PL184908B1 - Sposób stabilizowania makrolidu przeciw rozkładowi w wodnej kompozycji farmaceutycznej - Google Patents

Abstract

1. Sposób stabilizowania makrolidu przeciw rozkladowi w wodnej kompozycji far- maceutycznej, znamienny tym, ze makrolid stanowiacy 33-epi-chloro-33-dezoksy- askomycyne miesza sie z nienasyconym alkoholem alifatycznym. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizowania makrolidu przeciw rozkładowi w wodnej kompozycji farmaceutycznej. Kompozycja ta stanowi kompozycję farmaceutyczną zawierającą makrolid będący 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyną która należy do grupy obejmującej takie makrolidy, jak askomycyna, rapamycyna lub związki z klasy FK506.

FK506 jest znanym antybiotykiem makrolidowym, wytwarzanym przez Streptomyces tsukubaensis nr 9993. Jest on także silnym środkiem immunosupresyjnym. Strukturę FK506 podaje dodatek do wykazu Mercka (Merck Index), wydanie 11, w pozycji A5. Sposoby wytwarzania FK506 opisano w dokumencie EP 184 162.

Znane są liczne pochodne, liczni antagoniści i agoniści oraz liczne analogi FK506, które zachowują podstawową strukturę i przynajmniej jedną spośród biologicznych własności (np. własności immunologiczne) FK506. Związki te opisano w licznych publikacjach, np. EP 184 162, EP 315 978, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/13889,

184 908

WO 91/19495, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, EP 569 337, EP 626 385, WO 93/5059 itp. Związki te zwane są zbiorczo związkami z klasy FK506.

Wiadomo również (np. z dokumentów EP 315 978 i EP 474 126), że związki z klasy FK506 są bardzo użyteczne w miejscowym leczeniu zapalnych i nadwzrostowych schorzeń skóry oraz skórnych objawów chorób z pośrednictwa immunologicznego.

Maści zawierające związki z klasy FK506 oraz środki solubilizujące i wzmagające adsorpcję w celu rozpuszczania tych związków ujawnia dokument EP 474 126. Jako środki solubilizujące i wzmagające adsorpcję proponuje się różne rozpuszczalniki organiczne. Jednakże kompozycje ujawnione w dokumencie EP 474 126 są kompozycjami na bazie olejowej i nie zawierają wody.

Kompozycje, które zawierają wodę, są przytaczane w literaturze, a związki z klasy FK506 również wchodziły w skład kompozycji w postaci drobnej zawiesiny (dokument EP 484 936).

Stwierdzono, że makrolidy mogą być nietrwałe w kompozycjach do stosowania miejscowego. Uważa się, że nietrwałość tę powoduje rozpad i przekształcenia, które nie są całkowicie zrozumiałe. Nieoczekiwanie stwierdzono, że do stabilizacji kompozycji zawierającej makrolidy można stosować nienasycone alkohole alifatyczne.

Sposób stabilizowania makrolidu przeciw rozkładowi w wodnej kompozycji farmaceutycznej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że makrolid stanowiący 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycynę miesza się z nienasyconym alkoholem alifatycznym.

Korzystnie, nienasyconym alkoholem alifatycznym jest alkohol C₈ do C22.

Korzystnie, stosunek wagowy alkoholu alifatycznego do stabilizowanej 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyny wynosi 1:5 do 5:1.

Bardziej korzystnie, stosunek wagowy alkoholu alifatycznego do makrolidu wynosi 1:2 do 1:1.

Korzystnie, nienasyconym alkoholem alifatycznym jest alkohol oleinowy.

Korzystnie, w sposobie stosuje się kompozycję farmaceutyczną do stosowania miejscowego.

Korzystnie, w sposobie stosuje się kompozycję farmaceutyczną zawierającą fizjologicznie tolerowane alkandiole, diole eterowe lub alkohole dwueterowe, zawierające do 8 atomów węgla.

Korzystnie, fizjologicznie tolerowany alkandiol obejmuje glikol propylenowy.

Korzystnie, w sposobie stosuje się kompozycję farmaceutyczną dodatkowo zawierającą fazę olejową.

Korzystnie, faza olejowa zawiera średniołańcuchowe trójglicerydy.

Korzystnie, w sposobie stosuje się kompozycję farmaceutyczną dodatkowo zawierającą środki zagęszczające.

Korzystnie, środek zagęszczający obejmuje alkohol cetylowy i/lub alkohol stearylowy.

Korzystnie, w sposobie stosuje się kompozycję farmaceutyczną dodatkowo zawierającą emulgator.

Korzystnie, emulgator obejmuje cetylostearylosiarczan sodowy i/lub monostearynian gliceryny.

Nienasycony alkohol alifatyczny może oznaczać alkohol C₈-C22, albo może stanowić mieszaninę alkoholi. Nienasycone alkohole alifatyczne mogą zawierać jedno, dwa lub trzy podwójne wiązania. Korzystnie te nienasycone alkohole alifatyczne zawierająjedno podwójne wiązanie oraz mają konfigurację cis. Korzystny jest alkohol oleinowy. Działanie stabilizujące można zaobserwować przy stosunku wagowym nienasyconego alkoholu alifatycznego do czynnego składnika wynoszącym co najmniej 1:5, np. od 1:2 do 1:1 lub większym, np. około 5:1.

Stwierdzono, że nienasycony alkohol alifatyczny, np. alkohol oleinowy, nadaje się do stabilizowania makrolidów w kompozycjach farmaceutycznych do stosowania miejscowego. Przykłady takich kompozycji są podane w opisie.

Nienasycone alkohole alifatyczne, np. alkohol oleinowy, można stosować do stabilizacji makrolidów, które zawierają co najmniej jeden fragment o wzorze 2.

184 908

Stwierdzono ponadto, że alkohol oleinowy nadaje się do stabilizowania askomycyn oraz związków z klasy FK506, np. związku FK506, askomycyny i 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyny.

Stwierdzono, że związki z klasy FK506 mogą wchodzić w skład trwałych emulsji. Emulsje te zawierają wodną fazę, toteż są znacznie mniej okluzyjne od kompozycji na bazie olejowej, a dzięki temu lepiej tolerowane w wielu sytuacjach.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku stosuje się kompozycję w postaci emulsji do stosowania miejscowego, zawierającą 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycynę, a ponadto zawierającą fizjologicznie tolerowane alkanodiole, diole eterowe lub alkohole dwueterowe, zawierające do 8 atomów węgla, jako rozpuszczalniki, oraz wodę.

Kompozycje te działają skutecznie, są dobrze tolerowane przez skórę i wykazują trwałość od zadowalającej do nadzwyczaj wysokiej.

W opisie wynalazku „związki z klasy FK506” oznaczają takie związki, które mają taką samą podstawową strukturę, jak FK506 i które wykazują przynajmniej jedną spośród biologicznych własności FK506 (np. własności immunosupresyjne). Związki te mogą występować w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami. Przykładami związków z klasy FK506 są związki o wzorze 1, w którym:

każda sąsiednia para R, i R₂, R₃ i R₄ oraz R₅ i R₆ niezależnie (a) oznacza parę atomów H, chociaż R₂ może oznaczać również alkil lub (b) tworzy drugie wiązanie między atomami węgla, do których ta para jest przyłączona;

R₇ oznacza H, OH, osłanianą grupę OH, grupę formyloksy lub grupę alkoksy, albo R₇ razem z R, tworzy grupę okso;

R₈ i Rg niezależnie oznaczająH lub OH;

R₁₀ oznacza H, grupę alkilową, grupę alkilową podstawioną jedną lub więcej niż jedną grupą OH, grupę alkenylową, grupę alkenylową podstawionąjedną lub więcej niż jedną grupą OH, albo grupę alkilową podstawioną grupą okso:

X, oznacza H lub OH;

X₂ oznacza H; albo

X, i X₂ razem oznaczają grupę okso lub -CH₂O-;

Y, oznacza H lub OH;

Y2 oznacza H; albo

Y, i Y2 razem oznaczają grupę okso, N-NR,Rh lub N-OR,;

R, i R, niezależnie oznaczają H, grupę alkilową, grupę arylowąlub grupę tosylową;

R,, R₁₄, R,, R,, R,, Rh, R,, R22 i R23 niezależnie oznaczająH lub grupę alkilową;

R24 oznacza ewentualnie podstawiony układ pierścieniowy, który może zawierać jeden lub więcej niż jeden heteroatom;

n oznacza 1,2 lub 3;

albo Y, Y2, R₁₍₎ i R23, wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają nasycony lub nienasycony, pięcioczłonowy lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny, zawierający azot, siarkę i/lub tlen i ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą wybraną spośród grup alkilowych, OH, alkoksy, benzylowej, -CH2Se(C₆H₅) oraz grup alkilowych podstawionych jedną lub większą liczbą grup OH; w postaci wolnej zasady lub w postaci addycyjnej z kwasem.

Korzystnie R24 wybiera się spośród grup: (a) 3,4-dwu-okso-cykloheksylowej, (b) 3-R20-4-R2,-cykloheksylowych, w których R20 oznacza OH, grupę alkoksy lub grupę -OCH2OCH2CH2OCH₃, a R2, oznacza OH, -OCN, grupę alkilową grupę -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, osłanianą grupę hydroksylową chlor, brom, jod, grupę metylotiometoksy, grupę izobutanoiloksy, grupę aminooksaliloksy, grupę azydową, grupę p-toliloksytiokarbonyloksy lub grupę R25R26CHCOO-, w której R25 oznacza ewentualnie osłaniany hydroksyl lub ewentualnie osłanianą grupę aminową a R26 oznacza H lub metyl, albo R20 i R21 razem tworzą atom tlenu w pierścieniu epoksydowym, albo (c) pięcioczłonowych lub sześcioczłonowych grup cykloalkilowych, które mogą być ewentualnie podstawione. Na przykład R24 może oznaczać grupę cyklopentylową podstawioną metoksymetylem, ewentualnie osłaniany hydroksymetyl, acyloksymetyl (w którym fragment acylowy ewentualnie zawiera albo grupę dwumetyloaminową,

184 908 która może być czwartorzędowa, albo grupę karboksylową, która może być zestryfikowana), albo jedną lub więcej niż jedną grupę aminową i/lub grupy hydroksylowe, które mogą być osłaniane, albo aminooksaliloksymetyl. Korzystnym przykładem jest grupa 2-formylocyklopentylowa.

Odpowiednie grupy alkilowe, grupy alkenylowe, grupy arylowe, grupy osłonowe i grupy acylowe przedstawiono w dokumencie EP 484 936.

Korzystny związek z klasy FK506 ujawnia EP 427 680, np. w przykładzie 66a (zwany też 33-epi-chloro-dezoksyaskomycyną), zwany tu dalej związkiem B. Inne korzystne związki z klasy FK506 ujawniają EP 465 426, EP 569 337 oraz EP 626 385, np. związek z przykładu 6d z EP 569 337, zwany tu dalej związkiem C, albo związek z przykładu 8 z EP 626 385, zwany tu dalej związkiem D.

Przykładami rozpuszczalników alkandiolowych, które są zdolne do rozpuszczania związków z klasy FK506, są: glikol propylenowy (1,2-propandiol), glikol butylenowy, 2-etyio-1,3-heksandiol, glikol heksylenowy (2-metylo-2,4-pentandiol) itp. Przykładami rozpuszczalników eterodiolowych są: glikol dwupropylenowy, glikol dwuetylenowy itp. Przykładami rozpuszczalników dwueteroalkoholowych są: jednoetylowy eter glikolu dwuetylenowego itp. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest glikol heksylenowy. Rozpuszczalnik korzystnie występuje w ilości od około 5 do około 50% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od 5 do 20% wagowych, a jeszcze korzystniej od 5 do 10% wagowych emulsji.

Olejowa faza emulsji może stanowić od około 20 do około 80% wagowych, bardziej korzystnie od 25 do 75%, a jeszcze korzystniej od 35 do 65% wagowych kompozycji. Emulsja może być emulsją typu olej w wodzie lub typu woda w oleju. Emulsja typu olej w wodzie może występować w postaci żelu emulsyjnego (w tym przypadku ciągłą fazę wodną można zagęszczać stosując polimeryczny środek zagęszczający), albo w postaci kremu.

Część olejowej fazy emulsji tworzy nienasycony alkohol alifatyczny, a korzystnie jest to alkohol lanolinowy lub alkohol alifatyczny od C₁₆ do Cu; bardziej korzystnie alkohol oleinowy lub alkohol elaidowy, ale szczególnie korzystny jest alkohol oleinowy. Kompozycje korzystnie zawieraj ą ilości nienasyconych alkoholi alifatycznych wystarczające do wspomagania absorpcji związków z klasy FK506 na skórze, bardziej korzystnie od około 2 do około 10% wagowych, a jeszcze korzystniej od 5 do 10% wagowych.

Olejowa faza może zawierać również inne ciekłe oleje, środki zagęszczające oraz zasady tłuszczowe, zwykle używane w kompozycjach do stosowania miejscowego.

Odpowiednie ciekłe oleje obejmują średniołańcuchowe trójglicerydy, otrzymywane z frakcjonowanych olejów roślinnych, jak np. trójglicerydy kwasów kaprylowego/kaprynowego. Przykładem takiego trójglicerydu jest trójgliceryd dostępny na rynku pod handlową nazwą Miglyol 812 (który ma masę cząsteczkową około 520, n_D ²⁰ od około 1,448 do 1,-450 oraz lepkość od 0,28 do 0,32 Pa-s). Taki ciekły olej może stanowić od około 5 do około 60% wagowych emulsji, a korzystnie od 5 do 15% wagowych.

Odpowiednie środki zagęszczające obejmują powszechnie stosowane przeciwzmiękczacze, takie jak alkohol cetylowy, alkohol cetylostearylowy, alkohol stearylowy, uwodorniony olej rycynowy (Cutina HR), żółty wosk, biały wosk, wosk estru cetylowego, wosk do emulsji, parafina mikrokrystaliczna itp. Korzystnie środek zagęszczający stanowi od około 2 do około 30% wagowych emulsji, a bardziej korzystnie od 2 do 10% wagowych.

Odpowiednie zasady tłuszczowe obejmują takie zasady, jak wosk naturalny, wazelina (wazelina dostępna również w handlu jako Petrolatum), gęsta parafina, alkohole z wosku wełnianego (takie, jak sprzedawane pod handlową nazwą Eucerinum lub Eucerin), pochodne wosku wełnianego, woski trójglicerydowe (takie, jak dostępne pod handlową nazwą Softisan 378) itp.

Kompozycje te mogą także zawierać odpowiednie, zwykle występujące w kompozycjach, emulgatory. Takie emulgatory opisano w standardowej literaturze, jak np. Fiedler, H.P.; 1989; Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete (Encyklopedia środków pomocniczych w farmacji, kosmetyce i pokrewnych dziedzinach), Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, Niemcy, oraz Handbook of Pharmaceutical Excipients (Podręcznik farmaceutycznych środków pomocniczych), wspólna publikacja Amerykańskiego Stowarzyszenia

184 908

Farmaceutycznego, Waszyngton, DC, USA, i Farmaceutycznego Towarzystwa Wielkiej Brytanii, Londyn, Wielka Brytania; 1986. Przykłady odpowiednich emulgatorów obejmują:

(a) estry glikolu propylenowego z kwasami jedno- lub dwutłuszczowymi takie, jak dwukaprylan glikolu propylenowego (który jest dostępny na rynku pod handlową nazwą Miglyol 840), dwulaurynian glikolu propylenowego, hydroksystearynian glikolu propylenowego, izostearynian glikolu propylenowego, laurynian glikolu propylenowego, rycynolan glikolu propylenowego oraz stearynian glikolu propylenowego;

(b) estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu polioksyetylenowego, takie jak estry jednoi trójlaurylowy, palmitylowy, stearylowy i oleinowy. Przykładami estrów dostępnych na rynku są estry dostępne pod handlową nazwą Tween (patrz. Fiedler, strony od 1300 do 1304), a zwłaszcza Tween 60 (jednostearynian sorbitanu polioksyetylenowego(20)) i Tween 80 (jednooleinian sorbitanu polioksyetylenowego(20));

(c) estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych, np. polioksyetylenowe estry kwasu stearynowego znanych rodzajów, dostępne na rynku pod handlową nazwą Myrj (patrz Fiedler, strony 834 i 835), zwłaszcza Myrj 52 (który wykazuje D²⁵ około 1,1, temperaturę topnienia od około 40 do 44°C i wartość HLB około 16,9);

d) kopolimery i polimery blokowe polioksyetylen-polioksypropylen, takie jak znane i dostępne na rynku pod handlową nazwą Pluronic, Emkalyx i Poloxamer (patrz Fiedler, strona 959), a zwłaszcza Pluronic F68 (którego temperatura topnienia wynosi około 52°C, a masa cząsteczkowa od około 6800 do 8975) i Poloxamer 188;

e) dwuoktylosulfobursztynian lub bursztynian dwu-(2-etyloheksylowy),

f) fosfolipidy, a zwłaszcza lecytyny (patrz Fiedler, strony 943 i 944);

g) sole siarczanów alkoholi alifatycznych, takie jak undecylosiarczan sodowy i cetylostearylosiarczan sodowy;

h) estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych, takie jak jednostearynian sorbitanu i jednooleinian sorbitanu, które są dostępne na rynku pod handlowymi nazwami Arlacel 60 (którego wartość HLB wynosi około 4,7, a temperatura topnienia około 53°C) i Span 80 (który wykazuje D25 około 1, wartość HLB około 4,3 i lepkość od około 0,95 do 1,1 Pa-s);

i) jednostearynian gliceryny, który jest dostępny pod handlową nazwą Imwitor (patrz Fiedler, strona 645), zwłaszcza Imwitor 960;

j) estry eterów poliglikoli etylenowych (PEG) i gliceryny, które zawierają przynajmniej jedną wolną grupę hydroksylową, z alifatycznymi kwasami karboksylowymi C₆-C22- Przykładem jest jednostearynian PEG-20-gliceryny;

k) produkty reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rycynowego i tlenku etylenu, których przykłady są dostępne pod handlową nazwą Cremophor, takie jak Cremophor RH 40 (wykazujący liczbę zmydlenia od około 50 do 60, liczbę kwasową <1, ^⁶⁰ 0d około 1,453 do 1,-457 i wartość HLB od około 14 do 16), Cremophor RH 60 (wykazujący liczbę zmydlenia od około 40 do 50, liczbę kwasową <1, nD od około 1,453 do 1,457 i wartość HLB od około 15 do 17) oraz Cremophor EL (wykazujący liczbę zmydlenia od około 65 do 70, liczbę kwasową około 2, n_Q25 około 1,471 i masę cząsteczkową około 1630). Odpowiednie są również różne substancje powierzchniowo czynne, dostępne pod handlowymi nazwami Nikkol, Emulgin, Mapeg i Incrocas (patrz Fiedler);

l) kwas stearynowy;

m) emulgatory na bazie olejów i wosków, takie jak alkohol cetylowy i wosk do emulsji;

n) glicerydy polioksyetylenowe, takie jak dostępne pod handlową nazwą Labrafil M2130 CS (patrz Fiedler, strona 707);

o) alkilowe etery polioksyetylenowe, takie jak eter polioksyetylenostearylowy, eter polioksyetylenooleinowy i eter polioksyetylenocetylowy, które są dostępne pod seryjnymi nazwami handlowymi Brij i Cetomacrogol (patrz Fiedler, strony od 222 do 223 oraz 284);

p) estry sorbitanu gliceryny i kwasów tłuszczowych, takie jak dostępne pod handlową nazwą Ariacel 481 (którego masa cząsteczkowa wynosi około 630, a wartość HLB około 4,5) oraz

q) ich mieszaniny.

184 908

Korzystnie emulgatory wybiera się z grupy obejmującej jednostearynian poliglikolu etylenowego (20) i gliceryny, jednostearynian sorbitanowy (Arlacel 60), jednooleinian sorbitanowy (Span 60), Tween 60, Tween 80, jednostearynian gliceryny (Imwitor 960), kwas stearynowy, alkohol cetylowy, pochodne wosku wełnianego i alkohole oraz Labrafil M2130 CS, a także ich mieszaniny. Jeśli emulsja stanowi emulsję typu woda w oleju, to wybrany emulgator korzystnie powinien wykazywać wartość HLB od 10 do 15. Jeśli emulsja stanowi emulsję typu olej w wodzie, to wybrany emulgator korzystnie powinien wykazywać wartość HLB od 4 do 8. Korzystnie emulgatory występują w ilościach od około 1 do około 30% wagowych, a zwłaszcza od 10 do 25% wagowych.

W celu otrzymania emulsji żelowej można również dodawać środki żelujące. Odpowiednimi środkami żelującymi są karbomery (pochodne kwasu poliakrylowego); takie jak dostępne pod handlową nazwą Carbopol (patrz Fiedler, strony od 254 do 256). Korzystne są Carbopol 974 i Carbopol 1342. Środki żelujące korzystnie występują w ilościach od 0,2 do 2% wagowych; bardziej korzystnie w ilości mniejszej niż około 1% wagowego.

Emulsje mogą także zawierać środki konserwujące i przeciwutleniacze, takie jak alkohol benzylowy, butylo-hydroksytoluen, palmitynian askorbylu, pirosiarczyn sodowy, butylohydroksyanizol, p-hydroksybenzoesan propylowy (dostępny na rynku np. pod handlową nazwą Paraben), p-hydroksybenzoesan metylowy (dostępny w handlu, np. jako Paraben), kwas sorbinowy i tokoferol. Środki konserwujące i przeciwutleniacze służą do zapobiegania wzrostowi bakterii i korzystnie występują w ilościach od około 0,01 do około 2,5% wagowych. Można wprowadzać też środki regulujące pH w celu doprowadzania pH emulsji do wartości między 4 i 6, albo można w tym celu dodawać farmaceutycznie tolerowane układy buforowe. Wartości pH między 4 i 6 są pożądane w celu uniknięcia podrażnienia skóry.

Wodna faza emulsji może stanowić od około 20 do około 80% wagowych, bardziej korzystnie od 25 do 75% wagowych, a jeszcze korzystniej od 35 do 65% wagowych emulsji. Wodna faza korzystnie występuje w postaci sterylizowanej wody.

Związki z klasy FK506 korzystnie występują w emulsjach w ilościach od około 0,01 do około 10% wagowych, a bardziej korzystnie w ilościach od 0,1 do 1% wagowego.

Korzystnie, związki z klasy FK506 i nienasycone alkohole alifatyczne występują w stosunku wagowym od 1:1 000 do 5:1, korzystnie od 1:100 do 1:5.

Stwierdzono także, że z makrolidów można sporządzać trwałe kompozycje farmaceutyczne, zwłaszcza do stosowania miejscowego, gdy związki te występują w zawiesinie.

Pojęcie „makrolidy” oznacza to samo, co określono wyżej.

Te kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci ciała stałego, ale korzystnie występują w postaci półstałej, nadającej się do miejscowego podawania.

Kompozycje zawiesinowe są skuteczne, dobrze tolerowane przez skórę oraz trwałe w stopniu od zadowalającego do niezwykle wysokiego.

Zawiesiny te zawierają cząstki makrolidów o średnicy od około 5 (przykładowo od 10) do około 90 pm. Te cząstki makrolidów można wytwarzać powszechnie stosowanymi sposobami, np. przez rozcieranie lub mielenie.

Zawiesiny te można wytwarzać w postaci kremów, bezwodnych maści, emulsji typu woda w oleju, emulsji typu olej w wodzie, żelów emulsyjnych lub żelów.

W sposobie według wynalazku można użyć kompozycje do stosowania miejscowego w postaci żelów emulsyjnych typu olej w wodzie, zawierające a) makrolidy w ilości do 5% wagowych, b) środki zagęszczające w ilości do 20% wagowych, c) składniki hydrofilowe w ilości do 40% wagowych, d) jeden lub więcej niż jeden kwas organiczny w ogólnej ilości do 5% wagowych, e) jeden lub więcej niż jeden stabilizator w ogólnej ilości do 5% wagowych, f) wodę w ilości do 90% wagowych.

Odpowiednie środki zagęszczające określono wyżej i mogą one obejmować parafinę, woski i wazelinę.

Odpowiednie składniki hydrofilowe obejmują glikol propylenowy, alkohole takie, jak alkohol cetylowy, alkohol stearylowy i alkohol oleinowy.

Przykładem odpowiedniego kwasu organicznego jest kwas sorbinowy. Kwas ten spełnia rolę konserwującą i służy do istotnego zapobiegania wzrostowi bakterii.

184 908

Kompozycje do użytku miejscowego w postaci emulsji, żelu emulsyjnego albo zawiesin stosuje się w leczeniu zapalnych i nadwzrostowych schorzeń skóry oraz skórnych objawów chorób z pośrednictwa immunologicznego.

Przez podawanie określonych wyżej kompozycji do stosowania miejscowego na skórę chorych, którzy tego potrzebują, leczy się zapalne albo nadwzrostowe schorzenia skóry lub skórne objawy chorób z pośrednictwa immunologicznego.

Dzięki zastosowaniu związku z klasy FK506; fizjologicznie tolerowanych alkanodioli, eterodioli lub alkoholi dwuetrowych, zawierających do 8 atomów węgla, jako rozpuszczalników dla związku z klasy FK506; nienasyconych alkoholi alifatycznych i wody, wytwarza się leki w postaci emulsji, służące do leczenia zapalnych i nadwzrostowych schorzeń skóry oraz skórnych objawów chorób z pośrednictwa immunologicznego.

Kompozycje w postaci emulsji można wytwarzać przez rozpuszczanie związków z klasy FK506 w rozpuszczalniku i nienasyconym alkoholu alifatycznym, w celu uzyskania fazy olejowej. W razie potrzeby do tej fazy olejowej można domieszać ciekłe oleje, zasady alifatyczne i środki zagęszczające. Następnie z tej fazy olejowej tworzy się emulsje z użyciem wodnej fazy oraz, w razie potrzeby, odpowiednich emulgatorów. Inne środki pomocnicze można dodawać w stosownym czasie do odpowiedniej fazy, jak to się powszechnie praktykuje.

Określone wyżej kompozycje do stosowania miejscowego są skuteczne w leczeniu zapalnych i nadwzrostowych schorzeń skóry oraz skórnych objawów chorób z pośrednictwa immunologicznego. Przykładami takich chorób są: łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wypryskowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, pęcherzyca, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pokrzywka, obrzęki naczynioruchowe, zapalenia naczyń, rumienie, eozynofilie skórne, liszaj rumieniowaty i wyłysienie plackowate.

Przydatność tych kompozycji do stosowania miejscowego można obserwować w standardowych próbach klinicznych, takich jak próba przedstawiona dalej w przykładzie XII, stosując stężenia związków z klasy FK506 od 0,01 do 10% wagowych (korzystnie od 0,01 do 1% wagowego). Przydatność tę można również obserwować, wykorzystując standardowe modele zwierzęce, przedstawione w dokumencie EP 315 978.

Dokładne ilości związków z klasy FK506 albo kompozycji, które mają być podawane, zależą od szeregu czynników, np. od żądanego czasu trwania leczenie i od prędkości uwalniania związku z klasy FK506. Zadowalające wyniki uzyskuje się u większych ssaków, np. u ludzi, przy miejscowym podawaniu na leczoną powierzchnię związków z klasy FK506 w stężeniach od 0,01 do 10% wagowych, korzystnie od 0,1 do 3%, raz lub kilka razy dziennie (np. od 2 do 5 razy na dzień). Zwykle kompozycje te można podawać na powierzchnie skóry od małych, rzędu 1 cm², do dużych, rzędu 1 m2 Odpowiednie dawkowanie na skórę związków z klasy FK506 zawiera się w granicach od 0,1 mg/cm2 do 1 mg/cm2.

Kompozycje stosowane w sposobie według wynalazku są dobrze tolerowane przez skórę. Stosując te kompozycje można uzyskiwać dobre przenikanie przez skórę, z wysoką prędkością przenikania.

Kompozycje opisane dalej w przykładach XIII, XIV i XIX są kompozycjami emulsyjnymi korzystnymi do podawania ssakom, np. ludziom.

W przypadku następujących związków:

(1) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,-5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,-19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-szesnastowodoro-5-19-dwuhydroksy-3-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksylo)- .1-metyloetenylo)]-.14,16-dwumetoksy-4,10,12,18-czterometylo-8-(2-propenylo)-15,19-epoksy-3H-pirydo[2,1 -c][1,4]oksaazacyklotrikozyno-1,72021 (4H,23H)-tetronu, (2) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,-5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,-19S*26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,^^^^:^;z^i^^:ćust^<^^,wod(^:no-.5^19-dwuhydroksy-3-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksylo)- 1-metyloetenylo)]-14,16-dwumetoksy-4,10,12,18-czterometylo-8-etylo-15,19-epoksy-3H-pirydo[2,1 -c][1,4]oksaazacyklotrikozyno-1,72021(4H,23H}-tetronu, (3) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,-5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,-19S*26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-s^e^^^^'^o'w<o^or<o-5^19-dwuhydroksy-3-(3-hydro184 908 ksymetylocyklopentylo)-1 -metyloetenylo)]-14,16-dwumetoksy-4,10,12,18-czterometylo-8-etylo-15,19-epoksy-3H-pirydo[2,1 -c][1,4]oksaazacyklotrikozyno-1,7,20,21 (4H,23 H)-tetronU] miejscowe podawanie w stężeniach od 0,01 do 1% wagowego raz na dzień działa skutecznie w leczeniu przewlekłej łuszczycy płytkowej u ludzi. W tych zastosowaniach kompozycje te były tak samo skuteczne, jak nadmiernie silna kompozycja Clobetasol (0,05%).

Następujące przykłady przedstawiają kompozycje stosowane w sposobie według wynalazku. W przykładach tych:

„Związek 1” oznacza związek [3S-[3R*[E(1S,3S*,4S*)],4-S*,-5R*,8S*,9E,12R*,14R*, 15S*J6R*48S*, 19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-szesnastowodoro-5-19-dwuhydroksy-3-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksylo)-1 -metyloetenylo)]-14,16-dwumetoksy-4,10,12,18-czterometylo-8-(2-propenylo)-15,19-epoksy-3H-pirydo[2,1 -c] [1,4]oksaazacyklotrikozyio-1,7,20,21 (4H,23H)-tetron. Związek ten jest bardziej znany jako FK506.

„Związek 2” oznacza związek [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,-5R*,8S*,9E,12R*,14R*, 15S*,16R* 18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-szesnastowodoro-5-19-dwuhydroksy-3 -(3 -hydroksymetylocyklopentylo)-1 -^m^ettylkute^i^^o))] -14,16-dwumetoksy-4,10,12,18-czterometylo-8-etylo- 15,19-epoksy-3H-pirydo[2,1 -c] [1,4]oksaazacyklotrikkzyno-1,7,20,21(4H,23H)-tetron. Związek ten oraz sposób jego wytwarzania przedstawiono w EP 465 426.

„Związek 3” oznacza [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*, 16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14i15,16,17i18,19,24,25i26,26a-szesnastowodkrk-5,19-dwuhydroksy-3-[2-(4-hydroksy-3-met.oksy-cykloheksylo)-1 -metyloetenylo)]-14,16-dwumetoksy-4,10,12,18-czterometylo-8-etylo-15,19-epoksy-3H-pirydo[2,1 -c] [1,4]oksaazacyklotrikozyno-1,7,20,21(4H,23H)-tetron. Związek ten jest znany jako askomycyna.

Związek A, związek B, związek C i związek D, odpowiednio, oznaczają to, co przedstawiono wyżej.

Przez pojęcie „trwały”, stosowane w następujących przykładach, rozumie się to, że nie obserwuje się rozdzielania składników w odnośnych kompozycjach przy przechowywaniu ich w pokojowej temperaturze przez okres czterech miesięcy lub dłuższy.

Chemiczne analizy czynnych składników przeprowadza się stosując HPLC z odwróconymi fazami z wykrywaniem promieniowaniem nadfioletowym; λ = 210 nm. Granica oznaczania wynosi 0,1% wagowego.

Zdolność do tolerowania tych kompozycji bada się in vivo na skórze świńskiej i na skórze ludzkiej. Ocen wizualnych dokonuje się po upływie 0,5, 1,2,i 4 godzinach od podawimia.

Przykład I.

Wytwarza się emulsję typu olej w wodzie, zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):

Związek 2	0,10
Alkohol oleinowy	10,00
Miglyol 812	10,00
Glikol heksylenowy	10,00
Alkohol cetylowy	5,00
Alkohol stearylowy	5,,^0
Alkohol benzylowy	ROO
Jednostearynian sorbitanowy	2,00
Tween 80	4,00
Jednostearynian gliceryny	3,00
Woda	49,90
Kompozycję tę sporządza się przez	zmieszanie razem związku 2, alkoholu oleinowego,

Miglyolu 812, glikolu heksylenowego, alkoholu cetylowego oraz alkoholu stearynpwego i ogrzanie do 65°C, aż wszystkie składniki rozpuszczą się. Następnie do tej fazy olejowej dodaje się Arlacel 60, Tween 80 (jednooleinian polloksyetyleno(20)sorbitankwy) oraz jednostearynian gliceryny i miesza się, aż wszystkie składniki rozpuszczą się. Potem w naczyniu wyposażonym w mieszadło i homogenizator ogrzewa się wodę. Dodaje się alkohol benzylowy. Następnie powoli podczas mieszania i homogenizowania dodaje się fazę olejową, aż uzyska

184 908 się jednorodną emulsję o rozmiarach kropel mniejszych niż 20 pm. Emulsję tę chłodzi się do temperatury pokojowej. Emulsja ta jest trwała.

Przykład II.

Wytwarza się emulsję typu olej w wodzie w sposób analogiczny, jak w przykładzie I, zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):

Związek 1 0,10

Alkohol oleinowy 10,00

Miglyol 812 1(),00

Glikol heksylenowy 10,00

Alkohol cetylowy 5,00

Alkohol stearynowy 5,00

Alkohol benzylowy ROO

Jednostearynian sorbitanowy 2,00

Tween 80 4,00

Jednostearynian gliceryny 3,00

Woda 49,90

Emulsja ta jest trwała. Nie obserwuje się rozdzielania składników.

Przykład III.

Wytwarza się emulsję typu woda w oleju w sposób analogiczny, jak w przykładzie I, z tym wyjątkiem, że wodę dodaje się powoli do fazy olejowej. Kompozycja ta zawiera następujące składniki (w częściach wagowych):

Związek 2 0,10

Alkohol oleinowy 5,00

Glikol heksylowy 5,00

Żółty wosk 3,00

Alkohol benzylowy 1,00

Arlacel481 7,00

Biała wazelina 15,00

Gęsta parafina 5,00

Woda 58,4

MgSO₄ · 7H₂O 0,5

Emulsja ta jest trwała.

Przykład IV.

Wytwarza się emulsję typu olej w wodzie w sposób analogiczny, jak w przykładzie I, zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):

Związek 2 0,10

Alkohol oleinowy 7,50

Jednostearynian PEG-gliceryny 7,00

Glikol propylenowy 10,00

Alkohol cetylowy 6,00

Jednostearynian gliceryny 4,00

Parafina gęsta 10,00

Biała wazelina 15,50

Kwas sorbinowy 0,01

Woda 39,89

184 908

Przykłady V, VI i VII.

Wytwarza się emulsje typu olej w wodzie w sposób analogiczny, jak w przykładzie I, zawierające następujące składniki (w częściach wagowych):

Przykład	V	VI	VII
Związek 2	1,00
Związek 1		0,10	1,00
Alkohol oleinowy	7,50	7,50	7,50
Jednostearynian PEG-gliceryny	7,00	7,00	7,00
Glikol propylenowy	10,00	10,00	10,00
Alkohol cetylowy	6,00	6,00	6,00
Jednostearynian gliceryny	4,00	4,00	4,00
Parafina gęsta	10,00	10,00	10,00
Biała wazelina	15,50	15,50	15,50
Kwas sorbinowy	0,01	0,01	0,01
Woda	38,99	39,89	38,99

Przykłady od VIII do XI.

W sposób analogiczny, jak w przykładzie 1, wytwarza się następujące emulsje.

Przykład	VIII	IX	X	XI
Związek 3	0,10	0,10	0,10	0,10
Glikol heksylenowy	5,00	10,00	10,00	5,00
Palmitynian cetylowy	2,00	-	-	-
Alkohol oleinowy	-	10,00	10,00	-
Alkohole lanolinowe	-	-	-	1,50
Trójglicerydy MC*	-	10,00	10,00	5,00
Mirystynian izopropylowy	8,00	-	-	-
Alkohol cetylowy	4,00	5,00	5,00	2,00
Alkohol stearynowy	4,00	5,00	-	2,00
Alkohol benzylowy	1,00	1,00	1,00	1,00
Jednostearynian sorbitanowy	1,90	2,00	-	3,00
Jednooleinian sorbitanowy	-	4,00	-	-
Jednostearynian gliceryny	-	3,00	10,00	-
Tween 80	6,10	-	-	-
Biała wazelina	-	-	-	23,50
Woda	69,70	49,90	53,90	56,40
Siarczan magnezowy siedmiowodny	-	-	0,50

*MC - średni łańcuch, np. Miglyol 812.

184 908

Kompozycje z przykładów od IV do XI są trwałe.

Przykład XII.

Dla określenia skuteczności działania kompozycji z przykładów od IV do VII w przypadku przewlekłej łuszczycy płytkowej przeprowadza się próby w jednym ośrodku, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo. Wybiera się 10 chorych w wieku powyżej 18 lat, cierpiących na przewlekłą łuszczycę płytkową, którzy odpowiednio przez miesiąc lub przez tydzień nie podlegali systemowemu lub miejscowemu leczeniu przewlekłej łuszczycy płytkowej. W dniu 1 usuwa się łuski miejscową kompozycją, zawierającą 10% kwasu salicylowego w wazelinie. W dniu 0 na złuszczone płytki podaje się w warunkach połowicznego zamknięcia kompozycje z przykładów od IV do VII, 0,05% kompozycję Clobetasolu, dostępną pod handlową nazwą Dermovate, oraz placebo i pozostawia na 24 godziny.

Chorych kieruje się do kąpieli i starannie suszy ogniska chorobowe. Te ogniska chorobowe ocenia się wizualnie (rumień) oraz przez obmacywanie (nacieczenie) z punktacją w zakresie od 0 (brak) do 3 (silne). Ten sposób postępowania powtarza się codziennie aż do dnia 10/11.

Zbiorcze wyniki punktacji przedstawiają tabele 1 i 2.

Tabela 1. Punktacja rumienia.

Dzień	0	2	4	6	8	10	11
Przykład III	30	20,5	15	11,5	9	6	7,5
Przykład IV	30	21,5	17,0	12	9,5	6	6,5
PrzykkaiV	30	22	17	11	8	5,5	5
Przykład VI	30	20	15,5	10	8,5	4,5	4,5
Placebo	30	28	25,5	25	23	23	22,5
Dermovate	30	20	13,5	10,5	8,5	8,0	8,0

Tabela 2. Punktacja nacieczenia.

Dzień	0	2	4	6	8	10	11
Przykład III	30	21	15,5	12	5,5	2	3
Przykład IV	30	24	16,5	12	6,5	3	2,5
Przykład V	30	21,5	17	12	5	2	2
Przykład VI	30	21,5	14,5	10	5,5	2,5	1,5
Placebo	30	28,5	24,5	23	21	19	18,5
Dermovate	30	19	14	8	3,5	2	2,5

W przypadku kompozycji z przykładów od IV do VII nie zauważono żadnych ujemnych skutków, natomiast u dwóch chorych otrzymujących Dermovate zaobserwowano zanik skóry. Mimo to kompozycje z przykładów od IV do VII są przynajmniej tak samo skuteczne, jak Dermovate. Czynne składniki stosowane w kompozycjach z przykładów od I do XI można zastąpić związkami A, B, C lub D.

Przykłady odXIIIdoXVI.

Wytwarza się emulsje typu olej w wodzie w sposób analogiczny, jak w przykładzie I, zawierające następujące kompozycje.

184 908

Przykład	XIII	XIV	XV	XVI
Alkohol oleinowy	10	10	10	10
Miglyol 812	15	15	15	15
Alkohol cetylowy	4	4
Alkohol stearylowy	4	4
Jednostearynian gliceryny	2	2
Jednostearynian sorbitanow	3
Polysorbate 20			5
Polysorbate 60	5
Cetylostearylosiarczan sodowy		1
Paraben metylowy	0,07	0,07	0,07	0,07
Paraben propylowy	0,03	0,03	0,03	0,03
Carbopol 974p			1	0,3
Carbopol 1382				0,7
Związek B	0,3	0,3	0,3	0,3
Bufor cytrynianów pH 5,5	0,05	0,05
Glikol propylenowy	5	5	10	10
Wodny roztwór NaOH, 5% wagowo-objętościowych	2,5	2,5
Woda	do 100	do 100	do 100	do 100

Kompozycje z przykładów od XIII do XVI są dobrze tolerowane przez skórę świńską i przez skórę ludzką, Ocena zawartości głównego produktu rozkładu wynosi 0,1% (granica oznaczalności) w przypadku kompozycji XV i XVI po 72 godz. w 70°C; po zastąpieniu alkoholu oleinowego Miglyolem 812 ocena zawartości głównego produktu rozkładu wzrasta do 0,5%. Po przechowywaniu w pokojowej temperaturze przez okres czterech miesięcy nie obserwuje się rozdzielania składników.

Przykłady odXVIIdoXIX.

Wytwarza się kompozycje emulsji typu olej w wodzie, zawierające 1% wagowy czynnego składnika.

Przykład	XVII	XVIII	XIX
1	2	3	4
Alkohol oleinowy	2,5	5	10
Miglyol 812	22,5	20	15
Alkohol cetylowy	4	4	4
Alkohol stearylowy	4	4	4
Jednostearynian gliceryny	2	2	2
Jednostearynian sorbitanow	3	3	3
Polysorbate 60	5	5	5
Paraben metylowy	0,07	0,07	0,07

184 908 cd. tabeli

1	2	3	4
Paraben propylowy	0,03	0,03	0,03
Kwas cytrynowy	0,05	0,05	0,05
NaOH 1 M, bezwzględna masaH00g	0,02	0,02	0,02
Glikol propylenowy	5	5	5
Związek B	1	1	1
Woda demineralizowana	do 100	do 100	do 100

Emulsje z przykładów XVII, XVIII i XIX są trwałe i nie obserwuje się rozdzielania składników. Stwierdzono, że kompozycje te są dobrze tolerowane przez skórę ludzką. Kompozycje te przechowuje się w 40C przez osiem tygodni i przeprowadza ich chemiczną analizę, stosując HPLC. Ocena zawartości głównego produktu rozkładu w przypadku kompozycji XVII, XVIII i XIX wynosi odpowiednio 1,1%, 0,8% i 0,4%.

W kompozycjach z przykładów od Xm do XIX związek B jako czynny składnik można zastąpić związkiem C, związkiem D, związkiem 1, związkiem 2 lub związkiem 3.

Przykład XX.

Przykład ten ilustruje wytwarzanie kompozycji emulsji typu olej w wodzie w postaci kremu.

Składnik Związek C Glikol heksylenowy Alkohol oleinowy Miglyol 812 Paraben metylowy Paraben propylowy Alkohol cetylowy Jednostearynian gliceryny Woda do

Ilość, % wagowe 0,3 10 10 10 0,77 0,03 5

100

Krem ten jest trwały i nie obserwuje się rozdzielania składników.

Przykłady od XXI do XXX ilustrują wytwarzanie kompozycji zawiesinowych.

Przykład XXI.

Wytwarza się kompozycję zawiesinową do stosowania miejscowego, zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):

Związek B 0,10

Wazelina 99,9

Kompozycję tę wytwarza się przez zmieszanie razem danego związku z innymi środkami pomocniczymi.

Przykład XXII.

W celu określenia skuteczności działania kompozycji z przykładu XXI w przypadku przewlekłej łuszczycy płytkowej przeprowadza się próby w jednym ośrodku, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo. Wybiera się 10 chorych w wieku powyżej 18 lat, cierpiących na przewlekłą łuszczycę płytkowią którzy odpowiednio przez miesiąc lub przez tydzień nie podlegali systemowemu lub miejscowemu leczeniu przewlekłej łuszczycy płytkowej. W dniu 1 usuwa się łuski miejscową kompozyccą, zawierającą 10% kwasu salicylowego w wazelinie. W dniu 0 na złuszczone płytki podaje się w warunkach połowicznego zamknięcia kompozycję z przykładu XXI, 0,05% kompozycje Clobetasolu, dostępnąpod handlową nazwą Dermovate, oraz placebo i pozostawia na 24 godziny.

Chorych kieruje się do kąpieli i starannie suszy ogniska chorobowe. Te ogniska chorobowe ocenia się wizualnie (rumień) oraz przez obmacywanie (nacieczenie) z punktacją w zakresie od 0 (brak) do 3 (silne). Ten sposób postępowania powtarza się codziennie aż do dnia 10/11; obserwuje się oczyszczanie od łuszczycy.

184 908

Przykład XXIII.

Wytwarza się kompozycję zawiesinową do stosowania miejscowego, zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych) jako żel w emulsji typu olej w wodzie:

Związek B	0,^
Gęsta parafina	15
Jednostearynian gliceryny	0,:3
Glikol propylenowy	10
Carbopol 974p	0,,5
Carbopol 1342	0,,5
NaOH 5%	2,:5
Kwas sorbinowy	0,1
Woda	70,8
Kompozycję tę wytwarza się przez zmieszanie razem tego związku z innymi składni-
kami. Kompozycję tę poddaje się stanom naprężeniowym w wirówce przez 24 godziny w
temperaturze do 95°C. Stosując HPLC nie obserwuje się rozkładu czynnego składnika.
Przykład XXIV.
Składnik	Ilość (jg/OO g)
Związek B	0,1
Gęsta parafina	488
Jednostearynian gliceryny	8
Biała wazelina	43,9
Przykład XXV.
Składnik	Ilość (gg/^O gg
Związek B	0,1
Rzadka parafina	20
Biała wazelina	7f9
Wosk mikrokrystaliczny	8
Przykład XXVI.
Składnik	Ilość ((/Κ0 gg
Gęsta parafina	30
Alkohol cetylowy	5
Alkohol stearylowy	5
Jednostearynian sorbitanowy	2
Polysorbate 80 (jednooleinian
polihydroksyetylenosorbitanowy)	4
Jednostearynian gliceryny	3
Palmitynian askorbylu	0,05
Związek B	0,1
Kwas sorbinowy	0,1
Glikol propylenowy	5
Woda	4^5/75
Przykład XXVII.
Składnik	Ilość (gg/H gg
Glikol propylenowy	10
Gęsta parafina	15
Związek B	0,1
Carbopol 1342 (kwas poliakrylowy,
częściowo ester długołańcuchowego alkilu)	1
Paraben metylowy	0,07
Paraben propylowy	0,03
Wodny 5% roztwór NaOH	2,5
Woda	71,30

184 908

Przykład XXVIII.

Składnik

Związek B

Carbopol 947

Wodny 1n roztwór NaOH

Woda

Przykład XXIX.

Składnik

Związek B

Alkohol cetylostearylowy

Alkohole z wosku wełnianego

Biała wazelina

Przykład XXX.

Składnik

Związek B

Alkohol cetylostearylowy

Alkohole z wosku wełnianego

Biała wazelina

Woda

W przypadku kompozycji zawiesinowych się dobrą lub bardzo dobrą, trwałość. Zawiesiny dzono, że są dobrze tolerowane.

Ilość (g/100g)

0,1

2,5

96.4

IIość (οΊΟΟ g)

0,1

0,0

93.4

IIość (jglOO g)

OJ

0,25

46,65 z przykładów od XXIV do XXX obserwuje te podawano zdrowym ochotnikom i stwier184 908

184 908

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (14)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób stabilizowania makrolidu przeciw rozkładowi w wodnej kompozycji farmaceutycznej, znamienny tym, że makrolid stanowiący 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycynę miesza się z nienasyconym alkoholem alifatycznym.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że nienasyconym alkoholem alifatycznym jest alkohol C₈ do C₂₂.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek wagowy alkoholu alifatycznego do stabilizowanej 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyny wynosi 1:5 do 5:1.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek wagowy alkoholu alifatycznego do makrolidu wynosi 1:2 do 1:1.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że nienasyconym alkoholem alifatycznym jest alkohol oleinowy.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja farmaceutyczna jest do stosowania miejscowego.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera fizjologicznie tolerowane alkandiole, diole eterowe lub alkohole dwueterowe, zawierające do 8 atomów węgla.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że fizjologicznie tolerowany alkandiol obejmuje glikol propylenowy.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja farmaceutyczna dodatkowo zawiera fazę olejową
10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że faza olejowa zawiera średniołańcuchowe trójglicerydy.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja farmaceutyczna dodatkowo zawiera środki zagęszczające.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że środek zagęszczający obejmuje alkohol cetylowy i/lub alkohol stearylowy.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja farmaceutyczna dodatkowo zawiera emulgator.
14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że emulgator obejmuje cetylostearylosiarczan sodowy i/lub monostearynian gliceryny.