CN101550153A - 用于抗感染的含氟光学活性化合物 - Google Patents
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Abstract
用于抗感染的含氟光学活性化合物，涉及喹诺酮类有光学活性的含氟化合物抗感染药物，具体是右式表示的喹诺酮类有光学活性的含氟化合物1，式中HA为可与(S)－6－氟－1－甲基－4－氧代－7－(1－哌嗪基)－1H，4H－[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2－a]喹啉－3－羧酸形成药学上可接受化合物的有机酸或无机酸。本发明所提供的化合物1性质稳定，与尤利沙星相比，改善了水溶性以及降低了水溶液的pH值，在水中易溶，生物活性更强，肾毒性小，无皮肤和肌肉刺激性，没有观察到不良反应的药物水平为30mg/kg，比尤利沙星提高了10倍，副作用低，抗菌谱广，活性比消旋的尤利沙星高1～3倍。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹诺酮类有光学活性的含氟化合物抗感染药物，具体涉及(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸与有机酸或无机酸形成药学上可接受的化合物。
背景技术
感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织2000年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。
国际市场上，喹诺酮类占抗感染药物市场份额的18％左右，平均年增长率为7％，并继续以高速度增长，销售额仅次于β内酰胺类药物居第二位。氟喹诺酮类药也是近年来发展十分迅速的抗菌药物，因其有着相对更广的抗菌谱和抗菌活性，且兼具药物口服和注射剂型，目前在我国临床应用已经相当普遍。氟喹诺酮类药物其杀菌机理是以细菌的DNA为作用靶点，通过阻碍DNA拓扑异构酶使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂繁殖。
6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸国际通用名为Ulifloxacin，中文名为尤利沙星，代号为NM394。中国发明专利CN101003540A公开了一种6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲磺盐在制备抗感染药物中的应用，该专利所述的化合物是一种光学异构体的消旋体即含有等量的S和R构型的尤利沙星异构体的盐。
日本公开特许公报平3-218383，公开了黄濑正博等通过实验室高效液相色谱法，用3×250mm的ODS柱，分离了消旋的6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸，分别得到约80mg左右S和R构型的，确定为左、右旋的异构体，但该方法分离消旋体的批量很小，成本高，不适合产业化大生产。左旋异构体其化学名为(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(即左旋尤利沙星)，结构式见下式2。
Jun Segawa等在Chem Pharm Bull(Tokyo).1995 Jul；43(7)：1238报道，进行了(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸与(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸的体外抗菌活性试验，表明S构型的比R构型的6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的抗菌活性高2～8倍，但(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸的水溶性差，限制了其在临床上的应用。
消旋尤利沙星虽具有优良的抗菌活性，但也有比较大的毒性。Ishida S在The Journal of toxicological sciences，1996 Jun；21 Suppl 1：13 1报导大鼠静注NM394四周的毒性研究结果，雄性和雌性Sprague-Drwlog大鼠，分别静注剂量为3、10和30mg/kg的NM394，为期四周，10、30mg/kg剂量的大鼠的水消耗量和尿排量明显增加，尿沉淀物中发现结晶性物质和小上皮细胞。30mg/kg剂量的大鼠出现尿浊现象，10和30mg/kg剂量组血γ-球蛋白减少，10和30mg/kg组小鼠血尿素氮和肌酐增加，这表明肾功能已受到损害，此外，10和30mg/kg剂量组大鼠发生病理学的改变，如管状肾病变，同时发现结晶状物质；30mg/kg剂量组大鼠肾和盲肠的重量增加；3mg/kg剂量组没有发现明显的问题，所以NM394对大鼠的NOAEL(没有观察到不良反应的药物水平)剂量应该是3mg/kg。
Shimazu H等在The Journal of toxicological sciences，1996，Jun；21 Suppl1:33上报道，静脉注射NM394，大鼠出现痉挛、呼吸困难，注射部位充血、肿胀、坏死，小鼠体重减少，睾丸萎缩，肉眼可见肺部充血。
以上文献充分说明消旋尤利沙星刺激性大，毒性也大，无临床应用意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种用作抗感染药物的新的喹诺酮类有光学活性的化合物，其水溶性好，该化合物的抗菌活性比NM394强，毒性低，对肌肉和皮肤的刺激性低，副作用少，抗菌谱广，更适合临床应用。
本发明的技术方案是提供一种抗感染的药物，它是以下式表示的喹诺酮类有光学活性的含氟化合物1：
式中HA为可与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成药学上可接受的化合物的有机酸或无机酸。
具体是将无光学活性的尤利沙星拆分成左旋尤利沙星，再与有机酸或无机酸或无机酸形成药学上可接受的化合物。
常用的有机酸可采用乙酸、甘氨酸、甲磺酸、乳酸、谷氨酸、扁桃酸、葡萄糖酸、天门冬氨酸、枸橼酸、琥柏酸、富马酸、马来酸、草酸、乳糖酸、苯磺酸中的任意一种有机酸；无机酸可采用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的任意一种无机酸。天门冬氨酸可分别选用DL、D和L构型，其中优选甲磺酸或乳酸或谷氨酸或葡萄糖酸或天门冬氨酸。
当优选乳酸时，与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化学名是乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，其旋光度[α]D 20为-112.5～-118.2°，IR 1698cm-1，1629cm-1，1605cm-1，1501cm-1，1396cm-1，1257cm-1。
当优选甲磺酸时，与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化学名是甲磺酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，其旋光度[α]D 20为-106.6～-112.6°，IR 1707cm-1，1629cm-1，1602cm-1，1501cm-1。
当优选葡萄糖酸时，与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化学名是葡萄糖酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR 1695cm-1，1629cm-1，1601cm-1，1503cm-1。
当优选谷氨酸酸时，与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化学名是谷氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR 1628cm-1，1603cm-1，1499cm-1，1457cm-1，1397cm-1，1257cm-1。
当优选天门冬氨酸时，与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化学名是门冬氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR 1695cm-1，1628cm-1，1602cm-1，1499cm-1。
本发明所提供的化合物1的制备方法是通过以下途径实现的：将D-酒石酸的二甲基亚砜溶液与(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸二甲基亚砜溶液作用生成(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸-D-酒石酸盐沉淀，然后用氢氧化钠溶液将此盐水解，得到(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸；
在0～60℃温度下，先将HA配制成一定浓度的水溶液，然后加入(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，反应搅拌1～6小时，以反应液基本澄清，不见有固体物为止，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，加入1～100倍的有机溶剂，即析出沉淀，过滤干燥即得化合物1，其中所说的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或它们的混合物。(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸与HA的投料摩尔比为1∶0.8～1.5，所以只要当HA为上述所述的任意一种酸时，按上述的方法就可得到相应的化合物。
本发明还提供含有喹诺酮类有光学活性的含氟化合物1作为有效成分，并添加一种或多种药学上可接受的常规载体制成抗感染药物组合物，例如优选的组合物是添加常规的药用辅料制成片剂、胶囊(包括缓释和控释制剂)、散剂、颗粒剂等固体口服制剂，或是制成非胃肠道给药的制剂形式，如制成注射剂等。
本发明的有益效果：
本发明所提供的化合物性质稳定，与尤利沙星相比，改善了水溶性以及降低了水溶液的pH值，在水中易溶，生物活性更强，肾毒性小，无皮肤和肌肉刺激性，在本实验中，没有观察到不良反应的药物水平为30mg/kg，比尤利沙星提高了10倍，副作用低，抗菌谱广，活性比消旋的尤利沙星高1～3倍。
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术方案和有益效果。但本发明的技术应用不限于实施例。
具体实施方式
实施例1、(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物2)的制备
将消旋的尤利沙星105克溶解于1500mL的二甲基亚砜中，搅拌下滴加27克D-酒石酸溶解于405mL二甲基亚砜的溶液，出现浑浊和沉淀，室温下搅拌20小时，过滤，所得固体在真空下干燥得86克，将此固体于二甲基亚砜中重结晶纯化，得到(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸-D-酒石酸盐37克，经元素分析C49.08％，H5.06％，N9.50％，S7.44％(分子组成：C16H16FN3O3S.1/2C4H6O6.H2O，计算值C48.86％，H4.78，N9.50％，S7.25％)；将此盐加入水成悬浮液，搅拌下用2％NaOH水溶液调节pH值到7～8，沉淀过滤干燥，得到(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸24.5克，比旋度[α]＝-143.4°(c＝0.15，0.1mol/LNaOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11(3H，d，j＝6.2Hz)，2.87(4H，m)，3.19(4H，m)，6.40(1H，q，j＝6.2Hz)，6.89(1H，d，j＝7.4Hz)，7.79(1H，d，j＝13.9Hz)，光学纯度e.e.＞95％。
实施例2、(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物3)的制备将消旋的尤利沙星105克溶解于1500mL的二甲基亚砜中，搅拌下滴加27克L-酒石酸溶解于405mL二甲基亚砜的溶液，出现浑浊和沉淀，室温下搅拌20小时，过滤，得到的固体于真空下干燥得82克，将此固体于二甲基亚砜中重结晶纯化，得到(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸-L-酒石酸盐34克，将此盐加入水成悬浮液，搅拌下用2％NaOH水溶液调节pH值到7～8，沉淀过滤干燥，得到(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸22克，比旋度[α]D 20＝+139.2°(c＝0.15，0.1mol/LNaOH)，光学纯度e.e＞95％。
实施例3乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物4)的制备
于室温20℃，在反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入乳酸1.6克，再加入5克(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，搅拌60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下内滴加无水乙醇200ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，过滤，滤饼粉碎，在50℃真空干燥，得到3.6克乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，测定：[α]D 20＝-116.5(c＝1.0，水)；1H-NMR(H2D)δ1.30(3H，d，j＝6.4Hz)，2.06(3H，d，j＝6.0Hz)，3.44～3.51(8H，m)，4.10(1H，q，j＝10.4Hz)，6.07(1H，q，j＝6.4Hz)，6.47(1H，d，j＝6.8Hz)，7.24(1H，d，j＝13.2Hz)，IR 1698cm-1，1629cm-1，1605cm-1，1501cm-1，1396cm-1，1257cm-1。
实施例4甲磺酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物5)的制备
在室温20℃下，向反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入甲磺酸2.1克，再加入5克(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，搅拌60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下1小时内滴加无水乙醇200ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，固体过滤，60℃真空干燥，得到4.0克甲磺酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。[α]D 20＝-109.4°(c＝1.0，水)，IR 1707cm-1，1629cm-1，1602cm-1，1501cm-1；1H-NMR(H2D)δ2.00(3H，d，j＝6Hz)，2.73(3H.s)，3.39～3.45(8H，m)，6.05(1H，q，j＝6Hz)，6.42(1H，d，j＝5.2Hz)，7.21(1H，d，j＝13.2Hz)；元素分析C 45.32％，H4.85％，N 9.25％，(C16H16FN3O3S·CH4O3S·1/2H2O计算值C44.93％，H 4.66％N9.25％)
实施例5葡萄糖酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物6)的制备
于室温20℃，在反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入50％的葡萄糖酸水溶液6.8ml，再加入5克(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，搅拌60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下1小时内滴加无水乙醇200ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，固体过滤，50℃真空干燥，得到4.0克葡萄糖酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
分析结果：IR 1695cm-1，1629cm-1，1601cm-1，1503cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(3H，s)，6.39(1H，s)，6.95(1H，s)，7.80(1H，d，j＝13.6Hz)。实施例6、天门冬氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物7)
于室温20℃，在反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入天门冬氨酸20克，再加入5克(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，搅拌60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下1小时内滴加无水乙醇200ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，固体过滤，50℃真空干燥，得到3.7克门冬氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。IR 1695cm-1，1628cm-1，1602cm-1，1499cm-1；1H-NMR(H2D)δ2.13(2H，m)，2.70～2.89(3H.s)，3.50～3.57(8H，m)，3.93(1H，q，j＝4.8Hz)，6.16(1H，s)，6.57(1H，s)，7.35(1H，d，j＝12.8Hz)；
实施例7谷氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物8)
于室温20℃，在反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入谷氨酸2.8ml，再加入5克(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，搅拌60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下1小时内滴加无水乙醇200ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，固体过滤，50℃真空干燥，得到3.6克谷氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
1H-NMR(H2D)δ2.1～2.5(6H，m)，2.40～2.47(3H，m)，3.49～3.59(8H，m)，3.80(1H，q，j＝1.6Hz)，6.09(1H，s)，6.49(1H，s)，7.20(1H，d，j＝13.2Hz)。
实施例8甲磺酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物9)
在室温20℃下，向反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入甲磺酸2.1克，再加入5克(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(III)，搅拌60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下1小时内滴加无水乙醇200ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，过滤，固体60℃真空干燥，得到4.0克甲磺酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。[α]D 20＝+107.1°，(c＝1.0，水)，IR 1705cm-1，1628cm-1，1602cm-1，1501cm-1；1H-NMR(H2D)δ2.02(3H，d，j＝3.6Hz)，2.73(3H.s)，3.40～3.48(8H，m)，6.09(1H，s)，6.46(1H，d，j＝5.2Hz)，7.21(1H，d，j＝13.2Hz)；元素分析C 44.60％，H 5.01％，N 9.08％，(C16H16FN3O3S·CH4O3S·1/2H2O计算值C44.93％，H 4.66％N 9.25％)
实施例9葡萄糖酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物10)的制备
于室温20℃，在反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入50％的葡萄糖酸水溶液6.8ml，再加入5克(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(III)，搅拌60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下1小时内滴加无水乙醇200ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，过滤，滤饼粉碎，在50℃真空干燥，得到4.0克葡萄糖酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
实施例10天门冬氨酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物11)的制备
于室温20℃，在反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入天门冬氨酸20克，再加入5克(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，搅拌60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下1小时内滴加无水乙醇200ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，过滤，滤饼粉碎，在60℃真空干燥，得到3.7克天冬氨酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
实施例11谷氨酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物12)的制备
在室温20℃下，向反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入谷氨酸2.8ml，再加入5克(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(III)，搅拌60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下1小时内滴加无水乙醇200ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，过滤，滤饼粉碎，在50℃真空干燥，得到3.6克谷氨酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
实施例12乳酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称化合物13)的制备
于室温20℃，在反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入乳酸1.6克、5克(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(III)，搅拌约60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下内滴加无水乙醇200ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，过滤，滤饼粉碎，在50℃真空干燥，得到3.6克乳酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。[α]D 20＝+109.9°，(c＝1.0，水)。
实施例13盐酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的制备
于室温20℃，在反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入乳酸1.6克、5克(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，搅拌约60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下内滴加36％盐酸1.8ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，过滤，水洗，滤饼粉碎，在50℃真空干燥，得到4.6克盐酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
实施例14硫酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的制备
在室温20℃下，向反应瓶中加入30mL水，搅拌下加入乳酸1.6克、5克(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(II)，搅拌约60分钟后得到基本澄清的溶液，加入5％活性炭脱色30分钟后过滤，滤液于搅拌下内滴加98％硫酸1.4ml，此时析出固体，继续搅拌2小时，过滤，水洗，滤饼粉碎，在50℃真空干燥，得到4.8克硫酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
实施例15溶解性试验
样品：分别取上述实施例的化合物2、3、4、5、9、13、(±)-尤利沙星、甲磺酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸和乳酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
方法：参照2005年版《中华人民共和国药典》凡例中药品溶解度测定方法，称取研成细粉的样品适量，加入25℃±2℃的一定量的水中，每隔5分钟摇匀30秒，30分钟观察溶解情况，如无目视可见的固体颗粒时，即视为完全溶解；如观察到未完全溶解，则添加水直到完全溶解，经过计算可得到各个样品的溶解度。结果见下表1。
表1：不同化合物的水溶解试验比较
从表1明显可见，各种光学异构体的尤利沙星均几乎不溶于水，而生成盐后水溶性大大增加，甲磺酸盐比乳酸盐水溶性好，其中甲磺酸盐的光学异构体的水溶解度比消旋体更大。
实施例16体外抑菌试验
试验方法：采用琼脂稀释法进行最小抑菌浓度(MIC)的测定，将不同浓度的抗菌供试品分别加入到定量的琼脂培养基中，混匀，制成固体平皿，使每一各平皿中所含抗菌供试品的浓度相差二倍，再把待测细菌点种到加含有抗菌供试品的琼脂培养基的表面上，培养，根据细菌生长情况判读结果。根据美国临床实验室标准化委员会(NCCIS)标准，将平板置于暗色、无反光物体表面上判断试验终点，以无菌生长的最低供试品浓度为对该株细菌的最低抑菌浓度(MIC)，在全部实验中均以质控菌株的MIC判断是否符合NCCIS质控标准。
如果出现有2个以上菌落生长于含药浓度高于终点水平的琼脂平板上，或低浓度供试品琼脂平板上不长而高浓度供试品琼脂平板上生长现象，则应检查培养物纯度或重复试验。
试验样品：
环丙沙星、左氧氟沙星、(±)-尤利沙星为市售样品，作为对照药。
甲磺酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物5)；
乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物4)；
谷氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物8)；
葡萄糖酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物6)；
天门冬氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物7)；均按本专利实施例自制。
乳酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸按中国专利(申请号200610033042.0)实施例方法制备。
甲磺酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸按中国专利(申请号200610033028.0)实施例方法制备。
葡萄糖酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸按中国专利(申请号200610033033.1)实施例方法制备。
天门冬氨酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸按中国专利(申请号200610033034.6)实施例方法制备。
谷氨酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸按中国专利(申请号200610033039.9)实施例方法制备。
实验菌珠为标准质控菌株肺炎克雷伯菌(菌株号为CMCC 46114-8)、铜绿假单胞菌(菌株号为ATCC 27853)、大肠埃希菌(菌株号为ATCC25922)、金黄色葡萄球菌(菌株号为ATCC25925)，其他实验菌珠为医院临床急性细菌性呼吸道或泌尿道感染患者的痰、咽拭子或尿中分离，并经医院鉴定的细菌。
将乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸等供试品按标示量校正后精密称取相当于96mg尤利沙星的受试药物，用灭菌蒸馏水溶解定容至50ml；盐酸左氧氟沙星注射液、乳酸环丙沙星氯化钠注射液，均用灭菌蒸馏水稀释至浓度为1920μg/ml的溶液。体外抗菌实验结果见表1。
表1、体外抗菌试验MIC(μg/ml)
结论：结果表明，S构型尤利沙星的抗菌活性是R构型尤利沙星的3～10倍，S构型尤利沙星的抗菌活性是RS构型尤利沙星的2倍或以上。化合物2、4、5、6、7、8对肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、阴沟肠杆菌、霍乱弧菌均有较强的抗菌作用，其中对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌的抗菌作用强于铜绿假单胞菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌。S构型的尤利沙星系列样品对铜绿假单胞菌的体外抗菌作用强于左氧氟沙星，与环丙沙星作用相近，对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性与环丙沙星及左氧氟沙星略好或相近。如果尤利沙星系列样品以NM394的浓度计，则化合物4、5、6、对以上4种菌的抗菌活性稍强于化合物7、8。
实施例17血管刺激性试验
试验用新西兰兔16只，分为4组：化合物4、5、6组和对照组，每组4只。给药组分别于兔左耳耳缘静脉注射高剂量供试品，于右耳耳缘静脉注射低剂量供试品。阴性对照组于左右耳耳缘静脉均注射等量的氯化钠注射液。每天1次，连续给药3天。各组各取的2只兔于末次给药后48小时剖检，各组余下的动物在末次给药2周恢复期结束后剖检。结果14只动物双耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变；病理组织学检查，动物双耳血管未见有毒理学意义的改变。提示化合物4、5、6对新西兰兔耳缘静脉及周围组织无刺激性反应。
实施例18毒性试验
选用化合物4和5为代表样品，观察静脉注射给药后对SD大鼠产生的毒性反应及其严重程度，主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性，确定无毒反应剂量，进行SD大鼠长期毒性试验。试验用SD大鼠140只，按体重和性别随机分为7组，每组20只，雌雄各半。化合物5和4均各设10、30、60mg/kg·bw(均以NM394计算)三个剂量组及一个空白对照组，静脉注射给药，每天给药1次，连续给药4周，停药后恢复性观察2周。试验分组和剂量设置：
如上所述，试验分三个剂量组和一个空白对照组(注射用生理盐水)，每组动物雌雄各4只。试验分组和剂量设置见表2。
表2.试验分组和剂量设置
受试药物配制：给药前用注射用生理盐水溶解并配至所需的浓度。
给药途径和方法：尾静脉注射。
给药期限：连续28天。
观察和检查：
观察和检查项目、指标及时间：包括一般状况观察(7项)、血液学检查(16项)、血液生化学检查(18项)、尿液检查(10项)及病理学检查。
受试药物
名称：化合物4、5。
观察和检查方法：
一般状况观察：外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸和粪便性状，每天观察，并及时做好记录，发现死亡或濒死动物，及时解剖检查，摄食量和体重每周测定一次。
血液学检查：腹主动脉采血进行血液学检测，在16项检测指标中，白细胞分类用全血涂片，瑞氏染色法染色镜检；凝血酶原时间(PT)用0.109mmol/L的枸橼酸钠(和血液的体积比为1∶9)抗凝，3000r/min离心10min，取血浆用BE Thromotimer血凝仪(德国)测定；其余指标以EDTA抗凝，用SWELAB AC920EO自动血球分析仪(瑞典)测定。
血液生化学检查：取血方法同上，血液经3000r/min离心10min取血清。21项指标中Na+、K+、Cl-用EasyLyte Plus Na/K/Cl分析仪(美国)测定，其余指标用日立7020自动血液生化分析仪(日本)测定。
尿液检查：收集16h尿液，用CLINITEK 100尿液分析仪测定。
病理学检查：动物麻醉后，腹主动脉放血处死。系统解剖，肉眼观察各器官和组织的变化，测定脏器重量。组织用10％中性福尔马林固定，常规石腊制片，H-E染色，光镜检查。
统计分析：在不同组别中，对体重、血液学、血液生化学、尿常规测定值、脏器重量、脏器系数计算平均值±标准差，并用t检验进行组间比较。病理检查异常情况则按其发生率和程度进行组间比较。
实验结果：
一般状况观察
给药期间及恢复观察期，与空白对照组比较，各给药组动物的体重、摄食量、外观、行为、腺体分泌、呼吸状况、粪便性状等均未见异常变化。
血液学检查：
与空白对照组比较，各给药低剂量组动物给药4周，雌性动物中性白细胞略有减少及淋巴细胞略有增加，与空白对照组比较，差异无显著性意义(P＞0.05)，其他指标未见异常变化。各给药中剂量组动物给药4周，雌性动物中性白细胞略有减少及淋巴细胞略有增加，与空白对照组比较，差异无显著性意义(P＞0.05)，其他指标未见异常变化。各给药高剂量组动物给药4周，雌性动物中性白细胞减少，与空白对照组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)；雌性动物淋巴细胞增加，与空白对照组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)，其他指标未见异常变化。恢复性观察期末，与空白对照组比较，各给药组动物血液学指标均未见异常变化。
血液生化学检查
与空白对照组比较，各给药低、中剂量组动物给药4周及恢复性观察期末，血液生化学检查指标均未见异常变化(P＞0.05)。
与空白对照组比较，各给药高剂量组动物给药4周，雄性动物尿素氮及肌酐含量明显升高(P＜0.05)，其他指标未见异常变化。恢复性观察期末，与空白对照组比较，各给药高剂量组动物血液生化学指标均未见异常变化。
尿液检查
与空白对照组比较，各给药低剂量组动物给药4周，雄性动物尿液pH值明显降低(P＜0.05)；各给药中剂量组动物给药4周，雄性动物尿液pH值明显降低(P＜0.05)；各给药高剂量组动物给药4周，雄性动物尿液pH值明显降低(P＜0.05)，且尿液磷酸盐结晶很少，其他指标未见异常变化。恢复性观察期末，与空白对照组比较，各给药组动物尿液检查指标均未见明显异常变化。
病理组织学检查
大体病理检查：与空白对照组比较，各给药高剂量组动物给药4周，雄性动物左肾及右肾重量系数值明显上升(P＜0.05)；雄性动物肾上腺重量系数值明显上升(P＜0.05)，其他组织器官肉眼观察及脏器重量、脏器系数均未见有毒理学意义的改变。与空白对照组比较，各给药中、低剂量组动物给药4周，组织器官肉眼观察及脏器重量、脏器系数均未见有毒理学意义的改变。恢复性观察期末，与空白对照组比较，各给药组动物组织器官肉眼观察及脏器重量、脏器系数均未见有毒理学意义的改变。
组织镜检：连续给药28天，化合物5高剂量组2例动物，可见轻度皮质肾小管扩张，化合物5高剂量组1例动物动物肾脏可见蛋白管型，化合物5高剂量组1例动物可见轻度肾间质炎细胞浸润，化合物5高剂量组2例动物(5♂、7♂)可见肾小管内结晶。连续给药28天，化合物4高剂量组3例动物，可见轻度皮质肾小管扩张，化合物4高剂量组1例动物动物肾脏可见蛋白管型。化合物4高剂量组1例动物可见轻度肾间质炎细胞浸润，化合物4高剂量组3例动物可见肾小管内结晶。其余脏器及其他各组动物组织镜检均未见有毒理学意义的病理改变。实验结论：
根据上述实验结果综合分析可以认为：化合物5和化合物4对SD大鼠连续28天尾静脉给药剂量为30mg/kg·bw(均以NM394计算)以下时，SD大鼠未见有毒理学意义的变化，判断此剂量为无毒性反应剂量。化合物5和4对SD大鼠连续28天尾静脉给药剂量为60mg/kg·bw时，SD大鼠出现毒性反应，靶器官为肾脏，血液敏感指标为肌酐和尿素氮，尿液敏感指标为磷酸盐结晶和pH值。可以推测化合物5和4在临床应用时要密切监测肾功能及尿液的变化。
从以上试验证明本发明所提供的化合物结构确定，性质稳定，与尤利沙星相比，改善了水溶性以及降低了水溶液的pH值，在水中易溶，生物活性更强，肾毒性小，无皮肤和肌肉刺激性，没有观察到不良反应的药物水平为30mg/kg，比尤利沙星提高了10倍，副作用低，抗菌谱广，活性比消旋的尤利沙星高1～3倍。
Claims (7)
1、一种抗感染的药物，其特征在于是以下式表示的喹诺酮类有光学活性的含氟化合物(1)，
式中HA为可与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成药学上可接受化合物的有机酸或无机酸。
2、根据权利要求1所述的抗感染药物，其特征在于所说的有机酸为乙酸、甘氨酸、甲磺酸、乳酸、谷氨酸、扁桃酸、葡萄糖酸、天门冬氨酸、枸橼酸、琥柏酸、富马酸、马来酸、草酸、乳糖酸、苯磺酸中的任意一种有机酸；所说的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的任意一种无机酸。
3、根据权利要求2所述的抗感染药物，其特征在于所说的有机酸为乳酸，与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化学名是乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，其旋光度[α]D 20为-112.5～-118.2°，IR 1698cm-1，1629cm-1，1605cm-1，1501cm-1，1396cm-1，1257cm-1。
4、根据权利要求2所述的抗感染化合物，其特征在于所说的有机酸为甲磺酸，与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化学名是甲磺酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，其旋光度[α]D 20为-106.6～-112.6°，IR 1707cm-1，1629cm-1，1602cm-1，1501cm-1。
5、根据权利要求2所述的抗感染化合物，其特征在于所说的有机酸为葡萄糖酸，与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化学名是葡萄糖酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR1695cm-1，1629cm-1，1601cm-1，1503cm-1。
6、根据权利要求2所述的抗感染化合物，其特征在于所说的有机酸为谷氨酸酸，与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化学名是谷氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR1628cm-1，1603cm-1，1499cm-1，1457cm-1，1397cm-1，1257cm-1。
7、根据权利要求2所述的抗感染化合物，其特征在于所说的有机酸为天门冬氨酸，与(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化学名是天门冬氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR 1695cm-1，1628cm-1，1602cm-1，1499cm-1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: GUANGZHOU GENERAL PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUT Free format text: FORMER NAME: GUANGZHOU INST. OF MEDICINAL INDUSTRY |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 510240 Haizhuqu District Jiangnan Road, Guangdong, No. 134, No. Patentee after: Guangzhou General Pharmaceutical Research Institute Patentee after: Baiyunshan Pharmaceutical General Factory, Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd, G Address before: 510240 Haizhuqu District Jiangnan Road, Guangdong, No. 134, No. Patentee before: Guangzhou Institute of pharmaceutical industry Patentee before: Baiyunshan Pharmaceutical General Factory, Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd, G |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
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