CN102697714A

CN102697714A - 一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法

Info

Publication number: CN102697714A
Application number: CN2012102091491A
Authority: CN
Inventors: 邓志清; 邓志平; 邓志明; 秦怀国
Original assignee: FUJIAN TIANQUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: FUJIAN TIANQUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2012-06-25
Filing date: 2012-06-25
Publication date: 2012-10-03

Abstract

本发明公开了一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法，其特征在于，该盐酸左氧氟沙星注射液包括：盐酸左氧氟沙星50g和注射用水1000ml。通过本发明解决了目前临床上没有可使用的盐酸左氧氟沙星注射液的问题。

Description

一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法

技术领域

本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法。

背景技术

左氧氟沙星是氧氟沙星的旋光异构体。在体外的抗菌活性约为氧氟沙星的2倍，且毒副作用大大降低，是目前喹诺酮类药物的最佳品种之一。左氧氟沙星对大多数需氧性革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌效果均较显著，对厌氧菌也有中等效力。资料表明左旋氧氟沙星对肺炎克雷白氏菌、产气肠杆菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、金葡球菌、表葡球菌及肺炎链球菌等均很敏感，其抗菌活性可达氧氟沙星的1～4倍。适用于敏感革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的轻、中度呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤软组织以及口腔科、耳鼻喉科、眼科、皮肤科等感染和淋球菌、沙眼衣原体所致的尿道炎、宫颈炎等症。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法。

根据本发明的一个方面，提供了一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法，包括：盐酸左氧氟沙星50g和注射用水1000ml。。

根据本发明的另一方面，还提供了一种上述盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，包括：称取处方量的盐酸左氧氟沙星原料投入浓配罐中，加入总配制量约60％的热注射用水(70℃左右)，搅拌5min使其溶解，加入0.03％(w/v)的活性炭，打开配料罐循环阀门及药液泵，使药液经钛棒过滤器过滤，搅拌回流15min，打入稀配罐。补加注射用水至全量，用1mol/L氢氧化钠调节pH至3.5-5.0，搅拌15min，取样检测半成品pH值、含量，并调节至内控标准范围。半成品检验合格后，经0.45、0.22微米的聚砜滤器过滤，药液回流10min以上，至药液澄明，药液温度降至35～45℃。灌装，充氮封口，氮气流速控制在3.0～4.0L/min。水浴灭菌。

优选地，所述氢氧化钠溶液为1mol/L的氢氧化钠溶液。

优选地，用氢氧化钠溶液调节pH至3.5～5.0。

优选地，所述安瓿为2ml，所述盐酸左氧氟沙星注射液的规格为2ml:0.1g。

优选地，所述注射用水的温度为70℃。

优选地，用氢氧化钠溶液调节pH至3.5-5.0之后，以0.22微米的微孔滤膜过滤至澄明。

通过本发明，解决了目前临床上没有可使用的盐酸左氧氟沙星注射液的问题。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。

图1是本发明的一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法的制备工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明的一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法作进一步的描述。

本实施例中提供的盐酸左氧氟沙星处方如下：

盐酸左氧氟沙星 40g-60g(按左氧氟沙星计)

注射用水加至1000ml

共制成 500支

在本实施例中，优选的盐酸左氧氟沙星注射液规格为：2ml:0.1g。

本品为类白色或淡黄色针状结晶，无臭、味苦。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。而本实施例中的处方经试验，盐酸左氧氟沙星：50g，注射用水加至1000ml。溶解状况良好。经灭菌后和存放半年以上，仍无色澄明。

盐酸左氧氟沙星注射液的PH值试验。表一为不同pH值的试验情况。

表一

根据供静脉滴注用的注射液，一般pH应控制在3.0-8.5之间，经试验本品pH值拟控制在3.5-5.0，盐酸左氧氟沙星注射液在此范围中稳定。pH值的调节，可使用1mol/L氢氧化钠溶液进行调节。

盐酸左氧氟沙星注射液的活性炭吸附试验

为了达到最好的吸附效果和最少的主药吸附量，在本实施例中对活性炭的用量进行了试验。

一、处方：

二、实验步骤：

称取两份处方量的盐酸左氧氟沙星原料分别投入浓配罐中，加入总配制量约60％的热注射用水(70℃左右)，搅拌5min使其溶解，加入0.04％-0.06％(w/v)和0.02％-0.04％(w/v)的活性炭，打开配料罐循环阀门及药液泵，使药液经钛棒过滤器过滤，搅拌回流15min，打入稀配罐。补加注射用水至全量，用1mol/L氢氧化钠调节pH至3.5-5.0，搅拌15min，取样检测半成品pH值、含量，并调节至内控标准范围。半成品检验合格后，经0.45、0.22微米的聚砜滤器过滤，药液回流10min以上，至药液澄明，药液温度降至35～45℃。灌装，充氮封口，氮气流速控制在3.0～4.0L/min。水浴灭菌。

三、实验结果：

	样品①	样品②
			调前pH值	3.05	3.00
调后pH值	4.28	4.22
			灭菌后pH值	3.70	3.69
加炭前含量％	99.9％	98.1％
			脱炭后含量％	86.1％	97.3％

灭菌前有关物质	符合规定	符合规定
			灭菌后有关物质	符合规定	符合规定
热原	符合规定	符合规定

实验结果证明，用0.05％的活性炭，能达到所需的去除热原的结果，但是主药吸附的太多，而用0.03％的活性炭，既能达到所需的去除热原的结果，又能使主药含量下降得少，因此，采用0.03％的活性炭进行吸附。

制备工艺

称取处方量的盐酸左氧氟沙星原料投入浓配罐中，加入总配制量约60％的热注射用水(70℃左右)，搅拌5min使其溶解，加入0.03％(w/v)的活性炭，打开配料罐循环阀门及药液泵，使药液经钛棒过滤器过滤，搅拌回流15min，打入稀配罐。补加注射用水至全量，用1mol/L氢氧化钠调节pH至3.5-5.0，搅拌15min，取样检测半成品pH值、含量，并调节至内控标准范围。半成品检验合格后，经0.45、0.22微米的聚砜滤器过滤，药液回流10min以上，至药液澄明，药液温度降至35～45℃。灌装，充氮封口，氮气流速控制在3.0～4.0L/min。水浴灭菌。

盐酸左氧氟沙星注射液与常用输液配伍的稳定性试验

临床使用时，需将盐酸左氧氟沙星注射液加入常用输液中静脉滴注，为给临床使用提供参考依据，对盐酸左氧氟沙星注射液与三种常用输液配伍后，进行6小时内的稳定性考察。

临床使用时，根据在临床使用情况，一般用量为400mg。为此，按下述方法进行配伍。

盐酸左氧氟沙星注射液与常用输液配伍的稳定性试验

试验温度：18～25℃

盐酸左氧氟沙星注射液与常用输液配伍后主药含量的变化情况

结论：盐酸左氧氟沙星注射液与5％葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、0.9％氯化钠注射液、配伍后，在6小时内其色泽、澄明度、主药含量均无明显变化，提示临床可配伍使用。

重复给药毒性：大鼠连续4周经口给予本品剂量分别为50、200、800mg/kg用药组动物出现中性白细胞减少和骨髓M/E的上升；病理组织学可见肢体关节表面出现轻度变性。猕猴经口投药4周，100mg/kg组动物出现流涎、腹泻、体重轻度和尿中pH值降低。大鼠经口给药26周，80和320mg/kg剂量组动物出现流涎、尿中pH升高。320mg/kg组动物的排粪量增加，盲肠粘膜的杯状细胞出现肿大。猕猴经口给药26周时，在10、25、625.5mg/kg剂量下均未出现明显毒性反应。对关节软骨的影响：幼年和3-4周龄大鼠、4月龄猎兔犬经口给药7天，大鼠在300mg/kg以上、猎兔犬在10mg/kg以上剂量时，出现关节软骨病变，并在幼、年轻猎兔犬中易发现关节毒性。13月龄犬，经口投药7天，在40mg/kg剂量时出现极轻度的关节毒性。但18月龄犬静脉注射14天，30mg/kg剂量时未出现关节毒性。

生殖毒性

大鼠妊娠前，妊娠初期经口给药剂量达360mg/kg时，对雌、雄动物的生殖能力和胎儿均未见影响。大鼠在器官形成期给药，剂量达90mg/kg时，对胎儿和新生儿均无明显影响。家兔经口给药50mg/kg时，未出现胚胎、胎儿致死以及胎儿生长迟缓作用，也未出现致畸作用。大鼠围产期、授乳期经口给药达360mg/kg时，对动物的分娩、授乳以及出生儿均未见明显影响。

光毒性

采用长波长紫外线(320-400nm)照射，以小鼠耳廓厚度变化为指标进行了光毒性研究，结果经口给药剂量达200mg/kg时，未见明显异常变化。

【药动学】

国外资料单次静注左氧氟沙星0.3g和相同剂量口服给药的药代动力参数相似(见表)

左氧氟沙星0.3g静注(n＝8)和口服(n＝12)后药代动力学参数的平均值

多剂量静注研究中(0.3g每日两次静脉滴注，共6天)，其血药浓度于24～48小时达稳态，首次及末次剂量后的血药峰浓度分别为5.35和6.12μg/ml，表明无明显蓄积。

左氧氟沙星在体内组织中分布广泛。主要以原型药由尿中排出。口服给药后48小时内，尿中原形药排出量约占给药量的87％；72小时内粪便中的排出药量少于给药量的4％；约5％的药物以无活性代谢物的形式由尿中排出。

肾功能减退的患者左氧氟沙星清除率下降，清除半衰期延长，为避免药物蓄积，应进行剂量调整。血液透析和连续腹膜透析(CAPD)不影响左氧氟沙星从体内排除。

【抗菌活性】

唐映红等[2]对盐酸左氧氟沙星的体内外抗菌作用进行了研究，以评价盐酸左氧氟沙星对临床常见致病菌的体内外抗菌活性，采用试管二倍稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)，并对其影响因素进行测定，同时与对照药左氧氟沙星、氧氟沙星进行对比，结果显示，盐酸左氧氟沙星对金黄色葡萄球菌(金葡菌)、表皮葡萄球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性，MIC50为0.16～0.62μg/ml；对肠杆菌科细菌如变形杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等革兰氏阴性菌液有较强的抗菌活性，MIC50为0.31～1.25μg/ml；盐酸左氧氟沙星在酸性条件下抗菌活性降低，随着血清浓度及细菌接种量的提高，盐酸左氧氟沙星的MIC值增大2～4倍；对金葡菌、大肠埃希菌感染小鼠有明显的保护作用，其ED50分别为4.54，1.21mg/kg，盐酸左氧氟沙星的作用与左氧氟沙星相似，但明显强于氧氟沙星，证明盐酸左氧氟沙星对临床常见致病菌有良好的抗菌作用。

以上所述的实施例，只是本发明较优选的具体实施方式的一种，本领域的技术人员在本发明技术方案范围内进行的通常变化和替换都应包含在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法，包括：盐酸左氧氟沙星50g和注射用水1000ml，其特征在于，包括：称取处方量的盐酸左氧氟沙星原料投入浓配罐中，加入总配制量约50％-70％的热注射用水，搅拌5min使其溶解，加入0.02％-0.04％(w/v)的活性炭，打开配料罐循环阀门及药液泵，使药液经钛棒过滤器过滤，搅拌回流15min，打入稀配罐，补加注射用水至全量，用1mol/L氢氧化钠调节pH至3.5-5.0，搅拌15min，取样检测半成品pH值、含量，并调节至内控标准范围，半成品检验合格后，经0.45、0.22微米的聚砜滤器过滤，药液回流10min以上，至药液澄明，药液温度降至35～45℃，灌装，充氮封口，氮气流速控制在3.0～4.0L/min，水浴灭菌。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液溶液为1mol/L的氢氧化钠溶液。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法，其特征在于，用氢氧化钠溶液调节pH至3.5～5.0。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法，其特征在于，所述安瓿为2ml，所述盐酸左氧氟沙星注射液的规格为2ml:0.1g。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法，其特征在于，所述注射用水的温度为70℃。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸左氧氟沙星注射液及制备方法，其特征在于，用氢氧化钠溶液调节pH至3.5-5.0之后，以0.22微米的微孔滤膜过滤至澄明。