JP2002531419A - アスコマイシンを含む局所用組成物 - Google Patents

アスコマイシンを含む局所用組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アスコマイシン並びに外側皮膚層に水分を維持する成分および皮膚からの水分蒸発を防止する成分を含む担体媒体を含む局所投与のための組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、皮膚障害、例えば、亜急性および慢性の炎症性および過増殖性の皮
膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、白斑、乾癬、苔せん化皮膚疾患、例えば、
扁平苔せん、苔せん化形態のアトピー性皮膚炎の処置のためのアスコマイシンを
含む局所用組成物に関する。
【０００２】 アスコマイシンは、様々な有用な薬理作用、例えば、免疫抑制を有し、そして
局所的投与され得る。しかし、とりわけその物理化学的特性例えば、高分子量お
よび脂溶性のために、アスコマイシンは局所投与のためには問題がある。 皮膚障害、特に、苔せん化皮膚疾患、例えば、乾癬は処置が困難である。皮膚
は超増殖し、そして皮膚バリア機能および皮膚脂質成分が、変化し得る。苔せん
化皮膚疾患、例えば、乾癬における使用のための局所用組成物は、アスコマイシ
ンを含有し、特有の問題を有する。
【０００３】 徹底的な研究の末、驚くべきことに、本発明の組成物が、例えば、苔せん化皮
膚疾患、例えば、乾癬の処置に関し、活性成分のヒトの皮膚を通した透過を増強
することに役立つことが見出された。これらの組成物は、他の特定の興味深い特
性を示し、例えば、大面積の皮膚に容易に適用され、安定的である。 １つの態様において、本発明は、アスコマイシンの局所投与のための組成物を
提供し、該組成物は、 (i)外側皮膚層において水を維持する成分、および (ii)皮膚からの水分の蒸発を防止する成分 を含む担体媒体を含む。
【０００４】 後記において、該アスコマイシンは活性成分を意味する。「アスコマイシン」は
、アスコマイシンそれ自体、またはその誘導体、アンタゴニスト、アゴニストま
たは類似物、例えば、ＦＫ５０６クラスの化合物を意味する。 ＦＫ５０６は、Streptomyces tsukubaensis No 9993によって生産される既知
のマクロライド抗生物質である。ＦＫ５０６の構造は、Merck Index、第11版のa
ppendixに、アイテム５として記載される。
【０００５】 「ＦＫ５０６クラスの化合物」は、ＦＫ５０６それ自体またはその誘導体、アン
タゴニスト、アゴニストまたはその類似物を意味し、該基本構造を保持し、ＦＫ
５０６の少なくとも1つの生物学的特性(例えば、免疫特性)を調節する。多数の
ＦＫ５０６クラスの化合物が既知である。それらの化合物は、例えば、EP184162
、EP315978、EP323042、EP423714、EP427680、EP465426、EP474126、WO91/13889
、WO91/19495、EP484936、EP532088、EP532089、EP569337、EP626385、WO93/505
9等に記載されている。
【０００６】 ＦＫ５０６クラスのマクロラクタム化合物等のアスコマイシン誘導体が、炎症
性および過増殖性の皮膚疾患並びに免疫仲介疾患の皮膚における発現の局所処置
において特に有用であることも知られている(例えば、EP315978およびEP474126)
。
【０００７】 本発明における使用に適当なアスコマイシン誘導体の例は、ＦＫ５０６；EP42
7680の実施例66ａにおいて記載された33-エピ-クロロ-33-デスオキシ-アスコマ
イシン(後記においてアスコマイシンＡと称する)； EP569337の実施例6dおよび71において記載された、{[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6
S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-エチル-6,16,20-トリヒドロキシ-4-[2-(
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-シクロヘキシル)-1-メチルビニル]-15,17-ジメトキシ
-5,11,13,19-テトラメチル-3-オキサ-22-アザ-トリシクロ[18.6.1.0(1,22)]ヘプ
タコス-10-エン-2,8,21,27-テトラオン(後記において化合物Ｂと称する）；およ
び 5,6-ジヒドロ-アスコマイシンとしても知られ、EP626385の実施例8において記載
された、{1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27
R}17-エチル-1,14-ジヒドロキシ-12-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-シクロヘキ
シル)-1-メチルビニル]-23,25-ジメトキシ-13,19,21,27-テトラメチル-11,28-ジ
オキサ-4-アザ-トリシクロ[22.3.1.0(4,9)]オクタコサ-5,18-ジエン-2,3,10,16-
テトラオン(後記において化合物Ｃと称する）； WO97/08182において実施例1に、式Ｉの化合物として記載されたイミダゾリルメ
チルオキシアスコマイシン（引用をもって本明細書の一部とする)(後記において
化合物Ｄと称する)； インドリル-ASCまたはL-732531としても知られ、Transplantation 65(1998)10-1
8,18-26において11ページ、図１において記載された32-O-(1-ヒドロキシエチル
インドール-5-イル)アスコマイシン(後記において化合物Ｅと称する);および ABT-281としても知られ、J. Inv. Derm. 112(May 1999), 729-738において730ペ
ージ、図1において記載された(32-デオキシ-32-エピ-N1-テトラゾイル)アスコマ
イシン(後記において化合物Ｆと称する) を含む。
【０００８】 ＦＫ５０６、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦが、好ましいアスコマイシンで
あり、化合物Ａ、ＢおよびＣ、特に化合物Ａが特に好ましい。 該活性物質は、該組成物の総重量に対し、例えば、0.05ないし3重量%、例えば
0.1ないし2重量%、例えば0.4ないし1重量%の量で、本発明の組成物中に含有され
る。
【０００９】 該活性物質は例えば媒体中に部分的に溶解されてもよい。さらなる態様におい
て、該活性物質は、懸濁の形態で、例えば部分的に媒体中に懸濁で含有されても
よい。好ましくは、該活性物質は媒体中に部分的に溶解される。 好ましくは該活性物質は、微粒子形態で使用されてもよい。該懸濁剤は、直径
5、例えば10ないし約90、好ましくは約25ミクロンのアスコマイシンの粒子を含
み得る。アスコマイシンの該粒子は、通常の方法、例えば粉砕または製粉によっ
て製造され得る。
【００１０】 要すればさらなる活性物質が含有されてもよい。 該担体媒体は、例えばモイスチャライザーのような外側皮膚層に水分を維持す
る成分を含む。 「外側皮膚層に水分を維持する成分」は、例えば外側皮膚層、例えば角質層に浸
透し、とどまり、そして例えば水分を吸収、保持、さらに維持し、皮膚の水分含
量を増大させることのできる、例えば薬学的に許容できるモイスチャライザーを
意味する。
【００１１】 例えば、Dermatika, Eds. R. Nieder, J. Ziegenmayer, Wissenschaftliche V
erlagsgesellschaft Stuttgart 1992, 271-272に記載されたように、外側皮膚層
に水分を維持する成分、例えばモイスチャライザーは、 i)尿素、例えば尿素およびその誘導体、例えばモノアセチルウレア、1-ドデシル
ウレア、1,3-ジドデシルウレア、1,3-ジフェニルウレアまたは環式尿素誘導体、
例えば1-メチル-4-イミダゾリン-2-オン-3-メチレンデカノエート。尿素は商業
的に、例えばMerck, Germanyから入手可能である； ii)無機塩、例えば塩化ナトリウム、例えば既知で、商業的に例えばMerck, Germ
anyから入手可能；並びに iii)カルボン酸、例えばモノカルボン酸または環式カルボン酸、それらの塩およ
び誘導体。特に、例えば乳酸;グリコール酸;乳酸ナトリウムおよび/もしくはア
ンモニウム塩、例えば乳酸ナトリウム(例えば既知で、例えばMerck,Germanyから
入手可能)；グリコール酸ナトリウムおよび/もしくはアンモニウム塩;ラクトア
ミド;ラクトアミドプロピル-トリアンモニウムクロリド;ナトリウムココイルラ
クチレート；2-ピロリドン-5-カルボキシレート;2-ピロリドン-5-カルボキシレ
ートナトリウムおよび/もしくはカルシウム塩、例えば、Sodiumu PCAの名前で知
られておりA+E Connock, UKから商業的に入手可能な、例えば2-ピロリドン-5-カ
ルボキシレートナトリウム；2-ピロリドン-5-カルボキシレートの例えばリジン
もしくはアルギニンのようなアミノ酸の誘導体；または例えばC1-C30、例えばC3 -C18の長さの分枝もしくは非分枝の鎖を有するアシルエステル、例えば2-ピロリ
ドン-5-カルボキシルラウリレート(Fiedler, H. P. 「Lexikon der Hilfsstoffe
fuer Pharmazie, Kosmetil und angrenzende Gebiete」, Edito Cantor Verlag A
ulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition(1996), 1, p.720; 2
, p. 1013-1017; 2, p. 1303) を含む群から選択され得る。 それらの混合物も使用され得る。
【００１２】 好ましくは該担体媒体は、尿素、例えば尿素それ自体またはその誘導体、例え
ば、モノアセチルウレア、1-ドデシルウレア、1,3-ジドデシルウレア、1,3ジフ
ェニルウレアまたは環式尿素誘導体、例えば、1-メチル-4-イミダゾリン-2-オン
-3-メチレンデカノエートを含む。尿素それ自体が特に好ましい。 該外側皮膚層の水分を維持する成分、例えば尿素は、組成物の総重量に対し0.
1ないし約20重量%、例えば1ないし約15重量%、好ましくは約5重量%の量で含有さ
れ得る。該外側皮膚層の水分を維持する成分は、媒体中に懸濁または分散され得
る。それらは微粒子または非微粒子の形態で使用され得る。微粒子形態が特に好
ましい。該懸濁剤または分散剤は、直径5、例えば10ないし約90、好ましくは約2
5ミクロンの例えば尿素の粒子を含み得る。該非微粒子の粒子は、500ミクロン以
下のサイズであってよい。該尿素の粒子は、通常の方法、例えば粉砕または製粉
によって製造され得る。
【００１３】 好ましくは、該アスコマイシンおよび外側皮膚層の水分を維持する成分は、0.
05ないし3：0.1ないし20の重量の割合で、より好ましくは0.1ないし2：5ないし1
5の重量の割合で、さらにより好ましくは0.4ないし1：約５の重量の割合で含有
され得る。
【００１４】 該担体媒体は、皮膚からの水分の蒸発を防止する成分、例えば炭化水素をさら
に含み得る。炭化水素は、 i)ペトロラタム、例えば既知で、例えばMineral Chemie AG, Germanyから商業的
に入手可能な、例えばホワイトペトロラタム； ii)液体パラフィン、例えば既知で、例えばMobil BP Oiltech, Switzerlandから
商業的に入手可能； iii)固体パラフィン；または微結晶性ワックス、例えば既知の、Schlueter, Ger
manyから商品名Esma(登録商標)Mで商業的に入手可能； iv)パラフィンおよびポリエチレンの反応産物、例えば10000ないし約400000ダル
トン、例えば21000ダルトンの分子量を有するポリエチレン、例えば、Hydrophob
es Basisgel DACの名前で既知で、Plastibase(登録商標)の商品名で、例えばHan
sen & Rosenthal, Germanyから商業的に入手可能(Fiedler,H. P., loc. cit, 2,
p.1198) を含む群から選択され得る。 それらの混合物も使用され得る。
【００１５】 炭化水素は、該組成物の総重量に対して70ないし約95重量%、好ましくは75な
いし約90重量%、より好ましくは約85重量%の量で含有され得る。 該組成物中の炭化水素の量および型は、通常の通り、該組成物の所望の粘性に
依存し得る。 好ましくは、該アスコマイシンおよび該炭化水素は、0.05ないし３：70ないし
95の重量の割合で、より好ましくは0.1ないし2:75ないし90の重量の割合で、さ
らにより好ましくは0.4ないし1:約85の重量の割合で含有され得る。
【００１６】 さらなる態様において、本発明は、前記で特定したような組成物を提供し、該
組成物は、 (i)尿素、無機塩、またはカルボン酸、および (ii)炭化水素 を含む担体媒体を含む。 「カルボン酸」は、例えば前記で特定したモノカルボン酸または環式カルボン酸
、それらの塩または誘導体を意味する。「尿素」は、例えば前記で特定した尿素そ
れ自体またはその誘導体を意味する。
【００１７】 さらなる態様において、本発明は、前記で特定した組成物を提供し、該組成物
は、 (iii)アスコマイシンを可溶化するための、例えば親油性溶媒および/または極性
溶媒のような液体の成分 をさらに含む担体媒体を含む。
【００１８】 該親油性溶媒は、 i)液体ワックス[例えば、天然、合成、半合成または乳化ワックス。好ましくは
イソプロピルミリステート、例えば既知で、Henkel, Germanyから商業的に入手
可能；オレイルエルケート、例えば既知で、商品名Cetiol(登録商標)J600で、例
えばHenkel, Germanyから商業的に入手可能；ジイソプロピルアジペート、例え
ば既知で、商品名Isopat(登録商標)1794で、例えばDargoco, Germanyから商業的
に入手可能；および/またはオレイルオレエート、例えば既知で、商品名Cetiol(
登録商標)で、例えばHenkel, Germanyから商業的に入手可能、が使用され得る]
； ii)液体脂肪族アルコール[飽和および／または不飽和で、分枝および／または非
分枝で、例えばC8ないしC24鎖を有する。好ましくはオレイルアルコール、例え
ば、既知で、HD Eutanol(登録商標)の商品名で、例えばHenkel, Germanyから商
業的に入手可能、が使用され得る]； iii)脂肪酸[飽和および／または不飽和で、分枝および／または非分枝で、例え
ばC8ないしC24鎖を有する、例えばオレイル酸および/またはラウリル酸]；並び
に iv)油脂[例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリドのような、例えばC8ないしC24脂肪
酸を有する、例えば、モノ、ジ、およびトリグリセリド、例えばMiglyol(登録商
標)812を含む。Miglyol(登録商標)812は、分別されたココヤシ油で、カプリル−
カプリン酸トリグリセリドを含み、約520ダルトンの分子量を有する。脂肪酸組
成は、C6最大約3%、C8最大約50ないし65%、C10約30-45%、C12最大5%;酸価約0.1;
けん化値約330ないし345；ヨウ素価最大1である。Miglyol(登録商標)812は、例
えばHuels Chemie AG, Germanyから商業的に入手可能である] を含む群から選択され得る。
【００１９】 該極性溶媒は、 i)グリコール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコ
ール、ヘキシレングリコールである。プロピレングリコールは、例えば、Dow Ch
emicalから商業的に入手可能である； ii)アルコール、例えば、分枝および／または非分枝の、C1ないしC7鎖を有し、
例えば、イソプロパノールである; iii)ジメチルイソソルビド、例えば既知で、商品名Arlasolve(登録商標)DMIでIC
I, Germanyから商業的に入手可能である；並びに iv)プロピレンカーボネート を含む群から選択され得る。
【００２０】 該アスコマイシンを可溶化するための該液体成分は、ある構成成分または構成
成分の混合物を含み得る。好ましくは、該液体成分は、イソプロピルミリステー
トであってよい。該液体成分は、該組成物の総重量に対し、1ないし20重量%、好
ましくは2ないし15重量%、より好ましくは約5重量%の量で含有され得る。 好ましくは、該組成物は軟膏剤の形態であり、加水を含まず、例えば5または2
%より少ない水を含む。 該液体成分は、部分的に活性物質を溶解するために役立ってよい。典型的には
1ないし5%の該活性物質が、溶解される。好ましくは、組成物における該活性物
質の飽和溶液が取得される。
【００２１】 好ましくは、該アスコマイシンおよび該液体成分は、0.05ないし3:1ないし15
の重量の割合で、より好ましくは、0.1ないし2:2ないし10の重量の割合で、さら
により好ましくは0.4ないし1:約5の重量の割合で含有され得る。 好ましくは、該アスコマイシン、該尿素、該炭化水素および該液体成分は、含
有される場合、0.05ないし3:0.1ないし20:70ないし95:1ないし15の重量の割合で
、より好ましくは、0.1ないし2:5ないし15:75ないし90:2ないし10の重量の割合
で、さらにより好ましくは、0.4ないし1:約5:約85:約5の重量の割合で含有され
る。
【００２２】 該担体媒体の構成成分は、Fiedler, H.P., loc. cit.に記載され、引用をもっ
て本明細書の一部とする。 本発明の組成物は、ウォーターフリーまたは実質的にウォーターフリーであっ
てよい。もっとも、該組成物は、水、例えば、該組成物の総重量に対し0ないし
約10重量%、例えば0.5ないし5重量%、例えば1ないし3重量%の量の水を含み得る
。好ましくは、本発明の該組成物は、ウォーターフリーであってよい。
【００２３】 本発明の該組成物は好ましくは軟膏剤の形態である。 要すれば、尿素の分解を防止する安定剤物質、例えば、アラントイン、アセチ
ルグリセリド、プロピオン酸エステル、タウリン、コラーゲン、コラーゲン加水
分解物、アミノ酸塩、モノアルキルフォスフェートジエタノールアミン、トリア
セチン、乳酸、多糖類、キレート剤、例えば、クエン酸またはEDTA、(例えばFie
dler, H.P.に記載(loc. cit.,1,page 737))が含まれてよい。
【００２４】 さらなる構成成分、例えば保存剤物質、例えば微生物成長阻害剤、およびベン
ジルアルコール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテート、ピロ
亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルｐ−ヒドロキシベン
ゾエート、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸、クロロクレゾール
およびトコフェロール等の酸化防止剤が、適当に含有されてよい。保存剤物質お
よび酸化防止剤は、好ましくは該組成物の総重量に対し約0.01ないし約2.5重量%
の量で含有される。 要すれば、pH調節物質が含まれてよく、あるいは薬学的に許容できる緩衝系を
添加することによって、該組成物のpHを4および6の間とする。4および6の間のpH
は皮膚の刺激を避けるために望ましい。
【００２５】 要すれば、本発明の組成物は、シックナー、例えば、該組成物を安定化するた
めに、例えば、 i) 例えばC12ないしC24鎖を有する固体アルコール、例えばセチルアルコールお
よび／またはステアリルアルコール。セチルアルコールおよびステアリルアルコ
ールは、例えばそれぞれ商品名Lorol(登録商標)C16およびLorol(等録商標)C18で
、Henkel, Germanyから商業的に入手され得る； ii) 例えばC12ないしC24鎖を有する固体酸、例えばステアリン酸およびその塩、
例えばアルミニウムまたはマグネシウムステアレート； iii) 例えば固体エステル等のグリセロールのエステル、例えばモノ、ジ、トリ
エステル、例えばグリセロールモノステアレートおよび／または水素添加ひまし
油。グリセロールモノステアレートは、商品名Atmul(登録商標)89Kで、ICI, Ger
manyから商業的に入手され得る； iv)例えば固体エステル等のプロピレングリコールのエステル、例えばモノ、ま
たはジエステル、例えばプロピレングリコールモノオレエート； v)無機シックナー物質、例えば、硫酸マグネシウム、ベントナイトまたは珪酸塩
であり、親水性二酸化ケイ素製品、例えばアルキレート、例えばメチレート、シ
リカゲル、特にコロイド二酸化ケイ素製品を含み、既知で、商品名Aerisil、例
えばAerosil(登録商標)200、Aerosil(登録商標)R812またはAerosil(登録商標)R9
72で、例えばDegussa, Germanyから商業的に入手可能である(Handbook of Pharm
aceutical Excipients, 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller(1994
), joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington,
USA and The Pharmaceutical Press, London, England, page 424-427)； vi)固体ワックス、例えばミツバチワックスまたはブラジルロウヤシワックス;並
びに vii)脂肪酸および脂肪族アルコールのエステル化化合物。それらは、飽和または
不飽和の、C12ないしC24鎖を有する脂肪酸、および例えばC12ないしC24鎖を有す
る第一級アルコールのエステル化化合物、例えばセチルパルミテートを含み得る
をさらに含み得る。
【００２６】 シックナー物質は、好ましくは該組成物の総重量に対して約1重量%ないし約30
重量%、例えば約2重量%ないし約10重量%の量で含まれ得る。
【００２７】 本発明の組成物は、乳化剤、例えば、 i)ポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、例えば、既知で、商品名Tw
een(登録商標)(Fiedler, loc. cit. p.1615 ff)で商業的に入手可能な型の、モ
ノおよびトリラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルであっ
て、製品Tween(登録商標) 20[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート]、 21[ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート]、 40[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート]、 60[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート]、 65[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート]、 80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート]、 81[ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート]、 85[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート] を含む。 このクラスの特に好ましい製品は、Tween(登録商標)60およびTween(登録商標)65
である。
【００２８】 ii)ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノC12-18脂肪酸エステル、
またはソルビタントリC12-18脂肪酸エステルであり、既知で、商標Span(登録商
標)またはArlacel(登録商標)で商業的に入手可能である。ICI, Germanyから入手
可能な製品Arlacel(登録商標)83(ソルビタンセスキオレエート)、またはSpan(登
録商標)60（ソルビタンモノステアレート)が特に好ましい(Fiedler, lnc. cit.,
2, p.1430; Hnadbook of Pharmaceutical Excipient, loc., page 473)。
【００２９】 iii)ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、C12ないしC18アルコールの
ポリオキシエチレングリコールエーテル、例えば、ポリオキシル2-、10-もしく
は20-セチルエーテルまたはポリオキシル4-もしくは23-ラウリルエーテル、また
はポリオキシル2-、10-もしくは20-オレイルエーテル、またはポリオキシル2-、
10-、20-もしくは100-ステアリルエーテルであり、既知で、商品名Brij(登録商
標)で、例えばICI, Germanyから商業的に入手可能である。特に好ましいこのク
ラスの製品は、例えば、Brij(登録商標)30(ポリオキシ4ラウリルエーテル)また
はBrij(登録商標)72(ポリオキシ2ステアリルエーテル)である(Fiedler, loc. ci
t. 1, pp. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 36
7)。
【００３０】 iv)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、既知で商品名Myrj(登録商標)
で商業的に入手可能な型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル(Fiedler,
loc. cit. 2, p. 1042; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit.,
page 379)。このクラスの特に好ましい製品は、Myrj(登録商標)52（ポリオキシ
エチレン40ステアレート)であり、約1.1のD25、約40ないし44℃の融点、約16.9
のHLB値、約0ないし1の酸価および約25ないし35のけん化数を有する。
【００３１】 v)ショ糖エステル、例えば、ショ糖脂肪酸エステル。該脂肪酸部分は、飽和もし
くは不飽和脂肪酸またはそれらの混合を含み得る。C6-18脂肪酸糖類モノもしく
はジエステル、特に水溶性C6-18脂肪酸糖類モノもしくはジエステルが特に適当
である。カプロン(C6)、カプリル(C8)、カプリン(C10)、ラウリン(C12)、ミリス
チン(C14)、パルミチン(C16)、オレイン(C18)、リシノール（C18)および12-ヒド
ロキシステアリン(C18)酸糖類モノもしくはジエステル、例えばショ糖ジステア
レートが、特に好適で、例えば、既知で、商品名Sucro Ester(登録商標)7で、Ga
ttefosse, Franceから商業的に入手可能である。
【００３２】 vi)シリコン乳化剤、例えば、既知で、商品名Emulsifier(登録商標)10でDow Cor
ningから商業的に入手可能な、例えば、ラウリルメチコンコポリオル(laurylmet
hicone copolyol)、または、例えば、既知で、商品名Abil(登録商標)WE-09で、G
oldschmidtから商業的に入手可能な、セチルジメチコンコポリオル(cetyldimeth
icone copolyol)、ポリグリセリル-4-イソステアレートおよびヘキシルラウレー
トの混合物。
【００３３】 vi)リン脂質、特にレシチン(Fiedler, H. P., 「Lexikon der Hilfsstoffe fuer
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete」, Editio Cantor Verlag Aul
endorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition(1996), vol 2, p. 910
, 1184)。本発明の組成物における使用のため適当なレシチンは、卵レシチンま
たはダイズレシチン、特にダイズレシチンを含み、例えば、既知で、商品名Phos
pholipon(登録商標)80で、Rhone Poulenc Rorerから商業的に入手可能である。P
hospholipon(登録商標)80は、約76%のホスファチジルコリン、約8%のホスファチ
ジン酸、約4%のホスファチジルエタノールアミン、および約9%の他の脂質を有す
るリン脂質である(製造者からの情報)。 vii)ラノリン、例えば無水ラノリン(Fiedler, H.P., loc.cit., 2, p. 896)。 をさらに含み得る。
【００３４】 乳化剤は、それらの製造において伴う副産物または未反応開始産物を含む複合
的な混合物であってよいことが理解される。例えば、ポリオキシエチル化によっ
て製造される乳化剤は、さらなる副産物、例えばポリエチレングリコールを含み
得る。 付加的に乳化剤を含む組成物は、もし容易に皮膚から洗い落とされるならば、
特に適当であってよい。 本発明の組成物は、例えば適当な香料および/または着色剤物質をさらに含み
得る。
【００３５】 本発明の組成物は、亜急性および慢性の炎症性および過増殖性の皮膚疾患、並
びに免疫仲介疾患の皮膚における発現の処置において有用である。そのような疾
患の例は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎
、脂漏性皮膚炎、扁平苔せん、苔せん化形態のアトピー性皮膚炎、白斑、天疱瘡
、水疱性天疱瘡(bullous Pemphigoid)、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管
炎、紅斑、皮膚好酸球増加症(cutaneous eosinophilias)、紅斑性狼瘡および円
形脱毛症(Alopecia areata)がある。
【００３６】 さらなる態様において、本発明は、前記で特定した炎症性および過増殖性の皮
膚疾患、並びに免疫仲介疾患の皮膚における発現の処置における使用のための組
成物を提供する。 さらなる態様において、本発明は、炎症性および過増殖性の皮膚疾患、並びに
免疫仲介疾患の皮膚における発現を処置するための方法を提供し、それは前記で
特定した組成物を患者の必要に応じて患者の皮膚に投与することを含む。 さらなる態様において、本発明は、患者の必要に応じて患者の皮膚に投与する
ための、前記で特定された組成物の医薬の製剤における使用を提供する。
【００３７】 さらなる態様において、本発明は、炎症性および過増殖性の皮膚疾患、並びに
免疫仲介疾患の皮膚における発現の処置のための医薬の製剤における前記で特定
した組成物の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、ヒトの皮膚を通したアスコマイシンの透過
を増強するための前記で特定した担体媒体の使用を提供する。 該担体媒体は軟膏剤の形態であってよい。
【００３８】 本発明の組成物は、通常の方法において構成成分を混合することによって医薬
組成物に製剤され得る。 例えば、本発明の組成物は、該アスコマイシンおよび該尿素を、液体炭化水素
および親油性または極性溶媒の混合物中において懸濁することによって取得され
得る。固体炭化水素は、該懸濁中に通常の方法によって混合され得る。または、
本発明の組成物は、該アスコマイシンおよび該尿素を、液体炭化水素、固体炭化
水素および通常の溶媒の混合物中に懸濁することによって取得され得る。その他
、例えば、通常の賦形剤が、適当なときに添加されてよい。 本発明の組成物の有用性は、後記に示す標準的な臨床試験において観察される
ことができる。
【００３９】 代表的な臨床試験を後記の様に実施する： 本発明の組成物を、0.1ないし2重量%の活性物質(該組成物の総重量に基づく)
で、例えば10cm3(約0.1ないし1mg/cm2の用量に対応)の用量で、本発明の組成物
を比較し、要すれば、0.005%のカルシポトリオール軟膏剤および／または0.05%
のクロベタゾール-17-プロピオネート軟膏剤を正のコントロールとして、無作為
二重盲検の媒体コントロールの患者内の試験を、慢性円板状乾癬を有する患者に
実施する。全部で16ないし26人の患者に該組成物を1日2回、3週間処置する。紅
斑、硬化およびスケーリング(scaling)に対する治療効果を、3回の臨床上の兆候
のそれぞれについて評価する。さらに、効力については、部分的に回復した時間
を使用する。血液学および臨床化学を含む薬物療法の局所耐容性および日常的安
全性パラメーターを記録する。
【００４０】 本発明の組成物は、技術的な方法、例えばフィン・チャンバー(Finn chamber)
法、例えば開放適用条件において閉塞なく、有効であることが見出される。 投与されるべき該アスコマイシンおよび該組成物の正確な量は、いくつかの要
因、例えば所望の処置器官およびアスコマイシンの放出速度に依存する。大型の
哺乳類、例えばヒトにおいて、0.1ないし2重量%、好ましくは1重量%の濃度のア
スコマイシンで、1日に1または数回(例えば1日に2ないし5回)で処置された範囲
について、局所適用による満足のいく結果が得られる。一般に、該組成物は、1c
m3の小面積ないし1m2の大面積の皮膚に適用され得る。該アスコマイシンの適当
な皮膚負荷は、0.001mg/cm2ないし約3mg/cm2、例えば0.1,g/cm2ないし約1mg/cm2 の範囲内である。
【００４１】 特に、本発明の組成物の有用性は、0.1ないし2重量%(該組成物の総重量に対し
て)の活性物質を使用する後記の実施例1において記載の試験のような標準的な臨
床試験において観察できる。実施例1の処方は、乾癬に有効であるとわかった。 本発明の組成物は皮膚によく耐用性である。良好な皮膚透過および浸透速度は
本発明の組成物を使用して達成され得る。 本発明の組成物は、構成成分が少ないという利点を有し、製剤が簡便であり、
さらにヒトの皮膚によく耐容性である。
【００４２】 後記の実施例は本発明を例示する。 実施例1.1 製剤した軟膏剤は、後記の組成である(ｇにおける量)。 化合物Ａ １ 尿素 １０ ペトロラタム ３９ ワックス、微結晶性 １０ パラフィン、液体 ３５ イソプロピルミリステート ５ 全 １００
【００４３】 該組成物を、液体パラフィン中およびイソプロピルミリステートに化合物Ａお
よび尿素を懸濁し、約70℃に過熱することによって製剤する。ホワイトペトロラ
タムおよび微結晶性ワックスを約85℃に加熱し、約70℃に冷却し、ゆっくりとア
スコマイシン混合物に添加する。そして該組成物を室温に冷却し、軟膏剤を製剤
する。 全20人の患者に3週間処置した。紅斑、硬化およびスケーリングに対する治療
効果を、3回の臨床上の兆候のそれぞれについて評価した。さらに、効力につい
ては、部分的に回復した時間を使用した。血液学および臨床化学を含む試験薬物
療法の局所耐容性および日常的安全性パラメーターを記録した。 実施例1の処方は有効であった。試験された該試験薬物療法の局所耐容性は、
良好であり、全身的副作用は観察されなかった。
【００４４】 実施例1.2 実施例1.1と同じ組成を有する軟膏剤を製剤する。該組成物を、液体パラフィ
ンを加熱し、微結晶性ワックス、ホワイトペトロラタムおよびイソプロピルミリ
ステートを約85℃まで加熱し、約70℃に冷却し、さらに得られた混合物に化合物
Ａおよび尿素を懸濁することによって製剤する。該組成物を室温に冷却し、軟膏
剤を得る。
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】 実施例１ないし１３における組成物中の化合物Ａは、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、
またはＦまたはＦＫ５０６によって置換され得る。 化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦまたはＦＫ５０６は、微粒子または非微粒
子形態で使用され得る。 尿素は微粒子または非微粒子形態で使用され得る。 実施例２ないし１３は、実施例1.1ないし1.2に記載のように製剤され得る。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月６日（２００１．２．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１３】 必要のある患者の皮膚に投与するための医薬の製剤におけ
る、請求項１ないし１２のいずれかに記載の組成物の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月３日（２００１．１２．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】 後記において、該アスコマイシンは活性成分を意味する。「アスコマイシン」は
、アスコマイシンそれ自体、またはその誘導体、アンタゴニスト、アゴニストま
たは類似物、例えば、ＦＫ５０６クラスの化合物を意味する。 ＦＫ５０６は、Streptomyces tsukubaensis No 9993によって生産される既知
のマクロライド抗生物質である。ＦＫ５０６の構造は、Merck Index、第11版のa
ppendixに、アイテム５として記載される。ＦＫ５０６の調製方法はEP184162に
記載される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】 本発明における使用に適当なアスコマイシン誘導体の例は、ＦＫ５０６；EP42
7680の実施例66ａにおいて記載された33-エピ-クロロ-33-デスオキシ-アスコマ
イシン(後記において化合物Ａと称する)； EP569337の実施例6dおよび71において記載された、{[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6
S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-エチル-6,16,20-トリヒドロキシ-4-[2-(
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-シクロヘキシル)-1-メチルビニル]-15,17-ジメトキシ
-5,11,13,19-テトラメチル-3-オキサ-22-アザ-トリシクロ[18.6.1.0(1,22)]ヘプ
タコス-10-エン-2,8,21,27-テトラオン(後記において化合物Ｂと称する）；およ
び 5,6-デヒドロ-アスコマイシンとしても知られ、EP626385の実施例8において記載
された、{1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27
R}17-エチル-1,14-ジヒドロキシ-12-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-シクロヘキ
シル)-1-メチルビニル]-23,25-ジメトキシ-13,19,21,27-テトラメチル-11,28-ジ
オキサ-4-アザ-トリシクロ[22.3.1.0(4,9)]オクタコサ-5,18-ジエン-2,3,10,16-
テトラオン(後記において化合物Ｃと称する）； WO97/08182において実施例1に、式Ｉの化合物として記載されたイミダゾリルメ
チルオキシアスコマイシン（引用をもって本明細書の一部とする)(後記において
化合物Ｄと称する)； インドリル-ASCまたはL-732531としても知られ、Transplantation 65(1998)10-1
8,18-26において11ページ、図１において記載された32-O-(1-ヒドロキシエチル
インドール-5-イル)アスコマイシン(後記において化合物Ｅと称する);および ABT-281としても知られ、J. Inv. Derm. 112(May 1999), 729-738において730ペ
ージ、図1において記載された(32-デオキシ-32-エピ-N1-テトラゾリル)アスコマ
イシン(後記において化合物Ｆと称する) を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】 例えば、Dermatika, Eds. R. Nieder, J. Ziegenmayer, Wissenschaftliche V
erlagsgesellschaft Stuttgart 1992, 271-272に記載されたように、外側皮膚層
に水分を維持する成分、例えばモイスチャライザーは、 i)尿素、例えば尿素およびその誘導体、例えばモノアセチルウレア、1-ドデシル
ウレア、1,3-ジドデシルウレア、1,3-ジフェニルウレアまたは環式尿素誘導体、
例えば1-メチル-4-イミダゾリン-2-オン-3-メチレンデカノエート。尿素は商業
的に、例えばMerck, Germanyから入手可能である； ii)無機塩、例えば塩化ナトリウム、例えば既知で、商業的に例えばMerck, Germ
anyから入手可能；並びに iii)カルボン酸、例えばモノカルボン酸または環式カルボン酸、それらの塩およ
び誘導体。特に、例えば乳酸;グリコール酸;乳酸ナトリウムおよび/もしくはア
ンモニウム塩、例えば乳酸ナトリウム(例えば既知で、例えばMerck,Germanyから
入手可能)；グリコール酸ナトリウムおよび/もしくはアンモニウム塩;ラクトア
ミド;ラクトアミドプロピル-トリアンモニウムクロリド;ナトリウムココイルラ
クチレート；2-ピロリドン-5-カルボキシレート;2-ピロリドン-5-カルボキシレ
ートナトリウムおよび/もしくはカルシウム塩、例えば、Sodium PCAの名前で知
られておりA+E Connock, UKから商業的に入手可能な、例えば2-ピロリドン-5-カ
ルボキシレートナトリウム；2-ピロリドン-5-カルボキシレートの例えばリジン
もしくはアルギニンのようなアミノ酸の誘導体；または例えばC1-C30、例えばC3 -C18の長さの分枝もしくは非分枝の鎖を有するアシルエステル、例えば2-ピロリ
ドン-5-カルボキシルラウリレート(Fiedler, H. P. 「Lexikon der Hilfsstoffe
fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete」, Edito Cantor Verlag A
ulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition(1996), 1, p.720; 2
, p. 1013-1017; 2, p. 1303) を含む群から選択され得る。 それらの混合物も使用され得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】 該アスコマイシンを可溶化するための該液体成分は、１つの成分または成分の 混合物であってよい。 好ましくは、該液体成分は、イソプロピルミリステートで
あってよい。該液体成分は、該組成物の総重量に対し、1ないし20重量%、好まし
くは2ないし15重量%、より好ましくは約5重量%の量で含有され得る。 好ましくは、該組成物は軟膏剤の形態であり、加水を含まず、例えば5または2
%より少ない水を含む。 該液体成分は、部分的に活性物質を溶解するために役立ってよい。典型的には
1ないし5%の該活性物質が、溶解される。好ましくは、組成物における該活性物
質の飽和溶液が取得される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】 要すれば、本発明の組成物は、シックナー、例えば、該組成物を安定化するた
めに、例えば、 i) 例えばC12ないしC24鎖を有する固体アルコール、例えばセチルアルコールお
よび／またはステアリルアルコール。セチルアルコールおよびステアリルアルコ
ールは、例えばそれぞれ商品名Lorol(登録商標)C16およびLorol(登録商標)C18で
、Henkel, Germanyから商業的に入手され得る； ii) 例えばC12ないしC24鎖を有する固体酸、例えばステアリン酸およびその塩、
例えばアルミニウムまたはマグネシウムステアレート； iii) 例えば固体エステル等のグリセロールのエステル、例えばモノ、ジ、トリ
エステル、例えばグリセロールモノステアレートおよび／または水素添加ひまし
油。グリセロールモノステアレートは、商品名Atmul(登録商標)89Kで、ICI, Ger
manyから商業的に入手され得る； iv)例えば固体エステル等のプロピレングリコールのエステル、例えばモノ、ま
たはジエステル、例えばプロピレングリコールモノオレエート； v)無機シックナー物質、例えば、硫酸マグネシウム、ベントナイトまたは珪酸塩
であり、ケイ酸塩としては、親水性二酸化ケイ素製品、例えばアルキル化（例え ばメチル化）シリカゲル、特にコロイド二酸化ケイ素製品を含み、 既知で、商品
名Aerosil、例えばAerosil(登録商標)200、Aerosil(登録商標)R812またはAerosi
l(登録商標)R972で、例えばDegussa, Germanyから商業的に入手可能である(Hand
book of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J
. Weller(1994), joint publication of American Pharmaceutical Association
, Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England, page 42
4-427)； vi)固体ワックス、例えばミツバチワックスまたはブラジルロウヤシワックス;並
びに vii)脂肪酸および脂肪族アルコールのエステル化化合物。それらは、飽和または
不飽和の、C12ないしC24鎖を有する脂肪酸、および例えばC12ないしC24鎖を有す
る第一級アルコールのエステル化化合物、例えばセチルパルミテートを含み得る
をさらに含み得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】 本発明の組成物は、技術的な方法、例えばフィン・チャンバー(Finn chamber)
法、例えば開放適用条件において閉塞なく、有効であることが見出される。 投与されるべき該アスコマイシンおよび該組成物の正確な量は、いくつかの要
因、例えば所望の処置期間およびアスコマイシンの放出速度に依存する。大型の
哺乳類、例えばヒトにおいて、0.1ないし2重量%、好ましくは1重量%の濃度のア
スコマイシンで、1日に1または数回(例えば1日に2ないし5回)で処置された範囲
について、局所適用による満足のいく結果が得られる。一般に、該組成物は、1c
m3の小面積ないし1m2の大面積の皮膚に適用され得る。該アスコマイシンの適当
な皮膚負荷は、0.001mg/cm2ないし約3mg/cm2、例えば0.1g/cm2ないし約1mg/cm2
の範囲内である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】 特に、本発明の組成物の有用性は、0.1ないし2重量%(該組成物の総重量に対し
て)の濃度の活性物質を使用する後記の実施例1において記載の試験のような標準
的な臨床試験において観察できる。実施例1の処方は、乾癬に有効であるとわか
った。 本発明の組成物は皮膚によく耐用性である。良好な皮膚透過および浸透速度は
本発明の組成物を使用して達成され得る。 本発明の組成物は、構成成分が少ないという利点を有し、製剤が簡便であり、
さらにヒトの皮膚によく耐容性である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/16 Ａ６１Ｋ 47/16 47/32 47/32 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/06 17/06 29/00 29/00 37/00 37/00 37/06 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ユッタ・リードル ドイツ連邦共和国デー−79639グレンツァ ッハ、レプガッセ17番 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 BB31 CC18 CC32 DD21N DD34A DD34N DD45A DD54N EE02A EE51A FF12 FF34 4C086 AA01 AA02 CA03 MA28 MA63 ZA89 ZA90 ZB11 ZB13

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (i)外側皮膚層に水分を維持する成分、および (ii)皮膚からの水分蒸発を防止する成分 を含む担体媒体を含むアスコマイシンの局所投与のための組成物。
  2. 【請求項２】 外側皮膚層に水分を維持する成分が、尿素、無機塩、または
    カルボン酸を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 外側皮膚層に水分を維持する成分が尿素である、請求項２に
    記載の組成物。
  4. 【請求項４】 皮膚からの水分蒸発を防止する成分が炭化水素である、請求
    項１ないし３のいずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】 炭化水素がペトロラタム、液体パラフィン、微結晶ワックス
    、固体パラフィン、またはパラフィンおよびポリエチレンの反応産物を含む、請
    求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 担体媒体が (iii)アスコマイシンを可溶化する液体成分 をさらに含む、請求項１ないし５のいずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】 液体成分が、ワックス、脂肪属アルコール、脂肪酸、または
    油脂を含む、請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 液体成分がイソプロピルミリステートである、請求項７に記
    載の組成物。
  9. 【請求項９】 アスコマイシンが組成物の０．１ないし２．０重量％の量で
    含有される、請求項１ないし８のいずれかに記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 外側皮膚層に水分を維持する成分が組成物の０．１ないし
    ２０重量％での量で含有される、請求項１ないし９のいずれかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 アスコマイシンのヒトの皮膚の浸透を増強する請求項１に
    記載の担体媒体の使用。
  12. 【請求項１２】 炎症性および過増殖性皮膚疾患、並びに免疫仲介疾患の皮
    膚における発現の処置のための医薬の製剤における、請求項１ないし１１のいず
    れかに記載の組成物の使用。
  13. 【請求項１３】 必要のある患者の皮膚に投与するための医薬の製剤におけ
    る、請求項１ないし１２のいずれかに記載の組成物の使用。
  14. 【請求項１４】 本明細書の実施例に実質的に記載の組成物。
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