TWI257870B - Composition in form of emulsion or microemulsion pre-concentrate for oral administration and its uses - Google Patents

Description

-1257870 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎的製劑組合物，尤其是新穎的製 劑組合物，其中的活性成分是難溶的活性劑，例如大環内 酯、或是環狀的經聚·Ν_曱基化十一肽、或環孢子菌素。 環孢子菌素亦包括肽環内酯的變體。參見例如GB胙化加 publications nos. 2 222 77〇 及 2 257 359 a 以及類似的文 獻。 【先前技術】 如该GB patent publications中所討論，一般而言環孢子 菌素（尤其是製劑組合物）非常難於投用，尤其是有穩定 性、藥物之生物可利用性、及病人間及病人體内劑量反應 之差異性等方面的問題。 為了解決此類及相關的難題，GB patent pubUcati〇n 2,222,77G及2,257,359 A中揭示-種活性成分為環孢子菌素 之製劑組合物，其形式為乳狀（例如微乳狀）、或乳狀（例如 微礼狀）之預濃縮液。此種組合物通常包含丨）親水性成分， 2)親脂性成分，及3)界面活性劑。 【發明内容】 忙據本龟月々人^異的發現内含難溶的活性劑的穩定乳 狀（例如微礼狀）、或乳狀（例如微乳狀）之預濃縮液製劑組 合物’特为j I纟具有+人感興趣的生物可利用性且其患者 間及患者體内生物可利用性參數之差異性降低，可用至少 一種由下列各化合物中選出的成分製成：⑴檸檬酸三乙酯 104507.doc 1257870 3) 親脂成分，及 4) 界面活性劑。 較佳之組合物是，，乳狀（例如微乳狀）之預濃縮液”形式， 提供o/w(水包油）乳狀，例如微乳狀。不過組合物亦可為乳 狀之形式，例如微乳狀，其中另外含有水溶性成分；以水 較佳。 本說明中”乳狀（例如微乳狀）之預濃縮液”之定義係為一 種組合物’其能在水溶性介質中（例如水）稀釋1 : 1至1 : 1 〇 倍（例如1 : 10)或口服後在胃液中自發性於地形成乳狀（例 _ 如微乳狀）。 微乳狀液是一種在熱力學上穩定且含有平均大小少於約 200 nm的分散微粒。一般而言，微乳狀液所含之液滴或微 粒其平均直徑小於約150 nm ; —般小於100 nm，一般則大 於10nm，穩定期超過24小時。"微乳狀液，，可為非濁狀或大 體上為非濁狀，此外當各成分於接觸後可自發的或大體上 自發的形成半透明的分散膠體。其它特性可參見上述之

British patent application 2 222 770，其揭示全文在此并入❿ 參考文獻。 本發明之特色之一是提供一種依據本發明之組合物，該 組合物中的環孢子菌素或大環内酯、第二成分、親脂成分 及界面活性劑在用水稀釋後（相對比例為1份重量該組合物 比1至10份重量水）即可自發性地形成平均微粒粒度少於 200 nm之水包油微乳狀液。 本發明之另一特色是親脂的組成成分佔載體介質重量之 104507.doc (8) -10- 1257870 5至85 %，例如10至85% ;較佳者為15至70 %重量，更佳 者為20至60 %重量，且最佳者約為25 %重量。 本發明之另一特色是界面活性劑的組成成分佔載體介質 重量之5至80 % ;較佳者為1〇至70 %重量，更佳者為2〇至 60 %重量，且最佳者為約4〇 %重量。

本發明之另一特色是第二成分的組成成分佔載體介質重 里之5至5 0 %，例如1 〇至5 〇。/0 ;較佳者為丨5至4〇 %重量， 更佳者為20至35 %重量。 本發明之特色之一是提供一種依據本發明之組合物，内 含5至50 %第二成分、5至85 %親脂成分、及5至8〇 %載體 介質重量之界面活性劑。 活性劑之重量可多至約20%重量之組合物。較佳的活性 劑之含量為1至15%重量之組合物，例如約2至1〇%。 本發明之特色之一是提供一種依據本發明之組合物，内 含之環孢子菌素、或大環内醋含量為合物重 量0 早乂住的難溶活 ...... π Ρ艰犯卞囷京i 大環内醋。本文中”難溶”意指在20t下之水溶解度少戈 1 ’例如ο·οι%重量/體積。 適用於本發明之環孢子菌素為任何具有醫藥學用途之玉 孢子菌素，例如免疫抑制劑、抗寄生蟲劑及逆轉多重抗g 性之藥劑（於技藝中為已知並已說明者），尤其是環抱子_ 素A(以下稱為Ciclosp〇rin)、環孢子菌素g、㈣經基e 基HD)S«icl()sp()dn、及[3’_去經基_3|·_基备細]】 104507.doc -11- ▲1257870 [ValfCiclosp〇rin。其中以Cici〇sp〇rin較佳。 f發明之特色之-是提供—種依據本發明之組合物，其 中環孢子菌素是環孢子菌素A。 、

本文中，，大環内西旨”意指大環内g|，例如具12員或更大之 内醋環的化合物。尤其是"内醯胺大環内酯”，即大環上除 了内酯（醋類）鍵外另有内醯胺（醯胺）鍵之大環化合物，例 如鍵徽菌屬微生物所產生之内醯胺大環内酯，例如納巴黴 素、子囊黴素、及FK-506,及其多種衍生物及類似物。此

内醯胺大環内酯具有醫藥學性質，尤其是具有抑制免疫及 抗發炎的性質。 納巴黴素係由吸水鏈霉菌產生的抑制免疫的内醯胺大環 内酉曰。納巴黴素之構造參見Kesseler，H.，et al. ; 1993 ; Hejv^Chim. Acta ；丛：117。參見，例如，McAlpine，J.B.， et al.? J. Antibiotics(1991) 44 ： 688 ； Schreiber, S.L., et al.? J. Am. Chem. Soc.(1991) 113_ : 7433 ； US Patent No. 3 929 992 〇 納巴黴素為極強效免疫抑制劑，且亦具有抗腫瘤及抗真 菌活性。然而，在醫藥用途上卻基於其非常低及多變的生 物可利用性及高毒性而受限。此外，納巴黴素之溶解度 低，非常難以配製成穩定的製劑組合物。目前已知有許多 納巴黴素衍生物。某些16_0_經取代之納巴黴素係揭示於 WO 94/02136，全文内容在此併入參考文獻。40-0-經取代 之納巴黴素描述於（例如）US 5 258 389及WO 94/09010(0-芳基及0-烷基納巴黴素）；WO 92/05179(羧酸酯類）、US 5 104507.doc -12- (8) -1257870 1 18 677(醯胺酯類）、US 5 1 18 678(胺基甲酸酯）、US 5 100 8 83(氟化酯類）、US 5 151 413(乙縮醛）、US 5 120 842 (矽 烷基醚類）、WO 93/1 1 130(亞甲基納巴黴素及衍生物）、 WO 94/02136(甲氧基衍生物）、WO 94/02385 及 WO 95/14023(烯基衍生物），全文在此併入參考文獻。32-0-二 氫或經取代之納巴黴素描述於（例如）US 5 256 790，全文 在此併入參考文獻。

納巴黴素及其構造相似之類似物及衍生物統稱為’’納巴 黴素"。 另一種内醢胺大環内酯是子囊黴素，其中以FK-5 06及子 囊黴素最為人所熟知，其中許多具有強效之抑制免疫及抗 發炎活性。FK506為内醯胺大環内酯之免疫抑制劑係由鏈 霉菌屬（Streptomyces tsukubaensis No 9993)產生 〇 FK506 之構造參見Merck Index，11th ed.( 1989)中之附件A5。子囊 徽素係描述於（例如）US patent 3,244,592。許多子囊黴素衍 生物及FK-506已被合成’包括鹵化衍生物，例如Ep 427 680所描述的33-表-氣-33-去氧基-子囊黴素。子囊黴素、 FK-5 06及其構造相似之類似物及衍生物統稱為，，子囊黴 素π 〇 因此大環内酯可為納巴黴素或〇-經取代之衍生物，其中 環己環上之羥基係經〇Rl取代，其中心為羥烷基 '氫烷氧 基烷基、醯基胺烷基及胺烷基；例如40_〇_(2_羥基）乙基_ 納巴黴素、40-0-(3-羥基）丙基-納巴黴素、4〇_〇_[2_(2_羥 基）乙氧基]乙基-納巴黴素及4〇-〇-(2-乙醯胺基乙基）_納巴 .1257870 黴素。 較佳的化合物為40-〇_(2，基)乙基納巴黴素，揭示於 WO 94/09010 〇 FK 506族化合物之實施例如上述。包括例如fk 、子 囊Μ素及其他天然化合物。彼亦包括合成類似物。

FK 506族的較佳化合物揭示於£1> 427 68〇，例如實施例 66a亦即33-表-氯-33-去氧基_子囊黴素。其他較佳的化合 物則揭示於EP 465 426及EP 569 337，例如EP 569 337中實 施例71之化合物。 第二成分可為i)至xi)中任何之各個成分或由i)至χί)中其 他一種、兩種或多種成分組合而成。適用於本發明中之第 二成分實施例為： i)擰檬酸三乙酯或乙醯基檸檬酸三乙酯。彼係分別由棒 檬酸及乙醇之酯化反應或檸檬酸及乙醇酯化後用乙酸酐進 行乙醯化反應後產生。檸檬酸三乙酯或乙醯基檸檬酸三乙 酯可由市面購得，例如商品名為Citr〇flex⑧2或 Citroflex®A-2，或醫藥級的檸檬酸三乙酯，（其商品名為 TEC-PG/N，產自例如Morflex Inc)。尤其適合者為檸檬酸 三乙酯，其分子量為276,3，比重為1,135-1，139，折光指 數為1，439-1，441，黏度（25°)為35，2 mPa，測定（無水為基 準）99,0-100,5 %，最高含水量 0,25 %(Fiedler，Η· P.， ’’Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete’丨，Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf，4th revised and expanded edition( 1996), vol 1 I04507.doc -14- .1257870 page 371 ， "Handbook of Pharmaceutical Excipients”， 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller( 1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association， Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England，page 540) °

ii)聚乙二醇C6-C1Q脂肪酸甘油酯。此脂肪酸酯類可包括 單及/或二及/或三脂肪酸酯類。此脂肪酸組成可包括鏈長 為（例如）C8-C1G的飽和及不飽和脂肪酸。聚乙二醇可為（例 如）5至10個[CH^CHrO]單位，例如7個單位。尤其適合者 為聚乙二醇（7)單可可酸甘油酷，市面上均有出售，例如商 品名為 Cetiol®HE，例如產自 Henkel KGaA。Cetiol®HE之 D.(20°)為1，〇5，酸值少於5，皂化值約95，羥基值約180且 蛾值少於 5(H. Fiedler，L〇c cit, vol 1，page 337)。更適合者 為經轉酯化、聚氧乙基化的辛酸_癸酸甘油酯，其市售商 口口名為 Labrasol®，例如 GattefossS· Labrasol®，其酸值最 大為1，皂化值為90-110，且碘值最大為1(乩1^(11% 也，vol 2, page 880) ° iu) —CpCb脂肪酸甘油酯。適用於本發明組合物之二甘 油酯包括對稱型（即α，α l二甘油酯）及非對稱型二甘油酯 (即α，/3 _二甘油酯）以及其乙醯化的衍生物。彼亦包括均 貝甘油自曰（其中月曰肪酸成分主要是由單一脂肪酸組成）及混 合甘油酯（即其中脂肪酸成分由各種脂肪酸組成）之任何經 =醯基化的衍生物。脂肪酸成分可包括飽和及不飽和脂肪 酸，其鏈長例如（VCb、例如C8_Ci〇、例如c8。尤其適用 104507.doc -15- .1257870 者為辛酸雙酸甘油酯，可由市面購得，例如商品名為

Sunfat⑧GDC-N，例如產自 Taiyo Kagaku Co·，Ltd

Sunfat®GDC-N，其酸值約0·3，雙酸甘油酯含量約 78.8%，而單酯類含量約8.9%。

iv)單CrC"脂肪酸甘油酯。彼係以甘油與植物油酯化反 應後經分子蒸餾而產生。適用於本發明組合物之單甘油醋 包括對稱型（即/3 -單甘油酯）及非對稱型單甘油酯（α •單甘 油酯）及其乙醯化的衍生物。彼亦包括均質甘油酯（其中脂 肪酸成分主要是由單一脂肪酸組成）及混合甘油醋（即其中 脂肪酸成分由各種脂肪酸組成）之任何經乙醯基化的衍生 物。脂肪酸成分包括飽和及不飽和的脂肪酸，其鏈長例如 C8-C1()。尤其適合者為辛酸或癸酸單甘油酯，市面上均有 出售’例如商品名分別為lmwitor®3〇8或lmwitor®31〇，例 如產自Condea。例如Imwitor®308内含至少8〇 %單甘油 醋’並有以下其它特徵數據：自由甘油最高為6 %，酸值 最高為3，皂化值為245_265，碘值最高為i，水含量最高 為1 %。典型者包含1 %自由甘油，9〇 %單甘油酯，7 %二 甘油酯，1%三酸甘油酯（Η· Fiedler，1〇c cit· v〇i 1? page 798)。 V)C6-C10脂肪酸之單、二甘油酯混合物。適用於本發明 組合物之混合的單、二-甘油酯包括對稱（即冷單甘油酯及 α ’ α - 一甘油酯）及非對稱型之單及二-甘油酯（即q -單甘 油酉曰及α，/9 - 一甘油酯）及其乙醯化衍生物。彼亦包括相同 的甘油酯（其中脂肪酸成分主要是由單一脂肪酸組成）及混 .1257870

合的甘油酯（即其中脂肪酸成分由各種脂肪酸組成）及其任 何經乙醯化的衍生物。脂肪酸成分包括飽和及不飽和脂肪 酸，鏈長例如c8-c1G。尤其適合者為辛酸及癸酸單及二-甘 油酯之混合物，市面上均有出售，例如商品名為 Imwitor®742，產自例如Condea。例如Imwitor⑧742内含至 少45%單甘油酯，並有以下其它特徵數據：自由甘油最高 為2 %，酸值最高為2，皂化值為250-280，碘值最高為1， 水最高為 2 %(H. Fiedler, loc cit, vol 1，page 798)。更適合 者為含甘油之辛酸/癸酸單/雙酸甘油酯，市面上均有出 售，例如商品名為Capmul®MCM，產自例如Abitec Corporation。Capmul®MCM具有以下其它特徵數據：酸值 最高為2.5，α -單（油酸酯）至少80%，自由甘油最高為 2.5%，碘值最高為1，鏈長分佈：己酸（C6)最高為3%，辛 酸（C8)至少75%，癸酸（C10)至少10%，月桂酸（C12)最高為 1.5%，水分（用卡耳費雪方法）最高為〇·5°/〇。（製造商所提供 之資料）。 vi)單脂肪酸丙二醇酯類。脂肪酸成分包括飽和及 不飽和脂肪酸，其鏈長例如Cs-Cu。尤其適合者為丙二醇 辛酸及月桂酸單酯類，市面上均有出售，例如商品名為 Sefsol⑧218，Capryol⑧90 or LauroglyC〇i⑧9〇，產自 Nikk〇 Chemicals Co.，Ltd.或 Gattefosse例如 LauroglyC〇l®9〇 具有 以下其它特徵數據：酸值最高為8，皂化值2〇〇-22〇，硬 值表南為5’自由丙^一 S手含；s最南為5%，單g旨類含量最古 為90% ; Sefsol㊣218具有以下其它特徵數據：酸值最高為 •1257870 ix)三乙酸甘油酯或（1，2,3)-三乙酸甘油酯。彼可由甘油 與乙酸酐之酯化反應而形成。三乙酸甘油酯市面上均有出 售，例如商品名為Priacetin®1580，產自Unichema International，或 Eastman Triacetin，產自 Eastman，或產自

Courtaulds Chemicals Ltd。三乙酸甘油S旨具有以下其它特 徵數據：分子量為 218,03，D.2G，3 為 1，159-1，163，nD20 為 1，430-1，434，水含量最高為 0.2 %，，黏度（25°)為 17.4 mPa s，酸值最高為0·1，皂化值約766-774，三乙酸甘油酯至少 含 97%。（H. Fiedler，loc cit· vol 2，page 1580 ; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. page 534，製造商提 供之資訊）。 X)芊基醇。彼可由苄基氣化物與碳酸鈉或碳酸鉀蒸餾而 成。+基醇可由市面賭得’產自例如Merck。爷基醇具有 以下其它特徵數據：分子量為1〇8,14，D.為1,043-1，049， 為 1，538-1，54 1。（H. Fiedler，loc cit, vol 1，page 238 ;

Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc, cit· page 35) 〇 xi)伸烧基多元醇醚類或酯類。適合者為C35伸烷基三元 醇，尤其是甘油、醚類或酯類。適當的Cw伸烷基三元醇 醚類或酯類包括混合醚類或酯類，即成分包括其他醚類或 酯類成分，例如CM伸烷基三元醇酯類與其他單元、二元 或多元醇之轉酯化反應產物。 尤其適用之伸烷基多元醇醚類或酯類為混合的伸烷 基三元醇/聚伸烷基）乙二醇脂肪酸酯類，尤其是混合 104507.doc -19- 1257870 甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯類。 依據本發明的特別適合之伸烷基多元醇醚類或酯類包括 由甘油酯（例如三酸甘油酯）與聚_(C2·4伸烷基）乙二醇類（例 如聚-乙二醇類）及視須要選用的甘油經轉酯化反應的產 物。 此轉S曰化反應之產物一般係在聚伸烧基）乙二醇 (例如聚乙一醇）及視須要選用的甘油存在下將甘油酯（例如 三酸甘油g旨）醇解而成的（即將甘油酯以轉酯作用形成聚伸 烷基乙二醇/甘油成分，即經聚-伸烷基乙二醇解/甘油 解）。 一般而言，含上述成分（甘油酯、聚伸烷基乙二醇及視 須要選擇的甘油）之反應要在昇高的溫度、惰氣壓及持續 攪拌之下進行。 較佳的甘油酯為脂肪酸三酸甘油酯，例如（c1G_22脂肪酸） 二酸甘油醋，包括天然及氫化的油類，尤其是植物油。適 备的植物油包括，例如撖欖油、杏仁油、花生油、椰子 油、棕櫚油、大豆油及小麥胚芽油，尤其是富含（(：1218脂 肪酸）自旨類殘基之天然或氫化油。 車父佳的聚伸烷基乙二醇材料是聚乙二醇，尤其是聚乙二 醇’其分子量介於ca.500至ca.4,000，例如介於ca.i，〇〇〇至 ca.2,000 〇 適當的伸烷基多元醇醚類或酯類由C3-5伸烷基三元醇酯 頒（例如各種相對量之單、二-及三，酯類）及聚（c2_4伸烷基） 乙二醇單及二-酯類，與少量之自由C3_5伸烷基三元醇及自 104507.doc -20- -1257870 由聚-(C2_5伸烷基）乙二醇 子〈此合物組成。如前述所言，較 佳的伸烷基三元醇部份為 …甘油基；較佳的聚伸烷基乙二醇 部份為聚乙二醇，尤其是公 θ 疋刀子夏介於ca.500至ca.4,〇〇〇，•且 較佳的脂肪酸部份為r 刀為C10·22月日肪酸酯類殘基，尤其是飽和 的匸1()_22脂肪酸酯類殘基。

尤其適合之伸垸基多元醇鱗類或_類可另外定義為：由 天然或II化植物油及聚乙二醇以及（視須要選擇的）甘油經 轉酯化反應之產物；或内含或組成成分為單、二-及三_ c10-22脂肪酸甘油醋及聚乙二醇單及二_ 一脂肪酸醋(視 須要選用，並含少量之（例如）自由甘油及自由聚乙二醇）之 組合物。 與上述定義相關的較佳植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部 份及脂肪酸部份則如上文中所提出。上述化合物中，尤其 適於本發明用途之伸烷基多元醇醚類或酯類為已知，且可 由市面購得之商品名為Gelucire®，產自例如Gattefosse， 尤其是以下之產品 a) Gelucire⑧33/01，m.p. = ca.33-38 °C ，皂化值= ca.240/260 ； b) Gelucire®35/10，m.p· = ca.29-34°C，皂化值=ca.i2〇- 140 ； c) Gelucire⑧37/02，m.p· = ca.34-40°C，皂化值=ca.2〇〇-220 ； d) Gelucire⑧42/12 ’ mup· = ca.41-46 C ’ 息化值=ca.95-115 ； 104507.doc -21 - 1257870 e) Gelucire⑧44/14，m.p. = ca.42-46°C，皂化值=ca.75-95 ; f) Gelucire®46/07，m.p. = ca.47-52°C，皂化值=ca.125-145 ； g) Gelucire®48/09，m.p. = ca.47-52°C，皂化值=ca.105-125 ；

h) Gelucire⑧50/02，m.p. = ca.48-52°C，皂化值=ca.180- 200 ; i) Gelucire®50/13，m.p· = ca.46-41°C，皂化值=ca.65-85 ； j) Gelucire⑧53/10，m.p· = ca.48-53°C，皂化值=ca.95-115 ； k) Gelucire®62/05， m.p. = ca.60-65 °C ，皂化值= ca.70-90. 上述（a)至i)的產品酸值最高均為2。產品（k)之酸值最高 為5 °上述產品（b)、（c)及⑴至j)之碘值最高為3。產品（a) 之峨值最高為8。產品（d)及（e)之碘值最高為5或2。產品（k) 之峨值最高為10。 一般以碘值最高為2之伸烷基多元醇醚類或酯類為較 佳。因此本發明組合物亦可用此定義之伸烧基多元醇醚類 或酯類的混合物。

Gelucire®產品是具有兩性特性的惰性半固體蠟狀材 料 了由其*谷點及其HLB值確認。大多數之Gelucire⑧是飽 和的聚乙二醇化甘油酯，其係由天然氫化植物油與聚乙二 104507.doc -22- (? .1257870 (ii) 混合的單、二-、三-甘油酯，例如C6-C2G、例如C16, C18、例如Maisine⑧，及/或 (iii) 經轉酯化的乙氧化植物油，例如LabrafU®，及/或 (iv) 單脂肪酸丙二醇酯類，例如C14-C18、例如羥基硬脂 酸丙二醇酯、異硬脂酸丙二醇酯、蓖麻油酸丙二醇酯、硬 脂酸丙二醇酯，及/或

(v) 二脂肪酸丙二醇酯類，例如C6-C2〇、例如C8-C12、例 如二辛酸丙二醇酯、例如Miglyol®840、或二月桂酸丙二 醇酯，及/或 (vi) 經酯化的脂肪酸化合物及一級醇，例如c8_c2G脂肪 酸及CrC3醇類，例如亞油酸乙酯，及/或 (VU)單及/或二-甘油酯，例如以（例如）單Ci8脂肪酸甘油 酉曰為主要成分之單及二-甘油酯（例如GM〇rphic®-80或 Tegin®0)之混合物。 較佳的親脂性成分為中等鏈長之脂肪酸三酸甘油醋、混 合的單、二-，三_甘油酯及經轉酯化的乙氧化植物油。 據此，本發明之特色之一是提供一種依據本發明之組合 物，其中親脂成分係由下列各基團中選出⑴中等鏈長之脂 肪酸三酸甘油醋’（ii)混合的單、二…三_甘油醋’及 經轉酯化的乙氧化植物油。 之三酸甘油酯及/ 親脂成分的另一特色是包含中等鏈長 或單及一'-甘油自旨或其混合物。 作為親脂成分時，可 之飽和脂肪酸三酸甘 選用中等鏈長脂肪酸三酸甘油酯中 採用含有6至12(例如8至1〇)個碳原子 104507.doc -25 - ^ 1257870 油酯。適當的中等鏈長脂肪酸三酸甘油酯為已知，可由市 面購得的商品名有Acomed®、Myritol®、Captex⑧、 Neobee ⑧ Μ 5 F 、 Miglyol ⑧ 810 ' Migly〇l®812 、

Miglyo_18、Mazol⑧、Sefsol®860、Sefsol®870 ;以 Miglyol⑧812為最佳。Miglyol⑧812係份化椰子油，内含辛 酸-癸酸三酸甘油S旨，其分子量約5 2 0道耳頓。脂肪酸組合 物=C6者最南約3%、Cg約50至65%、Ci〇約30至45%、Cu

最高5% ;酸值約0.1 ;皂化值約33 0至345 ;碘值最高為i。 Miglyol®812可購自 Condea。Neobee®M 5 F係由椰子油製 成的份化辛酸-癸酸三酸甘油S旨；酸值最高為〇·2 ;皂化值 約335至360 ;蛾值最高為0.5，水含量最高為〇15%，D.20 為0,930-0,960，hd2G為1，448_1，451(製造商提供之資訊）。 Neobee®M 5 F可購自 Stepan Europe 〇 此類三酸甘油酯係描述於Fiedler，H. P_，l〇c cit，全文内 容在此并入參考文獻。 本發明的另一特色是單甘油酯宜約含25至約50%，以親 脂性成分之總重計。更佳者含約3〇至約4〇%(例如35至 4 0 %)之單甘油g旨。 本發明之另一特色是二甘油酯宜約含3〇至約6〇%，以親 脂性成分之總重計。更佳者含約4〇至約55%(例如48至 5 0%)之二甘油酯。 本發明之另一特色是適合的三酸甘油酯含至少、但 少於約25 %，以親脂性成分之總重計。更佳者含約7·5至 約20%(例如約9至12%)之三酸甘油酯。 1257870

適當的混合單、二·，三-甘油醋為已知、且可由市面購得 的商品名為Maisine® ’產自Gattefoss6。其係為玉米油及 甘油經轉酯化反應之產物。此產物主要由單、二_及三_亞 油酸及油酸甘油酯與少量的十六酸及硬脂酸單、二-及三-甘油酯（玉米油本身含亞油酸ca.56%重量、30%油酸、 ca. 10%十六酸及ca.3%硬脂酸成分）組成。其物理特性 為：自由甘油最高為10%、單甘油酯ca.4〇%、二甘油酉旨 ca.40%、三酸甘油酯ca.i〇%、自由油酸含量ca l%。其物 理特性為··酸值最高為2，碘值為85-105，皂化值為15〇_ 175，礦物酸含量==〇。Maisine®脂肪酸含量一般為：棕櫚 酸ca.ll%、硬脂酸ca.2.5%、油酸ca.29%、亞油酸ca.56%、 其他 ca. 1 ·5%(Η· Fiedler，l〇_c__cit5 vol 2，page 958 ;製造商提 供之資訊）。

本發明之另一特色是親脂成分可另外包含例如醫藥學上 可接受的油，以含不飽和成分例如植物油或魚油較佳。 親脂成分可另外包含適合之經轉酯化的乙氧化植物油， 例如得自各種天然植物油（例如 油、磨堅果油、橄欖油、大豆油 玉米油、仁油、杏仁 向日葵油、紅花油及棕

搁油”戈其混合物）與聚乙二醇（平均分子量2〇〇至8〇〇)在] 當的催化劑存在下反應。㈣製程為已知且實施例描述$ US Patent 3 288 824。以經轉S旨化的乙氧化玉米油特佳。 經轉酉旨化的乙氧化植物油為已知並可由市㈣得的商品 名為 Labrafil®(H· Fiedler, l〇c Cit ， —v〇i 2, page 88〇) 0 實例 為 Labraf*il®M 2125 CS(得自玉半、廿 I伃目玉木油，其酸值少於約2，皂 I04507.doc -27- (¾ 1257870 化值為155至175，HLB值為3至4，碘值為90至110)、及 Labrafil®M 1944 CS(得自核仁油，酸值為約2，皂化值為 145至175 ’峨值為60至90)。亦可使用Labrafil®M 2130 csccu-!8甘油醋及聚乙二醇之經轉酯化反應產物，熔點約 35至40C ’酸值為少於約2，皂化值為185至200，埃值為 夕、於、、々3)。較佳的經轉g旨化的乙氧化植物油是Labrafii⑧） Μ 2125 CS，可購自例如GattefossS，Saint-Priest Cedex，法 國。 本發明另外使用之適合的親脂成分是（例如）丙二醇單及 籲 一-脂肪酸S旨類’例如二辛酸丙二醇酯（已知且可由市面購 得之商品名為Migly〇l®840，產自例如Condea ; Η· Fiedler， —_Cit，vo1 2, PaM 1008)或二月桂酸丙二醇酯、丙二醇羥 基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、月桂酸丙二醇酯、蓖麻 油酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯等（Fiedler，loc. cit., 2, p. 1277 ff) 〇 月曰肪酸與一級醇的酯化產物也可作為其他種親脂成分。 包括8至20個碳原子之脂肪酸與2至3個碳原子之一級醇的鲁 酯化產物，例如：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油 酸乙酯、油酸乙酯等，以亞油酸與乙醇的酯化產物特佳。 親脂性成分的另一特色是使用單及/或二-甘油酯。單及/ 或一-甘油酯是單及二-脂肪酸甘油酯類的混合物，其中單 甘油知3里至少為（例如）4〇%。以含單C 1 8脂肪酸甘油酯為 主要的成分之單及二甘油酯較佳。此化合物可由市面購

付之商品名為 GM〇®AVI(Croda Co.)、ATMOS®300(ICI I04507.doc ⑧ -28- 1257870

Co·) 、 GMOrphic®-80(Eastman Co.) 、 Tegin®〇 (Goldschmidt Co.)等，例如 GMOrphic⑧-80(單油酸甘油 酯）具有以下其它特徵數據：單甘油酯含量至少為94%， C18 · 1含里至少為75% ，過氧化物值最高為2.5，C18 : 2 + C18· 3隶兩為 15%，C16. 〇 + C18: 0 + ¢20: 〇最高為

10%，水最高為2%，酸值最高為3，碘值為65_75，皂化值 為i55-i65，自由甘油最高為1%，羥基數為3〇〇_33〇(製造 商提供之資訊）。Tegin⑧0(甘油基油酸酯）具有以下其它特 徵數據：單甘油酯含量為55-65%，過氧化物值最高為1〇， 水含塁最局為1% ’酸值最高為2，硤值為7〇76，皂化值為 158-175，自由甘油最高為2%，（製造商提供之資訊）。 單/雙酸甘油酯之濃度一般為載體介質或親脂成分之 1 0%重量（例如以組合物計）。 本發明之另一特色是在本發明組合物中，任一上述之親 脂成分（例如油類）可單獨或組合的作為親脂成分。當使用 任何中等鏈長之三酸甘油酯及單及二_甘油酯混合物作為 親脂性成分時，混合比例為丨：〇;M，較佳者為丨：〇ι_ 0 · 5 (以重量計）。 在本發明的醫藥組合物中，本發明之另一特色是親脂成 分對環孢子菌素的組成比例較佳者為丨_1〇 :丨，更佳者為^ 6 : 1 (以重量計）。 本發明中使用之適合的界面活性劑之實施例為： i)天然或經氫化海狸油與環氧乙烷之反應產物。天然或 經氫化海狸油可與環氧乙烷反應（莫耳比約丨：35至約^ 104507.doc -29- 1257870 60) ’可選擇性的自產物中去除聚乙二醇成分。市面上可 購付多種此類之界面活性劑。以商品名為Cremophor®之 聚乙二醇-氫化海捏油尤為適合。尤其適合者為 Cremophor⑧RH 40，其皂化值為約50至6〇，酸值少於約 1，水含量（Fischer)少於約 2%，nD60 約 1.453 至 1.457 ， HLB約14至16 ;及Cremophor®RH 60，其皂化值約40至 50，酸值少於約1，碘值為少於約1，水含量（Fischer)約4·5

至 5.5%·，nD60 約 1.453 至 1·457，HLB 約 15 至 17。特佳的產 物為Cremophor®RH40。適合之聚乙二醇海狸油如商品名 為Cremophor®EL，其分子量（以蒸氣滲壓測量法測得）約 1630，皂化值為約65至70，酸值為約2，破值為約28至 32 ’ η〇25約 1.471。 亦可使用相似或相同之產物，這些係商品名Nikk〇1⑧（例 如 Nikkol ㊣ HCO-40 及 HCO-60)、Mapeg®(例如 Mapeg ⑧ c〇_ 40h)、Incrocas®(例如 Incrocas®40)、Tagat⑧（例如聚氧伸 乙基脂肪酸甘油酯類，例如Tagat@RH 40 ;及Tagat®TO， 聚氧伸乙基甘油-三元醇eate ，HLB值為U.3 ; Tagat(g)RH 40為較佳）及Simulsol 〇L-50(PEG-40海狸油，皂化值為約 55至65 ’酸值為最高為2，峨值為25至35，水含量最高為 ^ HLB約13，產自Seppic)。此類界面活性劑於Fiedier 中有進一步的說明。 H)聚氧伸乙基-山梨糖醇酐-脂肪酸酯類，例如單及三-月 桂基、棕櫚基、硬脂基及油醯酯類為已知，可由市面睛得 之商品名為 Tween®(Fiedler，loc· cit· Ρ· 1615 ff)，包括產 -1257870 物 Tween® 2〇 [聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐單月桂酸酯]、 21 [聚氧伸乙基（4)山梨糖醇酐單月桂酸酯]、 4〇 [聚氧伸乙基（20)山梨糖醇野單掠搁酸醋]、 60 [聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯]、 Μ [聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯]、 8〇[聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐單油酸酯]、 8 1 [來氧伸乙基（5)山梨糖醇酐單油酸醋]、 85 [聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐三元醇酯]。 此頦型之特佳產物為Tweej^4〇& Twwn⑧。 ill)聚氧伸乙基脂肪酸酯類，例如硬脂酸聚氧伸乙酯為 已知，且可由市面購得之商品名為Myrj(g)(Fiedler，^ 之，ρ· 1042)。此類型之特佳產物為Myr^52，D 25約 1·1，熔點約40至44°C，HLB值為約16·9，酸值為約〇至1， 皂化反應數約25至35。 iv) 聚氧伸乙基-聚氧丙二基共聚物及團塊共聚物、聚氧 雜聚合物，例如已知及可由市面購得之商品名為 Pluronic®, Emkalyx®(Fiedler5 loc. cit.. !，ρ· 1203)。此類 型之特佳產物為Pluronic®F68(聚氧雜聚合物188)，熔點約 52 C ’分子量約6800至8975。此類型之更佳產物為 Synperonic⑧PE L44(聚氧雜聚合物 124) 〇 v) 二辛基鈉磺酸基琥珀酸酯現有已知且可由市面購得之 商品名為Aerosol OT⑧，例如產自American Cyanamid

Co.(Fiedler, loc^crL, 1，Ρ· 118)或二-[2-乙基己基卜琥珀酸 •1257870 酯（Fiedler，loc. cit , 1，ρ· 487)。 vi) 磷脂質，尤其是卵磷脂（Fiedler，loc· cit·· 2_，P. 910, 1184)。適當的卵磷脂包括（尤其是）大豆卵磷脂。

vii) 山梨糖醇酐脂肪酸酯類，例如單c12_18脂肪酸山梨糖 醇酐酯類、或三C12-18脂肪酸山梨糖醇酐酯類現有已知且 可由市面購得之商品名為Span®，產自例如ICI。此類型之 特佳的產物例如Span®20(山梨糖醇酐單月桂酸鹽）或 Span⑧80(山梨糖醇酐單油酸酯）（Fiedler，i〇c. cit·· 2，p. 1430 ； Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc· cit·, page 473) ° viii) 聚氧伸乙基單飽和c1G至C22酯類，例如經C18取代 (例如羥基）的脂肪酸；例如12羥基硬脂酸peg酯類，例如 PEG(約例如600-900，例如660道耳頓MW)、例如 Solutol®HS 15，產自 BASF，Ludwigshafen，Germany。 ix) 聚氧伸乙基烷基醚類，例如C12至C18醇類之聚氧乙 二醇醚類，例如聚氧基2-、1〇_或2〇-鯨蠟基醚類或聚氧基 4-或23-月桂基醚類、或聚氧2-、ίο-或20-油醯醚類、或聚 氧基2-、10-、20-或100-硬脂基醚類，現有已知且可由市 面購得之商品名為Brij®，產自例如ICi。此類型之特佳產 物為，例如Brij®35(聚氧基23月桂基醚類）或Brij®98(聚氧 基 20油醯醚類）（Fiedler，l pp 259 ; Handbook 〇f

Pharmaceutical Excipients, ― cit·，page 367)。 可使用之相同產物為聚氧伸乙基-聚氧丙二基·烷基醚 類’例如(^2至Cls醇類之聚氧伸乙基-聚氧丙二基-醚類， • 1257870 例如t氧乙沐基-2 0 -聚氧丙二基—4 -蘇壤基鱗類，其為已知 並可由市面購得之商品名為Nikkol PBC®34，產自例如 Nikko Chemicals Co.? Ltd.(Fiedler, loc. v〇1 2 沖 1239)〇 x) 水溶性生育紛基聚乙二醇琥珀酸酯類（TPGS)，例如含 ^合數 ca 1000 ’ 例如產自 Eastman Fine Chemicals

Kingsport, Texas，USA 〇

xi) 聚甘油脂肪酸酯，例如2至20，例如1 〇個甘油單位。 脂肪酸成分包括飽和及不飽和脂肪酸，其鏈長例如 Cu。尤其適合者為（例如）十甘油基單月桂酸酯或十甘油基 單肉豆蔻酸酯，其為已知並可由市面購得之商品名分別為

Decaglyn⑧I-L 或 Decaglyn⑧Ι-M ，產自例如 Nikk〇 Chemicals C., Ltd(Fiedler, loc· cit“ vol. 2, ΡΡ· i228)。 xii) 聚乙二醇脂肪酸甘油酯。此脂肪酸酯類包括單及/或 二及/或三脂肪酸酯類。脂肪酸成分包括飽和及不飽和脂 肪酸，其鏈長例如C^-Cu。聚乙二醇含有例如1〇至4〇個 [CH^CH^O]單位，例如15或3〇單位。尤其適合者為聚乙 二醇（15)單硬肪酸甘油酯或聚乙二醇（15)甘油基單油酸 酯，市面上均有出售，例如商品名分別為TGMs@_i5或 TGMO®-15，例如產自 Nikk〇 Chemicals c〇·，Ud

Further。適合者為聚乙二醇（3〇)單油酸甘油酯，市面上均 有出售’例如商品名為Tagat®0 ，例如產自 Goldschmidt(H. Fiedler, loc. cjt, vol. 2, ρ· 1 502-1 5〇3)。

Xlll)類固醇及其衍生物，例如膽固醇及其衍生物，尤其 104507.doc -33- C§) 1257870 是植物類固醇，例如產物包括谷错g|、菜油留醇或豆留 醇、及其裱氧乙烷加合物，例如大豆類固醇及其衍生物， 例如聚乙一 s手類固醇，例如聚乙二醇植物類固醇或聚乙二 醇大立類固醇。聚乙二醇為例如1〇至4〇個[CH2_CH2_〇]單 位，例如25或30單位。尤其適合者為聚乙二醇（3〇)植物類 固醇，市面上均有出售，例如商品名為Nikk〇1 Bpsn 例如產自Nikko Chemicals c〇·，Ltd•，更適合者為聚乙二醇 (25)大豆類固醇，市面上均有出售，例如商品名為 G_rol⑧m E 25，例如產自 Henkel(H· Fiedler，loc cit· vol· 1，ρ· 680) 〇 其所使用的界面活性劑可為含有涉及製備過程中之副產 物或其未反應的起始產物之複合混合物，例如以聚氧乙基 化反應製備成之界面活性劑可含有其他副產物，例如聚乙 二醇。 較佳的界面活性劑其親水性·親脂性平衡（hlb)值在8至 17。以HLB值在HLB值之平均值者較佳。 較佳的界面活性劑且選用親水性_親脂性平衡（HLb)值至 少 10，例如 Cremophor。 本發明之特色之一係提供一種依據本發明之組合物，其 中界面活性劑係由下列各化合物中選出⑴天然或經氫化植 物油與環氧乙烷之反應產物，及（ii)聚氧伸乙基山梨糖醇 酐月旨肪酸酯類。 較佳的第二成分、親脂成分及界面活性劑之相對比例應 取在於標準三相圖之”微乳狀”區域中者。如此所形成的組 104507.doc -34- .1257870 合物是高穩定性微乳狀之預濃縮液，在加水後形成平均粒 度<200 nm的微乳狀液。 標準三相圖’例如相位圖’可用常見的方法製作，描述 於例如 GB patent publicatinr. , P 11Catlon η〇· 2 222 770 或 W〇 96/13273 。 本發明之另一特色是’本發明係關於環孢子菌素 内酯之製劑，其中包含 < 1) 以環孢子菌素或大環内酯作為活性成分； 2) 上述之第二成分； )由下歹j各基團中選出_種或兩種或多種之混合物作為 油類成分：脂肪酸及一級醇的醋化產物、中等鍵長之脂肪 酸二酸甘油酯及脂肪酸單甘油酯，及 4)界面活性劑，其咖（親水性的_親脂的平衡）值為8至 1 7例如明膠喊中含聚乙二醇及丙二醇作為塑化劑。 本發明之另—特色係提供環孢子菌素或大環内S旨製劑， 其組合物包含”以環孢子菌素或大環内醋作為活性成分， 及2)上述的第二成分。 雖然組合物中可使用任何選自上述各化合物之醫藥學上 可接受的成分作為第二成分，但某些成分為較佳。彼包括 at®GDC-N、LauroglyC〇l®90、油醯醇、油酸、伸烷基 多7°醇_類或S旨類’例如聚乙二醇化甘油酉旨。 據此本^明另一特色係提供環孢子菌素或大環内酯製 劑，其所包括之組合物含有 1)以％孢子菌素或大環内醋作為活性成分，及2)第二成 104507.doc -35- •1257870 分，彼係選自 (i ) 一 C 6 - C i 6脂肪酸甘油g旨' (ii)單C6-C12脂肪酸丙二醇酯類、 (i i i)月旨肪酸及酉享類，及 (iv)伸烷基多元醇醚類或酯類。 此組合物（亦為本發明之組合物）玎視須要選用添加上包 括此處描述之任何其他成分（以其所述之含量）。

組合物可用常見的方法調製，其配方係揭示於w〇 97/36610(PCT/KR/98)，全文之内容在此并入參考文獻， 以第二成分替代碳酸丙二酯。 環孢子菌素溶劑中亦可視須要含有高沸點的非揮發性聚 乙二醇。在依據本發明之組合物中，雖然可使用任何可液 化之聚乙二醇，但以分子量2〇〇至6〇〇(尤其是PEG 2〇〇)之 聚乙二醇（PEG)較佳。 本發明中之另一特色是聚乙二醇及第二成分之混合物可 作為本發明之成分，一般之混合比例為1 : 0.1-5，較佳者 為1 : 0.1-3，最較佳者為1 ·· 〇·2-2(以重量計）。 本發明組合物中，本發明之另一特色是使用第二成分， 對每1份重量環孢子菌素的較佳比例是〇·丨至丨〇份重量，更 佳者為0·5至8份重量，及最佳者為1至5份重量。 依據本發明預；辰縮液的乳狀（例如微乳狀）中可使用的第 二成分是親脂（例如油）成分。本發明中親脂（例如油）成分 可使用由下列中選出之一種或兩種或多種混合物：脂肪酸 及一級醇的酯化產物、中等鏈長之脂肪酸三酸甘油醋（若 104507.doc -36- 1257870

存在）及脂肪酸早甘油S旨之混合物。本發明中可使用之月匕 肪酸及一級醇的酯化產物包括由含有8至20個碳原子之脂 肪酸與2至3個碳原子之一級醇的酯化產物，例如··肉豆謹 酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯、油酸乙g旨等，以 亞油酸及乙醇的酯化產物為特佳。此外，中等鍵長之脂肪 酸三酸甘油酯（若含有）則可使用含有8至1 〇個碳原子的飽和 脂肪酸三酸甘油酯，而飽和脂肪酸植物油三酸甘油醋中又 以辛酸/癸酸三酸甘油酯為最佳。在本發明中同樣可採用 之親脂性成分（例如：油）的脂肪酸單甘油酯包括··含有i 8 至20個碳原子之脂肪酸的單甘油酯，尤其是油酸單甘油 酉旨。 依據本發明之微乳狀預濃縮液中，親脂（例如油）成分對 每1分重量之環孢子菌素之比例為1至1 〇份重量，較佳者為 2至6份重量，。 本發明之另一特色是宜以脂肪酸單甘油酯及脂肪酸酯類 作為親脂（例如油）成分較佳，比例為（例如口 ： i至广2(例 如 1 : 1至 1 : 1.2)。 本發明之另一特色是亦可視須要選用辛酸/癸酸三酸甘 油酯，例如其對亞油酸乙酯之比例為1 : 〇 〇5至i (例如i : 〇·1 至 0.2) 〇 依據本發明作為親脂（例如油類）成分之油類混合物中， 脂肪酸單甘油酯：脂肪酸與一級醇的酯化產物：中等鏈長 脂肪酸三酸甘油酯（當其存在時）之混合比例一般為丨：〇;μ 5 · 0.1-10，以 1 : 〇·1_3·〇: 〇.1，3.〇較佳（以重量計）。 1257870

依據本發明組合物之第四成分為界面活性劑。適合本發 月使用之界面活性劑包括任何HLB(親水性·親脂性平衡）值 為8至17之醫藥學上可接受的界面活性劑，其須能使組合 物中内含環孢子菌素的親脂成分（例如油）與内含第二成八 的部分及含助界面活性劑在水中敎乳化成穩定的微㈣ 液。依據本發明界面活性劑的較佳實施例包括天然或經氫 化植物油之聚氧伸乙基產物、聚氧伸乙基-山梨糖醇酐-脂 肪酸醋類等，例如：Nikkol_CO-50、Nikk0醜c〇_4〇、

Nikkol®HCO-60、Tween®20、

Tween®21、Tween®4〇

Tween⑨60、Tween刪、丁靖囊i等，例如•·聚氧伸乙^ 叫或聚氧伸乙基叫經氫化海㈣，其可由市面靖得二 商品名分別為Nikkol®HCO-50 或 Nikk〇1®HC〇_4〇，（Νικκ< =emical Co.，Ltd.)及聚氧伸乙基（2〇)月桂酸山梨糖醇㈣ 酉曰，其可由市面購得之商品名為^咖⑧汕㈤ Chemicals)，較佳者其酸值低於1、息化值為約体56、教 基值為約 45-55，pH值（5%)為 4.5-7.0。 本發明之另一特色是界面活性劑包括上述的任何單一自 界面活性劑’或較佳者組合兩種或多種由上述界面活㈣ 中選出之界面活性劑。依據本發明組合物，每i分重量a 環孢子菌素對界面活性劑之比例份重量，較佳戈 比例為2至8份重量。

此外本發明組合物中，使用兩種界面活性劑，即聚氧伸 乙基_氫化海捏油及聚氧伸乙基(2〇)單月桂酸山梨糖 醇酐醋之混合’其組成比例為聚氧伸乙基(5〇)經氫化海狸 I04507.doc -38 -

(K 1257870

油：聚 0.1-5 ， 計）。 氧伸乙基(20)單月桂酸山梨糖醇 更佳者為1 : 0.5-4，最佳者為j 本發明之另一特色是依據本發 分，較佳之比例為環孢子菌素或 脂（例如油類）成分··界面活性劑 1 〇，更佳之比例為環孢子菌素或 脂（例如油類）成分··界面活性劑 重量計）。 酐酯較佳者為1 ·· • 〇，i-〇.25(以重量 明組合物，辛炙 主夕有四種成 大環内酯：第二成分：親 1 · 10 ： 1-10 ： 大環内酯··第二成分··親叫·· 0.5-8 : 2-6 ·· 2·8 (以

另-物質為親水性共界面活性劑，例如聚氧伸乙基^ 氧丙二基團聯共聚物、聚氧雜聚合物，在室溫下為：體。 此團聯共聚物可由市面購得之商品名為心⑽丨和〇、 1^、1^、1^3、1^44(聚氧雜聚合物124)、1^〇1、31^， 以醫藥學上可接受的化合物聚氧雜聚合物124與上述之第 二成分混合使用較佳。聚氧雜聚合物124亦可由市面購得 之商品名為Lutrol®或Synperonic®PE L44。聚氧雜聚合物 為親水性的高分子界面活性劑，分子量為2〇〇〇至18〇〇〇，

可作為藥品成分、脂質乳狀液、藥膏底質、藥片之結合劑 或塗覆藥劑、膠化劑等之溶劑。雖然聚氧雜聚合物之性質 視其品系各有不同，不過均為具有熱穩定性之化合物，燃 點為260°C。聚氧雜聚合物124與其他的聚氧雜聚合物不 同，可輕易地溶於有機溶劑中，例如丙二醇或二甲苯。此 外’與其他用於先如之技藝環孢子菌素調配物之溶劑比較 之下，聚氧雜聚合物不具吸水性。所以在明膠殼溶解、通 104507.doc -39- 1257870 透或揮發時不會改變其組成比例。

本發明之特色之-係提供_種依據本發明之組合物，I 中另含親水性共界面活性劑(例如聚氧伸乙基聚氧丙 之團聯共聚物。 另-個特色是本發明第二成分使用在室溫下為液態之第 —成分及聚氧伸乙基-聚氧丙二基團聯共聚物混合物，其 混合比例為1 : (M-5，較佳者為i : 〇」_3，更佳 ： 〇·1-1(以重量計）。典型的濃度為5至1〇%。 ^發明之特色之一是提供—種依據本發明之組合物，其 2第一成分及親水性的共界面活性劑（例如聚氧伸乙基聚 虱丙二基團聯共聚物）之混合比例為丨：〇丨至”以重量 什）〇 “依據本發明之醫藥組合物，本發明之另-特色是環孢子 菌素對親水性的共同界面活性劑之較佳比例為卜0.卜1， 更佳者為1 ·· 0.5-0.8(以重量計）。 力狀（例如Μ乳狀）之預濃縮液組合物，例如以下之實施 7 :在標準穩定性實驗之下可有良好的穩定性，例如保存 期穩定性為-、二或三年及更長。本發明之微乳狀預濃縮 、、、5物此產生穩定的微乳狀液，例如一天或更長，例如 一天。 醫藥組合物亦可包括其它添加劑或成分，例如抗氧化劑 (例如标櫚酸抗壞血酯、丁基羥基苯甲醚（βηα)、丁基羥基 (Η丁）及生月紛）及/或保存劑。本發明之另一特色是 此類添加劑或成分含約0·05至1%重量組合物總重。醫藥組 1257870 〇物亦包括增甜劑或調味劑，含量多至約2.5或5%重量之 組合物總重。較佳之抗氧化劑為生育酚(維生素E)。 本么明之賦形劑則詳細描述於Fiedier，η ρ.，c“ . b〇〇k 〇f Pharmaceutical Excipients", loc cit ；或可得 自相關的製造商’全文内容在此并入參考文"^7 任何碳鏈若未經特別說明其終端基團一般含1至丨8個碳 例如1〇至18個碳原子’或當為聚合物部份時則為2 或3個碳原子。 本發明涵括 • a)關於成分2)，任何〇至xi)之成分可單獨或以其他i)至 XI)成分之一種、二種或多種組合， _於成分3)，上述任何親脂成分可為單獨或組合成 分， e)關於成分4) ’上述任何界面活性劑，例如界面活性劑 〇至xiii)，可為單獨或組合成分。 具特定優點之性質的醫藥學組合物可以口服方式^用. 例如於標準生物可利用性實驗中可得到_致及高^可利 用性，例如乳狀液之2至4倍。此類實驗係以動物進行，例 如老鼠或狗或健康的志願者，使S HPLC或專—或非專_ 的單株組套測定藥物（例如血液中之大環内酿）含量。例 如，實施例1之組合物ρ.0·投用至狗後用專—單:抗體之 ELISA可測得另人驚異之高cmax值。 几之 本發明之特色之一係提供口服方式投用醫藥組合物之方 法’該方法包括地對須要環孢子菌素或大環内酉旨治療的病 104507.doc •41 - 1257870 人口服投用依據本發明組合物。 藥學動力學參數（例如吸收及血液之含量）亦變得更易於 預測，且可排除或降低投藥時的不穩定吸收。此外醫藥學 組合物在胃腸道中存在的tenside物質（例如膽鹽）之下亦有 效。即此醫藥學的組合物在含有此天然之水溶性 系統中可完全分散，並因此能在原位提供微乳狀系統，其 為％疋的且不會沈澱活性劑或破壞細微粒構造。在任何特 定時間或個人口服投藥而言，醫藥學組合物的功能在膽鹽 存在下仍保持相當完整及/或不受損害。 本發明組合物可降低病人間及病人體内劑量反應之差里 性。 ’、 本發月之特色之一是在用環孢子菌素或大環内酯治療病 人時提供降低環孢子菌素或大環内酯含量之生物可利用性 差異性的方法’該方法包括以口服投用依據本發明的口服 醫藥組合物。 毛月另特色亦長1供產生定義如上之醫藥組合物之製 私其製程包含將（1)第二成分，·⑺親脂成分；界面活 性劑緊密的混合，及加入活性劑(例如環孢子菌素或大環 内酯化合物）。此組合物可視須要化合成單位劑量形式， 例如將組合物充填至明膠膠囊。 視選擇的其它成分或添加劑，尤其是親水性成分共同成 ^例如乙醇）’可在加入活性劑後與成分⑴、⑺及⑺混 合0 此組合物可與水或水溶性溶劑介質合并使用以得到乳狀 I04507.doc -42- l2S787〇 (例如微乳狀）。 本申請者亦深知乳狀（例如微乳狀）之預濃縮液組合物可 不含精練之魚油及/或乙醇及/或經轉酯化的乙氧化植物 油。 據發現將大環内酯在酸中調製可得到含大環内酯的穩定 組合物。此組合物相當穩定，在室溫下（25艺天或一週 後’大環内酯藥物保持相當完整。

此酸可為脂溶解性及/或乙醇可溶解的酸。例如脂肪酸 (例如油酸）。可為羧酸，例如單、二_或三羧酸，較佳者為 _ 早或二羧酸。酸可含一種或多種親水性的基團，例如羥 基，車父佳者為一個或兩個親水性的基團。本發明中使用之 適當的酸包括丙二酸、反丁烯二酸、失水蘋果酸、D頻果 酸、L-蘋果酸、檸檬酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、笨甲 酸或乳酸或PKa相似（例如2_7)的酸。較佳的酸包括··丙二 酸、草酸、檸檬酸及乳酸。以丙二酸更佳。 酸的較佳含量可用例行實驗測定。本發明組合物中大環 内醋對酸之重量比例可多至2〇: i，例如丄：5至5:丄，命！鲁 如H i。本發明之另一特色是酸含量係介於組合物重量之 0.05%至 5%。 本發明之另一特色是大環内酯的含量為佔組合物重量之 1 至 1 5 % 〇 醫藥組合物的形式並不重要。可為固體，但較佳者為液 體。大環内酿可被調製成定義如上之乳狀(例如微乳狀)預 濃縮液或乳狀預濃縮液’及與酸合并。酸穩定的組合物可 I04507.doc ^ ⑧ 1257870 經腸地投用(口服的），例如 地（例如灌人濃縮物）投用。以σ服=人用溶液，或非經腸 使用本發明所有的醫藥學組合物 血液中活性劑之含量得知投用劑量了由心#床測试 (例如成年人及標準動物模式？對75=哺礼類 X 土 里為母天2.5毫克至1〇〇〇 笔克之活性劑。組合物中活性 〜、 之生物可利用性的增加可 攸上述之標準動物職及臨床實財觀察得之。

料定病人投用的活性劑最大劑量必須小心考慮，因為 大％内酯化合物(例如納巴黴素)之代謝因人而異。最好用 射免疫/収、單株抗體測定、或其他適當的常見方法監 控血液血清中活性劑之今吾。士# &心 月τ丨王片J t 3里。大％内酯之劑量一般對75公 =的成年人為每日i至刪毫克，例如每日2 5毫克至】_ 笔克，較佳者為25毫克至500毫克，最大劑量大約每曰5〇 至1〇〇毫克。每日投用約75毫克可有另人滿意的結果，例 如兩個膠囊的形式，一個含50毫克、另一個含25毫克；或

三個膠囊各含25毫克。環孢子菌素劑量為每日25至1〇〇〇毫 克（較佳者50毫克至500毫克），FK 506劑量為每曰2·5亳克 至1000¾克（較佳者10毫克至250毫克）。投用4〇-〇_(2_經基） 乙基納巴黴素之每曰劑量為〇 · 5至5毫克/kg體重/天。 醫藥學的較佳組合物是化合的單位劑量形式，例如將彼 充填入口服的投藥膠囊殼。此膠囊殼可為軟或硬明膠膠囊 殼。當醫藥組合物為單位劑量形式時，適當的各單位劑量 為10至1 00毫克的活性劑，更佳者為1 〇至50毫克；例如 15、20、25或5 0毫克。視治療的目的及治療的病情而定 104507.doc • 44- ⑧ 1257870 此單位劑量形式適合之投藥為每日1至5次。 然而（視需要）此醫藥學的組合物可為飲用溶液形式，包 括水或任何其他水溶性系統，以提供適合飲用之乳狀（例 如微乳狀）系統。 醫藥學的組合物尤其是可用於治療及預防揭示於Ep 427 680第40及41頁，及PCT/EP93/02604第5及6頁之症狀，全 文内容在此併入參考文獻。 醫藥學的組合物尤其是可用於： a) ’α療及預防器官或組織移植排斥，例如治療接受心 臟、肺、合并心臟-肺、肝、腎臟、胰臟、皮膚或角膜移 植的病人。醫藥學的組合物亦可用於預防移植物對寄主之 疾病，例如有時發生在骨髓移植後之後遺症； b) 治療及預防自體免疫疾病以及發炎病症，尤其是包括 自體免疫成分之病因例如關節炎（例如類風濕病關節炎、 忮性原發性關節炎（arthritis chronic pr〇grediente)及畸形性 φ 關節炎（deformans)及由風濕病引起的發炎病症；以及 Ο治療多重抗藥性（MDR)。 本务月之特色係在提供一種依據本發明之組合物所製成 ❸商用藥劑之用途，其可用以治療及預防自體免疫或發炎 性症狀、或治療及預防移植排斥、或治療多重抗藥性。 赛大裒内§曰，舌性劑亦有抗腫瘤及抗真菌活性，因此其醫藥 學組合物可作為抗腫瘤及抗真菌藥劑。 、，斤有上述之苓考文獻，尤其是範例化合物，其全文在此 并 > 考文獻，在實施例中作為大環内酯之各範例化合物 104507.doc -45- 1257870 列於下文。 【實施方式】 以下僅描述本發明之組合物。若無特別說明，則成分係 指各組合物之重量％ °

Miglyol®812係購自 Condea company，Germany 〇

Labrafil®M 2125 CS、Gelucire®44/14、Maisine⑧、 Lauroglycol®90係購自 GattefossS company，France o

Tegin®0是典型的早甘油S旨’純度為ca 55-65 % ，其餘 含二甘油酯，係購自 Goldschmitt，Essen，Germany 〇

Neobee®M-5 F係購自 Stepan Europe，France。 GMOrphic⑧80是典型的單甘油酯，純度為ca.94%，其餘 含二甘油酯，係購自 Eastman Chemicals Co·，Kingsport， CN，USA。

Synperonic⑧PE L44是典型的聚氧雜聚合物，係購自ICI， UK。

Simulsol®01-50係購自 Seppic，France。

Cremophor®RH 40係購自 BASF，Germany。

Sunfat®GDC-N係購自 Taiyo Kagaku Co.，Japan。

Cetiol®HE係購自 Henkel KGaA，Germany 0 將1 ml組合物於10至100 ml之水中稀釋，用光子校正光 譜分析（例如 Malvern ZetaSizer No· 3，產自 Malvern Instruments)在20°C下測定粒度。 實施例1 : 製備口服飲用溶液

Claims (1)

1. I257#W)29536號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年12月） 十、申請專利範圍： 1. 一種呈乳狀或微乳狀預 物，其包含 醫藥組合 1) 環孢子菌素或大環内酯， 其包括 夂載體介暂 2) 選自由芊基醇所組成之 a 、 3) 親脂性成分，及 乂刀 4) 界面活性劑。

   2· 一種呈乳狀或微乳狀預 物，其包含 濃縮液形式之 口服用醫藥組合 1) 環孢子菌素或大環内酯，及 2) 選自以下所組成之群 體介質，其包括 … 弟二成分 (ii) N-甲基峨p各唆g同，及 ㈣氫化棕櫚仁及/或氫化梅掷 轉酯化反應產物，及 "、聚乙二醇1500之 3) 親脂性成分，及 4) 界面活性劑， 其限制條件為當成分2)由队 T暴p比吹〜 該組合物呈微乳狀預濃縮液形式。°疋_所構成時，則 3·如申請專利範圍第項之醫藥j 預濃縮液形式。 &物，其係呈微乳狀 4.如申請專利範圍第丨或2項之 成为選自以下所組成之群： σ物，其中該親脂性 (0經轉酯化之乙氧化植物油， 1257870 (ii) 混合之單·，二-，三-甘油酯， (iii) 單-及二-月旨肪酸丙二醇酉旨類，及 (iv) 脂肪酸及一級醇之酯化化合物。 5 ·如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其進一步包含 一或多種選自由棕櫚酸抗壞血酯、丁基羥基笨甲醚 (BHA)、丁基羥基甲苯（BHT)及生育酚所組成之群之抗氧 化劑’其佔該組合物總重之〇 〇5至1重量0/〇。

   6.如申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該抗氧化劑 係α -生育酚。 Ί·如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其包含佔該組 合物1至15重量％之環孢子菌素或大環内酯。 8.如申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其包含之第二 成分含量為5至50%，親脂成分之含量為5至85%，且界 面活性劑之含量為5至8〇%，以載體介質之重量計。， 9·如申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，該組合物中之 環孢子菌素或大環内，、第二成分、親脂成分及界面活 T劑的相對比例，須使該組合物以1份重量對1至10份重 量水之比例稀釋後，即自發性地形成-種平均顆粒尺寸 少於200 nm之水包油微乳狀液。 10.如申請專利範圍第⑷項之醫藥組合物，其中環孢子菌 素是環孢子菌素A。 11·如申請專利範圍第丨或2項 劑係選自以下所組成之群 之醫藥組合物，其中界面活性 (i)天然或經氫化植物油 與環氧乙烷之反應產物 及 1257870 ()氧伸乙基山梨糖醇軒脂肪酸醋類。 12.==範圍第1或2項之醫藥組合物，其中環抱子菌 常驭大％内酯：筮—A 弟一成分：親脂成分··界面活性 例以重量計兔1 ^ t為 1 · (0.1 至 10): (1至10): (1至1〇)。 13·如申明專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中另外添加 了親水性共界面活性劑。

   14.如申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中親水性共界 ® 疋聚氧伸乙基聚氧伸丙基欲段共聚物。 之醫藥組合物，其中第二成分及 組合比例以重量計為1 : ( 〇 · 1至 1 5 ·如申睛專利範圍第13項 親水性共界面活性劑的 5)。 16·如申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中第二成分及 親水性共界面活性劑的組合比例以重量計為丨：（0 i至 5)。 · 17·如申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其係呈單位 量形式。 θ 18·如申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其係用於藥 品° 19· 一種如申請專利範圍第丨至18項中任一項之醫藥組合物 用於製造供治療或預防組織或器官移植之排斥或移植物 對寄主之疾病之藥物之用途。 20·種如申请專利範圍第1至1 8項中任一項之醫藥組合物 用於製造供治療或預防自體免疫或發炎病症用之藥物之 用途。 l04507-94l2l4.doc 1257870 2 1. —種軟或硬膠質膠囊，其包含如申請專利範圍第1至1 8 項中任一項之醫藥組合物。

   104507-9412U.doc