饲料中。
在制备微粒系统之后，在pH7.5的磷酸缓冲液中将微粒系统溶出之后，微粒系统所含有的五羟黄酮含量的测定在366nm的波长下通过分光光度计来进行。相对于理论值，差当量(titre)等于100.7±15.8％(n＝4)。
如在上面所详细记载的，使微粒系统进行如在用于抗胃溶的药物形式的药典(Pharmacopeia(FUI XI))中所规定的分析，以便评价在酸性环境中五羟黄酮的体外稳定性，以及在模拟肠环境中的释放。
具体地，在pH1.0的模拟酸性环境中，在120分钟之后不到5％的五羟黄酮被释放出来；接着转换到pH7.5，在15-30分钟内不低于60％的负载于微粒系统的活性物质释放出来。
实施例8：
制备含有22％五羟黄酮的微粒系统
悬浮液A：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下将泊洛沙姆407(2％ w/v BSAF，Ludwigshafen，Germany)和十二烷基硫酸钠(2％ w/v Sigma-Aldrich，Milan，Italy)溶解于蒸馏水中。将五羟黄酮(8％ w/v，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)加入到该溶液中，涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟：得到稳定的悬浮液。
溶液B：
在室温下在100rpm的持续磁力搅拌下制备浓度为2％ w/v的低粘度海藻酸钠(250cp，2％溶液，25℃)(海藻酸，钠盐，低粘度，Sigma-Aldrich，Milan，Italy)的水溶液。
溶液C：
在室温下通过持续搅拌制备聚甲基丙烯酸酯(Eudragit 
Figure A200680047817D00241
Pharma，GmbH，Darmstadt，Germany)在pH7.5的磷酸缓冲液中的20％ w/v溶液。
在持续磁力搅拌下以1:2的体积比将溶液C加入到溶液B中；然后，以3:1的体积比将所述溶液加入到悬浮液A中，持续涡轮搅拌(Ultra Turrax)15分钟。
使用蠕动泵，通过装备有0.5mm直径喷嘴的喷雾干燥机(Büchi小型喷雾干燥机)在以下条件下使所得到的溶液进行喷雾：空气进口温度为120℃，出口温度为100℃，施加的压力为4atm。
如本领域技术人员已知的，得到了微粒系统，然后将其适当地收集。
该产品表现为具有良好的流动性和流度特性的细粉。
以喷雾溶液的组成计算，产品的组成如下：
·55.56％聚甲基丙烯酸酯
·11.11％海藻酸钠
·5.56％泊洛沙姆
·5.56％十二烷基硫酸钠
·22.22s％五羟黄酮
该微粒系统不溶于水，并且，如通过激光散射(Coulter LS230，Beckman-Coulter，Fullerton，CA，USA)所测定的，其特征为正常的粒度分布，平均直径为27.3微米。
该粉末具有良好的自由流动性和湿润性，因此，为了获得均匀的混合物或悬浮液，特别适合于被加入到固态和液态饲料中。
在制备微粒系统之后，在pH7.5的磷酸缓冲液中将微粒系统溶出之后，微粒系统所含有的五羟黄酮含量的测定在367nm的波长下通过分光光度计来进行。差当量(titre)等于98.7％(n＝4)。
如在上面所详细记载的，使微粒系统进行如在用于抗胃溶的药物形式的药典(Pharmacopeia(FUI XI))中所规定的分析，以便评价在酸性环境中五羟黄酮的体外稳定性，以及在模拟肠环境中的释放。
具体地，在pH1.0的模拟酸性环境中，在120分钟之后不到10％的五羟黄酮被释放出来；接着转换到pH7.5，在15-30分钟内不低于50％的负载于微粒系统的活性物质释放出来。
实施例9
制备含有芸香苷的颗粒
抗胃溶的颗粒
将适当量的泊洛沙姆407(BASF，Ludwigshafen，Germany)与十二烷基硫酸钠(Sigma-Aldrich，Milan，Italy)混合于合适的粉末混合机中，然后将芸香苷(Sigma-Aldrich，Milan，Italy)与玉米淀粉、乳糖以及其他成分例如本领域技术人员已知的那些成分一起加入以提供均匀的混合物。使用含有聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon19-32 BASF)的10％水溶液的粘合剂溶液来吸收所述混合物。通过合适的球形造粒机(granulator-spheroniser)将该湿物质挤出以提供球形颗粒，该球形颗粒具有50～1000微米，优选150～500微米的颗粒分布。
在包衣锅或流化床中通过以下方法将所述球形颗粒包衣：喷涂纤维素乙酰邻苯二甲酸酯(Sigma)或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit 
Figure A200680047817D00252
Pharma，GmbH，Darmstadt，Germany)在pH7.5磷酸缓冲液中的溶液，所述溶液添加有膜增塑剂，例如本领域技术人员已知的那些膜增塑剂。
该操作一直进行到球形颗粒的包衣完成且均匀。
如在上面所详细记载的，接着使包衣颗粒进行如在用于抗胃溶的药物形式的药典(Pharmacopeia(FUI XI))中所规定的分析，以便评价在酸性环境中芸香苷的体外稳定性，以及在模拟肠环境中的释放。

Claims (30)

1.一种微粒系统，其由含有生物活性物质的抗胃溶的、生物相容的以及可生物降解的聚合物基质构成，其中所述基质包括：
至少一种抗胃溶并且可肠溶的聚合物，所述聚合物选自：邻苯二甲酸纤维素酯、偏苯三酸纤维素酯、丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；
至少一种阴离子、阳离子、两性离子型或非离子型表面活性剂；
至少一种具有酸基的生物相容和可生物降解的聚合物的一价、二价或三价金属离子盐，其选自：海藻酸的盐、透明质酸的盐和黄原酸胶的盐；
至少一种另外的生物相容和可生物降解的聚合物，其选自：葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、胶凝糖、角叉菜胶、果胶、聚酐、聚氨基酸、聚胺、黄原胶、黄蓍胶、瓜耳胶、黄原酸胶、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇、聚氧乙烯、羧基乙烯基聚合物、淀粉、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖、作为泊洛沙姆而已知的聚氧乙烯-聚氧丙烯的嵌段共聚物；
其特征在于，所述生物活性物质选自：黄酮类化合物、维生素、抗氧化剂、免疫刺激剂、淀粉多糖和非淀粉多糖、益生菌剂、益生元、肠道营养调节剂、微量元素、酶和生物活性肽。
2.根据权利要求1所述的微粒系统，其中，所述的至少一种抗胃溶并且可肠溶的聚合物是聚甲基丙烯酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的微粒系统，其中，所述的至少一种具有酸基的生物相容和可生物降解的聚合物的一价、二价或三价金属离子盐是海藻酸、透明质酸或黄原酸胶的钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、钡盐、锶盐、锌盐、铝盐、铁盐或铬盐。
4.根据权利要求1～3中任何一项所述的微粒系统，其中，另外的生物相容和可生物降解的聚合物是作为泊洛沙姆而已知的聚氧乙烯-聚氧丙烯的嵌段共聚物。
5.根据权利要求1～4中任何一项所述的微粒系统，其中，所述微粒系统具有1～300微米的直径，优选3～100微米。
6.权利要求1～5中任何一项所述的微粒系统在制备用于将生物活性物质施用到动物中的抗胃溶药物剂型中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述动物包括：猪、牛、山羊、绵羊、马科动物、犬科动物、猫科动物、骆驼科动物、兔类动物、啮齿类动物及包括人的其他哺乳动物、家禽和鱼；优选为所述物种的幼体。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其中，所述施用是口服。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，在口服的情况下，将所述微粒系统与液体或固体食物混合，或者将其用作动物饲料的添加剂。
10.权利要求1～5中任何一项所述的微粒系统在制备用于施用到根据权利要求7的动物中的药物用途，用于预防溃疡；在干扰素的释放增加之后刺激免疫系统；减缓胃肠运输和蠕动(类鸦片效果)，具有对流经肠粘膜的电解质流的调节效果，因而具有抗腹泻活性；减小脂质过氧化反应丙二醛含量；提高繁殖能力和调节发情周期；降低胎盘滞留的发病率；降低乳腺炎的发病率；提高呼吸功能。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，用于制备具有抗菌、消炎、抗氧化剂和细胞膜保护作用的药物用于治疗特征为急性或慢性支气管痉挛的肺病。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中，即使在储存过程中，用于提高肉的质量和感官特性。
13.添加有根据权利要求1～5中任何一项所述微粒系统的动物饲料。
14.添加有根据权利要求1～5中任何一项所述微粒系统以及非胶囊化抗氧化剂的动物饲料。
15.微粒系统的生产方法，其包括以下步骤：
a)制备含有至少一种生物相容和可生物降解的聚合物以及一种阴离子、阳离子、两性离子或非离子型表面活性剂的溶液、悬浮液或乳液；
b)将至少一种生物活性物质溶解或分散于来自步骤a)的溶液、悬浮液或乳液中(混合物A)；
c)制备至少一种生物相容和可生物降解的聚合物的一价金属离子盐的水溶液(混合物B)；
d)将溶液B加入到混合物A中；
e)制备至少一种抗胃溶并且可肠溶的聚合物的溶液或分散液(混合物C)；
f)将混合物C加入到混合物B中；
g)将来自步骤f)的溶液或悬浮液喷雾到或挤出到可溶的二价或三价无机离子盐的水溶液中；
h)作为步骤g)的可替代方案，通过喷雾干燥机来喷雾和干燥来自步骤f)的混合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述混合物A是含有至少一种生物相容和可生物降解的聚合物，一种阴离子、阳离子、两性离子型或非离子型表面活性剂以及至少一种生物活性物质的溶液、悬浮液或乳液。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，由步骤b)获得的混合物A优选是乳液或悬浮液，所述乳液或悬浮液是通过以下过程获得的：将等量的生物相容和可生物降解的聚合物与阴离子、阳离子、两性离子或非离子型表面活性剂溶解于蒸馏水中，优选在室温下进行；上面提到的两个组分的用量都在0.1％～50％w/v之间，优选在0.4％～30％w/v之间。
18.根据前述权利要求的方法，其中，在持续搅拌下将活性物质加入到所制备的溶液中，所述搅拌一直继续到获得稳定的溶液、悬浮液或乳液(混合物A)；所加入的活性物质的用量在0.1％w/v～50％w/v之间，优选在0.4％～30％w/v之间。
19.根据权利要求15～18中任何一项所述的方法，其中，所述混合物B是至少一种生物相容和可生物降解的聚合物的一价金属离子盐的水溶液。
20.根据权利要求15～19中任何一项所述的方法，其中，混合物C是pH在5～9之间的缓冲液，优选在7～8之间；所述混合物C包括抗胃溶并且可肠溶的聚合物，其用量在10％～30％w/v之间，优选在15％～25％之间。
21.根据权利要求15～20中任何一项所述的方法，其中，以1:2的优选体积比将混合物B加入到混合物A中，接着以3:1的优选体积比将所获得的溶液加入到混合物C中。
22.根据权利要求15～21中任何一项所述的方法，其中，在步骤g)中，通过尺寸为10μm～5000μm，优选为300μm～2000μm的喷嘴、喷口或针进行喷雾；通过自动或半自动微囊机、蠕动泵或活塞泵或其他泵，或者使用手动和/或自动注射器进行挤出，其中在为了产生10～250滴/分钟，优选20～120滴/分钟的速度下操作所述注射器。
23.根据权利要求15～22中任何一项所述的方法，其中，在步骤g)中，所述的二价或三价无机离子盐溶液是氯化钙、氯化钡、氯化锶、氯化锌、氯化铝、氯化铁或氯化铬的水溶液。
24.根据权利要求15～23中任何一项所述的方法，其中，所述无机盐溶液具有在0.1M～2.0M之间，优选在0.2M～0.8M之间的浓度。
25.根据权利要求15～24中任何一项所述的方法，其中，所述方法另外包括通过使用交联剂使所述微粒系统的外表面交联的步骤，所述交联剂选自：硫酸鱼精蛋白或磷酸鱼精蛋白、聚-L-赖氨酸氢溴酸盐、聚乙烯胺、脱乙酰壳多糖。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述交联剂是浓度为0.01～5％w/v的水溶液。
27.根据权利要求15～26中任何一项所述的方法，其中，所述方法另外包括冷冻干燥所述微粒系统的步骤。
28.根据权利要求15所述的方法，其中，将粘合剂和其他赋形剂加入到具有本领域技术人员已知赋形剂的活性成分的混合物中，以提供可以通过造粒机挤出的湿物质，来提供球形颗粒。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述球形颗粒具有50～1000微米，优选150～500微米的颗粒分布。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中，用抗胃溶并且可肠溶的聚合物来包衣所述球形颗粒。
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