CN102283803A - 左旋尤利沙星注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
左旋尤利沙星注射剂及其制备方法，涉及含氟喹诺酮类抗菌药物的医药配制品，具体涉及普卢利沙星活性体尤利沙星的左旋体(S-(-)-Ulifloxacin)的注射剂及其制备方法。本发明是以(S)-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称左旋尤利沙星)为药物活性成分，其余为药物可接受的用于注射剂的附加剂，该注射剂为液体型注射剂或固体型注射剂，其中每支或每瓶注射剂中含药物活性成分10～100mg。临床常用的剂量可以为左旋尤利沙星10-100毫克，每日一到两次；肌注每次1-10毫升，静脉注射每次50-1000毫升。本发明增加了给药途径，扩大了应用人群范围，显著降低了患者的用药成本和用药风险。
Description
技术领域
本发明涉及含氟喹诺酮类抗菌药物的医药配制品，具体涉及普卢利沙星活性体尤利沙星的左旋体(S-(-)-Ulifloxacin)的注射剂及其制备方法。
背景技术
日本专利JP63107990公开了喹诺酮类化合物尤利沙星，它的体外革兰氏阳性菌和阴性菌均有很强的抗菌活力，特别对绿脓杆菌的活性显著高于已上市的同类产品，是一种新的高效、广谱的氟喹诺酮类抗菌药。但尤利沙星是水不溶及极性大的药物，口服吸收少，生物利用度低，体内抗菌活性不够理想。中国专利申请号88107689.9公开了尤利沙星的前体药普卢利沙星，它是在尤利沙星的未端氮原子上的氢用(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基(简称DMDO)取代，增强脂溶性，提高了口服吸收的生物利用度。文献Arzneim.-Forsch./Drug Res.47(I)，293-298，1997报导普卢利沙星口服吸收后，通过肝脏酶的作用，迅速转化为具有活性的代射产物尤利沙星，从而发挥其抗菌作用。
左旋尤利沙星是尤利沙星的左旋光学异构体，它的化学名为：(S)-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。结构式如下式1所示：
JP3218383公开了左旋尤利沙星及其手性制备色谱的分离制备方法。文献Chem.Pharm.Bull.，43(7)，1238～40(1995).和专利JP3218383报导了体外抗菌试验的结果，左旋尤利沙星是消旋体尤利沙星的抗菌力的2～8倍。
中国发明专利申请号200810027212.3和200810027211.9公开了左旋尤利沙星的化学拆分方法、左旋尤利沙星生理上可溶性的盐，例如甲磺酸左旋尤利沙星、乳酸盐等，是稳定的固体化合物，通过成盐、溶剂重结晶方法获得盐制备左旋尤利沙星盐的注射剂。
迄今为止，没有任何文献报道左旋尤利沙星注射液及其制备方法。
本发明的目的是直接用左旋尤利沙星制成注射剂，药物浓度和含量可满足临床上肌注或静脉滴注的要求，相比现口服的前体药普卢利沙星减少工艺步骤和原材料，增加生物利用度、增强药效而减少用药量、降低毒性；相比尤利沙星更高效低毒；有利于保护环境和降低患者的治疗成本，所以本发明非常有必要和有重要的意义。
发明内容
本发明提供左旋尤利沙星的注射剂和制备方法，达到提高左旋尤利沙星在体内的生物利用度、增强药效、减少用药量、降低毒性、起效快的目的。
本发明所提供的抗菌药物注射剂是以(S)-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称左旋尤利沙星)为药物活性成分，该注射剂为液体型注射剂或固体型注射剂，其中每支或每瓶注射剂中含药物活性成分10～100mg，其余为药物可接受的用于注射剂的附加剂。
所述的溶液型注射剂优选水针剂、氯化钠输液剂或葡萄糖输液剂，所述的固体型注射剂优选冻干粉针剂。
本发明的所提供的左旋尤利沙星注射剂在临床上适合治疗各种细菌性感染，如感染性肠炎、化脓性感染、胆道感染以及各种妇科感染等。
本发明所述的左旋尤利沙星水针剂，可以直接肌注或稀释于氯化钠注射液或葡萄糖注射液中用于静脉滴注。本发明所述的左旋尤利沙星氯化钠输液或葡萄糖输液直接用于静脉滴注。本发明所述的左旋尤利沙星冻干粉针剂，可以溶解于氯化钠注射液或葡萄糖注射液中用于静脉滴注，也可以溶解于注射用水中供肌注。临床常用的剂量可以为左旋尤利沙星10～100毫克，每日一到两次；肌注每次1～10毫升，静脉注射每次50～1000毫升。
本发明所说的抗菌药物注射剂的制备方法，
一、配液：
取1～500克S-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，加入1000～9000毫升注射用水中，用酸调节溶液的pH值至3.0～5.5，使S-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解；
所说的酸是无机酸或有机酸，其中无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、戊二酸、琥珀酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、氨基酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸或乳糖酸，
所说的氨基酸优选天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、和丝氨酸。
二、滤过、罐装：
在上述溶解液中加入活性碳，加热升温，在50～90℃保温搅拌，过滤脱碳，加入注射用水定容至10000毫升，0.22μm的滤膜除菌，灌封、灭菌制成溶液型注射剂；
或在过滤脱碳、将无菌药用注射用水稀释到每毫升药液含左旋尤利沙星10-300mg的浓度，再通过0.22μm的滤膜除菌，罐装，进行冷冻干燥后封口制成固体型注射剂；
或在过滤脱碳、将无菌药用注射用水稀释到每毫升药液含左旋尤利沙星10～300mg的浓度，再通过0.22μm的滤膜除菌后冷冻干燥，将无菌冻干粉在无菌条件下分装。
所述活性碳的用量为每100毫升溶液加活性碳0.1～0.5g。
为了降低注射液的酸值利于减少肌肉或血管刺激性，以及提高注射剂的化学稳定性，在一、配液时：加入酸调节溶液的pH值至3.0～5.5使左旋左利沙星溶解后，可以再进一步加入碱调节溶液的pH值至5.0～6.4；所说的碱为无机碱。无机碱中优选氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠。
为了适应临床的需要，左旋尤利沙星注射剂可以制备成氯化钠输液剂或葡萄糖输液剂，则在制备方法中在一、配液时：当调节溶液的pH值至3.0～5.5后或在调节溶液的pH值至5.0～6.4后，加入8.5～9克的氯化钠或50～100克的葡萄糖，搅拌溶解；二、滤过、罐装：加入活性碳，加热升温，50～90℃保温搅拌，过滤脱碳，常规精滤、加入注射用水至10000毫升，灌封、灭菌，制成左旋尤利沙星的氯化钠输液剂或左旋尤利沙星的葡萄糖输液剂。
为了提高药物的稳定性和延长保质期及运输和携带方便，将左旋尤利沙星注射剂制备成固体制剂更佳，所提供的固体注射剂的制备方法具体可以是：
一、配液：
取1～500克S-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，加入1000～9000毫升注射用水中，用酸调节pH值至3.0～5.5，或再进一步加入碱调节pH值至5.0～6.4使S-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解；
二、滤过、罐装：
在上述溶解液中加入活性碳，加热升温，保温搅拌，过滤脱碳、加入注射用水配制到每毫升药液含左旋尤利沙星10～300mg的浓度，再通过0.22μm的滤膜除菌，将无菌药液罐装进行冷冻干燥；
或在上述溶解液中加入活性碳，加热升温，保温搅拌，过滤脱碳、加入注射用水配制到每毫升药液含左旋尤利沙星10～300mg的浓度，再通过0.22μm的滤膜除菌，将无菌药液在料盘中冷冻干燥成无菌冻干粉后，在无菌条件下分装；
三、冷冻干燥的工艺条件：
无菌液在-30～-55℃冻结固化3～6小时，然后在-55～0℃下减压真空干燥16～28小时，然后升温至30～35℃高温真空干燥6～12小时制得左旋尤利沙星的冻干粉剂；
所述真空干燥，是指在压力为10～12Pa的条件下干燥。
四、封口、包装。
本发明所提供的左旋尤利沙星注射剂，经稳定性的实验结果表明完全达到药用的标准。
由于普卢利沙星在体内实际发挥药效的成分为尤利沙星，而通过注射给药增加了尤利沙星的生物利用度。与现有的普卢利沙星的口服剂型相比左旋尤利沙星注射剂的用药剂量很低。普卢利沙星的每次用量相当于尤利沙星活性体100～200毫克，每日1～2次。它的生物利用度仅为52％，而左旋尤利沙星的抗菌效果是消旋体的2～8倍。计算相当于口服普卢利沙星的等效剂量，注射左旋尤利沙星的每次有效剂量为每次10～100毫克，每日一到两次。
静脉滴注每次用量一般不超过1000毫升，肌注一般1～10毫升。本发明制备的各种浓度的左旋尤利沙星注射剂，可满足临床每次含10～100毫克药物的1～1000毫升药液体积的要求。
本发明的0.1mg/ml～2mg/ml的左旋尤利沙星葡萄糖输液剂或氯化钠输液剂可以直接静脉滴注，每次50～1000ml；2mg/ml～30mg/ml的左旋尤利沙星葡萄糖输液剂或左旋尤利沙星氯化钠输液剂可以稀释于0.9％的氯化钠注射液或5％的葡萄糖注射液静脉滴注；10mg/ml～100mg/ml的左旋尤利沙星水针剂可以直接肌注，每次1～10ml；本发明的冻干粉针剂，可以每次左旋尤利沙星含量10～100mg溶于1～10ml注射用水中肌注，也可以溶于50～1000ml 0.9％的氯化钠注射液或5％的葡萄糖注射液静脉滴注。
与目前已上市的普卢利沙星的口服剂型相比，本发明的注射剂有以下优点：
(1)普卢利沙星的稳定性差，在酸、碱条件下很容易被破坏，遇水出现明显降解，必须密封保存，贮藏条件苛刻。而左旋尤利沙星在酸、碱以及高温、高湿条件下都保持良好的稳定性。
(2)尤利沙星与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(简称DMDO-Br)的缩合反应制备普卢利沙星不易控制，因DMDO-Br极不稳定，制备得到的普卢利沙星粗品纯度差，一般需经反复重结晶处理才能达到要求，工艺操作繁琐，生产成本高，而直接使用左旋尤利沙星可以显著降低成本。
(3)本发明的药物采用注射给药方式，药物不经胃肠道，故不受消化系统及食物的影响。因此剂量准确，作用可靠。左旋尤利沙星直接进入血循环，吸收快，作用迅速，相比普卢利沙星给药剂量更低，毒付作用更小。
(4)提供一种新的给药途径，可用于口服给药不便的患者或者是抢救危急病患之用。
与尤利沙星的注射剂相比，本发明的注射剂有以下优点：
(1)左旋尤利沙星的抗菌作用更强，因此给药剂量更低。
(2)左旋尤利沙星的毒性少，因此更安全。对SD大鼠28天连续静脉给药的无毒剂量，左旋体是30毫克/公斤，而右旋体和消旋体是10毫克/公斤
(3)左旋尤利沙星的溶解度更大，更容易制备适用的注射剂。
本发明作为普卢利沙星的改进，增加了给药途径，扩大了应用人群范围，显著降低了患者的用药成本和用药风险，故本发明具有重要的意义。此外左旋尤利沙星只需要更低剂量即能达到治疗目的的事实也为左旋尤利沙星的应用提高了更为广泛的前景。
附图说明
图1为左旋和右旋尤利沙星的5‰甲磺酸水溶液的圆二色性光谱图测试液为5‰甲磺酸水溶液；C＝20μg/ml；虚线的曲线表示左旋尤利沙星，实线的曲线表示右旋尤利沙星
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明的技术方案，但并不限于下述实施例。pH值的测定除特别声明外，一般是使用sartorius P8-10型PH计测定。
实施例1(S)-(-)-尤利沙星的制备
将消旋的尤利沙星105克溶解于1500mL的二甲基亚砜中，搅拌下滴加27克D-酒石酸溶解于405mL二甲基亚砜的溶液，室温下搅拌20小时，沉淀过滤，所得固体在真空下干燥得86克，将此固体于二甲基亚砜中重结晶，得到左旋尤利沙星-D-酒石酸盐37克，经过元素分析C49.08％，H5.06％，N9.50％，S7.44％(分子组成：C16H16FN3O3S·1/2C4H6O6·H2O，计算值C48.86％，H4.78，N9.50％，S7.25％)；将此盐加入水成悬浮液，搅拌下用2％NaOH水溶液调节pH值到7～8，沉淀过滤干燥，得到(S)-(-)-尤利沙星24.5克，其化学名：(S)-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
比旋度
(c＝0.5，0.1mol/L甲磺酸)；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11(3H，d，j＝6.2Hz)，2.87(4H，m)，3.19(4H，m)，6.40(1H，q，j＝6.2Hz)，6.89(1H，d，j＝7.4Hz)，7.79(1H，d，j＝13.9Hz)，光学纯度e.e.96％。
核磁共振氢谱的结果与文献chem.pharm.bull.43(7)1238-1240(1995)相符，证明是尤利沙星的结构；本品具有左旋偏振光性质，因此是文献chem.pharm.bull.43(7)1238-1240(1995)所报道的(S)-(-)-尤利沙星。
分别取左旋尤利沙星(本发明实例1制备)和右旋尤利沙星(按中国发明专利申请：200810027212.3和200810027211.9描述的方法制备)用5‰甲磺酸水溶液配制成测试液，测圆二色性光谱，得附图1图谱。
如附图1所示：S(-)-尤利沙星和R(+)-尤利沙星对圆偏振光的吸收的特征，两个光谱图互为镜像，证明它们是互为对映异构体的关系。
通过比较如附图所示的圆二色性光谱和文献chem.pharm.bull.47(12)1765-1773(1999)的已知绝对构型的结构相似物的圆二色光谱，发现S-(-)-尤利沙星与文献报道的S-(-)-6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-α]喹啉-3-羧酸乙酯及S(-)-6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-α]喹啉-3-羧酸乙酯两个结构相似物的康顿(COTTON)效应相似，(+)-尤利沙星情况亦然，从另一方面也确证本发明的左旋尤利沙星的绝对构型是S型；而右旋尤利沙星的绝对构型是R型。
实施例2 0.1mg/ml左旋尤利沙星葡萄糖输液的制备
取左旋尤利沙星1克，加入20升配料桶中，加水7L，搅拌下加入5％(W/W)的乳酸溶液约5.5毫升，搅拌至溶清，测pH为5.56，加入葡萄糖800克，搅拌溶解，加入活性碳，加热升温，在50℃左右保温搅拌30分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:250ml；50mg:500ml的规格。
实施例3 0.1mg/ml左旋尤利沙星氯化钠输液的制备
取左旋尤利沙星1克，加入20升配料桶中，加水1000ml，搅拌下加入5％(W/W)的乳酸溶液约5.5毫升，搅拌至溶清，加入氯化钠90克，搅拌溶解，加入活性碳，加热升温到50℃，保温搅拌30分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:250ml；50mg:500ml的规格。
实施例4 0.5mg/ml左旋尤利沙星葡萄糖输液的制备
取左旋尤利沙星5克，加入20升配料桶中，加水8L，搅拌下加入10％的甲磺酸水溶液约9.5毫升，搅拌至溶清，测pH为5.03，加入葡萄糖800克，搅拌溶解，加入针用活性碳，加热升温到60℃，保温搅拌30分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:50ml；50mg:100ml；100mg:200ml；200mg:400ml的规格。
实施例5 0.5mg/ml左旋尤利沙星葡萄糖输液的制备
取左旋尤利沙星5克，加入20升配料桶中，加水7L，搅拌下加入1N的盐酸约9.5毫升，搅拌至溶清，测pH为5.23，加入葡萄糖800克，搅拌溶解，加入针用活性碳，加热升温到70℃，保温搅拌30分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:50ml；50mg:100ml；100mg:200ml；200mg:400ml的规格。
实施例6 1mg/ml左旋尤利沙星葡萄糖输液的制备
取左旋尤利沙星10克，加入20升配料桶中，加水8L，搅拌下加入1N的盐酸约20毫升，搅拌至溶清，再用1N的盐酸调pH值至4.5，加入葡萄糖800克，搅拌溶解，加入针用活性碳，加热升温到80℃，保温搅拌30分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:25ml；50mg:50ml；100mg:100ml；200mg:200ml的规格。
实施例7 5mg/ml左旋尤利沙星葡萄糖输液的制备
取左旋尤利沙星50克，加入20升配料桶中，加水8L，搅拌下加入1N的盐酸约140毫升，搅拌至溶清，测pH为4.30，加入葡萄糖500克，搅拌溶解，用1N的盐酸调pH至4.0，加入针用活性碳，加热升温到70℃，保温搅拌50分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:5ml；50mg:10ml；100mg:20ml；200mg:40ml的规格。使用时可用葡萄糖输液稀释使用。本实例的输液体积小，方便运输和存放等。
实施例8 5mg/ml左旋尤利沙星氯化钠输液的制备
取左旋尤利沙星50克，加入20升配料桶中，加水8L，搅拌下加入10％的甲磺酸，搅拌至溶清，测pH为4.82，加入氯化钠85克，搅拌溶解，加入针用活性碳，加热升温到80℃，保温搅拌30分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:5ml；50mg:10ml；100mg:20ml；200mg:40ml的规格。使用时可用葡萄糖输液稀释使用。本实例的输液体积小，方便运输和存放等。
实施例9 10mg/ml左旋尤利沙星葡萄糖输液的制备
取左旋尤利沙星100克，加入20升配料桶中，加水8L，搅拌下加入乳酸水溶液约400毫升(含乳酸22克)，搅拌至溶清，加入葡萄糖1000克，搅拌溶解，用10％的乳酸调pH值至4.0，加入针用活性碳，加热升温到60℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成50mg:5ml；100mg:10ml；200mg:20ml的规格。使用时可用葡萄糖输液稀释使用。本实例的输液体积小，方便运输和存放等。
实施例10 10mg/ml左旋尤利沙星注射液的制备
取左旋尤利沙星100克，加入20升配料桶中，加水8L，搅拌下加入乳酸水溶液约400毫升(含乳酸22克)，搅拌至溶清，用10％的乳酸调pH至4.0，加入针用活性碳，加热升温到60℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:2.5ml；50mg:5ml的规格。可直接用于肌注。
实施例11 25mg/ml左旋尤利沙星注射液的制备
取左旋尤利沙星250克，加入20升配料桶中，加水8L，搅拌下加入甲磺酸水溶液500毫升(含甲磺酸55克)，搅拌至溶清，测pH为4.26，加入针用活性碳，加热升温到90℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:1ml；50mg:2ml；100mg:4ml的规格。可肌注直接使用，或用葡萄糖输液稀释静脉滴注使用。
实施例12 25mg/ml左旋尤利沙星注射液的制备
取左旋尤利沙星250克，加入20升配料桶中，加水9L，搅拌下加入葡萄糖酸水溶液300毫升(含葡萄糖酸约110克)，搅拌至溶清，测pH为3.82，再加葡萄糖酸水溶液调节pH为3.5；加入针用活性碳，加热升温到80℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:1ml；50mg:2ml；100mg:4ml的规格。
可肌注直接使用，或用葡萄糖输液稀释静脉滴注使用。
实施例13 25mg/ml左旋尤利沙星注射液的制备
取左旋尤利沙星250克，加入20升配料桶中，加水9L，搅拌下加入天冬氨酸约75克，搅拌至溶清，测pH为4.10。加入针用活性碳，加热升温到70℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成25mg:1ml；50mg:2ml；100mg:4ml的规格。
可肌注直接使用，或用葡萄糖输液稀释静脉滴注使用。
实施例14 50mg/ml左旋尤利沙星注射液的制备
取左旋尤利沙星500克，加入20升配料桶中，加水8L，搅拌下加入甲磺酸水溶液500毫升(含甲磺酸110克)，搅拌至溶清，pH值为4.15，再用5％的氢氧化钠水溶液调pH值至6.4(此时溶液保持澄清)，加入针用活性碳，加热升温到50℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成50mg:1ml；100mg:2ml；200mg:4ml的规格。
可肌注直接使用，或用葡萄糖输液稀释静脉滴注使用。
实施例15 100mg/ml左旋尤利沙星注射液的制备(本实验用精密试纸测pH)
取左旋尤利沙星1000克，加入20升配料桶中，加水8L，搅拌下加入甲磺酸至溶清，再用5％的氢氧化钠水溶液反调pH值至6.4(此时溶液保持澄清)，加入针用活性碳，加热升温到80℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水至10L，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。
本例制备的输液可灌装成100mg:1ml；200mg:2ml的规格。可肌注直接使用，或用葡萄糖输液稀释静脉滴注使用。
实施例16左旋沙星冻干粉针的制备
取左旋尤利沙星200克，加入1500毫升加水，搅拌下加入甲磺酸至样品溶解，pH值为3.21，加入针用活性碳，加热升温到50℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃过滤脱碳，补加注射用水至3000毫升，再经0.22μm的滤膜精滤除菌。
将无菌液放入冻干机料盘中，迅速降温至-30℃，使其初步固化，再继续降温至-40℃，维持温度冷冻3小时，使其完全冻结，抽真空，在8小时内逐步将温度升至-10℃，此过程中压力10～12Pa，然后在此温度真空干燥8小时，继续升温，在2～4小时内升至30℃，维持此温度和压力10～12Pa真空干燥7小时，得到的左旋尤利沙星冻干粉针中的水份小于0.5％。分装成含主药左旋尤利沙星25mg，50mg，100mg和200mg的规格。
实施例17左旋沙星冻干粉针的制备
取左旋尤利沙星100克，加入1500毫升水，搅拌下加入乳酸溶解样品，pH值为3.32。加入针用活性碳，加热升温到60℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水配成每3毫升含主药100毫克的溶液，再经0.22μm的滤膜精滤除菌。
将最后的滤液无菌灌装于5ml西林瓶中，每瓶1.5ml(含主药50mg)，盖上瓶塞并保留出气口，然后进行冷冻干燥：先将药品从常温降至-20℃，保温40分钟，继续降温至-40℃的温度条件下预冻4小时，然后将药品从-40℃升温至-25℃，保温8小时，然后在-25～10℃压力10～12Pa条件下减压真空干燥，这过程总共时间为20小时，升温至35℃压力10～12Pa干燥6小时。最后关闭真空泵，充氮气，压塞，取出西林瓶，扎盖即得左旋尤利沙星50mg/瓶的冻干粉针剂。得到的左旋尤利沙星冻干粉针中的水份小于0.5％。
实施例18
取左旋尤利沙星200克，加入1500毫升加水，搅拌下加入甲磺酸至样品溶解，用5％的氢氧化钠水溶液反调pH值至6.0(此时溶液保持澄清)，加入针用活性碳，加热升温到70℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水配成每3毫升含主药200毫克的溶液，再经0.22μm的滤膜精滤除菌。
将无菌液放入冻干机料盘中，迅速降温至-30℃，使其初步固化，再继续降温至-40℃，维持温度冷冻6小时，使其完全冻结，抽真空，在8小时内逐步将温度升至-10℃，此过程中压力10～12Pa，然后在此温度真空干燥8小时，继续升温，在2～4小时内升至30℃，维持此温度压力10～12Pa干燥7小时，得到的左旋尤利沙星冻干粉针中的水份小于0.5％。分装成含主药左旋尤利沙星25mg，50mg，100mg和200mg的规格。
实施例19
取左旋尤利沙星200克，加入1500毫升加水，搅拌下加入乳酸至样品溶解，用5％的氢氧化钠水溶液反调pH值至5.0(此时溶液保持澄清)，加入针用活性碳，加热升温到80℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水配成每3毫升含主药200毫克的溶液，再经0.22μm的滤膜精滤除菌。
将无菌液放入冻干机料盘中，迅速降温至-35℃，使其初步固化，再继续降温至-50℃，维持温度冷冻5小时，使其完全冻结，抽真空，在10小时内逐步将温度升至-5℃，此过程中真空度压力10～12Pa，然后在此温度真空干燥10小时，继续升温，在2～4小时内升至35℃，维持此温度压力10～12Pa真空干燥6小时，得到的左旋尤利沙星冻干粉针中的水份小于0.5％。分装成含主药左旋尤利沙星25mg，50mg，100mg和200mg的规格。
实施例20
取左旋尤利沙星500克，加入3000毫升加水，搅拌下加入甲磺酸至样品溶解，测pH值为3.3，加入针用活性碳，加热升温到90℃，保温搅拌10分钟，冷却至90℃过滤脱碳，补加注射用水配成每毫升含主药300毫克的溶液，室温搅拌10分钟，再经0.22μm的滤膜精滤除菌。
将无菌液放入冻干机料盘中，迅速降温至-40℃，使其初步固化，再继续降温至-55℃，维持温度冷冻4小时，使其完全冻结，抽真空，在12小时内逐步将温度升至0℃，此过程中真空度10～12Pa，然后在此温度真空干燥12小时，继续升温，在2～4小时内升至35℃，维持此温度压力10～12Pa真空干燥8小时，得到的左旋尤利沙星冻干粉针中的水份小于0.5％。分装成含主药左旋尤利沙星25mg，50mg，100mg和200mg的规格。
实施例21
取左旋尤利沙星100克，加入1500毫升水，搅拌下加入甲磺酸至溶清，测pH值为3.0，用5％的氢氧化钠水溶液反调pH值至6.4(此时溶液保持澄清)，加入针用活性碳，加热升温到50℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃过滤脱碳，补加注射用水配成每3毫升含主药100毫克的溶液，保温搅拌10分钟，冷却至30℃再经0.22μm的滤膜精滤除菌。
将最后的滤液无菌灌装于10ml西林瓶中，每瓶3ml(含主药100mg)，盖上瓶塞并保留出气口，然后进行冷冻干燥：先将药品从常温降至-18℃，保温40分钟，继续降温至-35℃的温度条件下预冻3小时，然后将药品从-35℃升温至-22℃，保温8小时，然后在-22～10℃条件下减压到压力10-12Pa真空干燥，这过程总共时间为20小时，升温至30℃压力10～12Pa干燥7小时。最后关闭真空泵，充氮气，压塞，取出西林瓶，扎盖即得左旋尤利沙星100mg/瓶的冻干粉针剂。得到的左旋尤利沙星冻干粉针中的水份小于0.5％。
实施例22
取左旋尤利沙星100克，加入1500毫升水，搅拌下加入乳酸溶解样品，用5％的氢氧化钠水溶液反调pH值至5.0(此时溶液保持澄清)，加入针用活性碳，加热升温到50℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水配成每3毫升含主药100毫克的溶液，保温搅拌10分钟，冷却至30℃再经0.22μm的滤膜精滤除菌。
将最后的滤液无菌灌装于5ml西林瓶中，每瓶1.5ml(含主药50mg)，盖上瓶塞并保留出气口，然后进行冷冻干燥：先将药品从常温降至-20℃，保温40分钟，继续降温至-40℃的温度条件下预冻4小时，然后将药品从-40℃升温至-25℃，保温8小时，然后在-25～10℃条件下减压真空干燥，这过程总共时间为20小时，升温至35℃干燥7小时。最后关闭真空泵，充氮气，压塞，取出西林瓶，扎盖即得左旋尤利沙星50mg/瓶的冻干粉针剂。得到的左旋尤利沙星冻干粉针中的水份小于0.5％。
实施例23
取左旋尤利沙星25克，加入1000毫升水，搅拌下加入甲磺酸至溶清，测pH3.5，用5％的氢氧化钠水溶液反调pH值至6.0(此时溶液保持澄清)，加入针用活性碳，加热升温到70℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水配成每2毫升含主药25毫克的溶液，室温搅拌10分钟，再经0.22μm的滤膜精滤除菌。
将最后的滤液无菌灌装于5ml西林瓶中，每瓶2ml(含主药50mg)，盖上瓶塞并保留出气口，然后进行冷冻干燥：先将药品从常温降至-25℃，保温40分钟，继续降温至-45℃的温度条件下预冻5小时，然后将药品从-45℃升温至-20℃，保温8小时，然后在-20～10℃条件下减压真空干燥，这过程总共时间为20小时，升温至30℃干燥7小时。最后关闭真空泵，充氮气，压塞，取出西林瓶，扎盖即得左旋尤利沙星50mg/瓶的冻干粉针剂。得到的左旋尤利沙星冻干粉针中的水份小于0.5％。
实施例24
取左旋尤利沙星20克，加入1000毫升注射用水，搅拌下加入甲磺酸至溶清，用5％的氢氧化钠水溶液调pH值至6.0(此时溶液保持澄清)，加入针用活性碳，加热升温到40℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，过滤脱碳，补加注射用水配成每毫升含主药10毫克的溶液，室温搅拌10分钟，再经0.22μm的滤膜精滤除菌。
将最后的滤液无菌灌装于5ml西林瓶中，每瓶1ml，盖上瓶塞并保留出气口，然后进行冷冻干燥：先将药品从常温降至-25℃，保温40分钟，继续降温至-45℃的温度条件下预冻5小时，然后将药品从-45℃升温至-20℃，保温8小时，然后在-20～10℃条件下减压真空干燥，这过程总共时间为20小时，升温至30℃干燥7小时。最后关闭真空泵，充氮气，压塞，取出西林瓶，扎盖即得左旋尤利沙星10mg/瓶的冻干粉针剂。得到的左旋尤利沙星冻干粉针中的水份小于0.5％。
下面通过试验例进一步说明本发明的进步
试验例1稳定性试验
1、光照试验
表1实施例14的注射剂(甲磺酸)在强光(4500±500LX光源)照射试验结果
| 天(时间) | 性状 | 总有关物质(％) | 含量(以标示量计)(％) |
| 0 | 浅黄色溶液 | 0.6 | 99.4 |
| 5 | 浅黄色溶液 | 0.8 | 98.7 |
| 10 | 黄色溶液 | 0.8 | 98.2 |
由上述数据表明，本品光照十天，样品外观颜色变深；有关物质略增大；说明本品应避光照存放。
2、避光条件下稳定性试验
在温度60℃±2℃、相对湿度90％±5％的条件下避光放置30天
表2实施例14的注射剂(甲磺酸)稳定性试验结果
| 放置时间(天) | 外观性状 | 总有关物质(％) | 含量(以标示量计)(％) |
| 0 | 浅黄色溶液 | 0.6 | 101.2 |
| 5 | 浅黄色溶液 | 0.6 | 99.5 |
| 10 | 浅黄色溶液 | 0.5 | 99.3 |
| 30 | 浅黄色溶液 | 0.6 | 100.4 |
表3实施例10的注射剂(乳酸)的稳定性试验结果
| 放置时间(天) | 外观性状 | 总有关物质(％) | 含量(以标示量计)(％) |
| 0 | 浅黄色溶液 | 0.5 | 100.3 |
| 5 | 浅黄色溶液 | 0.6 | 99.8 |
| 15 | 浅黄色溶液 | 0.6 | 101.1 |
| 30 | 浅黄色溶液 | 0.6 | 98.6 |
表4实施例13的注射剂(天冬氨酸)的稳定性试验结果
| 放置时间(天) | 外观性状 | 总有关物质(％) | 含量(以标示量计)(％) |
| 0 | 浅黄色溶液 | 0.5 | 100.2 |
| 5 | 浅黄色溶液 | 0.6 | 99.1 |
| 15 | 浅黄色溶液 | 0.6 | 98.3 |
| 30 | 浅黄色溶液 | 0.6 | 101.3 |
表5实施例17的冻干粉针剂的稳定性试验结果
| 放置时间(天) | 外观性状 | 总有关物质(％) | 含量(以标示量计)(％) |
| 0 | 浅黄色固体 | 0.5 | 99.2 |
| 5 | 浅黄色固体 | 0.6 | 99.7 |
| 15 | 浅黄色固体 | 0.6 | 98.6 |
| 30 | 浅黄色固体 | 0.6 | 100.4 |
可见本发明的左旋尤利沙星注射剂在避光条件下性质稳定。
试验例2抗菌试验，琼脂法进行体外抗菌试验
试药：
左旋尤利沙星注射液，实施例8的注射剂用氯化钠注射液稀释到所需浓度。
右旋尤利沙星注射液，按中国专利200810027212.3和200810027211.9的方法制得右旋尤利沙星，e.e.＞96％。按实施例8的方法制得5mg/ml的注射液，用氯化钠注射液稀释到所需浓度。
尤利沙星注射液，取尤利沙星按实施例8的方法制得5mg/ml的注射液，用氯化钠注射液稀释到所需浓度。
盐酸左氧氟沙星注射液，市售品，用氯化钠注射液稀释到所需浓度。
琼脂法进行实验，测得各试药的最低抑菌浓度值，如下表：
表6尤利沙星体外抗菌作用测定最低抑菌浓度(MIC)值
(以NM394计，单位：μg/ml)
铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯菌
抗菌药物
(ATCC27853) (ATCC25922) (ATCC25923) (CMCC46114-8)
尤利沙星注射液 0.532 0.090 0.512 0.025
左旋尤利沙星注
0.165 0.043 0.170 0.030
射液
右旋尤利沙星注
2.120 0.120 2.681 0.245
射液
盐酸左氧氟沙星
2.200 0.045 0.504 0.137
注射液
备注：稀释法允许误差是被检菌接种含倍比系列稀释抗菌药的培养基内(至少5个倍比稀释)，测出值不超过3个连续倍比稀释值(靶值±1个倍比稀释浓度)，以上数据为2次结果的几何平均数。
结论左旋尤利沙星注射液比右旋尤利沙星注射液、尤利沙星注射液和盐酸左氧氟沙星注射液的抗菌活性强。
试验例3急性毒性试验
试药：
左旋尤利沙星注射液，实施例8的注射剂用氯化钠注射液稀释到所需浓度。
右旋尤利沙星注射液，按中国专利200810027212.3和200810027211.9的方法制得右旋尤利沙星，e.e.＞96％。按实施例8的方法制得5mg/ml的注射液，用氯化钠注射液稀释到所需浓度。
尤利沙星注射液，取尤利沙星按实施例8的方法制得5mg/ml的注射液，用氯化钠注射液稀释到所需浓度。
方法和结果：
NIH小鼠单次尾静脉注射消旋尤利沙星注射液、右旋尤利沙星注射液和左旋尤利沙星注射液，0.2ml/10g，结果见表7～9。
表7NIH小鼠单次静脉注射消旋尤利沙星的LD50结果(Bliss法)
剂 量 动物总 死亡动物数
对数剂量 死亡率(％) LD50及95％可信限
(mg/kg) 数(只) (只)
350 2.544 10 10 100
298 2.474 10 9 90 LD50＝248mg/kg，
253 2.403 10 5 50 95％可信限：
215 2.332 10 2 20 230～269mg/kg
183 2.262 10 0 0
表8NIH小鼠单次静脉注射右旋尤利沙星的LD50结果(Bliss法)
剂 量 动物总数 死亡动物
对数剂量 死亡率(％) LD50及95％可信限
(mg/kg) (只) 数(只)
350 2.544 10 10 100
298 2.474 10 9 90 LD50＝245mg/kg，
253 2.403 10 6 50 95％可信限：
215 2.332 10 2 20 227～265mg/kg
183 2.262 10 0 0
表9NIH小鼠单次静脉注射左旋尤利沙星的LD50结果(Bliss法)
剂 量 动物总数 死亡动物
对数剂量 死亡率(％) LD50及95％可信限
(mg/kg) (只) 数(只)
400 2.602 10 10 100 LD50＝299mg/kg，
340 2.531 10 7 70 95％可信限：
239 2.461 10 5 50 276～325mg/kg
246 2.391 10 1 10
209 2.32 10 0 0
结论：左旋尤利沙星注射液比尤利沙星注射液和右旋尤利沙星注射液的毒性更低。
试验例4对SD大鼠连续28天静脉注射给药毒性试验
试药：
左旋尤利沙星注射液，实施例8的注射液，按所需剂量用氯化钠注射液稀释到所需体积。
右旋尤利沙星注射液，按中国专利200810027212.3和200810027211.9的方法制得右旋尤利沙星，e.e.＞96％。按实施例8的方法制得5mg/ml的注射液，按所需剂量用氯化钠注射液稀释到所需体积。
尤利沙星注射液，取尤利沙星按实施例8的方法制得5mg/ml的注射液，按所需剂量用氯化钠注射液稀释到所需体积。
左旋尤利沙星、右旋尤利沙星是从消旋体尤利沙星中拆分得到的两种旋光异构体，消旋体尤利沙星在结构上属于氟喹诺酮类抗生素，临床上主要用于对抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌感染的治疗。为观察这三种受试物分别对SD大鼠连续28天静脉注射给药后对SD大鼠产生的毒性反应及其严重程度，主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性，确定无毒反应剂量，并比较左旋尤利沙星、右旋尤利沙星和消旋体尤利沙星三者的毒理特性。
试验方法：试验选用SD大鼠220只，按体重和性别随机分为10组，每组11只，雌雄各半。设10、30、60mg/kg·bw三个剂量组及一个空白对照组，以10ml/kg·bw各剂量组用等容积不等浓度静脉注射给药，每天给药1次，连续给药28天。检测指标包括一般状态观察、体重、摄食量、尿液检查、血常规、凝血功能、血液生化、骨髓、脏器重量及组织病理学检查，剖检时间是给药14天后、给药28天后和停药恢复14天。
SD大鼠连续28天静脉注射左旋、右旋、消旋尤利沙星60、30、10mg/kg/day，各组动物均无死亡，与受试物相关的异常反应是给药初期注射过程中各组动物出现挣扎剧烈、嘶叫。但随给药次数的增加动物的挣扎反应逐渐减少或减弱表明该刺激反应较弱，可较快适应。左旋尤利沙星60mg/kg/组有两2只动物眼底出现白斑，其中一只雌性大鼠仅一侧眼睛出现白斑，另一只大鼠在恢复期结束后该症状亦没减轻。由于引起大鼠眼底病变往往受试物暴露较长时间，因此判断该病变与受试物无关，可能是动物的自发病变。
试验期间各组雌雄大鼠平均体重随时间的延长而逐渐增加，左旋、右旋、消旋尤利沙星60、30、10mg/kg/day各组雌雄大鼠平均体重在整个试验期间与空白对照组相比均无显著性差异(P＞0.05)。
试验期间各组雌雄大鼠在相同时间的摄食量相近，各受试物组与空白对照组无显著性差异，仅右旋高剂量组雌性大鼠在第2周摄食量有一过性的降低(摄食量约为空白对照组的60％)。
SD大鼠连续28天静脉注射左旋、右旋、消旋尤利沙星60、30、10mg/kg/day，各受试物对SD大鼠血常规指标均无明显影响，仅有部分血常规指标出现无规律和无剂量关系的变化，与其它检测结果也无相关性，因此判断这些变化与受试物无关。
左旋、右旋、消旋尤利沙星60、30、10mg/kg/day，连续28天静脉注射均对SD大鼠凝血功能无明显影响。仅给药末期消旋低剂量Fbg出现偶然性的降低(-8％，P＜0.05)，但该现象未在高剂量给药组中出现，因此判断与受试物无关。各受试物组凝血功能其他指标与空白对照组相比无显著差，均在本实验室建立的正常参考范围。
各受试物给药组的个别生化指标有明显变化。与左旋尤利沙星相关血生化变化是左旋60mg/kg组大鼠BUN值升高，其升高程度低于消旋30mg/kg组；与右旋尤利沙星相关的变化是右旋60、30mg/kg组大鼠BUN值升高，其中60mg/kg组BUN升高程度与消旋30mg/kg组相似；与消旋尤利沙星相关的变化有：消旋60、30mg/kg组大鼠BUN、Crea值均有升高，其中BUN升高呈现明显的量效反应关系，Crea值有升高趋势，且以上指标均为可逆性变化。其它与空白对照组相比有显著差异的血液生化指标，变化无规律和剂量反应关系，仅为偶然性出现。且有差异指标的测定值均在本实验室建立的正常参考范围，因此无生物学意义。
左旋、右旋、消旋尤利沙星60、30、10mg/kg/day对大鼠尿常规均没有影响。各受试物组尿常规结果均与相应时间的空白对照组相近，且随着试验周期与空白组有类似的波动，推测此为生理性变化。
左旋、右旋、消旋尤利沙星60、30、10mg/kg/day对大鼠骨髓增生程度均没有影响。
左旋尤利沙星组大鼠脏器重量及系数的明显改变有：左旋尤利沙星60、30mg/kg组雌雄大鼠盲肠重量及系数增加，且该指标为可逆性变化，给药中期10、30、60mg/kg组雌性动物子宫重量及系数增加，给药末期30、60mg/kg组雌性大鼠肾上腺重量及系数减少。
右旋尤利沙星60、30mg/kg组雄性大鼠脾重及系数减小，60mg/kg组雄性大鼠睾丸重量及睾丸/体重减小。但为可逆性变化。
消旋尤利沙星组大鼠脏器重量及系数改变有：60mg/kg组雄性大鼠盲肠重及系数增加，60mg/kg组雄性大鼠脾重及系数增加，60、30mg/kg组雄性大鼠肾上腺重及系数减少，60、30mg/kg组雌性大鼠卵巢及系数减小，60、30、10mg/kg组雌性大鼠肝重及系数减少，但以上指标均为可逆性变化。60、30mg/kg组雌性大鼠肾重及系数停药后轻度减小。
以上脏器重量及系数发生变化的各器官经组织病理学检查未发现病理改变，其中盲肠重量包括盲肠内容物的重量，因此判断左旋尤利沙星60、30mg/kg组雌雄大鼠及消旋尤利沙星60mg/kg组雄性大鼠盲肠重及系数增加及系数增加是由于盲肠内容物重量的增加，推测这是由受试物的抗菌活性引起。其余脏器重量及系数的变化与受试物无关。
大体剖检未发现与受试物相关的改变。组织病理学检查发现，与受试物相关的病理改变是各受试物引起的SD大鼠肾单位损伤，但在恢复期后未发现肾损伤。其中给药中期60mg/kg消旋尤利沙星可引起5例(5/6)SD大鼠肾单位损伤，出现蛋白管型和颗粒管型，其中1例(1/6)肾脏出现单灶性间质炎，60mg/kg左旋尤利沙星导致1例动物(1/6)肾脏单灶性间质炎。给药末期：60mg/kg右旋尤利沙星可引起5例(5/10)SD大鼠肾单位损伤，出现蛋白管型和颗粒管型；60mg/kg消旋尤利沙星可导致1例动物(1/10)轻度肾小管上皮空泡变性。60mg/kg左旋尤利沙星可导致1例(1/10)动物肾脏单灶性间质炎外。
结论：左旋尤利沙星、右旋尤利沙星和消旋尤利沙星60、30、10mg/kg注射给药时均有轻度的刺激性，60mg/kg左旋尤利沙星，60、30mg/kg右旋尤利沙星和消旋尤利沙星均可引起BUN值升高明显而Crea值正常或升高不明显，左旋尤利沙星60、30mg/kg组雌雄大鼠及消旋尤利沙星60mg/kg组雄性大鼠均可引起盲肠内容物重量的增加，60mg/kg的左旋尤利沙星、右旋尤利沙星和消旋尤利沙星均可引起可逆性肾单位损失或肾脏单灶性间质炎。其中左旋尤利沙星的肾毒性最小，但抗菌活性可能最强。左旋尤利沙星的无毒反应剂量是30mg/kg，右旋尤利沙星和消旋尤利沙星的无毒反应剂量是10mg/k。
因此本发明化合物可以作为全身感染症和呼吸道感染、尿路感染或者胆道感染那样的局部感染症的治疗，可以安全地用于包括人在内的哺乳动物。
Claims (8)
1.一种抗菌药物注射剂，其特征在于：以(S)-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸为药物活性成分，该注射剂为液体型注射剂或固体型注射剂，其中每支或每瓶注射剂中含药物活性成分10～100mg，其余为药物可接受的用于注射剂的附加剂。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物注射剂，其特征在于：所述的溶液型注射剂为水剂、氯化钠输液剂或葡萄糖输液，所述的固体型注射剂为冻干粉针剂。
3.一种如权利要求1所说的抗菌药物注射剂的制备方法，其特征在于：
一、配液：取1～500克S-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，加入7000～9000毫升注射用水中，用酸调节溶液的pH值至3.0～5.5，使S-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解；
所说的酸是无机酸或有机酸，其中无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、戊二酸、琥珀酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、氨基酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸或乳糖酸，
二、滤过、罐装：在上述溶解液中加入活性碳，加热升温，在50～90℃保温搅拌，过滤脱碳、加入注射用水定容至10000毫升，通过0.22μm的滤膜除菌，灌封、灭菌制成溶液型注射剂；
或在过滤脱碳后，用注射用水稀释到每毫升药液含左旋尤利沙星10～300mg的浓度，再通过0.22μm的滤膜除菌，罐装，进行冷冻干燥后封口制成固体型注射剂；
或在过滤脱碳后，用注射用水稀释到每毫升药液含左旋尤利沙星10～300mg的浓度，再通过0.22μm的滤膜除菌后冷冻干燥，无菌条件下后分装制成固体型注射剂，
所述活性碳的用量为100ml溶液加活性碳0.1～0.5g。
4.根据权利要求3所说的抗菌药物注射剂的制备方法，其特征在于：一、配液：加入酸调节溶液的pH值至3.0～5.5后再加入碱调节溶液的pH值至5.0～6.4；所说的碱为无机碱。
5.根据权利要求3或4所说的抗菌药物注射剂的制备方法，其特征在于：
一、配液：调节溶液的pH值至3.0～5.5后或在调节溶液的pH值至5.0～6.4后，加入8.5～9克的氯化钠或50～100克的葡萄糖，搅拌溶解；
二、滤过、罐装：加入活性碳，加热升温，保温搅拌，过滤脱碳，加入注射用水至10000毫升，通过0.22μm的滤膜除菌、灌封、灭菌，制成左旋尤利沙星氯化钠输液剂或左旋尤利沙星葡萄糖输液剂。
6.根据权利要求4所说的抗菌药物注射剂的制备方法，其特征在于：一、配液：用于调节溶液的pH值的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠。
7.根据权利要求3所说的抗菌药物注射剂的制备方法，其特征在于：一、配液：用于调节溶液的pH值的氨基酸为天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸和丝氨酸。
8.根据权利要求3所说的抗菌药物注射剂的制备方法，其特征在于：二、滤过、罐装：所说的冷冻干燥的工艺条件是在通过0.22μm的滤膜除菌后的无菌药液，在-30～-55℃冻结固化3～6小时，然后在-55～0℃、真空干燥16～28小时，然后升温至30～35℃、真空干燥6～12小时，制得冻干粉针剂，所说的真空干燥是在压力为10～12Pa下干燥。
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