CZ301967B6 - Mikroemulzní prekoncentrát obsahující cyklosporin - Google Patents

Mikroemulzní prekoncentrát obsahující cyklosporin Download PDF

Info

Publication number
CZ301967B6
CZ301967B6 CZ20003222A CZ20003222A CZ301967B6 CZ 301967 B6 CZ301967 B6 CZ 301967B6 CZ 20003222 A CZ20003222 A CZ 20003222A CZ 20003222 A CZ20003222 A CZ 20003222A CZ 301967 B6 CZ301967 B6 CZ 301967B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
component
weight
fatty acid
composition according
Prior art date
Application number
CZ20003222A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003222A3 (cs
Inventor
Ambühl@Michael
Lückel@Barbara
Richter@Friedrich
Häberlin@Barbara
Meinzer@Armin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27269231&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301967(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9804742.6A external-priority patent/GB9804742D0/en
Priority claimed from GBGB9805104.8A external-priority patent/GB9805104D0/en
Priority claimed from GBGB9805199.8A external-priority patent/GB9805199D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20003222A3 publication Critical patent/CZ20003222A3/cs
Publication of CZ301967B6 publication Critical patent/CZ301967B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Mikroemulzní prekoncentrovaná kompozice obsahující (1) cyklosporin jako aktivní látku; (2) alkylester polykarboxylové kyseliny a/nebo ester karboxylové kyseliny a polyolu jako lipofilní rozpouštedlo; (3) olej; (4) povrchove aktivní látku. Kompozice se rozpouští ve vnejší fázi, jako je voda, umelá žaludecní kapalina a umelá strevní kapalina pomocí kontroly smešovacího pomeru složek, za vzniku mikroemulze o prumeru vnitrní fáze 100 nm nebo méne. Kompozice se muže formulovat do dávkovací formy mekkých tobolek, tvrdých tobolek uzavrených želatinovým uzáverem v konjugované cásti nebo do orálního kapalného prostredku pro orální podávání.

Description

Mikroemulzní prekoncentrát obsahující cyklosporin
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových léčebných kompozic, zejména nových léčebných kompozic, ve kterých je aktivní složkou obtížně rozpustné aktivní Činidlo, například makrolid nebo zejména cyklický poly-N-methylovaný undekapeptid nebo cyklosporin. Cyklosporiny také zahrnují peptoidní varianty. Viz. například GB patentové přihlášky 2 222 770 a 2 257 359 A ajejich ekvivalenty.
Dosavadní stav techniky
Jak je diskutováno v uvedené GB patentové přihlášce, cyklosporiny představují velice specifický problém pokud jde o podávání a zejména pokud jde o léčebnou kompozici, včetně zejména problémů se stabilitou, biologickou využitelností a proměnlivostí inter a intra odezvy pacienta.
Aby se vyřešily tyto a podobné potíže, zahrnuje GB patentová přihláška 2 222 770 a 2 257 359 A léčebné kompozice obsahující cyklosporin jako aktivní složku, které jsou mimo jiné ve formě emulze, například mikroemulze nebo emulzního, například mikroemulzního prekoncentrátu. Tyto kompozice typicky obsahují 1) hydrofílní složku, 2) Hpofilní složku a 3) povrchově aktivní látku.
Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že zvláště stabilní emulze, například mikroemulze nebo emulzní, například mikroemulzní, prekoncentrované léčebné kompozice s obtížně rozpustnými aktivními složkami, které mají zvláště zajímavou charakteristiku biologické využitelnosti a sníženou proměnlivost inter a intra parametrů biologické využitelnosti, se mohou získat za použití nejméně jedné složky vybrané ze skupiny, kterou tvoří (i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát, (ii) polyethylenglykolglycerylesteiy mastných kyselin, (iii) glyceryldestery mastných kyselin, (iv) glycerylmonoestery mastných kyselin, (v) směsi mono-, diglyceridů mastných kyselin, (vi) propylenglykolmonoestery mastných kyselin, (vii) mastné kyseliny a alkoholy, (viii) N-methylpyrrolídon, (ix) glyceroltriacetát, (x) benzylalkohol a (xi) elkylenpolyethylether nebo ester, například polyglykolyzované glyceridy, dále označované jako „sekundární (druhá) složka“.
Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že takový emulzní, například mikroemulzní, systém se může naproti tomu, co se tvrdí podle dosavadního stavu techniky, skutečně prakticky připravit tak, že obsahuje jakékoli složky uvedené výše jako druhou složku.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje v jednom provedení farmaceutickou kompozici, která je emulzním, například mikroemulzním, prekoncentrátem obsahujícím.
1) obtížně rozpustnou aktivní složku a nosič, který obsahuje
2) druhou složku
3) lipofilní složku a
4) povrchově aktivní látku.
Druhou složku je například:
i) glycerylmonoester mastné kyseliny, například obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, například 8 až 10 atomů uhlíku, například Inwito?R’ 308 nebo Imwitor^ 310 a/nebo
- 1 CZ 301967 B6 ii) propyiengiykoimonoester mastně kyseliny, například obsahující ó až i2 atomu uhlíku, například 8 až 12 atomů uhlíku, například Lauroglycol(R) 90, Sefsol(R) 218 nebo Capryol(R) 90 a/nebo iii) mastné alkoholy, například obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, nasycené nebo mono- nebo dinenasycené, například oleylalkohol, tetradekanol, dodekanoi, dekanol.
Předkládaný vynález tedy v jednom provedení poskytuje kompozici ve formě emulzního nebo mikroemulzního prekoncentrátu pro orální podávání obsahující
1) cyklosporin nebo makrolid a nosič zahrnující
2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří io (i) glyceiylmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, (ii) propyiengiykoimonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, (iii) mastné alkoholy, a
3) lipofílní složku a
4) povrchově aktivní látku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) produkt reakce přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a ethylenoxid a (ii) polyoxyethylensorbitan estery mastné kyseliny, pod podmínkou, že pokud složka 2) obsahuje směs mono, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 8 až 10 atomů uhlíku, jmenovaná kompozice je prostá triglyceridu mastné kyseliny obsahujícího 6 až 12 atomů uhlíku.
Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že cyklosporin nebo makrolid má vysokou rozpustnost, například rozpustnost 20 až 50 %, ve druhé složce podle předkládaného vynálezu. Například rozpustnost cyklosporinu nebo makro lidu v triethylcitrátu je asi 35 %, v Sunfat(R)GDC-N asi 33 %, v LauroglycerolíR)90 asi 40 %, v kyselině olejové asi 40 %, v N25 methylpyrrolidonu asi 50 %, v Labrasolu asi 20 %, v dodekanolu asi 37,5 %, v tetradekanolu asi 37,5 %, v Sefsol(R)218 asi 50 %, v Cetiol(R)HE asi 32,5 %, v oleylalkoholi více než 20 %.
Předkládaný vynález tedy v jednom provedení poskytuje kompozici ve formě emulzního nebo mikroemulzního prekoncentrátu pro orální podávání obsahující
1) cyklosporin nebo makrolid a nosič obsahující
2) druhou složku, ve které má složka 1) rozpustnost asi 20 až 50 %
3) lipofílní složku a
4) povrchově aktivní látku.
S výhodou je kompozice ve formě „emulzního například mikroemulzního prekoncentrátu“ typu poskytujícího emulze, například mikroemulze, oleje ve vodě (o/v). Kompozice může být však ve formě emulze, například mikroemulze, která dále obsahuje vodnou složku; s výhodou vodu.
„Emulzní, například mikroemulzní prekoncentrát“ je podle vynálezu definován tak, že je to kom40 pozice, která spontánně tvoří emulzi, například mikroemulzi, ve vodném médiu, například ve vodě, například při zředění 1:1 až 1:10, například 1:10 nebo v žaludečních šťávách po perorální aplikaci.
Mikroemulze je termodynamicky stabilní a obsahuje dispergované částice o střední velikosti nižší než asi 200 nm. Obecně mikroemulze obsahují kapičky nebo částice o středním průměru nižším než 150 nm; typicky nižším než 100 nm, obecně vyšším než 10 nm a stabilní více než 24 hodin. „Mikroemulze“ může být průhledná nebo téměř průhledná, alternativně to může být průsvitná koloidní disperze, která vznikne spontánně nebo téměř spontánně, jakmile se její složky uvedou do styku. Další charakteristiky jsou uvedeny ve výše zmíněné Britské patentové přihlášce
2 2 2 2 7 70, jejíž obsah je zde uveden jako odkaz.
-2CZ 301967 B6
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde vzájemný poměr cyklosporinu nebo makrolidu, druhé složky, lipofilní složky a povrchově aktivní látky ve jmenované kompozici je takový, že po zředění vodou na poměr 1 díl hmotnostní jmenované kompozice ku 1 až 10 dílům hmotnostním vody spontánně vznikne mikroemulze obsahující částice o střední velikosti nižší než 200 nm.
V dalším alternativním provedení může lipofilní složka obsahovat 5 až 85 % hmotnostních nosiče, například 10 až 85 %; s výhodou 15 až 70 % hmotnostních, výhodněji 20 až 60 % hmotnostních a ještě výhodněji asi 25 % hmotnostních.
V dalším alternativním provedení může povrchově aktivní látka obsahovat 5 až 80 % hmotnostních nosiče; s výhodou 10 až 70 % hmotnostních, výhodněji 20 až 60 % hmotnostních a ještě výhodněji asi 40 % hmotnostních.
V dalším alternativním provedení může druhá složka obsahovat 5 až 50 % hmotnostních nosiče, například 10 až 50 %; s výhodou 15 až 40 % hmotnostních, výhodněji 20 až 35 % hmotnostních.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu obsahující druhou složku v množství 5 až 50 %, lipofilní složku v množství 5 až 85 % a povrcho20 vě aktivní složku v množství 5 až 80 % hmotnostních nosiče.
Aktivní činidlo může být přítomno v hmotnostním množství až do asi 20 % hmotnosti kompozice. Aktivní činidlo je s výhodou přítomno v množství 1 až 15 % hmotnostních kompozice, například 2 až 10 % hmotnostních.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu obsahující cyklosporin nebo makrolid v množství 1 až 15 % hmotnosti kompozice.
Obtížně rozpustným aktivním činidlem je s výhodou lipofilní léčivo, například cyklosporin nebo makrolid. Termín „obtížně rozpustný“ znamená podle vynálezu rozpustnost ve vodě při 20 °C nižší než 1, například 0,01 % hmotnost/objern.
Cyklosporiny, kteiých se předkládaný vynález týká, jsou jakékoli cyklosporiny, které jsou farmaceuticky využitelné, například jako imunosupresivní činidla, antiparazitální činidla a činidla pro zvrácení odolnosti proti lékům, které jsou známé podle dosavadního stavu techniky, zejména Cyklosprin A (také známý a uváděný dále jako Cyklosporin), Cyklosporin G, [0-(2-hydroxyethyl)-(D)Ser]8-Ciklosporin a [3'-deshydroxy-3'-keta-MeBmt]l-[Val]2-Ciklosporin. Ciklosporin je výhodný.
V jednom aspektu předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde je cyklosporinem Cyklosporin A.
Termín „makrolid“ znamená podle předkládaného vynálezu makrocyklický lakton, například sloučeninu obsahující 12členný nebo větší laktonový kruh. Zvláště významné jsou „laktamové makrolidy“, tj. makrocyklické sloučeniny obsahující v makrocyklu kromě laktonové (esterové) vazby laktamovou (amidovou) vazbu, například laktamové makrolidy produkované mikroorganismy rodu Streptomyces, jako je rapamycin, ascomycin a FK-506 a jejich mnohé deriváty a analoga. Tyto laktamové makrolidy mají velmi zajímavé farmaceutické vlastnosti, zejména imunosupresivní a protizánětlivá vlastnosti.
Rapamycin je imunosupresivní laktamový makrolid, který je produkován Streptomyces hygroscopicus. Struktura rapamycinu je uvedena v Kesseler, H., a kol.; 1993; Helv. Chim. Acta; 76: 117. Viz. například McAlpine, J.B., a kol., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L. a kol., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; US Patent 3 929 992. Rapamycin je mimořádně účinné imunosupresivum a také se ukázalo, že má protinádorové vlastnosti a antifungální aktivi-3 CZ 301967 B6 tu. Jeho využitelnost jako léčívaje však omezena jeho velmi nízkou a proměnlivou biologickou využitelností a také jeho toxicitou. Dále je rapamycin vysoce nerozpustný, tudíž jc obtížné jej formulovat do stabilní léčebné kompozice. Je známo mnoho derivátů rapamycinu. Určité 16-0substituované rapamyciny jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/02136, jejíž obsah zde uvádíme jako odkaz. 40-O-substítuované rapamyciny jsou popsané například v US 5 258 389 a mezinárodní patentové přihlášce WO 94/09010 (O-arylové a O-alkylové rapamyciny); WO 92/05179 (estery karboxylových kyselin), US 5 118 677 (amidestery) US 5 118 678 (karbamáty), US 5 100 883 (fluorované estery), US 5 151 413 (acetaly), US 5 120 842 (silylethery, WO 93/11130 (methylenrapamycin a deriváty), WO 94/02136 (methoxyderiváty), WO io 94/02385 a WO 95/14023 (alkenylové deriváty, kdy obsahy všech těchto patentů a patentových přihlášek jsou zde uvedeny jako odkazy. 32-O-dihydro nebo substituované rapamyciny jsou popsány například v patentu SU 5 256 790, jehož obsah je zde uveden jako odkaz.
Rapamycin a jeho strukturně podobná analoga a deriváty jsou souhrnně nazývány termínem „rapamyciny“.
Askomyciny, ze kterých je nejznámější FK-506, zahrnují jinou třídu laktamových makrolidů, z nichž mnohé mají silnou imunosupresivní a proti zánětlivou aktivitu. FK 506 je laktamové makrolidové imunosupresivum, které je produkováno Streptomyces tsukubaensis číslo 9993. Struktu20 ra FK506 je udána v příloze Merck Indexu, jedenácté vydání (1989) jako složka A5. Askomycin je popsán například v US patentu 3 244 592. Mnoho derivátů askomycinu a FK-506 bylo připraveno synteticky, například halogenované deriváty, jako je 33-epi-chlor-33-4esoxyaskomycin popsaný v EP 427 680. Askomycin, FK-506 a jejich strukturně podobná analoga a deriváty se společně nazývají termínem „askomyciny“.
Makrolidem může být tedy rapamycin nebo O-substituovaný derivát, ve kterém je hydroxylovaná skupina na cyklohexylovém kruhu rapamycinu nahrazena skupinou -OR], kde Rt je hydroxyalkylová skupina, hydroalkoxyalkýlová skupina, acylaminoalkýlová skupina a amínoalkylová skupina; například 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin, 40-O-(3-hydroxy)propyl-rapamycin,
40-0-[2-(2-hydroxy)ethoxy]ethyl-rapamycin a 40-O-(2-acetaminoethyl)-rapamycin.
Výhodnou sloučeninou je 40-0-(2-hydroxy)ethylparamycÍn, který je popsaný v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/09010.
Příklady sloučenin ze třídy FK506 jsou uvedeny výše. Zahrnují například FK 506, askomycin a další přírodní sloučeniny. Také zahrnují syntetická analoga.
Výhodná sloučenina ze třídy FK506 je uvedena v EP 427 680, například sloučenina z příkladu 66a, která je známá jako 33-epi-chlor-33-de$oxy-askomycin. Další výhodné sloučeniny jsou popsány v EP 465 426, a v EP 569 337, například sloučenina z příkladu 71 v EP 569 337;
Druhou složkou může být jakákoliv složka i) až iii) samostatně nebo v kombinaci sjednou, dvěma nebo více složkami i) až iii). Příklady vhodných druhých složek pro použití podle předkládaného vynálezu jsou:
i) glycerylmonoestery mastných kyselin obsahující 6 až 14 atomů uhlíku. Mohou se získat esterifikací glycerolu rostlinným olejem, po které následuje molekulární destilace. Monoglyceridy vhodné pro použití v kompozicích podle předkládaného vynálezu zahrnují jak symetrické (tj. βmonoglyceridy), tak asymetrické monoglyceridy (α-monoglyceridy) a jejich acetylované deriváty. Také zahrnují jednotné glyceridy (kde složkou mastné kyseliny je primárně jedna mastná kyselina), tak smíšené glyceridy (tj. složka mastné kyseliny je tvořena různými mastnými kyselinami) a jejich acetylované deriváty. Složka mastné kyseliny může zahrnovat jak nasycené, tak nenasycené mastné kyseliny, které mají délku řetězce například 8 až 10 atom uhlíku. Zvláště vhodné jsou monoglyceridy kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové, které jsou komerčně dostupné například pod obchodním názvem ImwitortR) 308 nebo ImwitortR) 310, například od spo-4CZ 301967 B6 tečnosti Condea. Například Imwitor(R) 308 obsahuje nejméně 80 % monoglyceridů a vykazuje následující charakteristické údaje: volný glycerol maximálně 6 %, číslo kyselosti maximálně 3, číslo zmýdelnění 245 až 265, jodové číslo maximálně 1, obsah vody maximálně 1 %. Typicky obsahuje 1 % volného glycerolu, 90 % monoglyceridů, 7 % diglyceridů, 1 % triglyceridů (H.
Fiedler, citováno výše, díl 1, strana 798).
i i) propylenglykolmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku. Složka mastné kyseliny může obsahovat jak nasycené, tak nenasycené mastné kyseliny o délce řetězce například 8 až 12 atomů uhlíku. Zvláště vhodné jsou propylenglykolmonoester kaprylové kyseliny a laurové kyseliny, které jsou komerčně dostupné například pod obchodním názvem Sefsol(R) 218, io Capryol(R)90 nebo Lauroglycol(R)90, například od společnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. nebo
Gattefossé. Například Lauroglycol(R)90 vykazuje následující další charakteristické vlastnosti: číslo kyselosti maximálně 8, číslo zmýdelnění 200 až 220, jodové číslo maximálně 5, obsah volného propylenglykolu maximálně 5 %, obsah monoesteru minimálně 90 %; Sefsol(R) 218 vykazuje následující další charakteristické vlastnosti: číslo kyselosti maximálně 5, hydroxylové číslo
220 až 280 (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 906, informace výrobce).
iii) mastné alkoholy. Složka mastných alkoholů může zahrnovat jak nasycené, tak mono- nebo di-nenasycené mastné alkoholy, které mají délku řetězce například 6 až 20 atomů uhlíku. Zvláště vhodné jsou například oleylalkohol, tetradekanol, dodekanol, nebo dekanol. Například oleylalkohol je komerčně dostupný od obchodním jménem H-EutanolíR) V například od společnosti Hen20 kel KGaA. Oleylalkohol vykazuje následující další charakteristické údaje: číslo kyselosti maximálně 0,1, hydroxylové číslo asi 210, jodové číslo asi 95, číslo zmýdelnění maximálně 1, D.20 asi 0,849, nD 20 1,462 molámí hmotnost 268, viskozita (20 °C) asi 35 mPa.s (informace výrobce).
Druhá složka může také zahrnovat další složku, která může být hydrofílní, například vybraná z ranscutolu (který má vzorec C2H5-[O-(CH2)2-OH), Glycofurolu (také známého jako tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether) a 1,2-propylenglykolu. Druhá složka může obsahovat další hydrofílní složky, například nižší alkanoly, jako je ethanol. Tyto další složky budou obecně přítomny tak, že částečně nahradí jiné složky druhé složky. Přestože není použití ethanolu v kompozici nezbytné, bylo zjištěno, že je zvláště výhodné, když se má kompozice formulovat do měkké želatiny v opouzdřené formě. Dochází k tomu proto, že se zlepší skladovací charakteristika, zejména se sníží nebezpečí srážení aktivní složky po procesu opouzdření. Takto se může stabilita při skladování prodloužit za použití ethanolu nebo nějakého jiného dalšího činidla, jako jsou další činidla druhé složky. V dalším alternativním provedení složky; s výhodou 20 až 55 % hmotnostních a výhodněji 40 až 50 % hmotnostních. Ve druhé složce může být také obsaženo malé množství kapalných polyethylenglykolů.
GB 2 222 770 A zahrnuje širokou paletu lipofilních složek vhodných pro použití podle předkládaného vynálezu. Typickými příklady lipofilních složek jsou:
(i) transesterifikace ethoxylované rostlinné oleje, například Labrafil(R), a/nebo (ii) smíšené mono-, di-, tri-glyceridy například obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, například 16 až 18 atomů uhlíku, například MaisinetR), a/nebo (iii) propylenglykolmonoestery mastných kyselin například obsahujících 14 až 18 atomů uhlíku, například propylenglykolhydroxy stearát, propylenglykolisostearát, propylenglykolricinoleát, propylenglykolstearát, a/nebo propylenglykoldiestery mastných kyselin, například obsahujících 6 až
20 atomů uhlíku, například 8 až 12 atomů uhlíku, například propylenglykoldi kapry lát, například
Miglyol(R) 840, nebo propylenglykoldilaurát, a/nebo (iv) esterifíkované sloučeniny mastných kyselin a primárních alkoholů, například mastných kyselin obsahujících 8 až 20 atomů uhlíku a alkoholů obsahujících 2 až 3 atomy uhlíku, například ethyl linoleát.
Výhodnými lipofilními složkami jsou smíšené mono-, di-, tri-glyceridy a transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje.
-5CZ 301967 B6
Předkládaný vynález tedy v jednum aspektu poskytuje kompozici podie předkládaného vynálezu, kde lipofí lni složka je vybrána ze skupiny, kterou tvoří (i) smíšené mono-, di- tri-glyceridy a (i) transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje.
V dalším aspektu může lipofí lni složka obsahovat mono- a diglycerid nebo jejich směs.
V dalším alternativním provedení s výhodou monoglyceridy obsahují 25 až 50 % lipofilních složek vzhledem k celkové hmotnosti kompozice. Výhodněji je přítomno 30 až 40 % (například 35 až 40 %) monoglyceridů.
io
V dalším alternativním provedení s výhodou diglyceridy obsahují 30 až 60 % lipofilních složky vzhledem k celkové hmotnosti kompozice. Výhodněji je přítomno 40 až 55 % (například 48 až 50 %) diglyceridů.
V dalším alternativním provedení s výhodou triglyceridy obsahují nejméně 5 %, ale méně než 25 % lipofilní složky vzhledem k celkové hmotnosti kompozice. Výhodněji je přítomno 7,5 až 20 % (například 9 až 12 %) triglyceridů.
Vhodné smíšené mono-, di-, tri-glyceridy jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Maisine(R) od společnosti Gattefossé. Jsou to transesterifikační produkty kukuřičného oleje a glycerolu. Takové produkty jsou obsaženy převážně v mono-, di- a tri-glyceridech kyseliny linolenové a olejové společně s malým množstvím mono-, di- a tri-glyceridů kyseliny palmitové a stearové (kukuřičný olej obsahuje asi 56 % hmotnostních kyseliny linolenové, 30 % kyseliny olejové, asi 10 % kyseliny palmitové a asi 3 % kyseliny stearové. Fyzikální charakteris25 tiky jsou následující: volný glycerol maximálně 10 %, monoglyceridy asi 40 %, diglyceridy asi 40 %, triglyceridy asi 10%, obsah volné kyseliny olejové asi 1 %. Další fyzikální charakteristiky jsou následující: číslo kyselosti maximálně 2, jodové číslo 85 až 105, číslo zmýdelnění 150 až 175, obsah minerální kyseliny 0. Obsah mastných kyselin v Maisine(R)je typicky: asi 11 % kyseliny palmitové, asi 2,5 % kyseliny stearové, asi 29 % kyseliny olejové, asi 56 % kyseliny linole30 nové, asi 1,5 % dalších složek (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 958; informace výrobce).
V dalším alternativním provedení může lipofilní složka alternativně obsahovat například farmaceuticky přijatelné oleje, s výhodou s nenasycenou složkou, jako jsou rostlinné oleje nebo rybí olej.
Lipofilní složka může alternativně obsahovat vhodné transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje, jako jsou ty, které lze získat reakcí různých přírodních rostlinných olejů (například kukuřičného oleje, obilného oleje, mandlového oleje, arašídového oleje, olivového oleje, sójového oleje, slunečnicového oleje, saflorového oleje a palmového oleje nebo jejich směsí) s poly40 ethylenglykoly, které mají střední molámí hmotnost 200 až 800, v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Tyto způsoby jsou známé a jsou popsány například v US patentu 3 288 824. Zvláště výhodný je transesterifi kovaný ethoxylovaný kukuřičný olej.
Transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje jsou známé a jsou komerčně dostupné pod obchodními názvy Labrafíl(R) (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 880). Příklady jsou Labrafílw M 2125 CS (získaný z kukuřičného oleje, a má číslo kyselosti nižší než 2, číslo zmýdelnění 155 až 175, hodnotu HLB 3 až 4 a jodové číslo 90 až 110) a Labrafil(R) M 1944 CS (získaný z oleje ze zrní a má číslo kyselosti 2, číslo zmýdelnění 145 až 175 a jodové číslo 60 až 90). Může se také použít Labraťil(R) M 2130 CS (který je produktem transesterifikace glycerídu obsahujícího 12 až 18 atomů uhlíku a polyethylenglykolu a který má teplotu tání 35 až 40 °C, číslo kyselosti nižší než 2, číslo zmýdelnění 185 až 200 a jodové číslo nižší než 3). Výhodným transesterifikováným ethoxylovaným rostlinným olejem je Labrafil(R) M 2125 CS, který se může získat například od společnosti Gattefossé, Saint-Preist Cedex, Francie.
-6CZ 301967 B6
Dalšími vhodnými lipofilními složkami pro použití podle předkládaného vynálezu jsou například propylenglykol mono- a diestery mastných kyselin, jako je propylenglykoldikaprylát (také známý a komerčně dostupný jako MiglyoltR) 840 například od společnosti Condea; H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 1008) nebo propylenglykoldílaurát, propylenglykolhydroxystearát, propylenglykolisostearát, propylenglykollaurát, propylenglykolricinoleát, propylenglykolstearát a podobně (Fiedler, citováno výše, 2, strana 1277).
V jiné lipofilní složce se mohou použít esterifikované sloučeniny mastné kyseliny a primárního alkoholu. Mohou zahrnovat esterifikované sloučeniny mastných kyselin obsahujících 8 až ío 20 atomů uhlíku a primárních alkoholů obsahujících 2 až 3 atomy uhlíku, například isopropylmyristát, isopropylpalmitát, ethylinolerát, ethyloleát, a tak dále, kdy zvláště výhodná je esterifikovaná sloučenina kyseliny linolové a ethanolu.
V dalším provedeni se jako lipofilní složka může použít mono- a/nebo di-glycerid. Mono15 a/nebo di—glyceridem je například směs glycerol mono- a diesteru mastné kyseliny, přičemž je obsah monoglyceridu například nejméně 40 %. Je výhodné, když mono-, a di-glyceridy obsahují monoglycerid mastné kyseliny obsahující 18 atomů uhlíku jako hlavní složku. Tato sloučenina se prodává pod obchodním názvem GMO(R)AVl (Croda, Co.). ATMOS(R)300 (ICI Co.), GMOrphic(R)-so (Eastman Co.), Tegin(R)O (Galdschmidt Co.), a tak dále. Například
GMorphic(R-80 (glycerylmonooleát vykazuje následující další charakteristické údaje: obsah monoglyceridu minimálně 94 %, obsah Cl8:1 minimálně 75 %, peroxidové číslo maximálně 2,5, 08:2 + 08:3 maximálně 15%, 06:0 + 08:0 + C20:0 maximálně 10%, voda maximálně 2 %, číslo kyselosti maximálně 3, jodové číslo 65 až 75, číslo zmýdelnění 155 až 165, volný glycerin maximálně 1 %, hydroxylové číslo 300 až 330 (informace výrobce). Tegin(R) O (glyceryloleát) vykazuje následující další charakteristické údaje: obsah monoglyceridu 55-65 % peroxidové číslo maximálně 10, obsah vody maximálně 1 % číslo kyselosti maximálně 2, jodové číslo 70 až 76, číslo zmýdelnění 158 až 175, volný glycerol maximálně 2%, (informace výrobce).
Typicky je mono/diglycerid přítomen v koncentraci 5 až 10 % hmotnostních, například kompozice, nosiče nebo lipofilní složky.
V dalším alternativním provedení v kompozici podle předkládaného vynálezu se mohou použít jakékoli výše uvedené lipofilní složky, například oleje, samotné nebo v kombinaci jako lipofilní složka. Když se v lipofilní složce použije směs jakéhokoli triglyceridů se středním řetězcem a mono- a di-glyceridu, může být přítomna ve směšovacím poměru 1:0,1-1, s výhodou 1:0, 1-0,5, podle hmotnosti.
Ve farmaceutické kompozici podle předkládaného vynálezu, v dalším alternativním provedení je konstituční poměr lipofilní složky k cyklosporinu s výhodu 1-10:1 a výhodněji 2-6:1, podle hmotnosti.
Příklady vhodných povrchově aktivních látek podle předkládaného vynálezu jsou:
i) produkty reakce přírodního nebo hydrogenovaného ricínového oleje a ethylenoxidu. Přírodní a hydrogenovaný ricínový olej se může reagovat s ethylenoxidem v molámím poměru 1:35 až 1:60, za případného odstranění polyethylenglykolové složky z produktů. Různé takové povrchově aktivní látky jsou komerčně dostupné. Polyethylenglykol-hydrogenované ricínové oleje komerčně dostupné pod obchodním názvem Cremophor® jsou zvláště vhodné. Zvláště vhodné jsou Cremophor® RH 40, který má číslo zmýdelnění 50 až 60, číslo kyselosti nižší než 1, obsah vody (Fischer) nižší než asi 2 %, na60 asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 14 až 16; a Cremophor® RH 60, kteiý má číslo zmýdelnění 40 až 50, číslo kyselosti nižší než 1, jodové číslo nižší než asi 1, obsah vody (Fischer) asi 4,5 až 5,5 %, nd 60 asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 15 až 17. Zvláště výhodným produktem z této třídy je Cremophor® RH40. Také vhodné jsou polyethylenglykol ricínové oleje, jako jsou ty, které jsou dostupné pod obchodním jménem Cremophor® EL, který má molámí
-7 CZ 301967 B6 liinoínost (pudíc proudové osmometrie) asi i 630, čísio zmýdeinění 65 až 70, čísio kyselosti asi 2, jodové číslo 28 až 32 a nd 25 asi 1,471.
Podobné nebo stejné produkty, které se mohou také použít, jsou komerčně dostupné pod obchod5 ním jménem Nikkol® (například Nikkol® HCO-40 a HCO-60), Mapeg* (například Mapeg® CO40h), Incrocas® (například Incrocas® 40), Tagat® (například polyoxyethylen-glycerol-estery mastných kyselin, například Tagat* RH 40; a Tagat® TO, polyoxyethylen-glycerol-tríoleát, který má hodnotu HLB 11,3; Tagat® RH 40 je výhodný) a Simulsol OL-50 (PEG-40 ricínový olej, který má číslo zmýdeinění asi 55 až 65, číslo kyselosti maximálně 2, jodové číslo 25 až 35, obsah ío vody maximálně 8 %, a HLB asi 13, dostupný od Seppic). Tyto povrchově aktivní látky jsou dále popsány v Fiedler citováno výše.
ii) Polyoxyethylen-sorbitan-estery mastných kyselin, například mono- a tri-lauryl, palmityl, stearyl a oleylestery typu, který je známý pod obchodním jménem Tween® (Fiedler, citováno výše strana 1615), včetně produktů Tween®
20 [polyoxyethyIen(20)sorbitanmonolaurát],
2£ [polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát], [polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitát], [polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát], [polyoxyethy len(20)sorbitantriesterát],
80 [polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát],
8i [polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleát], [po)yoxyethylen(20)sorbitantrioleát].
Zvláště výhodnými produkty z této třídy jsou Tween® 40 a Tween® 80, i i i) Polyoxyethylenestery mastných kyselin, například polyoxyethylenestery kyseliny stearové typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem Myrj® (Fiedler, citováno výše, 2, strana 1042). Zvláště výhodným produktem z této třídy je Myrj® 52, který má D25 asi 1,1, teplotu tání 40 až 44 °C, hodnotu HLB asi 16,9, číslo kyselosti 0 až 1 a číslo zmýdeinění asi 25 až 35.
iv) Kopolymery a blokové kopolymery, poloxamery polyoxyethylen-polyoxypropylen, například typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem Pluronic®, Emkalyx® (Fiedler, citováno výše, 2, strana 1203). Zvláště výhodným produktem z této třídy je Pluronic® F68 (poloxamer 188), který má teplotu tání 52 °C a molámí hmotnost asi 6800 až 8975. Dalším výhodným produktem z této třídy je Synperonic® PE L44 (poloxamer 124).
v) Dioktyl sodiumsulfosukcinát známý a komerčně dostupný pod ochrannou známkou Aero35 sol OT® například od společnosti American Cyanamid Co. (Fiedler, citováno výše, 1, strana 118) nebo di-[2-ethylhexyI]~sukcinát (Fiedler, citováno výše, 1, strana 487).
vi) Fosfolipidy, zejména lecithiny (Fiedler, citováno výše, 2, strana 910, 1184). Mezi vhodné lecithiny patří zejména lecithiny sójových bobů.
vit) Sorbitanesteiy mastných kyselin, například sorbitanmonoestery mastných kyselin obsahující v kyselinové části 12 až 18 atomů uhlíku nebo sorbitantriestery mastných kyselin obsahující v kyselinové části 12 až 18 atomů uhlíku, které jsou známé a komerčně dostupné pod ochrannou známkou Spán® například od společnosti ICL Zvláště výhodným produktem z této třídy je například Spán® 20 (sorbitanmonolaurát) nebo Spán® 80 (sorbitanmonooleát) (Fiedler, citováno výše, 2, strana 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, citováno výše, strana 473).
viii) Polyoxyethylenmonoestery nasycených mastných kyselin obsahujících 10 až 22 atomů uhlíku, například substituovaných mastných kyselin obsahujících 18 atomů uhlíku, například hydroxymastných kyselin; například PEG ester 12 hydroxystearové kyseliny, například PEG 600 až 900, například 660 daltonů molámí hmotnost, například Solutol® HS 15 od BASF, Ludwigshafen, Germany.
ix) Polyoxyethylenalkylethery, například polyoxyethylenglykolethery alkoholů obsahujících 12 až 18 atomů uhlíku, například Polyoxyl 2-, 10- nebo 20-cetylether nebo Polyoxyl 4- nebo 23-8CZ 301967 B6 laurylether, nebo polyoxyl 2-, 10— nebo 20-oleylether, nebo Polyoxyl 2-, 10-, 20- nebo 100stearylether, známý a komerčně dostupný pod ochrannou známkou Brij® například od společnosti 1CI. Zvláště výhodným produktem z této třídy sloučenin je například Brij® 35 (Polyoxyl 23 laurylether) nebo Brij® 98 (Polyoxyl 20 oleylether) (Fiedter, citováno výše, 1, strana 259;
Handbook of Pharmaceutical Excipients, citováno výše, strana 367).
Podobnými produkty, které se mohou použít, jsou polyoxyethylenpolyoxypropylen-alkylethery, například polyoxyethylen-polyoxypropylen-ethery alkoholů obsahujících 12 až 18 atomů uhlíku, například polyoxyethylen-20-polyoxypropylen-4—cetylether, který je známý a komerčně dosio tupný pod ochrannou známkou Nikkol PBC® 34, například od společnosti Nikko Chemicals Co.,
Ltd. (Fiedler, citováno výše, díl 2, strany 1239).
x) Tokoferylpolyethylenglykolestery kyseliny jantarové rozpustné ve vodě (TPGS), které mají polymerační číslo asi 1000, dostupné například od společnosti Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA.
xi) Polyglycerolestery mastných kyselin s například 2 až 20, například 10 glycerolovými jednotkami. Složka mastné kyseliny může zahrnovat jak nasycené, tak nenasycené mastné kyseliny, které mají délku řetězce například 8 až 18 atomů uhlíku. Zvláště vhodný je například dekaglycerylmonolaurát nebo dekaglycerylmonomyristát, známé a dostupné pod ochrannou známkou Decaglyn® 1-L nebo Decaglyn® 1-M, v tomto pořadí, například od společnosti Nikko Chemicals
C., Ltd (Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 1228).
xii) Polyethylengiykolglycerylestery mastných kyselin. Ester mastné kyseliny může zahrnovat mono a/nebo di a/nebo triester mastné kyseliny. Mastná kyselina může zahrnovat jak nasycenou, tak nenasycenou mastnou kyselinu, která má délku řetězce 12 až 18 atomů uhlíku. Polyethylenglykoly mohou obsahovat 10 až 40jednotek [CH2-CH2-O], například 15 nebo 30jednotek.
Zvláště vhodný je polyethylenglykol (15) glycerylmonostearát nebo polyethylenglykol (15) glyceiylmonooleát, které jsou komerčně dostupné například pod obchodním názvem TGMS®-15 nebo TGMO®-15, od společnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. D81e je vhodný polyethylenglykol (30) glycerylmonooleát, který je komerčně dostupný například pod názvem Tagat® O, například od společnosti Goldschmidt (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 1502-1503).
xiii) Steroly ajejich deriváty, například cholesteroly ajejich deriváty, zejména fytosteroly, například produkty obsahující sitosterol, campesterol nebo stigmasterol, a jejich ethylenoxidové adukty, například sójové steroly ajejich deriváty, například polyethylenglykolsteroly, například polyethylenglykolfytosteroly nebo polyethylenglykol sójové steroly. Polyethylenglykoly mohou obsahovat 10 až 40 jednotek [CH2-CH2-O], například 25 nebo 30 jednotek. Zvláště vhodný je polyethylenglykol (30) fytosterol, který je komerčně dostupný například pod ochrannou známkou Nikkol BPS®_30, například od společnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. Dále je vhodný polyethylenglykol (25) sójový sterol, který je komerčně dostupný například pod obchodním názvem Generol® 122 E 25, například od společnosti Henkel (H. Fiedler, citováno výše, díl 1, strana 680).
Je také výhodné, že povrchově aktivními látkami mohou být také komplexní směsi obsahující vedlejší produkty nebo nezreagované výchozí látky obsažené při jejich přípravě, například povrchově aktivní látky připravené polyoxyethylací mohou obsahovat další postranní produkty, například polyethylenglykol.
Výhodná je povrchově aktivní látka, která má hydrofilně lipofilní rovnováhu (HLB) 8 až 17. Hodnota HLB je s výhodou střední hodnota HLB.
Vybraná povrchově aktivní látka má s výhodou hodnotu hydrofilně lipofilní rovnováhy (HLB) nejméně 10, například Cremophor.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde je povrchově aktivní činidlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří (i) produkt reakce přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a ethylenoxidu a (ii) polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin.
-9CZ 301967 B6
S výhodou leží relativní poměr druhé složky(ek), lipofilní složky a povrchově aktivní látky v oblasti „mikroemulze“ na standardním třísměnném diagramu. Takto získanými kompozicemi jsou mikroemulzní prekoncentráty o vysoké stabilitě, které jsou schopné po přidání vody poskytnout mikroemulzi o střední velikosti částic < 200 nm.
Standardní trísměnné diagramy, například fázové diagramy, se mohou generovat běžným způsobem, který je popsaný například v patentové přihlášce GB 2 222 770 v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/13273.
V dalším alternativním provedení se předkládaný vynález týká cyklosporinové nebo makrolidové kompozice, která obsahuje:
1) cyklosporin nebo makrolid jako aktivní složku;
2) druhou složku, která je definovaná výše;
3) jednu nebo směs dvou nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem a monoglycerid mastné kyseliny jako olejová složka a
4) povrchově aktivní látka, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováhy) 8 až 17, například v želatinovém obalu obsahujícím polyethylenglykol a propyíenglykol jako změkčovadlo.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje cyklosporinový nebo makrolidový přípravek, který obsahuje kompozici zahrnující
1) cyklosporin nebo makrolid jako aktivní složku a 2) druhou složku, která je popsaná výše.
Ačkoli se v takové kompozici mohou použít jakékoli farmaceuticky přijatelné složky vybrané ze skupiny popsané výše jako sekundární složky, jsou určité složky výhodné. Patří mezi ně Sunfat®GDCN, Lauroglykol®90, oleylalkohol, olejová kyselina, alkylenpolyolether nebo ester, například polyglykolized glyceridy.
Předkládaný vynález tedy v dalším provedení poskytuje cyklosporinový nebo makrolidový přípravek, který zahrnuje kompozici obsahující
l) cyklosporin nebo makrolid jako aktivní složku a 2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) glyceryldiester mastné kyseliny obsahující 6 až 16 atomů uhlíku, (ii) propylenglykolmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, (iii) mastné alkoholy.
Taková kompozice, která je také kompozicí podle předkládaného vynálezu, může popřípadě, pokud je to vhodné dále obsahovat jakoukoli jinou složku, která je popsaná podle vynálezu, v množství popsaném podle vynálezu.
Kompozice se mohou formulovat jakýmkoli běžným způsobem za použití postupů popsaných v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/36610 (PCT/KR/98), jejíž obsah je zde uveden jako odkaz, nahrazením propylenkarbonátu sekundární složkou.
Pokud je to vhodné, může být také přítomen polyethylenglykol, který má vysokou teplotu varu, je netěkávý a rozpouští cyklosporin. Ačkoli se může v kompozici podle předkládaného vynálezu použít jakýkoli polyethylenglykol, který se může zkapalnit, s výhodou se může použít polyethylenglykol (PEG) o molámí hmotnosti 200 až 600, s výhodou PEG 200.
- 10CZ 301967 B6
V předkládaném vynálezu, v dalším alternativním provedení, se může jako složka podle předkládaného vynálezu použít směs polyethylenglykolu a druhé složky a může se obecně přidat v poměru 1:0,1-5, s výhodou 1:0,1-3, nejvýhodněji 1:0,2-2, podle hmotnosti.
V kompozici podle předkládaného vynálezu, v dalším alternativním provedení, se může druhá složka použít s výhodou v poměru 0,1 až 10 hmotnostních dílů, výhodněji 0,5 až 8 hmotnostních dílů a nej výhodněji 1 až 5 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.
Třetí složka, která se může použít v emulzním, například mikroemulzním, prekoncentrátu podle io předkládaného vynálezu, je lipofilní, například olejová složka. Jako lipofilní, například olejová složka, podle předkládaného vynálezu se může použít jedna nebo směs dvou nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, kterou tvoří esterifikované sloučeniny mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglyceridy mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud jsou přítomny) a monoglyceridy mastné kyseliny. Esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, která se může použít podle předkládaného vynálezu, může zahrnovat esterifikovanou sloučeninu mastné kyseliny obsahující 8 až 20 atomů uhlíku a primární alkohol obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, například isopropylmyristát, isopropylpalmitát, ethyllinoleát, ethyloleát a tak dále, přičemž výhodnou esterifikovanou sloučeninou je sloučenina kyseliny linolové a ethanolu. Dále jako triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomen) se může použít triglycerid nasycené mastné kyseliny obsahující 8 až 10 atomů uhlíku, přičemž jako triglycerid rostlinného oleje nasycené mastné kyseliny je nejvýhodnější triglycerid kyseliny kapry lové/kaprinové. Monoglycerid mastné kyseliny, který se může také použít jako lipofilní, například olejová složka podle předkládaného vynálezu, zahrnuje monoglycerid mastné kyseliny obsahující 18 až 20 atomů uhlíku, zvláště monoglycerid kyseliny olejové.
V mikroemulzním prekoncentrátu podle předkládaného vynálezu se může lipofilní, například olejová, složka použít v poměru 1 až 10 dílů hmotnostních, s výhodou 2 až 6 dílů hmotnostních, na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.
V dalším alternativním provedení jsou s výhodou monoglycerid mastné kyseliny a ester mastné kyseliny přítomné jako lipofilní, například olejová, složka například v poměru 1 : 1 až 1 : 2, například 1 : 1 až 1 : 1,2.
V dalším alternativním provedení je popřípadě také přítomen triglycerid kyseliny kaprylové/35 kaprinové, například v poměru k ethyl linoleátu 1 : 0,05 až 1, například 1 : 0,1 až 0,2.
V olejové směsi použité jako lipofilní, například olejová, složka podle předkládaného vynálezu se může směšovací poměr monoglycerid mastné kyše líny: esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu: triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomen) obecně v rozmezí 1 : 0,1-5 : 0,1-10, s výhodou v rozmezí 1 : 0,1-3,0 : 0,1-3,0, na základě hmotnosti.
Čtvrtou složkou, která se může použít v kompozici podle předkládaného vynálezu, je povrchově aktivní látka. Vhodné povrchově aktivní látky pro použití podle předkládaného vynálezu, zahr45 nují jakékoli farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky, které mají hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováhy) 8 až 17, které jsou schopné stabilně emulgovat lipofilní Část kompozice obsahující lipofilní, například olejovou, složku obsahující cyklosporin a část obsahující druhou složku a kosurfaktant ve vodě za vzniku stabilní mikroemulze. Příklady výhodných povrchově aktivních látek podle předkládaného vynálezu zahrnují polyoxyethylenové produkty přírodních nebo hydrogenovaných rostlinných olejů, polyoxyethylen-sorbitanestery mastných kyselin a podobně, například Nikkol® HCO-50, Nikkol® HCCM0, Nikkol® HCO-60, Tween® 20, Tween® 21, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 80, Tween® 81, a tak dále. S výhodou se mohou použít například polyoxyethylen (50)- nebo polyoxyethylen (40)- hydrogenovaný ricínový olej, který je komerčně dostupný po ochrannou známkou Nikkol ® HCO-50 nebo Nikkol® HCO-40, v tomto pořadí, (NIKKO Chemical Co., Ltd.) a polyoxyethylen (20) sorbítanmonolaurát, který je
- 11 CZ 301967 B6 komerčně dostupný pod ochrannou známkou Tween“ 20 (ICI Chemicals), který má hodnotu čísla kyselosti nižší než 1, číslo zmýdelnění 48 až 56, hydroxylové číslo 45 až 55 a hodnotu pH (5 %) 4,5 až 7,0.
V dalším alternativním provedení povrchově aktivní činidlo zahrnuje jakákoli výše uvedená povrchově aktivní činidla samotná nebo s výhodou v kombinaci dvou nebo více povrchově aktivních činidel vybraných z výše uvedených povrchově aktivních činidel. V kompozici podle předkládaného vynálezu se mohou povrchově aktivní činidla použít v poměru 1 až 10 hmotnostních dílů, s výhodou v poměru 2 až 8 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.
Dále když se v kompozici podle předkládaného vynálezu použije směs dvou povrchově aktivních činidel, tj. polyoxyethylen (50) hydrogenovaného ricínového oleje a polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurátu je konstituční poměr polyoxyethylen (50) hydrogenovaného ricínového oleje : polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurátu s výhodou 1:0,1-5, výhodněji 1:0,5-4, nejvýhodněji
1:0,1-0,25, podle hmotnosti.
V dalším alternativním provedení jsou v kompozici podle předkládaného vynálezu přítomny až čtyři složky s výhodou v poměru cyklosporin nebo makrolid : druhá složka : lipofílní, například olejová složka : povrchově aktivní látka = 1 : 0,1- 10 : 1-10 : 1-10, a výhodněji v poměru cyklo20 sporin nebo makrolid : druhá složka : lipofílní, například olejová, složka : povrchově aktivní činidlo = 1 : 0,5-8: 2-6 : 2-8, hmotnosti.
Další látkou, která se může například použít, je hydrofilní další povrchově aktivní látka, například blokový kopolymer, poloxamer polyoxyethylen-polyoxypropylen, kteiý je kapalný při tep25 lotě místnosti. Takový blokový kopolymer se prodává pod obchodním názvem Pluronic® L10, L31, L35, L43, L44 (poloxamer 124), L101, 31R1, kdy poloxamer 124, který je farmaceuticky přijatelný, se s výhodou použije jako směs se sekundární složkou uvedenou výše. Poloxamer 124 je také dostupný pod obchodním názvem Lutrol® nebo Synperonic® PE L44. Poloxamer je hydrofilní, vysokomo leku lamí povrchově aktivní látka, která má molekulovou hmotnost 2000 až
1 8000, která se může použít jako rozpouštědlo pro medicinální složky, emulze lipidů, základy mastí, pojivá nebo činidla pro potahování tablet, gelující činidla a tak dále. Ačkoli vlastnosti poloxamerů závisí na jejich sériích, jsou tepelně stabilní a mají bod vzplanutí 260 °C. Poloxamer 124 se narozdíl od jiných poloxamerů snadno rozpouští v organických rozpouštědlech, jako je propylenglykol nebo xylen. Dále ve srovnání se všemi jinými rozpouštědly používanými podle dosavadního stavu techniky v oblasti cyklosporinových prostředků není poloxamer hygroskopický. Nedochází tedy ke změně konstitučního poměru rozpouštěním želatinového obalu, permeaci nebo odpařením.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde je dále přítomna další hydrofilní povrchově aktivní látka (kosurfaktant), například blokový kopolymer polyoxyethylenpolyoxypropylenu.
V dalším alternativním provedení, když se ve druhé složce podle předkládaného vynálezu použije směs druhé složky a blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylenu v kapalném stavu pri teplotě místnosti, mohou se kombinovat v poměru 1:0,1-5, s výhodou 1:0,1 až 3, výhodněji 1:0,1-1 (hmotnostně).
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde druhá složka a hydrofilní kosurfaktant, například blokový kopolymer polyoxyethylenpoly50 oxypropylenu, se kombinují v poměru 1 : 0,1 až 5 na základě hmotnosti.
Ve farmaceutické kompozici podle předkládaného vynálezu, v dalším alternativním provedení, je poměr cyklosporinu k hydrofilnímu kosurfaktantu s výhodou 1:0,1-1, výhodněji 1:0,5-0,8 na základě hmotnosti.
- 12CZ 301967 B6
Emulzní, například mikroemulzní, prekoncentrované kompozice, například ty, které jsou popsány v příkladech dále, mohou vykazovat dobré stabilní vlastnosti, což naznačují standardní testy stability, například mají skladovatelnost až jeden, dva nebo tři roky a dokonce vyšší. Mikroemulzní prekoncentrované kompozice podle předkládaného vynálezu poskytují stabilní mikro5 emulze například až do jednoho dne, nebo déle, například jeden den.
Farmaceutická kompozice může také obsahovat další přísady nebo složky, například antioxidanty (jako je askorbylpalmitát, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) a tokoferoly) a/nebo konzervační látky. V dalším alternativním provedení tyto přísady nebo složky mohou tvořit asi 0,05 až 1 % celkové hmotnosti kompozice. Farmaceutická kompozice může také obsahovat sladidla nebo příchutě v množství až 2,5 nebo 5 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti kompozice. Antioxidantem je s výhodou α-tokoferol (vitamin E).
Podrobnosti o přísadách podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v Fiedler, Η. P., citováno výše; „Handbook of Pharmaceutical Excipients“, citováno výše; nebo se mohou získat od odpoví dajíc ich výrobců, přičemž je obsah těchto dokumentů uveden jako odkaz.
Pokud není uvedeno jinak, jakýkoli uhlíkový řetězec obsahuje 1 až 18 atomů uhlíku, například 10 až 18 atomů uhlíku, přičemž pokud jde o polymemí skupiny obsahuje koncová skupina 2 nebo
3 atomy uhlíku.
Je výhodné, když předkládaný vynález zahrnuje
a) pokud se týče složky 2), jakékoli složky i) až xi) samostatně nebo v kombinaci s jednou, dvěma nebo více jinými složkami i) až xi),
b) pokud se týče složky 3), jakékoli lipofílní složky specifikované výše samostatně nebo kombinaci,
c) pokud se týče složky 4), jakékoli povrchově aktivní látky specifikované výše, například povrchově aktivní látky i) až xiii), samostatně nebo v kombinaci.
Farmaceutické kompozice vykazují zvláště výhodné vlastnosti, když se podávají perorálně; například ve smyslu konzistence a vysoké úrovně biologické využitelnosti dosažené při standardních testech biologické využitelnosti, například dvakrát až čtyřikrát vyšší, než emulze. Tyto testy se provádějí na zvířatech, například krysách nebo psech nebo zdravých dobrovolnících za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) nebo specifické nebo nespecifické monoklonální sady pro určení hladiny léčebné látky, například makrolidu v krvi. Například kompozice z příkladu 1 podávaná p.o. psům může poskytnout překvapivě vysoké hodnoty Cmax, což bylo detekováno pomocí ELIS A za použití specifické monoklonální protilátky.
V jednom specifickém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob perorálního podávání farmaceutické kompozice, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání cyklosporinové nebo makro lidové kompozice podle předkládaného vynálezu pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
Farmakokinetické parametry, například absorpce a hladina v krvi, jsou také překvapivě snadněji předpověditelné a mohou se tedy eliminovat problémy při podávání s proměnlivou absorpcí. Dále jsou farmaceutické kompozice účinné s tenzidními materiály, například solemi žlučové kyseliny, které jsou přítomny v gastrointestinálním traktu. To znamená, že farmaceutické kompozice jsou plně dispergovatelné ve vodném systému obsahujícím takové přírodní tenzidy a jsou tedy schopné poskytnout in šitu mikroemulzní systémy, které jsou stabilní a nevykazují srážení aktiv50 ního činidla nebo jiné porušení jemné částicové struktury. Působení farmaceutické kompozice po orálním podání zůstává zcela nezávislé a/nebo není narušitelné relativní přítomností nebo nepřítomností solí žlučové kyseliny v jakémkoli čase nebo pro jakéhokoli daného jednotlivce.
- 13CZ 301967 B6
Kompozice poule předkládaného vynálezu snižuje proměnlivost inter- a intra- odezvy pacienta na dávku.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje způsob snížení proměnlivosti úrovně biolo5 gické využitelnosti cyklosporinu nebo makro lidu u pacienta během léčení cyklosporinem nebo makro lidem, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání orální farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu.
V dalším alternativním provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutické io kompozice, která je definovaná výše, kdy způsob zahrnuje uvedení (1) druhé složky; (2) lipofílní složky; (3) povrchově aktivního činidla do směsi a přidání aktivního činidla, například cyklosporinu nebo sloučeniny ze třídy makrolidů. Pokud je to vhodné, kompozice se může upravit do jednotné dávkovači formy například plněním kompozice do želatinových tobolek.
is Popřípadě se mohou se složkami (1), (2) a (3) smísit současně s přidáním aktivního činidla nebo po jeho přidání další složky nebo přísady, zejména hydrofilní složka, například ethanol.
Kompozice se může kombinovat s vodou nebo vodným rozpouštědlem tak, že se získá emulze, například mikroemulze.
Přihlašovatelé také uvažují emulzní, například mikroemulzní, prekoncentrované kompozice, které mohou být prosté přečištěného rybího oleje a/nebo ethanolu a/nebo transesterifikovaného ethoxylovaného rostlinného oleje.
Bylo také zjištěno, že se stabilní kompozice obsahující makrolidy může získat formulováním makrolidů do kyselého prostředí. Rozumí se, že kompozice jsou stabilní, když makrolidová léčebná látka zůstane zcela neporušená po dnech nebo týdnech pri teplotě místnosti (25 °C),
Kyselina může být rozpustná v lipidu a/nebo rozpustná v ethanolu. Kyselinou může být například mastná kyselina, například kyselina olejová. Kyselinou může být karboxy lová kyselina, například mono-, di nebo tri-karboxylová kyselina a s výhodou mono- nebo dikarboxylové kyselina. Kyselina může obsahovat jednu nebo více hydrofilních skupin, například hydroxylové skupiny a s výhodou jednu nebo dvě hydrofilní skupiny. Vhodnými kyselinami pro použití podle předkládaného vynálezu jsou kyselina malonová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina D35 jablečná, kyselina L-jablečná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina benzoová nebo kyselina mléčná nebo kyselina s podobným pKa, například 2 až 7. Mezi výhodné kyseliny patří kyselina malonová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová a kyselina mléčná. Výhodnější je kyselina malonová.
Výhodné množství kyseliny se může určit běžným experimentováním. Hmotnostní poměr makrolidu ke kyselině v kompozici podle předkládaného vynálezu může být až 20:1, například 1:5 až 5:1, například 1:1. V dalším alternativním provedení může být kyselina přítomna v množství 0,05 % až 5 % hmotnostních kompozice.
V dalším alternativním provedení může být makrolid přítomen v množství 1 až 15 % hmotnosti kompozice,
Typ farmaceutické kompozice není kritický. Může být pevná, ale s výhodou je kapalná. Makrolid může být například formulován do emulzního, například mikroemulzního, prekoncentrátu nebo emulzního prekoncentrátu, jak je definováno výše a kombinován s množstvím kyseliny. Kyselinou stabilizované kompozice se mohou podávat enterálně, například perorálně, například jako tobolky nebo roztoky pro pití nebo parenterálně, například jako koncentrovaná infuze. Perorální podávání je výhodné.
-14CZ 301967 B6
Využitelnost všech farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu se může pozorovat pomocí standardních klinických testů například při známých indikacích dávek aktivního činidla získáním odpovídající hladiny aktivního činidla v krvi; například za použití dávek 2,5 mg až 1000 mg aktivního činidla za den u 75kilogramového savce, například dospělého člověka a na standardních zvířecích modelech. Zvýšená biologická využitelnost aktivního činidla, kterou prostředky poskytují, se může pozorovat při standardních testech na zvířatech a při klinických testech, jak je například popsáno výše.
Optimální dávka aktivního činidla, které se má podávat konkrétnímu pacientovi, se musí volit io opatrně, protože individuální odezva a metabolismus makrolidové sloučeniny, například rapamycinu, může být různý. Může být vhodné monitorovat hladiny aktivního činidla v krevním séru pomocí rádioimunotestu, testu monoklonálních protilátek nebo jiným vhodným běžným způsobem. Dávkování makrolidu se bude obecně pohybovat mezi 1 až 1000 mg na den, například
2,5 mg až 1000 mg na den u 75kilogramové dospělé osoby, s výhodou 25 až 500 mg, přičemž optimální dávka je asi 50 až 100 mg na den. Uspokojivých výsledků se dosáhne při podávání asi 75 mg na den, například ve formě dvou tobolek, kdy jedna obsahuje 50 mg a jedna obsahuje 25 mg; nebo tří tobolek, kdy každá obsahuje 25 mg. Dávky cyklosporinu mohou být 25 až 1000 mg na den (s výhodou 50 až 500 mg) a dávky FK 506 mohou být 2,5 mg až 1000 mg na den (s výhodou 10 mg až 250 mg). Pro podávání 40-0-(2-hydroxy)ethylrapamycinu byla indi20 kována denní dávka 0,5 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
Farmaceutické kompozice jsou s výhodou upraveny do jednotné dávkovači formy, například plněním kompozice do tobolek pro orální podávání. Obal tobolky může být z měkké nebo tvrdé želatiny. Pokud je farmaceutická kompozice v jednotné dávkovači formě, bude každá jednotná dávka vhodně obsahovat 10 až 100 mg aktivního Činidla, výhodněji 10 až 50 mg; například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Tyto jednotné dávkovači formy jsou vhodné pro podávání 1 až 5krát denně v závislosti na konkrétním účelu léčby, fázi léčby a podobně.
Pokud je to však vhodné, mohou být farmaceutické kompozice ve formě roztoků pro pití a mohou obsahovat vodu nebo jakýkoli vodný systém, poskytující emulzní, například mikroemulzní systém vhodný pro pití.
Farmaceutické kompozice jsou zvláště vhodné pro léčení a prevenci stavů popsaných na stranách 40 a 41 v EP 427 680 a na stranách 5 a 6 v PCT/EP93/02604, přičemž obsah těchto přihlášek je zde uveden jako odkaz.
Farmaceutické kompozice jsou zvláště vhodné pro:
a) léčení a prevenci odmítnutí transplantovaných orgánů nebo tkání, například pri léčení příjemce transplantátu srdce, plic, srdce a plic současně, jater, ledvin, slinivky břišní, kůže nebo rohovky.
Farmaceutické kompozice jsou také určeny pro prevenci nemoci štěp versus hostitel, která se někdy vyskytne po transplantaci kostní dřeně;
b) léčení a prevenci autoimunních onemocnění a zánčtlivých stavů, zejména zánětlivých stavů s etiologii zahrnují autoimunní složky, jako je arthritida (například revmatoidní arthritida, postupujíc chronická arthritida a deformační arthritida) a revmatoidních onemocnění; a
c) léčení mnohočetné odolnosti proti lékům (MDR).
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje použití kompozice podle předkládaného vynálezu pri výrobě léků pro léčení a prevenci autoimunních nebo zánětlivých onemocnění nebo pro léčení a prevenci odmítnutí transplantátu nebo pro léčení mnohočetné odolnosti proti lékům.
Makrolidová aktivní Činidla také vykazují protinádorovou a antifungální aktivitu a farmaceutické kompozice se tedy mohou použít jako protinádorová a antifungální činidla.
- 15CZ 301967 B6
Obsahy všech odkazů uvedených výše zejména u příkladu sloučenin jsou zde uvedeny formou referencí a každý z příkladů sloučenin se může v příkladech uvedených níže použít jako makrolid.
Příklady provedení vynálezu
Následuje popis kompozic podle předkládaného vynálezu, který slouží pouze pro ilustraci. Pokud není uvedeno jinak, složky jsou uvedeny v % hmotnostních vzhledem k celé kompozici.
i o M iglyol® 812 je od společnosti Condea company, Německo.
Lab rafii® M 2125 CS, Gelucire® 44/14, Maisine®, Lauroglykol® 90 jsou od společnosti Gattefossé, Francie.
Tegin® Oje příkladem mono-glyceridu, který má asi 55 až 65% čistotu, zbytek tvoří diglyceridy, získá se od společnosti Goldschmitt, Essen, Německo.
Neobee® M-5 F je od společnosti Stepán Europe, Francie.
GMOrphic® 80 je příkladem mono-glyceridu, který má asi 94% čistotu, zbytek tvoří diglyceridy, získá se od společnosti Eastman Chemicals Co., Kingsport, CN, USA.
Syn peron ic® PE L44 je příkladem poloxameru od společnosti ICI, UK.
Simulsol® 01-50 je od společnosti Seppic, Francie.
Cremophor® RH 40 je od společnosti BASF, Německo.
Sunfat® GDC-N je od společnosti Taiyo Kagaku Co., Japonsko.
Ceticol® HE je od společnosti Henkel KGaA, Německo.
Měření velikosti částic se provádí při 20 °C při zředění 1 ml kompozice v 10 až 100 ml vody pomocí fotonové korelační spektroskopie za použití například zařízení Malvem ZetaSizer No. 3 od společnosti Malvem Instruments.
Příklad 1
Příprava roztoků pro pití
Připraví se kompozice o následujícím složení. Některé kompozice jsou kalné, ale po zahřátí na 40 °C, při zředění 1:10 poskytnou průhlednou, průsvitnou kapalinu, která obsahuje částice, jejichž velikost se měří Zetasizerem.
-16CZ 301967 B6
SLOŽKA MNOŽSTVÍ
I II III IV
% % % %
Cyklosporin A 10 10 10 10
Triethylcitrát 10 14 5 5
Cremophor® RH4 0 40 43,75 43,11 42,5
Synperonic®PE L44 5,71 6,00 6,07 6,07
GMOrphic® 80 8 2 - 8,5
Tegin® 0 - - 8,5 -
Labrafil® M 2125 CS 5,71 6,25 5,10 6,07
Miglyol® 812 20,57 18,0 21,86 21,86
Alfa-tokoferol - - 0,36 -
střední vel. kapek (nm) 30 36 32 29
V VI
% %
Cyklosporin A 10 10
N-methylpyrrolidon 9 9
Simulsol® OL-50 63 54
Neobee® M-5 F 13 27
střední vel. kapek (nm) 28 37
VII VIII IX X
% % % %
Cyklosporin A 10 5 10 8
Cremophor® RH40 45 22,5 45 36
Sunfat® GDC-N 27 13.5 - -
Lauroglykol® 90 - - 36 28.8
Propylene glykol 18 9 9 7.2
Gelucire® 44/14 - - 50 - 20
střední vel. kapek (nm) 33 36 31 21
- 17CZ 301967 B6
XI XII XIII
% % %
Cyclosporin A 10 3 10
Cremophor® RH4 0 54 43,2 63
Oleylalkohol 18 14,4 -
Kyselina olejová - - 18
Propylenglykol 13 14,4 9
Gelucire® 44/14 - 20 -
střední vel. kapek (nm) 26 18 39
XV XVI XVII
% % %
Cyklosporin A 10 10 10
Cremophor® RH40 38,6 38,6 38,6
Cetiol® HE 9,5 - -
Acetyltriethylcitrát - 9,5 -
N-Methylpyrrolidon - - 9,5
Benzylalkohol - - -
Ethanol 9,5 9,5 9,5
Maisine® 32,4 32,4 32,4
střední vel. kapek (nm) 34 25 31
XIX XX
% %
Cyklosporin A 10 10
Cremophor® RH4 0 38,6 38,6
Propylenglykol 9,5 9,5
Ethanol 9,5 9,5
Kyselina olejová 17,4 17,4
Labrafil® 1944CS IS -
Labrafil® 2125 CS - 15
střední vel. kapek (nm) 29 31
XIV %
50.4
14.4 7,2
XVIII %
38,6
9, 5 9,5
32,4
- 18CZ 301967 B6
Tyto kompozice se mohou opouzdřit do tvrdých a měkkých želatinových tobolek.
Další příklady se mohou uskutečnit za vyloučení Synperonic® PE L44, GMOrphic® 80, Tegin® O, Labrafil® M 2125 CS, Alpha-tokoferolu, ethanolu, propylenglykolu.
Další příklady se mohou uskutečnit nahrazením triethylcitrátu, N-methylpyrrolidonu, Sunfat® GDC-N, Lauroglykol® 90, oleylalkoholu, Cetiol® HE, acetyltriethylcitrátu, benzylalkoholu, nebo kyseliny olejové jakoukoli druhou složkou specifikovanou výše.
io Příklady ilustrují kompozice vhodné například pro prevenci odmítnutí transplantátu nebo pro léčení auto imunních onemocnění pomocí podávání 1 až 5 jednotkových dávek/den při dávce 2 až 5 mg/kg na den. Příklady jsou popsány s ohledem na Cyklosporin, ale za použití jakéhokoli makrolidu nebo jiného aktivního činidla se mohou získat ekvivalentní kompozice.
Při vizuální kontrole po zředění tvoří každá kompozice čirou a stabilní mikroemulzi.

Claims (4)

1. Kompozice ve formě mikroemulzní ho prekoncentrátu vhodného pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje
25 1) cyklosporin nebo makrolid a nosič obsahující
2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) glyceiylmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, (ii) propylenglykolmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, (iii) mastné alkoholy, a
30
3) lipofílní složku a
4) povrchově aktivní látku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) produkt reakce přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a ethylenoxid a (ii) polyoxyethylensorbitan estery mastné kyseliny, pod podmínkou, že pokud složka 2) obsahuje směs mono, diglyceridů mastných kyselin obsahu35 jících 8 až 10 atomů uhlíku, jmenovaná kompozice je prostá triglyceridů mastné kyseliny obsahujícího 6 až 12 atomů uhlíku.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipofílní složka je vybraná ze skupiny, kterou tvoří
40 (i) transesterifikovaný ethoxylovaný rostlinný olej, (ii) směs mono-, di- a triglyceridů, (iii) propylenglykol mono- a di-estery mastných kyselin a (iv) esterifikované sloučeniny mastné kyseliny a primárního alkoholu.
45 3. Kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje jeden nebo více antioxidantů vybraných ze skupiny, kterou tvoří askorbylpalmitát, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) a tokoferol v množství 0,05 až 1 % hmotnostní vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.
50 4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že přítomným antioxidantem je a-tokoferol.
5. Kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje cyklosporin nebo makrolid v množství 1 až 15 % hmotnosti kompozice.
- 19CZ 301967 B6
6. Kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje druhou složku v množství 5 až 50 %, lipofilní složku v množství 5 až 85 % a povrchově aktivní látku v množství 5 až 80 % hmotnosti nosiče.
7. Kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že relativní poměr cyklosporinu nebo makro lidu, druhé složky, lipofilní složky a povrchově aktivní látky ve jmenované kompozici je takový, že po zředění vodou na poměr 1 hmotnostní díl jmenované kompozice k 1 až 10 hmotnostním dílům vody spontánně vznikne mikroemulze oleje ve io vodě, která má částice o průměrné velikosti menší než 200 nm.
8. Kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že cyklosporinem je Cyklosporin A.
is 9. Kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že poměr cyklosporin, nebo makrolid : druhá složka : lipofilní složka : povrchově aktivní látka je 1 : 0,1 až 10 : 1 až 10 : l až 10 na základě hmotnosti.
10. Kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je
20 dále přítomna hydrofilní další povrchově aktivní látka.
11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že další hydrofilní povrchově aktivní látka je blokový kopolymer po lyoxy ethy len polyoxypropylen.
25 12. Kompozice podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že jsou druhá složka a další hydrofilní povrchově aktivní látka smíseny v poměru 1 : 0,1 až 5 na základě hmotnosti.
13. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkovači formě.
14. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, pro použití v medicíně.
15. Použití kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci odmítnutí transplantátu tkáně nebo orgánu nebo onemocnění štěp-versus-hostitel.
16. Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků l až 14 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci autoimunního nebo zánětlivého onemocnění.
17. Kompozice definovaná podle kteréhokoli z nároků lažl4, vyznačující se tím,
40 že je ve formě měkké nebo tvrdé želatinové tobolky.
CZ20003222A 1998-03-06 1999-03-04 Mikroemulzní prekoncentrát obsahující cyklosporin CZ301967B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9804742.6A GB9804742D0 (en) 1998-03-06 1998-03-06 Organic compounds
GBGB9805104.8A GB9805104D0 (en) 1998-03-10 1998-03-10 Organic compounds
GBGB9805199.8A GB9805199D0 (en) 1998-03-11 1998-03-11 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003222A3 CZ20003222A3 (cs) 2000-12-13
CZ301967B6 true CZ301967B6 (cs) 2010-08-18

Family

ID=27269231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003222A CZ301967B6 (cs) 1998-03-06 1999-03-04 Mikroemulzní prekoncentrát obsahující cyklosporin

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP1354582A3 (cs)
JP (2) JP2002505271A (cs)
KR (1) KR100443306B1 (cs)
CN (1) CN1195495C (cs)
AR (1) AR015729A1 (cs)
AT (1) ATE277599T1 (cs)
AU (1) AU749217B2 (cs)
BE (3) BE1012400A5 (cs)
BR (1) BR9908597A (cs)
CA (1) CA2322845C (cs)
CO (1) CO4930289A1 (cs)
CZ (1) CZ301967B6 (cs)
DE (2) DE19983012T1 (cs)
ES (1) ES2228014T3 (cs)
FR (4) FR2775596B1 (cs)
GB (1) GB2350791B (cs)
HK (2) HK1034038A1 (cs)
HU (1) HUP0101080A3 (cs)
ID (1) ID25908A (cs)
IL (2) IL138248A0 (cs)
IT (1) IT1313550B1 (cs)
MY (1) MY129274A (cs)
NO (1) NO331800B1 (cs)
NZ (1) NZ506644A (cs)
PE (1) PE20000324A1 (cs)
PT (1) PT1059913E (cs)
SK (1) SK285139B6 (cs)
TR (1) TR200002586T2 (cs)
TW (3) TWI248368B (cs)
WO (1) WO1999044584A1 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9916063A (pt) * 1998-12-11 2002-01-22 Pharmasolutions Inc Composições auto-emulsificantes para medicamentos fracamente solúveis em água
DE69939335D1 (de) * 1998-12-30 2008-09-25 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
GB2362573A (en) * 2000-05-25 2001-11-28 Cipla Ltd Cyclosporin formulation
WO2001032143A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Ltd. A pharmaceutical composition for the administration of water-insoluble pharmaceutically active substances and a process for preparation thereof
WO2001032142A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Limited Cyclosporin formulation
GB0008785D0 (en) * 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DE10024451A1 (de) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
WO2003002095A1 (fr) * 2001-06-28 2003-01-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparation d'une micro-emulsion de type huile-eau
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
GB2391471B (en) * 2002-08-02 2005-05-04 Satishchandra Punambhai Patel Pharmaceutical compositions
KR20040047056A (ko) * 2002-11-29 2004-06-05 한미약품 주식회사 비페닐디메틸디카복실레이트의 경구용 마이크로에멀젼조성물
US8802116B2 (en) 2003-02-27 2014-08-12 Novasel Australia Pty. Ltd. Poloxamer emulsion preparations
KR20040084240A (ko) * 2003-03-27 2004-10-06 (주) 코스메디 고형지질나노입자, 이를 함유하는 활성성분 전달용약학조성물 및 이의 제조방법
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
AU2005302501A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Novartis Ag Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions
MX2007011250A (es) 2005-03-21 2007-11-14 Ivax Pharmaceuticals Sro Inhibidor de la cristalizacion y su uso en capsulas de gelatina.
CN101032620B (zh) * 2007-03-08 2010-05-19 上海凯昭医药科技有限公司 一种环孢素自乳化制剂及其制备方法
US20090130198A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-21 Innopharmax Inc. Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
PL2268160T3 (pl) 2008-03-20 2013-05-31 Virun Inc Emulsje zawierające pochodną PEG tokoferolu
EP2268274B1 (en) 2008-03-20 2012-05-16 Virun, Inc. Vitamin e derivatives and their uses
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
JP5567909B2 (ja) * 2010-06-17 2014-08-06 東洋カプセル株式会社 タクロリムス含有カプセル剤
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
JO3337B1 (ar) 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
JP5717034B2 (ja) * 2012-08-27 2015-05-13 丸和バイオケミカル株式会社 マクロライド系化合物を含有する土壌線虫防除用薬剤
KR101458466B1 (ko) * 2013-06-24 2014-11-07 한국화학연구원 면역억제제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
KR20180053318A (ko) 2015-09-17 2018-05-21 제이알엑스 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 피부 수화 또는 보습을 향상시키기 위한 접근법
EP3544614A4 (en) 2016-11-28 2020-08-05 Lipocine Inc. ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY
MX2021006010A (es) * 2018-11-26 2021-09-21 Hepion Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmaceuticas para analogos de ciclosporina.
WO2024014959A2 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Seranovo Holding B.V. Micelle-generating formulations with improved hydrophobicity
WO2024014958A2 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Seranovo Holding B.V. Lides formulation platform
CN117797093A (zh) * 2024-02-29 2024-04-02 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
EP0793966A1 (en) * 1996-03-05 1997-09-10 Hanmi Pharm. Co. Ltd Cyclosporin-containing topical pharmaceutical composition

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP2632010B2 (ja) * 1988-01-29 1997-07-16 三共株式会社 シクロスポリン製剤
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
PT589843E (pt) * 1992-09-25 2002-04-29 Novartis Ag Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas
GB2278780B (en) * 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
WO1995022343A1 (fr) * 1994-02-17 1995-08-24 Shiseido Company, Ltd. Composition d'emulsion a base de cyclosporine
JP3131112B2 (ja) * 1994-02-17 2001-01-31 株式会社資生堂 シクロスポリン含有乳化組成物
DK1147766T3 (da) * 1994-10-26 2005-08-29 Novartis Ag Farmaceutiske sammensætninger
MY129435A (en) * 1994-10-26 2007-04-30 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
KR980008239A (ko) * 1996-07-26 1998-04-30 김충환 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
US6063762A (en) * 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
CA2313024C (en) * 1997-12-10 2008-06-03 Severson, Mary L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
EP0793966A1 (en) * 1996-03-05 1997-09-10 Hanmi Pharm. Co. Ltd Cyclosporin-containing topical pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
CN1195495C (zh) 2005-04-06
FR2853546A1 (fr) 2004-10-15
FR2853546B1 (fr) 2006-04-07
SK285139B6 (sk) 2006-07-07
TR200002586T2 (tr) 2000-11-21
HK1034038A1 (en) 2001-10-12
NO20004299L (no) 2000-08-29
FR2881956A1 (fr) 2006-08-18
NO20004299D0 (no) 2000-08-29
HUP0101080A3 (en) 2001-12-28
AU749217B2 (en) 2002-06-20
WO1999044584A1 (en) 1999-09-10
DE69920668D1 (de) 2004-11-04
IL138248A (en) 2006-06-11
GB2350791A (en) 2000-12-13
FR2800277A1 (fr) 2001-05-04
GB0021495D0 (en) 2000-10-18
TW200422057A (en) 2004-11-01
IT1313550B1 (it) 2002-09-09
TWI257870B (en) 2006-07-11
DE69920668T2 (de) 2005-10-06
EP1354582A2 (en) 2003-10-22
CA2322845A1 (en) 1999-09-10
CZ20003222A3 (cs) 2000-12-13
DE19983012T1 (de) 2001-02-01
BE1013423A5 (fr) 2002-01-15
CO4930289A1 (es) 2000-06-27
BR9908597A (pt) 2000-11-14
PE20000324A1 (es) 2000-04-13
JP2002505271A (ja) 2002-02-19
KR20010041657A (ko) 2001-05-25
PT1059913E (pt) 2005-01-31
NO331800B1 (no) 2012-04-02
EP1059913B1 (en) 2004-09-29
BE1013648A5 (fr) 2002-05-07
FR2775596B1 (fr) 2004-12-24
TWI236912B (en) 2005-08-01
FR2775596A1 (fr) 1999-09-10
EP1354582A3 (en) 2004-06-09
HUP0101080A2 (hu) 2001-08-28
ID25908A (id) 2000-11-09
CA2322845C (en) 2009-12-08
ES2228014T3 (es) 2005-04-01
IL138248A0 (en) 2001-10-31
FR2800277B1 (fr) 2004-06-25
NZ506644A (en) 2004-02-27
GB2350791B (en) 2003-04-02
HK1033277A1 (en) 2001-08-24
SK13192000A3 (sk) 2001-02-12
ITMI990452A1 (it) 2000-09-05
JP2004189753A (ja) 2004-07-08
EP1059913A1 (en) 2000-12-20
MY129274A (en) 2007-03-30
KR100443306B1 (ko) 2004-08-09
AR015729A1 (es) 2001-05-16
TWI248368B (en) 2006-02-01
BE1012400A5 (fr) 2000-10-03
CN1292684A (zh) 2001-04-25
ATE277599T1 (de) 2004-10-15
AU2836199A (en) 1999-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301967B6 (cs) Mikroemulzní prekoncentrát obsahující cyklosporin
US20060058399A1 (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
KR100518135B1 (ko) 매크롤라이드를 안정화하는 방법
US20100215734A1 (en) Pharmaceutical compositions
US20020049158A1 (en) Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor
CZ267796A3 (cs) Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů
GB2380674A (en) Emulsion preconcentrates containing a cyclosporin or a macrolide
RU2181054C2 (ru) Микроэмульсионный предконцентрат
RU2235554C2 (ru) Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид
MXPA00008735A (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
PL184711B1 (pl) Prekoncentrat mikroemulsji
MXPA97002701A (en) Microemulsion preconcentrates that contain cyclosporine or a macról

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130304