SK285139B6 - Kompozícia vo forme mikroemulzného prekoncentrátuobsahujúca cyklosporín a jej použitie - Google Patents

Kompozícia vo forme mikroemulzného prekoncentrátuobsahujúca cyklosporín a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285139B6
SK285139B6 SK1319-2000A SK13192000A SK285139B6 SK 285139 B6 SK285139 B6 SK 285139B6 SK 13192000 A SK13192000 A SK 13192000A SK 285139 B6 SK285139 B6 SK 285139B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
component
acid
fatty acid
composition according
Prior art date
Application number
SK1319-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13192000A3 (sk
Inventor
Michael Amb�Hl
Barbara L�Ckel
Friedrich Richter
Barbara H�Berlin
Armin Meinzer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27269231&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285139(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9804742.6A external-priority patent/GB9804742D0/en
Priority claimed from GBGB9805104.8A external-priority patent/GB9805104D0/en
Priority claimed from GBGB9805199.8A external-priority patent/GB9805199D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK13192000A3 publication Critical patent/SK13192000A3/sk
Publication of SK285139B6 publication Critical patent/SK285139B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Mikroemulzný prekoncentrát obsahuje ťažko rozpustné aktívne činidlo a nosič. Aktívnym činidlom môžebyť napríklad cyklosporín alebo makrolid.

Description

Predkladaný vynález sa týka nových liečebných kompozícií, najmä nových liečebných kompozícií, v ktorých je aktívnou zložkou ťažko rozpustné aktívne činidlo, napríklad makrolid, alebo najmä cyklický poly-N-metylovaný undekapeptid alebo cyklosporín. Cyklosporíny zahŕňajú aj peptoidné varianty. Pozri napríklad GB patentové prihlášky číslo 2 222 770 a 2 257 359 A a ich ekvivalenty.
Doterajší stav techniky
Ako sa diskutuje v uvedenej GB patentovej prihláške, cyklosporíny predstavujú veľmi špecifický problém, pokiaľ ide o podávanie, a najmä pokiaľ ide o liečebnú kompozíciu, vrátane najmä problémov so stabilitou, biologickou využiteľnosťou a premenlivosťou inter- a intrareakcie pacienta.
Aby sa vyriešili tieto a podobné ťažkosti, zahŕňa GB patentová prihláška číslo 2 222 770 a 2 257 3659 A liečebné kompozície obsahujúce cyklosporín ako aktívnu zložku, ktoré sú okrem iného vo forme emulzie, napríklad mikroemulzic, alebo emulzného, napríklad mikro-emulzného, prekoncentrátu. Tieto kompozície typicky obsahujú 1. hydrofilnú zložku, 2. lipofilnú zložku a 3. povrchovo aktívnu látku.
Podľa predkladaného vynálezu sa prekvapivo zistilo, že obzvlášť stabilné emulzie, napríklad mikroemulzie, alebo emulzné, napríklad mikroemulzné, prekoncentrované liečebné kompozície s ťažko rozpustnými aktívnymi zložkami, ktoré majú obzvlášť zaujímavú charakteristiku biologickej využiteľnosti a zníženú premenlivosť inter- a intraparametrov biologickej využiteľnosti, sa môžu získať použitím najmenej jednej zložky vybranej zo skupiny, ktorú tvoria (i) trietylcitrát alebo acetyltrietylcitrát, (ii) polyetylénglykolglycerylestery mastných kyselín, (iii) glyceryldiestery mastných kyselín, (iv) glycerylmonoestery mastných kyselín, (v) zmesi mono-, diglyceridov mastných kyselín, (vi) propylénglykolmonoestery mastných kyselín, (vii) mastné kyseliny a alkoholy, (viii) N-metylpyrolidón, (ix) glyceroltriacetát, (x) benzylalkohol a (xi) alkylénpolyoléter alebo ester, napríklad polyglykolyzované glyceridy, ďalej označované ako „sekundárna (druhá) zložka“.
Podľa predkladaného vynálezu sa prekvapivo zistilo, že takýto emulzný, napríklad mikroemulzný, systém sa môže na rozdiel od toho, čo sa tvrdí podľa doterajšieho stavu techniky, skutočne prakticky pripraviť tak, že obsahuje akékoľvek uvedené zložky ako druhú zložku.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje v jednom uskutočnení farmaceutickú kompozíciu, ktorá je emulzným, napríklad mikroemulzným, prekoncentrátom obsahujúcim:
1. ťažko rozpustnú aktívnu zložku a nosič, ktorý obsahuje
2. druhú zložku,
3. lipofilnú zložku a
4. povrchovo aktívnu látku.
Druhou zložkou je napríklad:
i) trietylcitrát alebo acetyltrietylcitrát a/alebo ii) polyetylénglykolglycerylester mastnej kyseliny, napríklad mono- a/alebo di- a/alebo triester mastnej kyseliny, napríklad obsahujúcej 6 až 10 atómov uhlíka, napríklad 8 až 10 atómov uhlíka, napríklad s 5 až 10 jednotkami [CH2-CH2-O], napríklad 7 jednotkami, napríklad Cetiol* HE alebo Labrasol® a/alebo iii) glyceryldiester mastnej kyseliny, napríklad obsahujúcej 6 až 16 atómov uhlíka, napríklad 8 až 10 atómov uhlíka, napríklad 8 atómov uhlíka, napríklad Sunfat® GDCN a/alebo iv) glycerylmonoester mastnej kyseliny, napríklad obsahujúcej 6 až 14 atómov uhlíka, napríklad 8 až 10 atómov uhlíka, napríklad Imwitor® 308 a Imwitor® 310 a/alebo
v) zmes mono-, diglyceridov mastných kyselín, napríklad obsahujúcich 6 až 16 atómov uhlíka, napríklad 8 až 10 atómov uhlíka, napríklad Imwitor® 742 alebo Capmul® MCM a/alebo vi) propylénglykolmonoester mastnej kyseliny, napríklad obsahujúcej 6 až 12 atómov uhlíka, napríklad 8 až 12 atómov uhlíka, napríklad Lauroglycol* 90, Sefsol* 218 alebo Capryoľ® 90 a/alebo vii) mastné kyseliny alebo alkoholy, napríklad obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka, nasýtené alebo mono- alebo dinenasýtené, napríklad kyselina olejová, oleylalkohol, kyselina linolová, kyselina kaprínová, kyselina kaprylová, kyselina kaprónová, tetradekanol, dodekanol, dekanol, a/alebo viii) N-alkylpyrolidón, napríklad N-metylpyrolidón, napríklad Pharmasolve® a/alebo ix) glyceroltriacetát, napríklad Triacetin® a/alebo
x) benzylalkohol a/alebo xi) alkylénpolyoléter alebo ester, napríklad polyglykolyzované glyceridy, napríklad Gelucire® 44/14.
Predkladaný vynález teda v jednom uskutočnení poskytuje kompozíciu vo forme emulzného alebo mikroemulzného prekoncentrátu na orálne podávanie obsahujúcu
1. cyklosporín alebo makrolid a nosič zahŕňajúci
2. druhú zložku vybranú zo skupiny, ktorú tvorí (i) trietylcitrát alebo acetyltrietylcitrát, (ii) polyetylénglykolglycerylester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 10 atómov uhlíka, (iii) glyceryldiester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 16 atómov uhlíka, (iv) glycerylmonoester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 14 atómov uhlíka, (v) zmes mono, diglyceridov mastných kyselín obsahujúcich 6 až 16 atómov uhlíka, (vi) propylénglykolmonoester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 12 atómov uhlíka, (vii) mastné kyseliny a alkoholy, (viii) N-metylpyrolidón, (ix) glyceroltriacetát, (x) benzylalkohol a (xi) alkylénpolyoléter alebo ester,
3. lipofilnú zložku a
4. povrchovo aktívnu látku pod podmienkou, že ak zložka 2 (a) zahŕňa trietylcitrát, uvedená kompozícia neobsahuje alebo takmer neobsahuje etanol a/alebo (b) obsahuje zmes mono-, diglyceridov mastných kyselín obsahujúcich 8 až 10 atómov uhlíka, uvedená kompozícia neobsahuje alebo takmer neobsahuje triglycerid mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 12 atómov uhlíka.
Podľa predkladaného vynálezu sa prekvapivo zistilo, že cyklosporín alebo makrolid má vysokú rozpustnosť, napríklad rozpustnosť 20 až 50 %, v druhej zložke podľa predkladaného vynálezu. Napríklad rozpustnosť cyklosporínu alebo makrolidu v trietylcitráte je asi 35 %, v Sunfat® GDC-N asi 33 %, v Lauroglycol® 90 asi 40 %, v kyseline olejovej asi 40 %, v N-metylpyrolidóne asi 50 %, v Labrasol® asi 20 %, v dodekanole asi 37,5 %, v tetradekanole asi
37,5 %, v Sefsol® 218 asi 50 %, v Cetiol® HE asi 32,5 %, v oleylalkohole viac než 20 %.
Predkladaný vynález teda v jednom uskutočnení poskytuje kompozíciu vo forme emulzného alebo mikroemulzného prekoncentrátu na orálne podávanie obsahujúcu
1. cyklosporín alebo makrolid a nosič obsahujúci
2. druhú zložku, v ktorej má zložka 1) rozpustnosť asi 20 až 50 %,
3. lipofilnú zložku a
4. povrchovo aktívnu látku.
Výhodne je kompozícia vo forme „emulzného, napríklad mikroemulzného, prekoncentrátu“ typu poskytujúceho emulzie, napríklad mikroemulzie, oleja vo vode (o/v). Kompozícia však môže byť vo forme emulzie, napríklad mikroemulzie, ktorá ďalej obsahuje vodnú zložku, výhodne vodu.
„Emulzný, napríklad mikroemulzný, prekoncentrát“ sa podľa vynálezu definuje tak, že je to kompozícia, ktorá spontánne tvorí emulziu, napríklad mikroemulziu, vo vodnom médiu, napríklad vo vode, napríklad pri zriedení 1 : 1 až 1 : 10, napríklad 1:10, alebo v žalúdočných šťavách po perorálnej aplikácii.
Mikroemulzia je termodynamicky stabilná a obsahuje dispergované častice so strednou veľkosťou nižšou než asi 200 nm. Vo všeobecnosti mikroemulzie obsahujú kvapôčky alebo častice so stredným priemerom nižším než 100 nm, vo všeobecnosti vyšším než 10 nm, a stabilné viac než hodín. „Mikroemulzia“ môže byť priehľadná alebo takmer priehľadná, alternatívne to môže byť priesvitná koloidná disperzia, ktorá vznikne spontánne alebo takmer spontánne, akonáhle sa jej zložky uvedú do styku. Ďalšie charakteristiky sa uvádzajú v uvedenej britskej patentovej prihláške 2 222 770, ktorej obsah sa tu uvádza ako odkaz.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje kompozíciu podľa predkladaného vynálezu, kde vzájomný pomer cyklosporínu alebo makrolidu, drahej zložky, lipofilnej zložky a povrchovo aktívnej látky v uvedenej kompozícii je taký, že po zriedení vodou na pomer 1 diel hmotnostný uvedenej kompozície k 1 až 10 dielom hmotnostným vody, spontánne vznikne mikroemulzia obsahujúca častice so strednou veľkosťou nižšou než 200 nm.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení môže lipofilná zložka obsahovať 5 až 85 % hmotnostných nosiča, napríklad 10 až 85 %, výhodne 15 až 70 % hmotnostných, výhodnejšie 20 až 60 % hmotnostných, a ešte výhodnejšie asi % hmotnostných.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení môže povrchovo aktívna látka obsahovať 5 až 80 % hmotnostných nosiča, výhodne 10 až 70 % hmotnostných, výhodnejšie 20 až 60 % hmotnostných, a ešte výhodnejšie asi 40 % hmotnostných.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení môže druhá zložka obsahovať 5 až 50 % hmotnostných nosiča, napríklad 10 až 50 %, výhodne 15 až 40 % hmotnostných, výhodnejšie 20 až 35 % hmotnostných.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje kompozíciu podľa predkladaného vynálezu obsahujúcu druhú zložku v množstve 5 až 50 %, lipofilnú zložku v množstve 5 až 85 % a povrchovo aktívnu zložku v množstve 5 až 80 % hmotnostných nosiča.
Aktívne činidlo môže byť prítomné v hmotnostnom množstve až do asi 20 % hmotnosti kompozície. Aktívne činidlo je výhodne prítomné v množstve 1 až 15 % hmotnostných kompozície, napríklad 2 až 10 % hmotnostných. V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje kompozíciu podľa predkladaného vynálezu obsahujúcu cyklosporín alebo makrolid v množstve 1 až 15 % hmotnosti kompozície.
Ťažko rozpustným aktívnym činidlom je výhodne lipo filné liečivo, napríklad cyklosporín alebo makrolid. Termín „ťažko rozpustný“ znamená podľa vynálezu rozpustnosť vo vode pri teplote 20 °C nižšiu než 1, napríklad 0,01 % hmotnosť/objem.
Cyklosporíny, ktorých sa predkladaný vynález týka, sú akékoľvek cyklosporíny, ktoré sú farmaceutický využiteľné, napríklad ako imunosupresívne činidlá, antiparazitálne činidlá a činidlá na obrátenie odolnosti proti liekom, ktoré sú známe podľa doterajšieho stavu techniky, najmä cyklosporín A (známy a ďalej uvádzaný aj ako Ciclosporin), cyklosporín G [O-(2-hydroxyetyl)-(Z>)-Ser]8'Ciclosporin, a [3 '-deshydroxy-3 '-keto-MeBmt] ’-[Val]2-Ciklosporin. Ciklosporín je výhodný.
V jednom aspekte predkladaný vynález poskytuje kompozíciu podľa predkladaného vynálezu, kde je cyklosporínom cyklosporín A.
Termín „makrolid“ znamená podľa predkladaného vynálezu makrocyklický laktón, napríklad zlúčeninu obsahujúcu 12-členný alebo väčší laktónový kruh. Obzvlášť významné sú „laktámové makrolidy“, t. j. makrocyklické zlúčeniny obsahujúce v makrocykle okrem laktónovej (esterovej) väzby laktámovú (amidovú) väzbu, napríklad laktámové makrolidy produkované mikroorganizmami rodu Streptomyces, ako je rapamycin, askomycín, napr FK-506, a ich mnohé deriváty a analógy. Tieto laktámové makrolidy majú veľmi zaujímavé farmaceutické vlastnosti, najmä imunosupresívne a protizápalové vlastnosti.
Rapamycin je imunosupresívny laktámový makrolid, ktorý je produkovaný Streptomyces hygroseopieus. Štruktúra rapamycínu sa uvádza v Kesseler, H. a kol., Helv. Chim. Acta, 76, 117 (1993). Pozri napríklad Mc Alpine, J. B. a kol., J. Antibiotics, 44, 688 (1991); Schreiber, S. L. a kol., J. Am. Chem. Soc., 113, 7433 (1991); US Patent č. 3 929 992. Rapamycin je mimoriadne účinné imunosupresívum a ukázalo sa, že má aj protinádorové vlastnosti a antifungálnu aktivitu. Jeho využiteľnosť ako liečiva je však obmedzená jeho veľmi nízkou a premenlivou biologickou využiteľnosťou, ako aj jeho toxicitou. Ďalej je rapamycin vysoko nerozpustný, teda len ťažko sa dá formulovať do stabilnej liečebnej kompozície. Známych je veľa derivátov rapamycínu. Určité 16-O-substituované rapamycíny sa opisujú v medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/02136, ktorej obsah sa tu uvádza ako odkaz. 40-O-substituované rapamycíny sa opisujú napríklad v US 5 258 389 a medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/09010 (O-arylové a O-alkylové rapamycíny); WO 92/05179 (estery karboxylových kyselín); US 5 118 677 (amidestery); US 5 118 678 (karbamáty); US 5 100 883 (fluorované estery); US 5 151413 (acetály); US 5 120 842 (silylétery); WO 93/11130 (metylénrapamycín a deriváty); WO 94/02136 (metoxyderiváty), WO 94/02385 a WO 95/14023 (alkenylové deriváty), keď obsahy všetkých týchto patentov a patentových prihlášok sa tu uvádzajú ako odkazy. 32-0-dihydro- alebo substituované rapamycíny sa opisujú napríklad v patente US 5 256 790, ktorého obsah sa tu uvádza ako odkaz.
Rapamycin a jeho štruktúrne podobné analógy a deriváty sa súhrnne nazývajú termínom „rapamycíny“.
Askomycíny, z ktorých je najznámejší FK-506, zahŕňajú inú triedu laktámových makrolidov, z ktorých mnohé majú silnú imunosupresívnu a protizápalovú aktivitu. FK506 je laktámové makrolidové imunosupresivum, ktoré produkujú Streptomyces tsukubaensis číslo 9993. Štruktúra FK-506 sa udáva v prílohe Merck Indexu, jedenáste vydanie (1989) ako položka A5. Askomycín sa opisuje napríklad v patente US 3 244 592. Veľa derivátov askomycínu a FK-506 sa pripravilo synteticky, napríklad halogenované deriváty, ako je 33-epichlór-33-desoxyaskomycin opísaný v EP 427 680. Askomycín, FK-506 a ich štruktúrne podobné analógy a deriváty sa spoločne nazývajú termínom „askomycíny“.
Makrolidom môže byť teda rapamycín alebo 0-substituovaný derivát, v ktorom je hydroxylová skupina na cyklohexylovom kruhu rapamycínu nahradená skupinou -OR1, kde R1 je hydroxyalkylová skupina, hydroxyalkoxyalkylová skupina, acylaminoalkylová skupina a aminoalkylová skupina; napríklad 40-O-(2-hydroxy)ctylrapamycín, 40-0-(3 -h ydroxyjpropylrapamyc in, 40-O-[2-(2-hydroxyj-etoxyetyljrapamycín a 40-O-(2-acetaminoetyl)rapamycín.
Výhodnou zlúčeninou je 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín, ktorý sa opisuje v medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/09010.
Príklady zlúčenín z triedy FK-506 sa už uviedli. Zahŕňajú napríklad FK-506, askomycín a ďalšie prírodné zlúčeniny. Zahŕňajú aj syntetické analógy.
Výhodná zlúčenina z triedy FK-506 sa uvádza v EP 427 680, napríklad zlúčenina z príkladu 66a, ktorá je známa ako 33-epichlór-33-desoxyaskomycín. Ďalšie výhodné zlúčeniny sú opísané v EP 465 426 a v EP 569 337, napríklad zlúčenina z príkladu 71 v EP 569 337.
Druhou zložkou môže byť akákoľvek zložka i) až xi) samostatne alebo v kombinácii s jednou, dvoma alebo viacerými zložkami i) až xi). Príklady vhodných druhých zložiek na použitie podľa predkladaného vynálezu sú:
i) trietylcitrát alebo acetyltrietylcitrát. Môžu sa získať pomocou esterifikácie kyseliny citrónovej etanolom alebo esterifikácie kyseliny citrónovej etanolom, po ktorej nasleduje acetylácia anhydridom kyseliny octovej. Trietylcitrát alebo acetyltrietylcitrát sú komerčne dostupné, napríklad pod obchodným názvom Citroflex® 2 alebo Citroflex® A-2, alebo trietylcitrát vo farmaceutickej čistote pod názvom TEC-PG/N, napríklad od spoločnosti Morflex, Inc. Obzvlášť výhodný je trietylcitrát, ktorý má relatívnu molekulovú hmotnosť 276,3, mernú hmotnosť 1,135-1,139, index lomu 1,439-1,441, viskozitu (25 °C) 35,2 mPa.s, analýza (bezvodý) 99,ΟΙ 00,5 %, obsah vody max. 0,25 % (Fiedler, H. P., „Lexikón der Hilfsstoffe fúr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete“, vydavateľ Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, štvrté revidované a rozšírené vydanie, diel 1, strana 371 (1996); „Handbook of Pharmaceutical Excipients“, druhé vydanie, vydavatelia A. Wade a P. J. Weller, Joint Publication of Američan Pharmaceutical Association, Washington, USA a Pharmaceutical Press, London, England, strana 540 (1994).
ii) polyetylénglykolglycerylester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až atómov uhlíka. Ester mastnej kyseliny môže zahŕňať mono a/alebo di- a/alebo triester mastnej kyseliny. Mastná kyselina môže zahŕňať tak nasýtené, ako aj nenasýtené mastné kyseliny s dĺžkou reťazca napríklad 8 až 10 atómov uhlíka. Polyetylénglykoly môžu obsahovať napríklad 5 až 10 jednotiek [CH2-CH2-O], napríklad 7 jednotiek. Obzvlášť výhodný je polyetylénglykol (7) glycerylmonokokoát, ktorý je komerčne dostupný napríklad pod obchodným názvom Cetiol® HE, napríklad od spoločnosti Henkel KGaA. Cetiol’ HE má D (20 °C) 1,05, číslo kyslostí nižšie než 5 a číslo zmydelnenia asi 95, hydroxylová číslo asi 180 a jódové číslo nižšie než 5 (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 1, strana 337). Ďalej je vhodný transesterifikovaný, polyoxyetylovaný glycerid kyseliny kaprylovej-'kaprínovcj, ktorý je komerčne dostupný pod názvom Labrasol®, napríklad od spoločnosti Gattefossé. Labrasol® má hodnotu čísla kyslosti 1, hodnotu čísla zmydelnenia 90110 a jódové číslo maximálne 1 (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 880).
iii) glyceryldiester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 16 atómov uhlíka. Diglyceridy vhodné na použitie v kompozíciách podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú tak symetrické (t. j. α,α’-diglyceridy), ako i asymetrické diglyceridy (t. j. α,β-diglyceridy) a ich acetylované deriváty. Zahŕňajú tak samotné glyceridy (kde je mastnou kyselinou primáme jedna mastná kyselina), ako aj zmiešané glyceridy (t. j. kde zložku mastných kyselín tvoria rôzne mastné kyseliny) a ich rôzne acetylované deriváty. Zložka mastných kyselín môže zahŕňať tak nasýtené, ako aj nenasýtené mastné kyseliny s dĺžkou reťazca 6 až 16 atómov uhlíka, napríklad 8 až 10 atómov uhlíka. Obzvlášť výhodný je diglycerid kyseliny kaprylovej, ktorý je komerčne dostupný napríklad pod obchodným názvom Sunfat® GDC-N, napríklad od spoločnosti Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat® GDC-N má číslo kyslosti 0,3, obsah diglyceridu 78,8 % a obsah monoesteru asi 8,9 %.
iv) glycerylmonoestery mastných kyselín obsahujúcich 6 až 14 atómov uhlíka. Môžu sa získať esterifikáciou glycerolu rastlinným olejom, po ktorej nasleduje molekulárna destilácia. Monoglyceridy vhodné na použitie v kompozíciách podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú tak symetrické (t. j. β-monoglyceridy), ako aj asymetrické monoglyceridy (α-monoglyceridy) a ich acetylované deriváty. Zahŕňajú tak jednotné glyceridy (kde zložkou mastnej kyseliny je primáme jedna mastná kyselina), ako aj zmiešané glyceridy (t. j. zložka mastnej kyseliny je tvorená rôznymi mastnými kyselinami) a ich acetylované deriváty. Zložka mastnej kyseliny môže zahŕňať tak nasýtené, ako aj nenasýtené mastné kyseliny, ktoré majú dĺžku reťazca napríklad 8 až 10 atómov uhlíka. Obzvlášť výhodné sú monoglyceridy kyseliny kaprylovej a kyseliny kaprínovej, ktoré sú komerčne dostupné napríklad pod obchodným názvom Imwitor® 308 alebo Imwitor* 310, napríklad od spoločnosti Condea. Napríklad Imwitor® 308 obsahuje najmenej 80 % monoglyceridov a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi: voľný glycerol maximálne 6 %, číslo kyslosti maximálne 3, číslo zmydelnenia 245-265, jódové číslo maximálne 1, obsah vody maximálne 1 %. Typicky obsahuje 1 % voľného glycerolu, 90 % monoglyceridov, 7 % diglyceridov, 1 % triglyceridov (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 1, strana 798).
v) zmes mono-, diglyceridov mastných kyselín obsahujúcich 6 až 16 atómov uhlíka. Zmiešané mono-, diglyceridy vhodné na použitie v kompozíciách podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú tak symetrické (t. j. βmonoglyceridy a a,a1-diglyceridy), ako aj asymetrické mono- a diglyceridy (t. j. α-monoglyceridy a α,βdiglyceridy) a ich acetylované deriváty. Zahŕňajú tak jednotné glyceridy (kde je zložka mastnej kyseliny tvorená výhradne jednou mastnou kyselinou), ako aj zmiešané glyceridy (t. j. kde je zložka mastných kyselín tvorená rôznymi mastnými kyselinami) a ich acetylované deriváty. Zložka mastnej kyseliny môže zahŕňať tak nasýtené, ako aj nenasýtené mastné kyseliny, ktoré majú dĺžku reťazca napríklad 8 až 10 atómov uhlíka. Obzvlášť vhodné sú mono- a diglyceridy kyseliny kaprylovej a kyseliny kaprínovej, ktoré sú komerčne dostupné napríklad pod obchodným názvom Imwitor® 742, napríklad od spoločnosti Condea. Napríklad Imwitor® 742 obsahuje najmenej 45 % monoglyceridov a vyzna čuje sa nasledovnými ďalšími charakteristickými údajmi: voľný glycerol maximálne 2 %, číslo kyslosti maximálne 2, číslo zmydelnenia 250-280, jódové číslo maximálne 1, obsah vody maximálne 2 % (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 1, strana 798). Ďalej je vhodný mono/diglycerid kyseliny kaprylovej/kaprínovej v glycerole, ktorý je komerčne dostupný napríklad pod názvom Capmul® MCM od spoločnosti Ábitec Corporation. Capmul® MCM sa vyznačuje nasledovnými ďalšími charakteristickými údajmi: číslo kyslosti maximálne 2,5, α-mono (ako oleát) minimálne 80 %, voľný glycerol maximálne 2,5 %, jódové číslo maximálne 1, rozdelenie dĺžky reťazca: kyselina kaprónová (6 atómov uhlíka) maximálne 3 %, kyselina kaprylová (8 atómov uhlíka) minimálne 75 %, kyselina kaprínová (10 atómov uhlíka) minimálne 10 %, kyselina laurová (12 atómov uhlíka) maximálne 1,5%, vlhkosť (Fischcr) maximálne 0,5 % (informácie výrobcu).
vi) propylénglykolmonoester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 12 atómov uhlíka. Zložka mastnej kyseliny môže obsahovať tak nasýtené, ako aj nenasýtené mastné kyseliny s dĺžkou reťazca napríklad 8 až 12 atómov uhlíka. Obzvlášť výhodné sú propylénglykolmonoester kyseliny kaprylovej a kyseliny laurovej, ktoré sú komerčne dostupné napríklad pod obchodným názvom Sefsol® 218, Capryol® 90 alebo Lauroglycol® 90, napríklad od spoločnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. alebo Gattefossé. Napríklad Lauroglycol® 90 sa vyznačuje nasledovnými ďalšími charakteristickými vlastnosťami: číslo kyslosti maximálne 8, číslo zmydelnenia 200-220, jódové číslo maximálne 5, obsah voľného propylénglykolu maximálne 5 %, obsah monoesteru minimálne 90 %; Sefsol® 218 sa vyznačuje nasledovnými ďalšími charakteristickými vlastnosťami: číslo kyslosti maximálne 5, hydroxylové číslo 220-280 (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 906, informácia výrobcu).
vii) mastné kyseliny a/alebo alkoholy. Mastné kyseliny sa môžu získať hydrolýzou rôznych živočíšnych a rastlinných tukov a olejov, ako je olivový olej, a potom oddelením kvapalných kyselín. Zložka mastných kyselín/alkoholov môže zahŕňať tak nasýtené, ako aj monoalebo dinenasýtené mastné kyseliny/alkoholy, ktoré majú dĺžku reťazca napríklad 6 až 20 atómov uhlíka. Obzvlášť výhodné sú napríklad kyselina olejová, oleylalkohol, kyselina linolová, kyselina kaprínová, kyselina kaprylová, kyselina kaprónová, tetradekanol, dodekanol alebo dekanol. Napríklad oleylalkohol je komerčne dostupný pod obchodným názvom HD-Eutanol® V, napríklad od spoločnosti Henkel KGaA. Oleylalkohol sa vyznačuje nasledovnými ďalšími charakteristickými údajmi: číslo kyslosti maximálne 0,1, hydroxylové číslo asi 210, jódové číslo asi 95, číslo zmydelnenia maximálne 1, D20 asi 0,849, nD20 1,462, moláma hmotnosť 268, viskozita (20 °C) asi 35 mPa.s (informácie výrobcu). Kyselina olejová sa vyznačuje nasledovnými ďalšími charakteristickými údajmi: moláma hmotnosť 282,47, D20 0,895, nD20 1,45823, číslo kyslosti 195-202, jódové číslo 85-95, viskozita (25 °C) 26 mPa.s (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1112; Handbook of Pharmaceutical Excipients, už uvedená citácia, strana 325).
viii) N-alkylpyrolidón. Obzvlášť vhodný je napríklad N-metyl-2-pyrolidón, ktorý je komerčne dostupný napríklad pod názvom Pharmasolve®, napríklad od spoločnosti Intemational Specialty Products (ISP). N-Metylpyrolidón sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými vlastnosťami: relatívna molekulová hmot nosť 99,1, D25 1,027-1,028, čistota (ako % plochy podľa GC vrátane metylových izomérov) minimálne 99,85 % (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1004, informácie výrobcu).
ix) glyceroltriacetát alebo (1,2,3)-triacetin. Môže sa získať esterifikáciou glycerínu anhydridom kyseliny octovej. Glyceroltriacetát je komerčne dostupný, napríklad ako Priacetin® 1580, od spoločnosti Unichema Intemational, alebo ako Eastman triacetin od spoločnosti Eastman, alebo od spoločnosti Courtaulds Chemicals Ltd. Glyceroltriacetát sa vyznačuje nasledovnými ďalšími charakteristickými vlastnosťami: relatívna molekulová hmotnosť 218,03, D20'3 1,159-1,163, nD 20 1,430-1,434, obsah vody maximálne 0,2 %, viskozita (25 °C) 17,4 mPa.s, číslo kyslosti maximálne 0,1, číslo zmydelnenia maximálne 766-774, obsah triacetínu minimálne 97 % (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, už uvedená citácia, strana 534, informácie výrobcu).
x) benzylalkohol. Môže sa získať destiláciou benzylchloridu s uhličitanom draselným alebo sodným. Benzylalkohol je komerčne dostupný napríklad od spoločnosti Merck. Benzylalkohol sa vyznačuje nasledovnými ďalšími charakteristickými údajmi: relatívna molekulová hmotnosť 108,14, D 1,043-1,049, nD 1,538-1,541 (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 1, strana 238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, už uvedená citácia, strana 35).
xi) alkylénpolyoléter alebo ester. Vhodný je alkyléntriol obsahujúci 3 až 5 atómov uhlíka, najmä glyceroléter alebo ester. Vhodný alkyléntrioléter alebo ester obsahujúci v alkylénovej časti 3 až 5 atómov uhlíka zahŕňa zmiešané étery alebo estery, t. j. zložky obsahujúce inú éterovú alebo esterovú časť, napríklad produkty transesterifikácic alkyléntriolesterov obsahujúcich v alkylénovej časti 3 až 5 atómov uhlíka s inými mono-, di- alebo polyolmi.
Obzvlášť výhodnými alkylénpolyolétermi alebo estermi sú zmesné alkyléntriol/poly(alkylén)glykolestery mastných kyselín obsahujúce v prvej alkylénovej časti 3 až 5 atómov uhlíka a v druhej alkylénovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, najmä zmiešané glycerol/polyetylén- alebo polypropylénglykolestery mastných kyselín.
Obzvlášť výhodné alkylénpolyolétery alebo estery na použitie podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú produkty, ktoré sa dajú získať pomocou transesterifikácie glyceridov, napríklad triglyceridov, poly(alkylén)glykolmi obsahujúcimi v alkylénovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, napríklad polyetylénglykolmi a prípadne glycerolom.
Tieto produkty transesterifikácie sa vo všeobecnosti získavajú alkoholýzou glyceridov, napríklad triglyceridov, v prítomnosti poly(alkylén)glykolu obsahujúceho v alkylénovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, napríklad polyetylénglykolu a prípadne glycerolu (to znamená, že dôjde k transesterifikácii z glyceridu na poly-(alkylén)glykolovú/glycerolovú zložku, t. j. pomocou poly(alkylén)glykolýzy/glycerolýzy.
Vo všeobecnosti sa táto reakcia uskutočňuje pomocou reakcie označenej zložky (glyceridu, poly(alkylén)glykolu a prípadne glycerolu) pri zvýšenej teplote v inertnej atmosfére za nepretržitého trepania.
Vhodnými glyceridmi sú triglyceridy mastných kyselín, napríklad triglyceridy mastných kyselín obsahujúcich 10 až 22 atómov uhlíka, vrátane prírodných a hydrogenovaných olejov, najmä rastlinných olejov. Medzi vhodné rastlinné oleje patrí olivový olej, mandľový olej, arašidový olej, kokosový olej, sójový olej a olej z pšeničných klíčkov, najmä prírodné a rastlinné oleje bohaté na zvyšky mastných kyselín obsahujúcich 12 až 18 atómov uhlíka.
Výhodnými poly(alkylén)glykolovými látkamr sú polyetylénglykoly, najmä polyetylénglykoly, ktoré majú relatívnu molekulovú hmotnosť asi 500 až 4 000, napríklad 1 000 až 2 000.
Vhodné alkylénpolyolétery alebo estery teda obsahujú zmesi alkyléntriolesterov obsahujúcich v alkylénovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, napríklad mono-, di- alebo triestery, v rôznom množstve, a poly(alkylén)glykolmono- a diesterov obsahujúcich v alkylénovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, spoločne s malými množstvami voľného alkyléntriolu obsahujúceho v alkylénovej časti 2 až 5 atómov uhlíka. Ako sa už uviedlo, výhodnou alkyléntriolovou skupinou je glyceryl; výhodnými poly(alkylén)glykolovými skupinami sú polyetylénglykol, najmä ktorý má molámu hmotnosť asi 500 až 4 000; a výhodnými mastnými kyselinami sú zvyšky esterov mastných kyselín obsahujúcich 10 až 22 atómov uhlíka, najmä zvyšky nenasýtených mastných kyselín obsahujúcich 10 až 22 atómov uhlíka.
Obzvlášť výhodné alkylénpolyolétery alebo estery môžu byť teda alternatívne tie, ktoré sa definujú nasledovným spôsobom:
produkty transesterifikácie prírodného alebo hydrogenovaného rastlinného oleja a polyetylénglykolu a prípadne glycerolu; alebo kompozície obsahujúce alebo pozostávajúce z glycerylmono-, di- alebo triesterov mastných kyselín obsahujúcich 10 až 22 atómov uhlíka, a polyetylénglykolmonoalebo diesterov mastných kyselín obsahujúcich 10 až 22 atómov uhlíka (prípadne spoločne s napríklad malým množstvom voľného glycerolu a voľného polyetylénglykolu).
Výhodné rastlinné oleje, polyetylénglykoly alebo polyetylénglykolové skupiny a skupiny mastných kyselín v súvislosti s uvedenými definíciami sa už uviedli. Obzvlášť vhodné alkylénpolyolétery alebo estery, ktoré sa definovali na použitie podľa predkladaného vynálezu, sú známe a komerčne dostupne pod obchodným názvom Gelucire® napríklad od spoločnosti Gattefossé, najmä produkty
a) Gelucire* 33/01, teplota topenia asi 33-38 °C, číslo zmydelnenia asi 240/260;
b) Gelucire® 35/10, teplota topenia asi 29-34 °C, číslo zmydelnenia asi 120;
c) Gelucire® 37/02, teplota topenia asi 34-40 °C, číslo zmydelnenia asi 200-220;
d) Gelucire® 42/12, teplota topenia asi 41-46 °C, číslo zmydelnenia asi 95-115;
e) Gelucire* 44/14, teplota topenia asi 42-46 °C, číslo zmydelnenia asi 75-95;
f) Gelucire® 46/07, teplota topenia asi 47-52 °C, číslo zmydelnenia asi 125-145;
g) Gelucire® 48/09, teplota topenia asi 47-52 °C, číslo zmydelnenia asi 105-125;
h) Gelucire® 50/02, teplota topenia asi 48-52 °C, číslo zmydelnenia asi 180-200;
i) Gelucire® 50/13, teplota topenia asi 46-51 °C, číslo zmydelnenia asi 65-85;
j) Gelucire® 53/10, teplota topenia asi 48-53 CC, číslo zmydelnenia asi 95-115;
k) Gelucire® 62/05, teplota topenia asi 60-65 °C, číslo zmydelnenia asi 70-90.
Uvedené produkty a) až j) majú všetky číslo kyslosti maximálne 2. Produkt k) má číslo kyslosti maximálne 5. Produkty b), c) a f) až j) majú všetky jódové číslo maximálne 3. Produkt a) má jódové číslo maximálne 8. Produkty d) a e) majú jódové číslo maximálne 5 alebo 2. Produkt k) má jódové číslo maximálne 10.
Alkylénpolyoléter alebo ester, ktorý má jódové číslo maximálne 2 bude vo všeobecnosti výhodný. Výhodné je, že sa v kompozíciách podľa predkladaného vynálezu môžu použiť aj zmesi definovaných alkylénpolyoléterov alebo esterov.
Produkty Gelucire® sú polotuhé voskovité tuhé látky, ktoré majú amfifilný charakter. Identifikujú sa pomocou teploty topenia a ich hodnôt hydrofilno-lipoíilnej rovnováhy (HLB). Väčšina čistých Gelucire® sú nasýtené polyglykolyzované glyceridy získané polyglykolýzou prírodných hydrogcnovaných rastlinných olejov polyetylénglykolmi. Obsahujú zmes mono-, di- a triglyceridov a mono- a diesterov mastných kyselín polyetylénglykolu. Obzvlášť vhodný je Gelucire® 44/14, ktorý má nominálnu teplotu topenia 44 °C a HLB 14. Získa sa reakciou hydrogenovaných palmových jadier a/alebo hydrogenovaného palmového oleja s polyetylénglykolom 1 500. Obsahuje asi 20 % mono-, di- a triglyceridov, 72 % mono- a diesterov mastných kyselín polyetylénglykolu 1 500 a 8 % voľného polyetylénglykolu 1 500. Rozdelenie mastných kyselín v Gelucire® 44/14 je nasledovné: 4-10 C8, 3-9 C10, 40-50 C12, 14-24 C]4, 4-14 C|6, 5-15 C18. Gelucire® 44/14 sa vyznačuje nasledovnými ďalšími charakteristickými údajmi: číslo kyslosti maximálne 2, jódové číslo maximálne 2, číslo zmydelnenia 79-93, hydroxylová číslo 36-56, peroxidové číslo maximálne 6, alkalické nečistoty maximálne 80, obsah vody maximálne 0,50, obsah voľného glycerolu maximálne 3, obsah monoglyceridov 3,0-8,0 (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 1, strana 676, informácie výrobcu).
Hoci sa môžu všetky farmaceutický prijateľné zložky vybrané z uvedenej skupiny použiť v kompozícii podľa predkladaného vynálezu, sú určité zložky výhodné. Patrí medzi ne trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, N-metylpyrolidón, glyceroltriacetát, benzylalkohol, Cetiol* HE, kyselina olejová alebo alkylénpolyolétery alebo estery, napríklad polyglykolyzované glyceridy. Výhodnejšie sú trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, N-metylpyrolidón, benzylalkohol, Cetiol® HE alebo kyselina olejová.
Predkladaný vynález teda v jednom uskutočnení poskytuje kompozíciu podľa predkladaného vynálezu, kde druhá zložka je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí (i) trietylcitrát alebo acetyltrietylcitrát, (ii) polyetylénglykolglycerylester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 10 atómov uhlíka, (iii) mastné kyseliny a alkoholy, (iv) N-metylpyrolidón, (v) glyceroltriacetát, (vi) benzylalkohol, a (vii) alkylénpolyoléter alebo ester.
V jednom aspekte predkladaný vynález poskytuje kompozíciu podľa predkladaného vynálezu, kde druhou zložkou je trietylcitrát alebo N-metylpyrolidón.
Druhá zložka môže zahŕňať aj ďalšiu zložku, ktorá môže byť hydrofilná, napríklad vybraná z Transcutolu (ktorý má vzorec C2H5-[0-(CH2)2]2-OH), Glycofurolu (známeho aj ako tetrahydrofurfurylalkoholpolyetylénglykoléter) a 1,2-propylénglykolu. Druhá zložka môže obsahovať ďalšie hydrofilné zložky, napríklad nižšie alkanoly, ako je etanol. Tieto ďalšie zložky budú vo všeobecnosti prítomné tak, že čiastočne nahradia iné zložky druhej zložky. Napriek tomu, že použitie etanolu v kompozícii nie je nevyhnutné, zistilo sa, že je obzvlášť vhodné, keď sa má kompozícia formulovať do mäkkej želatíny v opuzdrenej forme. Dochádza k tomu preto, že sa zlepší skladovacia charakteristika, najmä sa zníži nebezpečenstvo zrážania aktívnej zložky po procese opuzdrenia. Takto sa môže stabilita pri skladovaní predĺžiť použitím etanolu alebo nejakého iného ďalšieho činidla, ako sú ďalšie činidlá druhej zložky. V ďalšom alternatívnom uskutočnení môže etanol tvoriť 0 až 60 % hmotnostných druhej zložky, výhodne 20 až 55 % hmotnostných, a výhodnejšie 40 až 50 % hmotnostných. V druhej zložke môže byť obsiahnuté aj malé množstvo kvapalných polyetylénglykolov.
GB 2 222 770 zahŕňa širokú paletu lipoftlných zložiek vhodných na použitie podľa predkladaného vynálezu. Typickými príkladmi lipofilných zložiek sú:
(i) triglyceridy mastných kyselín so stredným reťazcom, napríklad obsahujúcim 6 až 12 atómov uhlíka, napríklad Miglyol® 812, a/alebo (ii) zmiešané mono-, di- a triglyceridy, napríklad obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka, napríklad 16 až 18 atómov uhlíka, napríklad Maisine®, a/alebo (iii) transesterifikované etoxylované rastlinné oleje, napríklad Labrafil®, a/alebo (iv) propylénglykolmonoestery mastných kyselín, napríklad obsahujúcich 14 až 18 atómov uhlíka, napríklad propylénglykolhydroxystearát, propylénglykolizostearát, propylénglykolricinoleát, propylénglykolstearát, a/alebo (v) propylénglykoldiestery mastných kyselín, napríklad obsahujúcich 6 až 20 atómov uhlíka, napríklad 8 až 12 atómov uhlíka, napríklad propylénglykoldikaprylát, napríklad Miglyol® 840, alebo propylénglykoldilaurát, a/alebo (vi) esterifikované zlúčeniny mastných kyselín a primárnych alkoholov, napríklad mastných kyselín obsahujúcich 8 až 20 atómov uhlíka a alkoholov obsahujúcich 2 až 3 atómy uhlíka, napríklad etyllinoleát, a/alebo (vii) mono- a/alebo diglycerid, napríklad zmes mono- a diglyceridov napríklad s monoglyceridom mastnej kyseliny obsahujúcej 18 atómov uhlíka ako hlavnou zložkou, napríklad GMOrphic® 80 alebo Tegin® O.
Výhodnými lipofilnými zložkami sú triglyceridy mastných kyselín so stredným reťazcom, zmiešané mono-, di- a triglyceridy a transesterifikované etoxylované rastlinné oleje.
Predkladaný vynález teda v jednom aspekte poskytuje kompozíciu podľa predkladaného vynálezu, kde lipofilná zložka je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria (i) triglyceridy mastných kyselín so stredným reťazcom, (ii) zmiešané mono-, di- a triglyceridy, a (iii) transesterifikované etoxylované rastlinné oleje.
V ďalšom aspekte môže lipofilná zložka obsahovať triglycerid so stredným reťazcom a/alebo mono- a diglycerid alebo ich zmes.
Ako triglyceridy mastných kyselín so stredným reťazcom v lipofilnej zložke sa môžu použiť triglyceridy nasýtených mastných kyselín obsahujúcich 6 až 12, napríklad 8 až 10 atómov uhlíka. Vhodné triglyceridy mastných kyselín so stredným reťazcom sú známe a sú komerčne dostupné pod obchodným názvom Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee® M-5 F, Miglyol® 810, Miglyol® 812, Miglyol® 818, Mazol®, Sefsol® 860, Sefsol® 870; Miglyol® 812 je najvýhodnejší. Miglyol® 812 je frakcionovaný kokosový olej obsahujúci triglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej, ktoré majú molekulovú hmotnosť asi 520 daltonov. Zloženie mastných kyselín: maximálne asi 3 % kyselín obsahujúcich 6 atómov uhlíka, 50 až 65 % kyselín obsahujúcich 8 atómov uhlíka, 30 až 45 % kyselín obsahujúcich 10 atómov uhlíka, maximálne 5 % kyselín obsahujúcich 12 atómov uhlíka, číslo kyslosti je asi 0,1, číslo zmydelnenia asi 330 až 345, jódové číslo maximálne 1. Miglyol® 812 je dostupný od spoločnosti Condea. Neobee® M-5 F je frakcionova ný triglycerid kyseliny kaprylovej/kaprínovej získaný z kokosového oleja; číslo kyslosti maximálne 0,2, číslo zmydelnenia 335 až 360, jódové číslo maximálne 0,5, obsah vody maximálne 0,15 %, D20 0,930-0,960, nD 20 1,448-1,451 (informácie výrobcu). Neobee® M-5 F je dostupný od spoločnosti Stepan Európe.
Tieto triglyceridy sú opísané vo Fiedler H. P, už uvedená citácia, pričom obsah tejto práce sa tu uvádza ako odkaz.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení výhodne monoglyceridy obsahujú 25 až 50 % lipoftlných zložiek vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície. Výhodnejšie je prítomných 30 až 40 % (napríklad 35 až 40 %) monoglyceridov.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení výhodne diglyceridy obsahujú 30 až 60 % lipofilnej zložky vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície. Výhodnejšie je prítomných 40 až 55 % (napríklad 48 až 50 %) diglyceridov.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení výhodne triglyceridy obsahujú najmenej 5 %, ale menej než 25 % lipofilnej zložky vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície. Výhodnejšie je prítomných 7,5 až 20 % (napríklad 9 až 12 %) triglyceridov.
Vhodné zmiešané mono-, di- a triglyceridy sú známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Maisine® od spoločnosti Gattefossé. Sú to transesterifikačné produkty kukuricového oleja a glycerolu. Takéto produkty sú obsiahnuté prevažne v mono-, di- a triglyceridoch kyseliny linolénovej a olejovej spoločne s malým množstvom mono-, di a triglyceridov kyseliny palmitovej a stearovej (kukuričný olej obsahuje asi 56 % hmotnostných kyseliny linolénovej, 30 % kyseliny olejovej, asi 10 % kyseliny palmitovej a asi 3 % kyseliny stearovej). Fyzikálne charakteristiky sú nasledovné: voľný glycerol maximálne 10%, monoglyceridy asi 40 %, diglyceridy asi 40 %, triglyceridy asi 10 %, obsah voľnej kyseliny olejovej asi 1 %. Ďalšie fyzikálne charakteristiky sú nasledovné: číslo kyslosti maximálne 2, jódové číslo 85 až 105, číslo zmydelnenia 150 až 175, obsah minerálnej kyseliny 0. Obsah mastných kyselín v Maisine® je typicky asi 11 % kyseliny palmitovej, asi 2,5 % kyseliny stearovej, asi 29 % kyseliny olejovej, asi 56 % kyseliny linolénovej a asi 1,5 % ďalších zložiek (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 958; informácie výrobcu). V ďalšom alternatívnom uskutočnení môže lipofilná zložka alternatívne obsahovať napríklad farmaceutický prijateľné oleje, výhodne s nenasýtenou zložkou, ako sú rastlinné oleje alebo rybí olej.
Lipoftlná zložka môže alternatívne obsahovať vhodné transesterifikované etoxylované rastlinné oleje, ako sú tie, ktoré sa dajú získať reakciou rôznych prírodných rastlinných olejov (napríklad kukuričného oleja, obilného oleja, mandľového oleja, arašidového oleja, olivového oleja, sójového oleja, slnečnicového oleja, saflorového oleja a palmového oleja alebo ich zmesi) s polyetylénglykolmi, ktoré majú priemernú relatívnu molekulovú hmotnosť 200 až 800, v prítomnosti vhodného katalyzátora. Tieto spôsoby sú známe a opisujú sa napríklad v patente US 3 288 824. Obzvlášť výhodný je transesterifikovaný etoxylovaný kukuričný olej.
Transesterifikované etoxylované rastlinné oleje sú známe a sú komerčne dostupné pod obchodnými názvami Labrafil® (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 880). Príkladmi sú Labrafil® M 2125 CS (získaný z kukuričného oleja), ktorý má číslo kyslosti nižšie než 2, číslo zmydelnenia 155 až 175, hodnotu HLB 3 až 4 a jódové číslo 90 až 110, a Labrafil® M 1944 CS (získaný z obilného oleja), ktorý má číslo kyslosti 2, číslo zmydelnenia 145 až 175 a jódové číslo 60 až 90. Môže sa použiť aj Labrafil M
2130 CS (produkt transesterifikácie glyceridu obsahujúceho 12 až 18 atómov uhlíka a polyetylénglykolu), ktorý má teplotu topenia 35 až 40 °C, číslo kyslosti nižšie než 2, číslo zmydelnenia 185 až 200 a jódové číslo nižšie než 3. Vhodným transesterifikovaným etoxylovaným rastlinným olejom je Labrafil® M 2125 CS, ktorý sa dá získať napríklad od spoločnosti Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francúzsko.
Ďalšími výhodnými lipofilnými zložkami na použitie podľa predkladaného vynálezu sú napríklad propylénglykol mono- a diestery mastných kyselín, ako je propylénglykoldikaprylát (známy a komerčne dostupný aj ako Miglyol 840 napríklad od spoločnosti Condea; H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1008) alebo propylénglykoldilaurát, propylénglykolhydroxystearát, propylénglykolizostearát, propylénglykollaurát, propylén-glykolricinoleát, propylénglykolstearát a podobne (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1277).
V inej lipofilnej zložke sa môžu použiť esterifikované zlúčeniny mastnej kyseliny a primárneho alkoholu. Môžu zahŕňať esterifikované zlúčeniny mastných kyselín obsahujúcich 8 až 20 atómov uhlíka a primárnych alkoholov obsahujúcich 2 až 3 atómy uhlíka, napríklad izopropylmyristát, izopropylpalmitát, etyllinoleát, etyloleát, a tak ďalej, keď obzvlášť výhodná je esterifikovaná zlúčenina kyseliny linolovej a etanolu.
V ďalšom uskutočnení sa ako lipofilná zložka môže použiť mono- a/alebo diglycerid. Mono- a/alebo diglyceridom je napríklad zmes glycerol mono- a diesteru mastnej kyseliny, pričom je obsah monoglyceridu napríklad najmenej 40 %. Je výhodné, keď mono- a diglyceridy obsahujú monoglycerid mastnej kyseliny obsahujúcej 18 atómov uhlíka ako hlavnú zložku. Táto zlúčenina sa predáva pod obchodným názvom GMO® AV1 (Croda Co.), ATMOS® 300 (ICI Co.), GMOrphic* 80 (Eastman Co.), Tegin®O (Goldschmidt Co.) a tak ďalej. Napríklad GMOrphic® 80 (glycerylmonooleát) sa vyznačuje nasledovnými ďalšími charakteristickými údajmi: obsah monoglyceridu minimálne 94 %, Obsah Cl8:1 minimálne 75 %, peroxidové číslo maximálne 2,5, C18:2 + C18:3 maximálne 15%,
C16:0 + Cl 8:0 + C20:0 maximálne 10 %, voda maximálne 2 %, číslo kyslosti maximálne 3, jódové číslo 65-75, číslo zmydelnenia 155-165, voľný glycerín maximálne 1 %, hydroxylové číslo 300-330 (informácie výrobcu). Tegin® O (glyceryloleát) sa vyznačuje nasledovnými ďalšími charakteristickými údajmi: obsah monoglyceridu 55-65 %, peroxidové číslo maximálne 10, obsah vody maximálne 1 %, číslo kyslosti maximálne 2, jódové číslo 70-76, číslo zmydelnenia 158-175, voľný glycerol maximálne 2% (informácie výrobcu).
Typicky je mono/diglycerid prítomný v koncentrácii 5 až 10 % hmotnostných, napríklad kompozície, nosiča alebo lipofilnej zložky.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení v kompozícii podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť akékoľvek uvedené lipofilné zložky, napríklad oleje, samotné alebo v kombinácii, ako lipofilná zložka. Keď sa v lipofilnej zložke použije zmes akéhokoľvek triglyceridu so stredným reťazcom a mono- a diglyceridu, môže byť prítomná v zmiešavacom pomere 1 : 0,1-1, výhodne 1 : 0,1-0,5, podľa hmotnosti.
Vo farmaceutickej kompozícii podľa predkladaného vynálezu v ďalšom alternatívnom uskutočnení je konštitučný pomer lipofilnej zložky k cyklosporínu výhodne 1-10: 1 a výhodnejšie 2-6 : 1, podľa hmotnosti.
Príkladmi vhodných povrchovo aktívnych látok podľa predkladaného vynálezu sú:
i) produkty reakcie prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu. Prírodný a hydrogenovaný ricínový olej môže reagovať s etylénoxidom v molámom pomere 1 : 35 až 1 : 60, pričom sa z produktu prípadne odstráni polyetylénglykolová zložka. Rôzne takéto povrchovo aktívne látky sú komerčne dostupné. Obzvlášť vhodné sú polyetylénglykolhydrogenované ricínové oleje komerčne dostupné pod obchodným názvom Cremophor® Obzvlášť vhodné sú Cremophor® RH 40, ktorý má číslo zmydelnenia 50 až 60, číslo kyslosti nižšie než 1, obsah vody (Fischer) nižší než asi 2 %, np60 asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 14 až 16; a Cremophor® RH 60, ktorý má číslo zmydelnenia 40 až 50, číslo kyslosti nižšie než 1, jódové číslo nižšie než asi 1, obsah vody (Fischer) asi 4,5 až 5,5 %, nD60 asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 15 až 17. Obzvlášť výhodným produktom z tejto triedy je Cremophor® RH 40. Vhodné sú aj polyetylénglykol ricínové oleje, ako sú tie, ktoré sú dostupné pod obchodným názvom Cremophor® EL, ktorý má relatívnu molekulovú hmotnosť (podľa prúdovej osmometrie) asi 1630, číslo zmydelnenia 65 až 70, číslo kyslosti asi 2, jódové číslo 28 až 32 a nD25 asi 1,471.
Podobné alebo rovnaké produkty, ktoré sa tiež môžu použiť, sú komerčne dostupné pod obchodným názvom Nikkol* (napríklad Nikkol® HCO-40 a HCO-60), Mapeg® (napríklad Mapeg® CO-40h), Incrocas® (napríklad Incrocas® 40), Tagat® (napríklad polyoxyetylénglycerolestery mastných kyselín, napríklad Tagat® RH 40 a Tagat® TO, polyoxyetylénglyceroltrioleát, ktorý má hodnotu HLB 11,3; výhodný je Tagat® RH 40) a Simulsol® OL-50 (PEG-40 ricínový olej, ktorý má číslo zmydelnenia asi 55 až 65, číslo kyslosti maximálne 2, jódové číslo 25 až 35, obsah vody maximálne 8 % a HLB asi 13, dostupný od spoločnosti Seppic). Tieto povrchovo aktívne látky sú ďalej opísané v H. Fiedler, už uvedená citácia.
ii) Polyoxyetylénsorbitanestery mastných kyselín, napríklad mono- a trilauryl, palmityl, stearyl a oleylestery typu, ktorý je známy pod obchodným názvom Tween® (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1615), vrátane produktov Tween® [polyoxyetylén (20) sorbitanmonolaurát], [polyoxyetylén (4) sorbitanmonolaurát], [polyoxyetylén (20) sorbitanmonopalmitát], 60 [polyoxyetylén (20) sorbitanmonostearát], 65 [polyoxyetylén (20) sorbitantristearát], [polyoxyetylén (20) sorbitanmonooleát], [polyoxyetylén (5) sorbitanmonooleát], 85 [polyoxyetylén (20) sorbitantrioleát].
Obzvlášť výhodnými produktmi z tejto triedy sú Twcen® 40 a Tween® 80.
iii) Polyoxyetylénestery mastných kyselín, napríklad polyoxyetylénestery kyseliny stearovej typu známeho a komerčne dostupného pod obchodným názvom Myrj® (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1042). Obzvlášť výhodným produktom z tejto triedy je Myrj® 52, ktorý má D25 asi 1,1, teplotu topenia 40 až 44 °C, hodnotu HLB asi 16,9, číslo kyslosti 0 až 1 a číslo zmydelnenia asi 25 až 35.
iv) Kopolyméry a blokové kopolyméry, poloxaméry polyoxyetylén-polyoxypropylén, napríklad typu známeho a komerčne dostupného pod obchodným názvom Pluronic®, Emkalyx® (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1203). Obzvlášť výhodným produktom z tejto triedy je Pluronic® F68 (poloxamér 188), ktorý má teplotu topenia 52 °C a relatívnu molekulovú hmotnosť asi 6 800 až 8 975. Ďalším výhodným produktom z tejto triedy je Synperonic® PE L44 (poloxamér 124).
v) Dioktylsodiumsulfosukcinát známy a komerčne dostupný pod ochrannou známkou Aerosól® OT napríklad od spoločnosti Američan Cyanamid Co. (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 1, strana 118), alebo di(2-etylhexyl)sukcinát (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 1, strana 487).
vi) Fosfolipidy, najmä lecitíny (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 910, 1184). Medzi vhodné lecitíny patria najmä lecitíny sójových bôbov.
vii) Sorbitanestery mastných kyselín, napríklad sorbitanmonoestery mastných kyselín obsahujúce v kyselinovej časti 12 až 18 atómov uhlíka, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod ochrannou známkou Span®, napríklad od spoločnosti ICI. Obzvlášť výhodným produktom z tejto triedy je napríklad Span® 20 (sorbitanmonolaurát) alebo Span® 80 (sorbitanmonooleát) (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, už uvedená citácia, strana 473).
viii) Polyoxyetylénmonoestery nasýtených mastných kyselín obsahujúcich 10 až 22 atómov uhlíka, napríklad substituovaných mastných kyselín obsahujúcich 18 atómov uhlíka, napríklad hydroxymastných kyselín; napríklad PEG ester kyseliny 12-hydroxystearovej, napríklad PEG 600 až 900, relatívna molekulová hmotnosť napríklad 660 daltonov, napríklad Solutol® HS 15 od spoločnosti BASF, Ludwigshafen, Germán y.
ix) Polyoxyetylénalkylétery, napríklad polyoxyetylénglykolétery alkoholov obsahujúcich 12 až 18 atómov uhlíka, napríklad Polyoxyl 2-, 10- alebo 20-cetyléter, alebo Polyoxyl 4- alebo 23-lauryléter, alebo Polyoxyl 2-, 10alebo 20-oleyléter, alebo Polyoxyl 2-, 10-, 20- alebo 100-stearyléter, známy a komerčne dostupný pod ochrannou známkou Brij®, napríklad od spoločnosti ICI. Obzvlášť výhodným produktom z tejto triedy zlúčenín je napríklad Brij® 35 (Polyoxyl 23-lauryléter) alebo Brij® 98 (Polyoxyl 20-oleyléter) (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 1, strana 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, už uvedená citácia, strana 367). Podobnými produktmi, ktoré sa môžu použiť, sú poly- oxyetylén-polyoxypropylén-alkylétery, napríklad polyoxyetylén-polyoxypropylén-étery alkoholov obsahujúcich 12 až 18 atómov uhlíka, napríklad polyoxyetylén-20-polyoxypropylén-4-cetyléter, ktorý je známy a komerčne dostupný pod ochrannou známkou Nikkol® PBC 34, napríklad od spoločnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1239).
x) Tokoferylpolyetylénglykolestery kyseliny jantárovej rozpustné vo vode (TPGS), ktoré majú polymerizačné číslo asi 1 000, dostupné napríklad od spoločnosti Eastman Fine Chemicals, Kingsport, Texas, USA.
xi) Polyglycerolestery mastných kyselín s napríklad 2 až 20, napríklad 10, glycerolovými jednotkami. Zložka mastnej kyseliny môže zahŕňať tak nasýtené, ako aj nenasýtené mastné kyseliny, ktoré majú dĺžku reťazca napríklad 8 až 18 atómov uhlíka. Obzvlášť vhodný je napríklad dekaglycerylmonolaurát alebo dekaglycerylmonomyristát, známe a dostupné pod ochrannou známkou Decaglyn® 1-L alebo Decaglyn® 1-M, v tomto poradí, napríklad od spoločnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. (H.Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strana 1228).
xii) Polyetylénglykolglycerylestery mastných kyselín. Ester mastnej kyseliny môže zahŕňať mono- a/alebo dia/alebo triester mastnej kyseliny. Mastná kyselina môže zahŕňať tak nasýtenú, ako aj nenasýtenú mastnú kyseli nu, ktorá má dĺžku Teťazca 12 až 18 atómov uhlíka. Polyetylénglykoly môžu obsahovať 10 až 40 jednotiek [CH2-CH2-O], napríklad 15 alebo 30 jednotiek. Obzvlášť vhodný je polyetylénglykol (15) glycerylmonostearát alebo polyetylénglykol (15) glycerylmonooleát, ktoré sú komerčne dostupné napríklad pod obchodným názvom TGMS® 15 alebo TGMO® 15, od spoločnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. Ďalej je vhodný polyetylénglykol (30) glycerylmonooleát, ktorý je komerčne dostupný napríklad pod názvom Tagat® O, napríklad od spoločnosti Goldschmidt (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 2, strany 1502-1503).
xiii) Steroly a ich deriváty, napríklad cholesteroly a ich deriváty, najmä fytosteroly, napríklad produkty obsahujúce sitosterol, campesterol alebo stigmasterol, a ich etylénoxidové adukty, napríklad sójové steroly a ich deriváty, napríklad polyetylénglykolsteroly, napríklad polyetylénglykolfytosteroly alebo polyetylénglykol sójové steroly. Polyetylénglykoly môžu obsahovať 10 až 40 [CH2-CH2-O] jednotiek, napríklad 25 alebo 30 jednotiek. Obzvlášť výhodný je polyetylénglykol (30) fytosterol, ktorý je komerčne dostupný napríklad pod ochrannou známkou Nikkol® BPS-30, napríklad od spoločnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. Ďalej je vhodný polyetylénglykol (25) sójový sterol, ktorý je komerčne dostupný napríklad pod obchodným názvom Generol® 122 E 25, napríklad od spoločnosti Henkel (H. Fiedler, už uvedená citácia, diel 1, strana 680).
Výhodné je aj to, že povrchovo aktívnymi látkami môžu byť aj komplexné zmesi obsahujúce vedľajšie produkty alebo nezreagované východiskové látky obsiahnuté pri ich príprave, napríklad povrchovo aktívne látky pripravené polyoxyetyláciou môžu obsahovať ďalšie vedľajšie produkty, napríklad polyetylénglykol.
Výhodná je povrchovo aktívna látka, ktorá má hydrofilno-lipofilnú rovnováhu (HLB) 8 až 17. Hodnota HLB je výhodne stredná hodnota HLB.
Vybraná povrchovo aktívna látka má výhodne hodnotu hydrofilno-lipofilnej rovnováhy (HLB) najmenej 10, napríklad Cremophor*.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje kompozíciu podľa predkladaného vynálezu, kde je povrchovo aktívne činidlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí (i) produkt reakcie prírodného alebo hydrogenovaného rastlinného oleja a etylénoxidu a (ii) polyoxyetylénsorbitanestery mastných kyselín.
Výhodne leží relatívny pomer druhej zložky(iek), lipofílnej zložky a povrchovo aktívnej látky v oblasti „mikroemulzie“ na štandardnom trojsmerovom diagrame. Takto získanými kompozíciami sú mikroemulzné prekoncentráty s vysokou stabilitou, ktoré sú schopné po pridaní vody poskytnúť mikroemulziu so strednou veľkosťou častíc < 200 nm.
Štandardné trojsmerové diagramy, napríklad fázové diagramy, sa môžu generovať bežným spôsobom, ktorý je opísaný napríklad v patentovej prihláške GB 2 222 770 alebo v medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/13273.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka cyklosporínovej alebo makrolidovej kompozície, ktorá obsahuje:
1. cyklosporín alebo makrolid ako aktívnu zložku;
2. druhú zložku, ktorá sa už definovala;
3. jednu alebo zmes dvoch alebo viacerých látok vybraných zo skupiny, ktorú tvorí esterifikovaná zlúčenina mastnej kyseliny a primárneho alkoholu, triglycerid mastnej kyseliny so stredným reťazcom a monoglycerid mastnej kyseliny ako olejová zložka; a
SK 285139 Β6
4. povrchovo aktívna látka, ktorá má hodnotu HLB (hydrofilno-lipofilnej rovnováhy) 8 až 17, napríklad v želatínovom obale obsahujúcom polyetylénglykol a propylénglykol ako zmäkčovadlo.
V ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje cyklosporínový alebo makrolidový prípravok, ktorý obsahuje kompozíciu zahŕňajúcu
1. cyklosporín alebo makrolid ako aktívnu zložku a 2. druhú zložku, ktorá sa už opísala.
Hoci sa v takejto kompozícii môžu použiť akékoľvek farmaceutický prijateľné zložky vybrané z opísanej skupiny ako sekundárne zložky, sú určité zložky výhodné. Patria medzi ne Sunfat* GDC-N, Lauroglycol® 90, oleylalkohol, kyselina olejová, alkylénpolyoléter alebo ester, napríklad polyglykolyzované glyceridy.
Predkladaný vynález teda v ďalšom uskutočnení poskytuje cyklosporínový alebo makrolidový prípravok, ktorý zahŕňa kompozíciu obsahujúcu
1. cyklosporín alebo makrolid ako aktívnu zložku a 2) druhú zložku vybranú zo skupiny, ktorú tvorí (i) glyceryldiester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 16 atómov uhlíka, (ii) propylénglykolmonoester mastnej kyseliny obsahujúcej až 12 atómov uhlíka, (iii) mastné kyseliny a alkoholy, a (iv) alkylénpolyoléter alebo ester.
Takáto kompozícia, ktorá je aj kompozíciou podľa predkladaného vynálezu, môže prípadne, ak je to vhodné, ďalej obsahovať akúkoľvek inú zložku, ktorá sa opisuje podľa vynálezu, v množstve opísanom podľa vynálezu.
Kompozície sa môžu formulovať akýmkoľvek bežným spôsobom, pričom sa použijú postupy opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/36610 (PCT/KR/98), ktorej obsah sa tu uvádza ako odkaz, pričom sa propylénkarbonát nahradí sekundárnou zložkou.
Ak je to vhodné, môže byť prítomný aj polyetylénglykol, ktorý má vysokú teplotu varu, je neprchavý a rozpúšťa cyklosporín. Hoci sa môže v kompozícii podľa predkladaného vynálezu použiť akýkoľvek polyetylénglykol, ktorý sa môže skvapalniť, výhodne sa môže použiť polyetylénglykol (PEG) s relatívnou molekulovou hmotnosťou 200 až 600, výhodne PEG 200.
V predkladanom vynáleze v ďalšom alternatívnom uskutočnení sa môže ako zložka podľa predkladaného vynálezu použiť zmes polyetylénglykolu a druhej zložky a môže sa vo všeobecnosti pridať v pomere 1 : 0,1-5, výhodne 1 : 0,1-3, najvýhodnejšie 1 : 0,2-2, podľa hmotnosti.
V kompozícii podľa predkladaného vynálezu v ďalšom alternatívnom uskutočnení sa môže druhá zložka použiť výhodne v pomere 0,1 až 10 hmotnostných dielov, výhodnejšie 0,5 až 8 hmotnostných dielov, a najvýhodnejšie 1 až 5 hmotnostných dielov na 1 hmotnostný diel cyklosporínu.
Tretia zložka, ktorá sa môže použiť v emulznom, napríklad mikroemulznom, prekoncentráte podľa predkladaného vynálezu, je lipofilná, napríklad olejová zložka. Ako lipofilná, napríklad olejová zložka, podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť jedna alebo zmes dvoch alebo viacerých zlúčenín vybraných zo skupiny, ktorú tvoria esterifikované zlúčeniny mastnej kyseliny a primárneho alkoholu, triglyceridy mastnej kyseliny so stredným reťazcom (ak sú prítomné) a monoglyceridy mastnej kyseliny. Esterifikovaná zlúčenina mastnej kyseliny a primárneho alkoholu, ktorá sa môže použiť podľa predkladaného vynálezu, môže zahŕňať esterifikovanú zlúčeninu mastnej kyseliny obsahujúcej 8 až 20 atómov uhlíka a primárneho alkoholu obsahujúceho 2 až 3 atómy uhlíka, napríklad izopropylmyristát, izopropylpalmitát, etyllinoleát, etyloleát a tak ďalej, pričom výhodnou esterifikovanou zlúčeninou je zlúčenina kyseliny linolovej a etanolu. Ďalej sa ako triglycerid mastnej kyseliny so stredným reťazcom (ak je prítomný) môže použiť triglycerid nasýtenej mastnej kyseliny obsahujúcej 8 až 10 atómov uhlíka, pričom ako triglycerid rastlinného oleja nasýtenej mastnej kyseliny je najvýhodnejší triglycerid kyseliny kaprylovej/kaprínovej. Monoglycerid mastnej kyseliny, ktorý sa tiež môže použiť ako lipofilná, napríklad olejová, zložka podľa predkladaného vynálezu, zahŕňa monoglycerid mastnej kyseliny obsahujúcej 18 až 20 atómov uhlíka, obzvlášť monoglycerid kyseliny olejovej.
V mikroemulznom prekoncentráte podľa predkladaného vynálezu sa môže lipofilná, napríklad olejová, zložka použiť v pomere 1 až 10 dielov hmotnostných, výhodne 2 až 6 dielov hmotnostných, na 1 hmotnostný diel cyklosporínu.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení sú výhodne monoglycerid mastnej kyseliny a ester mastnej kyseliny prítomné ako lipofilná, napríklad olejová, zložka napríklad v pomere 1 : 1 až 1 : 2, napríklad 1 : 1 až 1 : 1,2.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení je pripadne prítomný aj triglycerid kyseliny kaprylovej/kaprínovej, napríklad v pomere k etyllinoleátu 1 : 0,05 až 1, napríklad 1 : 0,1 až 0,2.
V olejovej zmesi použitej ako lipofilná, napríklad olejová, zložka podľa predkladaného vynálezu môže byť zmiešavací pomer monoglycerid mastnej kyseliny : esterifikovaná zlúčenina mastnej kyseliny a primárneho alkoholu : triglycerid mastnej kyseliny so stredným reťazcom (ak je prítomný) vo všeobecnosti v rozmedzí 1 : 0,1-5 : 0,1-10, výhodne v rozmedzí 1 : 0,1-3,0 : 0,1-3,0, na základe hmotnosti.
Štvrtou zložkou, ktorá sa môže použiť v kompozícii podľa predkladaného vynálezu, je povrchovo aktívna látka. Vhodné povrchovo aktívne látky na použitie podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú akékoľvek farmaceutický prijateľné povrchovo aktívne látky, ktoré majú hodnotu HLB (hydrofilno-lipofilnej rovnováhy) 8 až 17, ktoré sú schopné stabilne emulgovať lipofilnú časť kompozície obsahujúcu lipofilná, napríklad olejovú, zložku obsahujúcu cyklosporín a časť obsahujúcu druhú zložku a kosurfaktant vo vode, pričom vznikne stabilná mikroemulzia. Príklady výhodných povrchovo aktívnych látok podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú polyoxyetylénové produkty prírodných alebo hydrogenovaných rastlinných olejov, polyoxyetylénsorbitanestery mastných kyselín a podobne, napríklad Nikkol* HCO-50 Nikkol* HCO-40, Nikkol® HCO-60, Tween® 20, Tween® 21, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 80, Tween® 81, a tak ďalej. Výhodne sa môžu použiť napríklad polyoxyetylén (50)- alebo polyoxyetylén (40) hydrogenovaný ricínový olej, ktorýje komerčne dostupný pod ochrannou známkou Nikkol* HCO-50 alebo Nikkol* HCO40, v tomto poradí (Nikko Chemicals Co., Ltd.), a polyoxyetylén (20) sorbitanmonolaurát, ktorýje komerčne dostupný pod ochrannou známkou Tween* 20 (ICI Chemicals), ktorý má hodnotu čísla kyslosti nižšiu než 1, číslo zmydelnenia 48-56, hydroxylová číslo 45-55 a hodnotu pH (5 %) 4,5-7,0.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení povrchovo aktívne činidlo zahŕňa akékoľvek už uvedené povrchovo aktívne činidlá samotné alebo výhodne v kombinácii dvoch alebo viacerých povrchovo aktívnych činidiel vybraných z už uvedených povrchovo aktívnych činidiel. V kompozícii podľa predkladaného vynálezu sa môžu povrchovo aktívne činidlá použiť v pomere 1 až 10 hmotnostných dielov, výhodne v pomere 2 až 8 hmotnostných dielov, na 1 hmotnostný diel cyklosporínu.
Ďalej keď sa v kompozícii podľa predkladaného vynálezu použije zmes dvoch povrchovo aktívnych činidiel, t. j. polyoxyetylén (50) hydrogenovaného ricínového oleja a polyoxyetylén (20) sorbitanmonolaurátu, je konštitučný pomer polyoxyetylén (50) hydrogenovaného ricínového oleja: polyoxyetylén (20) sorbitanmonolaurátu výhodne 1 : 0,1-5, výhodnejšie 1 : 0,5-4, a najvýhodnejšie 1 : 0,ΙΌ,25, podľa hmotnosti.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení sú v kompozícii podľa predkladaného vynálezu prítomné až štyri zložky, výhodne v pomere cyklosporín alebo makrolid: druhá zložka : lipofilná, napríklad olejová, zložka : povrchovo aktívne činidlo 1:0,1-10:1-10: 1-10, a výhodnejšie v pomere cyklosporín alebo makrolid: druhá zložka : lipofilná, napríklad olejová, zložka: povrchovo aktívne činidlo 1 : 0,5-8 : 2-6 : 2-8, podľa hmotnosti.
Ďalšou látkou, ktorá sa môže napríklad použiť, je hydrofilná ďalšia povrchovo aktívna látka, napríklad polyoxyetylén-polyoxypropylénový blokový kopolymér, poloxamér, ktorý je kvapalný pri teplote miestnosti. Takýto blokový kopolymér sa predáva pod obchodným názvom Pluronic® L10, L31, L35, L43, L44 (poloxamér 124), L101, 31 Rl, kde poloxamér 124, ktorý je farmaceutický prijateľný, sa výhodne použije ako zmes s už uvedenou sekundárnou zložkou. Poloxamér 124 je tiež komerčne dostupný pod obchodným názvom Lutrol* alebo Synperonic® PE L44. Poloxamér je hydrofilná, vysokomolekulová povrchovo aktívna látka, ktorá má molekulovú hmotnosť 2 000 až 18 000, ktorá sa môže použiť ako rozpúšťadlo pre medicinálne zložky, emulzie lipidov, základy mastí, spájadlá alebo činidlá na poťahovanie tabliet, gélujúce činidlá a tak ďalej. Hoci vlastnosti poloxamérov závisia od ich sérií, sú tepelne stabilné a majú teplotu vzplanutia 260 °C. Poloxamér 124 sa na rozdiel od iných poloxamérov ľahko rozpúšťa v organických rozpúšťadlách, ako je propylénglykol alebo xylén. Ďalej v porovnaní so všetkými inými rozpúšťadlami používanými podľa doterajšieho stavu techniky v oblasti cyklosporínových prostriedkov nie je poloxamér hygroskopický. Nedochádza teda k zmene konštitučného pomeru rozpúšťaním želatínového obalu, permeáciou alebo odparením.
V ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje kompozíciu podľa predkladaného vynálezu, kde je ďalej prítomná ďalšia hydrofilná povrchovo aktívna látka (kosurfaktant), napríklad blokový kopolymér polyoxyetylénpolyoxypropylénu.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení, kde sa v druhej zložke podľa predkladaného vynálezu použije zmes druhej zložky a blokového kopolyméru polyoxyetylénpolyoxypropylénu v kvapalnom stave pri teplote miestnosti, môžu sa kombinovať v pomere 1 :0,1-5, výhodne 1 : 0,1-3, výhodnejšie 1 : 0,1-1, na základe hmotnosti.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje kompozíciu podľa predkladaného vynálezu, kde druhá zložka a hydrofilný kosurfaktant, napríklad blokový kopolymér polyoxyetylén-polyoxypropylénu, sa kombinujú v pomere 1 : 0,1-5 na základe hmotnosti.
Vo farmaceutickej kompozícii podľa predkladaného vynálezu v ďalšom alternatívnom uskutočnení je pomer cyklosporínu k hydrofilnému kosurfaktantu výhodne 1 : 0,1-1, výhodnejšie 1 : 0,5-0,8, na základe hmotnosti.
Vo farmaceutickej kompozícii podľa predkladaného vynálezu v ďalšom alternatívnom uskutočnení jc pomer cyklosporínu k hydrofilnému kosurfaktantu výhodne 1 : 0,1-1, výhodnejšie 1 : 0,5-0,8, na základe hmotnosti. Emulzné, napríklad mikroemulzné, prekoncentrované kompozície, napríklad tie, ktoré sa opisujú v nasledovných príkladoch, sa môžu vyznačovať dobrými stabilnými vlastnosťami, čo naznačujú štandardné testy stability, napríklad majú skladovateľnosť až jeden, dva alebo tri roky a dokonca vyššiu. Mikroemulzné prekoncentrované kompozície podľa predkladaného vynálezu poskytujú stabilné mikroemulzie napríklad až do jedného dňa, alebo dlhšie, napríklad jeden deň.
Farmaceutická kompozícia môže obsahovať aj ďalšie prísady alebo zložky, napríklad antioxidanty (ako je askorbylpalmitát, butylhydroxyanizol (BHA), butylhydroxytoluén (BHT) a tokoferoly) a/alebo konzervačné látky. V ďalšom alternatívnom uskutočnení tieto prísady alebo zložky môžu tvoriť asi 0,05 až 1 % celkovej hmotnosti kompozície. Farmaceutická kompozícia môže obsahovať aj sladidlá alebo príchuti v množstve až 2,5 alebo 5 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície. Antioxidantom jc výhodne α-tokoferol (vitamín E).
Podrobnosti o prísadách podľa predkladaného vynálezu sú uvedené v H. P. Fiedler, už uvedená citácia; Handbook of Pharmaceutical Excipients, už uvedená citácia; alebo sa môžu získať od zodpovedajúcich výrobcov, pričom sa tu obsah týchto dokumentov uvádza ako odkaz.
Ak sa neuvádza inak, akýkoľvek uhlíkový reťazec obsahuje 1 až 18 atómov uhlíka, napríklad 10 až 18 atómov uhlíka, pričom pokiaľ ide o polyméme skupiny, obsahuje koncová skupina 2 alebo 3 atómy uhlíka.
Je výhodné, keď predkladaný vynález zahŕňa
a) pokiaľ ide o zložku 2), akékoľvek zložky i) až xi) samostatne alebo v kombinácii s jednou, dvoma alebo viacerými inými zložkami i) až xi),
b) pokiaľ ide o zložku 3), akékoľvek už špecifikované lipofilné zložky samostatne alebo v kombinácii,
c) pokiaľ ide o zložku 4), akékoľvek už špecifikované povrchovo aktívne látky, napríklad povrchovo aktívne látky i) až xiii), samostatne alebo v kombinácii.
Farmaceutické kompozície sa vyznačujú obzvlášť výhodnými vlastnosťami, keď sa podávajú perorálne; napríklad v zmysle konzistencie a vysokej úrovne biologickej využiteľnosti dosiahnutej pri štandardných testoch biologickej využiteľnosti, napríklad dvakrát až štyrikrát vyššiu než emulzie. Tieto testy sa uskutočňujú na zvieratách, napríklad potkanoch alebo psoch, alebo na zdravých dobrovoľníkoch, pričom sa použije vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC), alebo špecifické alebo nešpecifické monoklonálne súpravy na určenie hladiny liečebnej látky, napríklad makrolidu, v krvi. Napríklad kompozícia z príkladu 1 podávaná p. o. psom môže poskytnúť prekvapivo vysoké hodnoty Cmax, čo sa detegovalo pomocou ELISA, pričom sa použila špecifická monoklonálna protilátka.
V jednom špecifickom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob perorálneho podávania farmaceutickej kompozície, pričom tento spôsob zahŕňa orálne podávanie cyklosporínovej alebo makrolidovej kompozície podľa predkladaného vynálezu pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Aj farmakologické parametre, napríklad absorpcia a hladina v krvi, sú prekvapivo ľahšie predpovedateľné a môžu sa teda eliminovať problémy pri podávaní s premenlivou absorpciou.
Ďalej sú farmakologické kompozície účinné s tenzidnými materiálmi, napríklad soľami kyseliny žlčovej, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte. To znamená, že farmaceutické kompozície sú úplne dispergovateľné vo vodnom systéme obsahujúcom takéto prírodné tenzidy, a sú teda schopné poskytnúť in silu mikroemulzné systémy, kto ré sú stabilné a nevyznačujú sa zrážaním aktívneho činidla alebo iným porušením jemnej časticovej štruktúry. Pôsobenie farmaceutickej kompozície po orálnom podaní ostáva úplne nezávislé a/alebo nie je narušené relatívnou prítomnosťou alebo neprítomnosťou solí kyseliny žlčovej v akomkoľvek čase alebo pre akéhokoľvek daného jednotlivca.
Kompozícia podľa predkladaného vynálezu znižuje premenlivosť inter- a intraodozvy pacienta na dávku.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob zníženia premenlivosti úrovne biologickej využiteľnosti cyklosporínu alebo makrolidu u pacienta v priebehu liečenia cyklosporínom alebo makrolidom, pričom tento spôsob zahŕňa orálne podávanie farmaceutickej kompozície podľa predkladaného vynálezu.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, ktorá sa už definovala, kde spôsob zahŕňa uvedenie (1) druhej zložky; (2) lipofílnej zložky; (3) povrchovo aktívneho činidla do zmesi a pridanie aktívneho činidla, napríklad cyklosporínu alebo zlúčeniny z triedy makrolidov. Ak je to vhodné, kompozícia sa môže upraviť do jednotnej dávkovacej formy, napríklad plnením kompozície do želatínových toboliek.
Prípadne sa môžu so zložkami (1), (2) a (3) zmiešať súčasne s pridaním aktívneho činidla alebo po jeho pridaní ďalšie zložky alebo prísady, najmä hydrofilná zložka, napríklad etanol.
Kompozícia sa môže kombinovať s vodou alebo vhodným rozpúšťadlom tak, že sa získa emulzia, napríklad mikroemulzia.
Prihlasovatelia uvažujú aj o emulzných, napríklad mikroemulzných, prekoncentrovaných kompozíciách, ktoré neobsahujú prečistený rybí olej a/alebo etanol, a/alebo transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej.
Zistilo sa aj to, že sa stabilná kompozícia obsahujúca makrolidy môže získať formulovaním makrolidu do kyslého prostredia. Rozumie sa, že kompozície sú stabilné, keď makrolidová liečebná látka ostane celkom neporušená po uplynutí niekoľkých dní alebo týždňov pri teplote miestnosti (25 °C).
Kyselina môže byť rozpustná v lipide a/alebo rozpustná v etanole. Kyselinou môže byť napríklad mastná kyselina, napríklad kyselina olejová. Kyselinou môže byť karboxylová kyselina, napríklad mono-, di- alebo trikarboxylová kyselina, a výhodne mono- alebo dikarboxylové kyselina. Kyselina môže obsahovať jednu alebo viacero hydrofilných skupín, napríklad hydroxylové skupiny, a výhodne jednu alebo dve hydrofilné skupiny. Vhodnými kyselinami na použitie podľa predkladaného vynálezu sú kyselina malónová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina D-jablčná, kyselina Ζ,-jablčná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová. kyselina benzoová alebo kyselina mliečna, alebo kyselina s podobným pKa, napríklad 2 až 7. Medzi výhodné kyseliny patrí kyselina malónová, kyselina šťaveľová, kyselina citrónová a kyselina mliečna. Výhodnejšia je kyselina malónová.
Výhodné množstvo kyseliny sa môže určiť pomocou bežných experimentov. Hmotnostný pomer makrolidu ku kyseline v kompozícii podľa predkladaného vynálezu môže byť až 20 : 1, napríklad 1:5 až 5 : 1, napríklad 1 : 1. V ďalšom alternatívnom uskutočnení môže byť kyselina prítomná v množstve 0,05 % až 5 % hmotnostných kompozície.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení môže byť makrolid prítomný v množstve 1 až 15 % hmotnosti kompozície. Typ farmaceutickej kompozície nie je kritický. Môže byť tuhá, ale výhodne je kvapalná. Makrolid sa môže napríklad formulovať do cmulzncho, napríklad mikroemulzného, prekoncentrátu alebo emulzného prekoncentrátu, ako sa už definoval, a kombinovať sa s množstvom kyseliny. Kyselinou stabilizovaná kompozície sa môžu podávať enterálne, napríklad perorálne, napríklad ako tobolky alebo roztoky na pitie, alebo parenterálne, napríklad ako koncentrované infúzie. Perorálne podávanie je výhodné.
Využiteľnosť všetkých farmaceutických kompozícií podľa predkladaného vynálezu sa môže pozorovať pomocou štandardných klinických testov, napríklad pri známych indikáciách dávok aktívneho činidla získaním zodpovedajúcej hladiny aktívneho činidla v krvi; napríklad použitím dávok 2,5 mg až 1 000 mg aktívneho činidla za deň u 75 kilogramového cicavca, napríklad dospelého človeka, a na štandardných zvieracích modeloch. Zvýšená biologická využiteľnosť aktívneho činidla, ktorú prostriedky poskytujú, sa môže pozorovať pri štandardných testoch na zvieratách a pri klinických testoch, ako sa už napríklad opísalo.
Optimálna dávka aktívneho činidla, ktoré sa má podávať konkrétnemu pacientovi, sa musí voliť opatrne, pretože individuálna reakcia a metabolizmus makrolidovej zlúčeniny, napríklad rapamycínu, môže byť rôzny. Môže byť vhodné monitorovať hladiny aktívneho činidla v krvnom sére pomocou rádioimunotestu, testu monoklonálnych protilátok alebo iným vhodným bežným spôsobom. Dávkovanie makrolidu sa bude vo všeobecnosti pohybovať medzi 1 až 1 000 mg na deň, napríklad 2,5 mg až 1 000 mg na deň u 75 kilogramovej dospelej osoby, výhodne 25 až 500 mg, pričom optimálna dávka je asi 50 až 100 mg na deň. Uspokojivé výsledky sa dosiahnu pri podávaní asi 75 mg na deň, napríklad vo forme dvoch toboliek, keď jedna obsahuje 50 mg a jedna obsahuje 25 mg; alebo troch toboliek, kde každá obsahuje 25 mg. Dávky cyklosporínu môžu byť 25 až 1 000 mg na deň (výhodne 50 až 500 mg) a dávky FK-506 môžu byť 2,5 mg až 1 000 mg na deň (výhodne 10 mg až 250 mg). Pri podávaní 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycínu sa indikovala denná dávka 0,5 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.
Farmaceutické kompozície sú výhodne upravené do jednotkovej dávkovacej formy, napríklad plnením kompozície do toboliek na orálne podávanie. Obal tobolky môže byť z mäkkej alebo tvrdej želatíny. Ak jc farmaceutická kompozícia v jednotkovej dávkovacej forme, bude každá jednotková dávka vhodne obsahovať 10 až 100 mg aktívneho činidla, výhodnejšie 10 až 50 mg; napríklad 15, 20, 25 alebo 50 mg. Tieto jednotkové dávkovacie formy sú vhodné na podávanie 1 - až 5-krát denné v závislosti od konkrétneho účelu liečby, fázy liečby a podobne.
Ak je to však vhodné, môžu byť farmaceutické kompozície vo forme roztokov na pitie a môžu obsahovať vodu alebo akýkoľvek vodný systém, poskytujúci emulzný, napríklad mikroemulzný, systém vhodný na pitie.
Farmaceutické kompozície sú obzvlášť vhodné na liečenie a prevenciu stavov opísaných na stranách 40 a 41 v EP 427 680 a na stranách 5 a 6 v PCT/EP93/02604, pričom obsah týchto prihlášok sa tu uvádza ako odkaz.
Farmaceutické kompozície sú obzvlášť vhodné na:
a) liečenie a prevenciu odmietnutia transplantovaných orgánov alebo tkanív, napríklad pri liečení príjemcu transplantátu srdca, pľúc, srdca a pľúc súčasne, pečene, obličiek, podžalúdkovej žľazy (pankreasu), kože alebo rohovky. Farmaceutické kompozície sú určené aj na prevenciu choroby štep verzus hostiteľ, ktorá sa niekedy vyskytne po transplantácii kostnej drene;
b) liečenie a prevenciu autoimúnnych ochorení a zápalových stavov, najmä zápalových stavov s etiológiou zahŕ ňajúcou autoimúnne zložky, ako je artritída (napríklad reumatoidná artritída, postupujúca chronická artritída a deformačná artritída) a reumatoidných ochorení; a
c) liečenie mnohonásobnej odolnosti proti liekom (MDR).
V ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje použitie kompozície podľa predkladaného vynálezu pri výrobe liekov na liečenie a prevenciu autoimúnnych alebo zápalových ochorení a na liečenie a prevenciu odmietnutia transplantátu alebo na liečenie mnohonásobnej odolnosti proti liekom
Makrolidové aktívne činidlá sa vyznačujú aj protinádorovou a antifiingálnou aktivitou a farmaceutické kompozície sa teda môžu použiť ako protinádorové a antifungálne činidlá
Obsahy všetkých uvedených odkazov najmä pri príkladoch zlúčenín sa tu uvádzajú formou referencií a každý z príkladov zlúčenín sa môže v nasledovných príkladoch použiť ako makrolid.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasleduje opis kompozícií podľa predkladaného vynálezu, ktorý slúži iba na ilustráciu. Ak sa neuvádza inak, zložky sú uvedené v % hmotnostných vzhľadom na celú kompozíciu.
Miglyol® 812 je od spoločnosti Condea Co., Nemecko. Labrafil® M 2125 CS, Gelucire* 44/14, Maisine®, Lauroglycol® 90 sú od spoločnosti Gattefossé, Francúzsko.
Tegin® O je príkladom monoglyceridu, ktorý má asi 55-65 % čistotu, zvyšok tvoria diglyceridy; získa sa od spoločnosti Goldschmidt, Essen, Nemecko.
Neobee® M-5 F je od spoločnosti Stepan Európe, Francúzsko. GMOrphic® 80 je príkladom monoglyceridu, ktorý má asi 94 % čistotu, zvyšok Noria diglyceridy; získa sa od spoločnosti Eastman Chemicals Co., Kingsport, CN, USA.
Synperonic* PE 144 je príkladom poloxaméru od spoločnosti ICI, UK.
Simulsol® 01-50 je od spoločnosti Seppic, Francúzsko. Cremophor® RH 40 je od spoločnosti BASF, Nemecko. Sunfat® GDC-N je od spoločnosti Taiyo Kagaku Co., Japonsko.
Cetiol® HE je od spoločnosti Henkel KGaA, Nemecko.
Meranie veľkosti častíc sa uskutočňuje pri teplote 20 °C a zriedení 1 ml kompozície v 10 až 100 ml vody pomocou fotónovej korelačnej spektroskopie použitím napríklad zariadenia Malvem ZetaSizerNo. 3 od spoločnosti Malvem lnstruments.
Príklad 1
Príprava roztoku na pitie
Pripraví sa kompozícia s nasledovným zložením. Niektoré kompozície sú kalné, ale po zohriatí na teplotu 40 °C pri zriedení 1:10 poskytnú priehľadnú, priesvitnú kvapalinu, ktorá obsahuje častice, ktorých veľkosť sa meria Zetasizerom.
Zložka
Cyklosporín A Trietylcitrát Cremophor* RH 40 Synperonic* PE L44 GMOrphic* 80 Tegin* O
Labrafil® M 2125 CS Miglyol® 812 a-Tokoferol stredná veľ. kvapiek
I %
5,71
5,71
20,57
MNOŽSTVO
II III IV
% % %
10 10 10
14 5 5
43,75 43,11 42,5
6,00 6,07 6,07
2 - 8,5
- 8,5 -
6,25 5,10 6,07
18,0 21,86 21,86
- 0,36 -
36 32 29
(nm)
V % VI %
Cyklosporín A 10 10
N-metylpyrolidón 9 9
Simulsol* OL-50 63 54
Neobee® M-5 F 18 27
stredná veľ. kvapiek (nm) 28 37
Vil VII IX X
% % % %
Cyklosporín A 10 5 10 8
Cremophor® RH 40 45 22,5 45 36
Sunfat® GDC-N 27 13,5 - -
Lauroglycol® 90 - - 36 28,8
Propylénglykol 18 9 9 7,2
Gelucire® 44/14 - 50 - 20
stredná veľ. kvapiek (nm) 33 36 31 21
XI XII XII XIV
% % % %
Cyklosporín A 10 8 10 8
Cremophor® RH 40 54 43,2 63 50,4
Oleylalkohol 18 14,4 - -
Kyselina olejová - - 18 14,4
Propylénglykol 18 14,4 9 7,2
Gelucire® 44/14 - 20 - 20
stredná veľ. kvapiek (nm) 26 18 39 18
XV XVI XVII XVIII
% % % %
Cyklosporín A 10 10 10 10
Cremophor® RH 40 38,6 38,6 38,6 38,6
Cetiol® HE 9,5 - - -
Acetyltrietylcitrát - 9,5 - -
N-Metylpyrolidón - - 9,5 -
Benzylalkohol - - - 9,5
Etanol 9,5 9,5 9,5 9,5
Maisine® 32,4 32,4 32,4 32,4
stredná veľ. kvapiek (nm) 34 25 31 30
XIX XX
% %
Cyklosporín A 10 10
Cremophor* RH 40 38,6 38,6
Propylénglykol 9,5 9,5
Etanol 9,5 9,5
Kyselina olejová 17,4 17,4
Labrafil® M 1944CS 15 -
Labrafil® M 2125 CS - 15
stredná veľ. kvapiek 29 31
Tieto kompozície sa môžu opuzdriť do tvrdých a mäkkých želatínových toboliek.
Dalšie príklady sa môžu uskutočniť vylúčením Synperonic® PE L44, GMOrphic® 80, Tegin® O, Labrafil® M 2125 CS, α-tokoferolu, etanolu, propylénglykolu.
Dalšie príklady sa môžu uskutočniť nahradením trietylcitrátu, N-metylpyrolidónu, Sunfat GDC-N, Lauroglycol 90, oleylalkoholu, Cetiol HE, acetyltrietylcitrátu, benzylalkoholu alebo kyseliny olejovej akoukoľvek už špecifikovanou druhou zložkou.
Príklady ilustrujú kompozície vhodné napríklad na prevenciu odmietnutia transplantátu alebo na liečenie autoimúnnych ochorení pomocou podávania 1 až 5 jednotkových dávok/deň pri dávke 2 až 5 mg/kg na deň. Príklady sa opisujú z hľadiska Cyklosporínu, ale použitím akéhokoľvek makrolidu alebo iného aktívneho činidla sa môžu získať ekvivalentné kompozície.
Pri vizuálnej kontrole po zriedení tvorí každá kompozícia číru a stabilnú mikroemulziu.

Claims (20)

1. Kompozícia vo forme emulzného prekoncentrátu alebo mikroemulzného prekoncentrátu určená na orálne podávanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
1. cyklosporín alebo makrolid a nosič obsahujúci
2. druhú zložku vybranú zo skupiny, ktorú tvorí (i) glyceryldiester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 16 atómov uhlíka, (ii) glycerylmonoester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 14 atómov uhlíka, (iii) zmes mono-, diglyceridov mastných kyselín obsahujúcich 6 až 16 atómov uhlíka, (iv) propylénglykolmonoester mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 12 atómov uhlíka, (v) mastné alkoholy,
3. lipofilnú zložku a
4. povrchovo aktívnu látku, s podmienkou, že ak zložku 2. tvorí zmes mono-, diglyceridov mastných kyselín obsahujúcich 8 až 10 atómov uhlíka, uvedená kompozícia neobsahuje triglycerid mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 12 atómov uhlíka.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že je vo forme mikroemulzného prekoncentrátu.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že druhá zložka obsahuje polyetylénglykolglycerylester mastnej kyseliny obsahujúcej 5 až 10 [CH2-CH2O] jednotiek.
4. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že lipofilná zložka jc vybraná zo skupiny, ktorú tvorí (i) transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej, (ii) zmesové mono-, d i- a triglyceridy (iii) propylénglykol mono- alebo diester mastnej kyseliny a (iv) esterifikované zlúčeniny mastnej kyseliny a primárneho alkoholu
5. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje jeden alebo viac antioxidantov vybraných zo skupiny obsahujúcej askorbyl- palmitát, butylhydroxyanizol (BHA), butylhydroxytoluén (BHT) atokoferol v množstve 0,05 až 1 hmotn. % celkovej hmotnosti kompozície.
6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že prítomným antioxidantom je a-tokoferol.
7. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje cyklosporín alebo makrolid v množstve 1 až 15 hmotn. % celkovej hmotnosti kompozície.
8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje druhú zlúčeninu v množstve 5 až 50 %, lipofilnú zložku v množstve 5 až 85 % a povrchovoaktívnu látku v množstve 5 až 80 hmotn. % nosiča.
9. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že relatívny vzájomný pomer cyklosporinu alebo makrolidu, druhej zložky, lipofilnej zložky a povrchovo aktívnej látky v uvedenej kompozícii je taký, že po zriedení vodou na pomer 1 hmotnostný diel uvedenej kompozície ku 1 až 10 hmotnostným dielom vody spontánne vznikne mikroemulzia oleja vo vode obsahujúca častice so strednou veľkosťou nižšou než 200 nm.
10. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m, že cyklosporínomje cyklosporín A.
11. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajú cich nárokov, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria (i) produkty reakcie prírodného alebo hydrogenovaného rastlinného oleja a etylénoxidu a (ii) polyoxyetylénsorbitanestery mastných kyselín.
12. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer cyklosporín alebo makrolid : druhá zložka : lipofilná zložka : povrchovo aktívna látka je 1 : 0,1 ku 10 : 1 ku 10: 1 ku 10.
13. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že je v nej prítomná ďalšia hydrofllná povrchovo aktívna látka.
14. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že ďalšou hydrofilnou povrchovo aktívnou látkou je blokový kopolymér polyoxyetylénpolyoxypropylénu.
15. Kompozícia podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúca sa tým, že druhá zložka a hydrofllná ďalšia povrchovo aktívna látka sa kombinujú v hmotnostnom pomere 1 : 0,1 až 5.
16. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je v jednotkovej dávkovacej forme.
17. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že makrolidom je rapamycín, 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín FK506 alebo 33-epi-chlór-33-deoxy-askomycín.
18. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu odmietnutia transplantovaného tkaniva alebo orgánu, alebo ochorení vyplývajúcich z reakcií organizmu hostiteľa na transplantát.
19. Použitie kompozície podľa niektorého z nárokov 1 až 17 na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu autoimunitných alebo zápalových stavov.
20. Mäkká alebo tvrdá želatínová kapsula obsahujúca kompozíciu, ako je definovaná v nárokoch 1 až 17.
SK1319-2000A 1998-03-06 1999-03-04 Kompozícia vo forme mikroemulzného prekoncentrátuobsahujúca cyklosporín a jej použitie SK285139B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9804742.6A GB9804742D0 (en) 1998-03-06 1998-03-06 Organic compounds
GBGB9805104.8A GB9805104D0 (en) 1998-03-10 1998-03-10 Organic compounds
GBGB9805199.8A GB9805199D0 (en) 1998-03-11 1998-03-11 Organic compounds
PCT/EP1999/001415 WO1999044584A1 (en) 1998-03-06 1999-03-04 Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13192000A3 SK13192000A3 (sk) 2001-02-12
SK285139B6 true SK285139B6 (sk) 2006-07-07

Family

ID=27269231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1319-2000A SK285139B6 (sk) 1998-03-06 1999-03-04 Kompozícia vo forme mikroemulzného prekoncentrátuobsahujúca cyklosporín a jej použitie

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP1354582A3 (sk)
JP (2) JP2002505271A (sk)
KR (1) KR100443306B1 (sk)
CN (1) CN1195495C (sk)
AR (1) AR015729A1 (sk)
AT (1) ATE277599T1 (sk)
AU (1) AU749217B2 (sk)
BE (3) BE1012400A5 (sk)
BR (1) BR9908597A (sk)
CA (1) CA2322845C (sk)
CO (1) CO4930289A1 (sk)
CZ (1) CZ301967B6 (sk)
DE (2) DE19983012T1 (sk)
ES (1) ES2228014T3 (sk)
FR (4) FR2775596B1 (sk)
GB (1) GB2350791B (sk)
HK (2) HK1034038A1 (sk)
HU (1) HUP0101080A3 (sk)
ID (1) ID25908A (sk)
IL (2) IL138248A0 (sk)
IT (1) IT1313550B1 (sk)
MY (1) MY129274A (sk)
NO (1) NO331800B1 (sk)
NZ (1) NZ506644A (sk)
PE (1) PE20000324A1 (sk)
PT (1) PT1059913E (sk)
SK (1) SK285139B6 (sk)
TR (1) TR200002586T2 (sk)
TW (3) TWI248368B (sk)
WO (1) WO1999044584A1 (sk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9916063A (pt) * 1998-12-11 2002-01-22 Pharmasolutions Inc Composições auto-emulsificantes para medicamentos fracamente solúveis em água
DE69939335D1 (de) * 1998-12-30 2008-09-25 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
GB2362573A (en) * 2000-05-25 2001-11-28 Cipla Ltd Cyclosporin formulation
WO2001032143A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Ltd. A pharmaceutical composition for the administration of water-insoluble pharmaceutically active substances and a process for preparation thereof
WO2001032142A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Limited Cyclosporin formulation
GB0008785D0 (en) * 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DE10024451A1 (de) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
WO2003002095A1 (fr) * 2001-06-28 2003-01-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparation d'une micro-emulsion de type huile-eau
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
GB2391471B (en) * 2002-08-02 2005-05-04 Satishchandra Punambhai Patel Pharmaceutical compositions
KR20040047056A (ko) * 2002-11-29 2004-06-05 한미약품 주식회사 비페닐디메틸디카복실레이트의 경구용 마이크로에멀젼조성물
US8802116B2 (en) 2003-02-27 2014-08-12 Novasel Australia Pty. Ltd. Poloxamer emulsion preparations
KR20040084240A (ko) * 2003-03-27 2004-10-06 (주) 코스메디 고형지질나노입자, 이를 함유하는 활성성분 전달용약학조성물 및 이의 제조방법
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
AU2005302501A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Novartis Ag Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions
MX2007011250A (es) 2005-03-21 2007-11-14 Ivax Pharmaceuticals Sro Inhibidor de la cristalizacion y su uso en capsulas de gelatina.
CN101032620B (zh) * 2007-03-08 2010-05-19 上海凯昭医药科技有限公司 一种环孢素自乳化制剂及其制备方法
US20090130198A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-21 Innopharmax Inc. Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
PL2268160T3 (pl) 2008-03-20 2013-05-31 Virun Inc Emulsje zawierające pochodną PEG tokoferolu
EP2268274B1 (en) 2008-03-20 2012-05-16 Virun, Inc. Vitamin e derivatives and their uses
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
JP5567909B2 (ja) * 2010-06-17 2014-08-06 東洋カプセル株式会社 タクロリムス含有カプセル剤
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
JO3337B1 (ar) 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
JP5717034B2 (ja) * 2012-08-27 2015-05-13 丸和バイオケミカル株式会社 マクロライド系化合物を含有する土壌線虫防除用薬剤
KR101458466B1 (ko) * 2013-06-24 2014-11-07 한국화학연구원 면역억제제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
KR20180053318A (ko) 2015-09-17 2018-05-21 제이알엑스 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 피부 수화 또는 보습을 향상시키기 위한 접근법
EP3544614A4 (en) 2016-11-28 2020-08-05 Lipocine Inc. ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY
MX2021006010A (es) * 2018-11-26 2021-09-21 Hepion Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmaceuticas para analogos de ciclosporina.
WO2024014959A2 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Seranovo Holding B.V. Micelle-generating formulations with improved hydrophobicity
WO2024014958A2 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Seranovo Holding B.V. Lides formulation platform
CN117797093A (zh) * 2024-02-29 2024-04-02 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP2632010B2 (ja) * 1988-01-29 1997-07-16 三共株式会社 シクロスポリン製剤
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
PT589843E (pt) * 1992-09-25 2002-04-29 Novartis Ag Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas
GB2278780B (en) * 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
WO1995022343A1 (fr) * 1994-02-17 1995-08-24 Shiseido Company, Ltd. Composition d'emulsion a base de cyclosporine
JP3131112B2 (ja) * 1994-02-17 2001-01-31 株式会社資生堂 シクロスポリン含有乳化組成物
DK1147766T3 (da) * 1994-10-26 2005-08-29 Novartis Ag Farmaceutiske sammensætninger
MY129435A (en) * 1994-10-26 2007-04-30 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
KR980008239A (ko) * 1996-07-26 1998-04-30 김충환 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
US6063762A (en) * 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
CA2313024C (en) * 1997-12-10 2008-06-03 Severson, Mary L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil

Also Published As

Publication number Publication date
CN1195495C (zh) 2005-04-06
FR2853546A1 (fr) 2004-10-15
CZ301967B6 (cs) 2010-08-18
FR2853546B1 (fr) 2006-04-07
TR200002586T2 (tr) 2000-11-21
HK1034038A1 (en) 2001-10-12
NO20004299L (no) 2000-08-29
FR2881956A1 (fr) 2006-08-18
NO20004299D0 (no) 2000-08-29
HUP0101080A3 (en) 2001-12-28
AU749217B2 (en) 2002-06-20
WO1999044584A1 (en) 1999-09-10
DE69920668D1 (de) 2004-11-04
IL138248A (en) 2006-06-11
GB2350791A (en) 2000-12-13
FR2800277A1 (fr) 2001-05-04
GB0021495D0 (en) 2000-10-18
TW200422057A (en) 2004-11-01
IT1313550B1 (it) 2002-09-09
TWI257870B (en) 2006-07-11
DE69920668T2 (de) 2005-10-06
EP1354582A2 (en) 2003-10-22
CA2322845A1 (en) 1999-09-10
CZ20003222A3 (cs) 2000-12-13
DE19983012T1 (de) 2001-02-01
BE1013423A5 (fr) 2002-01-15
CO4930289A1 (es) 2000-06-27
BR9908597A (pt) 2000-11-14
PE20000324A1 (es) 2000-04-13
JP2002505271A (ja) 2002-02-19
KR20010041657A (ko) 2001-05-25
PT1059913E (pt) 2005-01-31
NO331800B1 (no) 2012-04-02
EP1059913B1 (en) 2004-09-29
BE1013648A5 (fr) 2002-05-07
FR2775596B1 (fr) 2004-12-24
TWI236912B (en) 2005-08-01
FR2775596A1 (fr) 1999-09-10
EP1354582A3 (en) 2004-06-09
HUP0101080A2 (hu) 2001-08-28
ID25908A (id) 2000-11-09
CA2322845C (en) 2009-12-08
ES2228014T3 (es) 2005-04-01
IL138248A0 (en) 2001-10-31
FR2800277B1 (fr) 2004-06-25
NZ506644A (en) 2004-02-27
GB2350791B (en) 2003-04-02
HK1033277A1 (en) 2001-08-24
SK13192000A3 (sk) 2001-02-12
ITMI990452A1 (it) 2000-09-05
JP2004189753A (ja) 2004-07-08
EP1059913A1 (en) 2000-12-20
MY129274A (en) 2007-03-30
KR100443306B1 (ko) 2004-08-09
AR015729A1 (es) 2001-05-16
TWI248368B (en) 2006-02-01
BE1012400A5 (fr) 2000-10-03
CN1292684A (zh) 2001-04-25
ATE277599T1 (de) 2004-10-15
AU2836199A (en) 1999-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285139B6 (sk) Kompozícia vo forme mikroemulzného prekoncentrátuobsahujúca cyklosporín a jej použitie
US20110152201A1 (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
FI119497B (fi) Mikroemulsioesikonsentraatti ja mikroemulsiokoostumus
CA2404368C (en) Pharmaceutical compositions
US20020049158A1 (en) Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor
SK37198A3 (en) Cyclosporin-containing soft capsule preparations
GB2380674A (en) Emulsion preconcentrates containing a cyclosporin or a macrolide
RU2235554C2 (ru) Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид
MXPA00008735A (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
RU2181054C2 (ru) Микроэмульсионный предконцентрат
PL184711B1 (pl) Prekoncentrat mikroemulsji

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130304