KR20110002840A - 가티플록사신 함유 수성액, 이의 제조 방법 및 저온에서 상기 수성액의 보존 동안 또는 상기 수성액의 동결/융해시에 침전물의 생성 방지 방법 - Google Patents
가티플록사신 함유 수성액, 이의 제조 방법 및 저온에서 상기 수성액의 보존 동안 또는 상기 수성액의 동결/융해시에 침전물의 생성 방지 방법 Download PDFInfo
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Abstract
가티플록사신, 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 가티플록사신 또는 약리학적으로 허용가능한 염의 수화물을 유리 가티플록사신 함량으로 0.67 내지 2 w/v%, 및 인산, 말론산, 니코틴산 아미드 또는 이의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 적어도 0.5 w/v% 포함하고, pH 값이 5.8 내지 6.9 인 수성액을 개시한다. 이 수성액에서, 가티플록사신의 용해성은 증대한다. 니코틴산 아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 이의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 상기 수성액에 첨가하는 경우에는, 수성액의 저온에서의 보존 동안, 또는 수성액의 동결/융해시에 수성액에서의 침전물의 생성이 저지될 수 있다.
Description
본 발명은, 가티플록사신 (Gatifloxacin)-함유 수성액 제제, 이의 제조, 및 상기 수성액 제제의 저온에서의 보존 동안, 및 동결과 융해의 동시에 침전물 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
가티플록사신은 새로운 퀴놀론 합성 항균제이며, 그램-음성균은 말할 필요도 없이, 그램-양성균, 혐기균 및, 미코플라스마에 대항해 강력한 항균 활성을 나타내고, 안과 영역에 있어서는 세균성 결막염의 치료용 점안제로서 판매되고 있다. 가티플록사신의 용해성은 pH 에 좌우되며, 생리적 pH 부근에서의 용해성은 매우 낮다는 점이 공지되어 있다.
U.S. 특허 제 6,333,045 호에는, 약물의 각막 투과성, 약물의 용해성의 증대, 및 결정 침전의 억제를 강화하는 기술로서, 비교적 저농도인 0.5 w/v% 미만의 가티플록사신의 농도로, 가티플록사신 또는 이의 염, 및 저농도의 나트륨 에데테이트를 함유하는 수성액 제제를 개시하고 있다.
아울러, 나트륨 에데테이트를 이용하면, 점안시 각막 등에 자극을 주는 것과 같이 눈 자극성이라는 문제를 일으킨다고 보고하는 간행물들이 존재한다 (Pharmaceutical Research, 15, 8 :1275-1279, 1998; Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems: 188).
JP 10-7568 A 에는, 칼슘 염 및 폴리비닐피롤리돈을 피리돈 카르복실산 또는 그의 염에 첨가하고 pH 를 6.0 내지 8.5 로 조절한, 피리돈 카르복실산의 용해성이 증대된 수성 조성물을 개시하며, 또한 피리돈 카르복실산의 용해성이 글리세린 또는 붕산을 상기 조성물에 추가로 첨가함으로써, 추가로 증대된다는 점도 개시되어 있다.
JP-8-193024 A 에는, 활성 성분으로서 노르플록사신 (norfloxacin) 및 적어도 2 가지의 산성 물질 (이중 하나는 붕산임) 을 포함하고, 이의 pH 가 4.0 내지 6.0 범위에 있는 점안제 조성물을 개시하고 있다.
JP 2002-2825 A 에는, 퀴놀론 항균제를 적어도 1 개의 인산 염 용액 중에 용해하여 pH 를 5.5 내지 7.5 로 조절하고, 또한 삼투압 비율을 0.85 내지 1.20 으로 조절한, 퀴놀론 항균액 제제를 개시하고 있다.
상술한 문헌들의 개시는 본원에서 참조로 인용된다.
본 발명의 개요
본 발명의 한 목적은, 가티플록사신의 용해성을 증대시켜, 중성 pH 영역에서 맑고 눈에 대한 자극이 덜한 가티플록사신을 고농도로 함유하는 수성액 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 수성액 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또한 또 다른 목적은 가티플록사신을 고농도로 함유하는 수성액 제제의 동결과 융해시 및 저온에서의 보존 동안에 침전물 형성을 억제하는 것이다.
본 발명의 이점들뿐 아니라 상기 및 기타 목적도 하기 기술로부터 당업자에게 분명해질 것이다.
즉, 본 발명은 하기에 대한 것이다:
(1) 가티플록사신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 0.65 내지 2 w/v%, 및 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분 중 적어도 하나를 적어도 0.5 w/v% 포함하는 수성액 제제로서, 이때 이의 pH 는 5.8 내지 6.9 인 제제;
(2) 상기 (1) 에 있어서, 상기 제제가 적어도 0.2 w/v% 의 염화나트륨을 추가로 포함하는 수성액 제제.
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 상기 제제가 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 추가로 포함하는 수성액 제제;
(4) 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 포함하는 수성액 제제에서 가티플록사신의 용해성을 증대시키는 방법으로서, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분의 적어도 0.5 w/v% 를 상기 수성액 제제에 혼입하고 상기 제제의 pH 를 5.8 내지 6.9 로 조절하는 것을 포함하는 방법;
(5) 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 0.65 내지 2 w/v% 포함하는 수성액 제제의 동결과 융해 동안 침전물의 형성을 억제하는 방법으로서, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분의 적어도 0.5 w/v% 및 염화나트륨의 적어도 0.2 w/v% 를 상기 수성액 제제에 혼입하고, 제제의 pH 를 5.8 내지 6.9 로 조절하는 것을 포함하는 방법;
(6) 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 0.65 내지 2 w/v%, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 적어도 0.5 w/v%, 및 염화나트륨을 적어도 0.2 w/v% 포함하며, pH 는 5.8 내지 6.9 인 수성액 제제의 동결과 융해시 및 저온에서의 보존 동안에 침전물 형성을 억제하는 방법으로서, 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 수성액 제제에 혼입하는 것을 포함하는 방법; 및
(7) 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 0.65 내지 2 w/v% 포함하는 수성액 제제의 제조 방법으로서, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 적어도 0.5 w/v% 혼입하고, 이 제제의 pH 를 5.8 ~ 6.9 로 조절하는 것을 포함하는 방법.
본 발명에 따르면, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을, 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 함유하는 수성액 제제에 혼입함으로써, 가티플록사신의 용해성이 증대될 수 있어, 이에 의해 중성 pH 영역에서 맑고 눈에 자극이 덜한 고농도로 가티플록사신을 함유하는 수성액 제제를 제공하는 것이 가능해진다.
또한, 본 발명에 의하면, 나트륨 에데테이트의 첨가 없이도, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을, 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물을 함유하는 수성액 제제에 혼입함으로써 가티플록사신의 용해성이 증대될 수 있어, 이에 의해 중성 pH 영역에서 맑고 눈에 자극이 덜한 가티플록사신을 고농도로 함유하는 수성액 제제를 제공할 수 있다. 나아가, 본 발명에 의하면, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분 및 소량의 나트륨 에데테이트를, 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 함유하는 수성액 제제에 혼입함으로써 가티플록사신의 용해성의 증대가 가속화될 수 있고, 이로써, 중성 pH 영역에서 맑고 눈에 자극이 덜한 가티플록사신을 고농도로 함유하는 수성액 제제를 제공할 수 있다.
아울러, 본 발명에 따르면, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분 및 염화나트륨을, 가티플록사신을 함유하는 수성액 제제에 혼입함으로써, 동결과 융해 동안에 가티플록사신을 함유하는 수성액 제제에서 침전물 형성은 억제될 수 있다.
게다가, 본 발명에 따르면, 소량의 나트륨 에데테이트를 첨가 또는 첨가하지 않고도, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분, 및 염화나트륨을 혼입함으로써 동결과 융해 동안 가티플록사신을 함유하는 수성액 제제에서 침전물 형성이 억제될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 동결과 융해 동안 가티플록사신을 함유하는 수성액 제제에서 침전물 형성의 억제는, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분, 및 염화나트륨를 소량의 나트륨 에데테이트의 첨가와 더불어 혼입함으로써 가속화할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 동결과 융해시에 및 저온에서의 보존 동안에 가티플록사신을 함유하는 수성액 제제에서 침전물의 형성은, 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 0.65 내지 2 w/v%, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로부터 선택되는 적어도 1 종류의 적어도 0.5 w/v% 및 염화나트륨의 적어도 0.2 w/v% 를 포함하며 pH 가 5.8 내지 6.9 인 수성액 제제에, 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 혼입함으로써 억제할 수 있다.
가티플록사신의 화학명은 (±)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이다.
가티플록사신의 약리학적으로 허용가능한 염의 예에는, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과의 염, 메탄술폰산, 락트산, 옥살산 및 아세트산과 같은 유기산과의 염, 또는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 세륨, 크로뮴, 코발트, 구리, 철, 아연, 백금, 은 등의 염이 포함된다. 수화물의 예에는, 2/5, 1/2, 3/2, 5 수화물 등이 포함된다. 제제의 안정성 (용해성, 침전 억제) 관점에서 볼 때 유리 가티플록사신으로서 액 제제 중에 혼입될 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물의 양은, 0.65 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.7 내지 1.5 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.7 내지 1.1 w/v% 이다.
인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염의 예에는, 인산, 나트륨 2수소 포스페이트, 나트륨 수소 포스페이트, 트리나트륨 포스페이트, 칼륨 2수소 포스페이트, 2칼륨 포스페이트, 말론산, 나트륨 말로네이트, 칼륨 말로네이트, 니코틴아미드 등을 들 수 있다. 또한, 이의 수화물도 사용될 수 있다. 이는 1 또는 2 종 이상의 조합으로 사용된다. 이를 수성액 제제 내 가티플록사신의 용해성을 증대하기 위해 사용하는 경우, 혼입되는 인산, 말론산 또는 니코틴아미드, 또는 이의 염의 양은 적어도 0.5 w/v%, 바람직하게는 0.6 내지 3 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.7 내지 2.2 w/v%, 특히 바람직하게는 0.7 내지 1.2 w/v% 이다.
혼입되는 염화나트륨의 양은 액 제제 중에서 적어도 0.2 w/v%, 바람직하게는 0.2 내지 1.8 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1 w/v% 이다.
수성액 제제의 pH 는 5.8 내지 6.9 인 것이 일반적이고, 5.9 내지 6.6 인 것이 바람직하다.
니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 이의 염은 단독으로 사용할 수 있거나, 또는 이들의 둘 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 메틸 파라히드록시벤조에이트의 염의 예에는 나트륨 염, 칼륨 염 등을 들 수 있다. 이를 수성액 제제의 동결과 융해시, 및 저온에서의 보존 동안에 침전물의 형성을 억제하는데 사용하는 경우에는, 혼입되는 이들의 양은 적어도 0.01 w/v%, 바람직하게는 0.02 내지 3 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1 w/v% 이다.
필요에 따라, 등장화제 (염화칼륨, 붕산, 글리세린, 프로필렌글리콜, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), 보존제 (벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로헥시딘 글루코네이트, 클로로부타놀, 벤질 알코올, 나트륨 데히드로아세테이트, 파라히드록시벤조에이트 에스테르 등), 점성제 (메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 히알루로네이트, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 마크로골, 등), pH 조절제 (염산, 수산화나트륨, 아세트산, 인산, 등), 안정화제 (나트륨 에데테이트, 시트르산, 등) 등이 본 발명의 수성액 제제에 적절하게 첨가될 수 있다. 나트륨 에데테이트가 첨가된 경우에는, 0.01 내지 0.1 w/v% 의 양으로 첨가되는 것이 바람직하다.
본 발명의 수성액 제제는 원하는 성분을 분산 및 용해와 같은 당해 분야에서 공지된 기술을 이용해, 눈 국소 투여에 적합한 형태, 바람직하게는 점안제로 제조할 수 있다.
본 발명에서, "저온" 이란, 대략 4℃, 바람직하게는 4℃ ± 1℃ 의 온도를 의미한다.
이하, 하기의 시험예 및 실시예는 본 발명을 상세하게 추가로 예시하나, 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
시험예 1: 가티플록사신의 용해성 시험
(시험 절차)
표 1 에 나타낸 제형에 따라, 주어진 양의 각 첨가제를 함유하는 가티플록사신의 포화 용액을 제조하였다. 나트륨 2수소 포스페이트, 붕산 또는 말론산을 함유하는 용액을 염산 및 수산화나트륨을 이용해 pH 를 6.5 로 조절한 다음 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 니코틴아미드 함유 용액을 염산 및 수산화나트륨으로 6.0 으로 조절하고, 유리 앰플에 충전하고, 2 일 동안 실온에서 진탕하였다. 대조군으로서, 아무런 첨가제도 함유하지 않은 가티플록사신의 포화 용액을 제조하고, 이의 pH 를 염산 및 수산화나트륨으로 6.5 로 조절하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 각각의 용액을 막 여과기 (0.45 ㎛) 를 통해 여과하고, 여과물 (1 mL) 을 정밀하게 측정하고, 여기에 희석액을 첨가해 정확하게 이의 용량을 50 mL 로 만들었다. 생성 용액 (3 mL) 을 정확히 측정하고, 여기에 내부 표준 용액 (3 mL) 을 정밀히 첨가하고, 여기에 희석액을 첨가하여, 용량을 20 mL 로 정확히 만들어 샘플 용액을 제조했다. 가티플록사신의 농도를 샘플 용액 (20 ㎕) 중에서 하기 HPLC 조건 하에서 측정하였다. 용해성을 가티플록사신 3/2 수화물로 환산하였다.
(HPLC 측정 조건)
검출기: 자외선 흡광계 (측정 파장: 280 nm)
컬럼: Inertsil ODS-2 5 mm, 4.6 mmΦ x 150 mm, GL Sciences Inc.
컬럼 온도: 40℃
이동상: 아세토니트릴 (180 mL), 물 (810 mL) 및 트리에틸아민 (10 mL) 을 혼합하고, pH 를 인산으로 4.5 로 조절했다.
유속: 0.8 mL/min
주입량: 20 ㎕
내부 표준 용액: 메틸 p-아미노벤조에이트의 이동상 용액 (1 → 10000)
희석액: 아세토니트릴, 물 및 인산 (200 : 800 : 0.8) 의 혼합물
(결과)
결과를 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
표 1 에서 보듯이, 가티플록사신의 용해성은 나트륨 2수소 포스페이트 2수화물, 말론산 및 니코틴아미드 각각을 적어도 0.5 w/v% 혼입함으로써 증가하였다. 반면, 용해성은 붕산을 1% 혼입하면, 용해성은 겨우 약 0.6 w/v% 였다.
시험예 2: 동결과 융해시 침전물 형성 억제에 대한 염화나트륨의 효과
(시험 절차)
표 2 에 나타낸 제형에 따라, 통상적인 방법에 의해 실시예 1 및 비교예 1 내지 3 의 가티플록사신을 함유하는 수성액 제제를 제조하였다. 각각의 수성액 제제를 유리 앰플에 충전하고, 냉동고 내 -30℃ 에 보존하였다. 동결된 수성액 제제를 실온에서 융해하였다. 침전물이 형성된 제제는 강렬하게 진탕하였다. 동결 및 융해의 이러한 조작을 10 회 반복하였고, 그 특성을 시각적으로 관찰하였다. 하기의 기준에 따라, 침전물 형성의 존재 유무를 판정하였다.
(침전물 형성 판정)
-: 불용성 이물질 및 특성 변화가 관찰되지 않았음.
++: 불용성 이물질이 현저하게 형성되었음.
[표 2]
나트륨 2수소 포스페이트 2수화물 및 염화나트륨이 혼입된 실시예 1 에서, 가티플록사신-함유 수성액 제제의 동결 및 융해시에 침전물 형성이 억제되었다. 반면에, 염화나트륨이 첨가되지 않은 비교예 1 에서는, 동결 및 융해시 침전물 형성의 억제 효과는 관찰되지 않았다. 또한, 붕산을 완충액으로서 혼입한 비교예 2 및 나트륨 시트레이트를 혼입한 비교예 3 에서, 동결 및 융해시 침전물 형성의 억제 효과는 염화나트륨을 첨가할 때조차도 관찰되지 않았다.
시험예 3: 동결 및 융해시에 침전물 형성의 억제에 대한 pH 의 효과
(시험 절차)
표 3 에 나타낸 제형에 따라, 실시예 2 및 3 및 비교예 4 및 5 의 가티플록사신을 함유하는 수성액 제제를 통상의 방법에 의해 제조하였다. 각각의 수성액 제제를 유리 앰플에 충전하고, 냉동고 내 -30℃ 에서 보존하였다. 동결된 수성액 제제를 실온에서 융해하였다. 침전물이 형성된 제제는 강렬하게 진탕하였다. 동결 및 융해의 이러한 조작을 10 회 반복하고, 그 특성을 시각적으로 관찰하였다. 하기 기준에 따라, 침전물 형성 존재의 유무를 판정하였다.
(침전물 형성 판정)
-: 불용성 이물질 및 특성 변화가 관찰되지 않았음.
++: 불용성 이물질이 현저하게 생성되었음.
[표 3]
나트륨 2수소 포스페이트 2수화물을, 가티플록사신을 함유하는 수성액 제제에 혼입하고 이의 pH 를 7 미만으로 조절함으로써, 가티플록사신-함유 수성액 제제에서 동결 및 융해시에 침전물의 형성이 억제되었다. 반면에, pH 를 7 로 조절한 경우 (비교예 4) 및 나트륨 시트레이트를 나트륨 2수소 포스페이트 2수화물 대신에 첨가한 경우 (비교예 5) 에서는, 불용성 이물질이 동결 및 융해시에 현저하게 생성되었다.
제조예
표 4 에 나타낸 제형에 따라, 가티플록사신-함유 점안제를 통상의 방법으로 제조하였다.
[표 4]
시험예 4: 저온 보존 시험, 및 동결 및 융해 시험
(시험 제형물의 제조)
잔탄 검 (6.25 g) 을 교반하면서 25℃ 에서의 정제수 (2500 mL) 에 서서히 첨가하였다. 용액을 80℃ 로 가온하고, 증발한 물을 매 1 시간 마다 공급하면서 5 시간 동안 교반하였다. 가온과 더불어 교반을 종료한 후, 용액을 실온하에서 냉각되게 하였다. 용액의 온도가 30℃ 이하가 되었을 때, 물을 첨가해 총 용량을 2500 mL 로 만들었다. 용액을 막 여과기 (5 ㎛) 를 통해 여과하여, 0.25% 잔탄 검 용액을 수득했다. 염화나트륨 (11 g), 나트륨 2수소 포스페이트 2수화물 (16 g), 가티플록사신 3/2 수화물 (15 g) 및 0.5% 나트륨 에데테이트 액 (40 mL) 을 상기 0.25% 잔탄 검 용액 (1600 mL) 에 첨가해 용해하였다. 0.2% 벤즈알코늄 클로라이드 용액 (50 mL) 을 첨가하고 용해하였다. 정제수를 첨가하여, 총 용량을 1800 mL 로 만들어 가티플록사신 함유 용액을 제조하였다. 가티플록사신 함유 용액 (90 mL) 을 측정하고, pH 를 6 으로 조절한 다음, 여기에 정제수를 첨가해 총 용량을 100 mL 로 만들었다. 생성 용액을 막 여과기 (0.22 ㎛) 로 여과 멸균하고, 이의 5 mL 분취량을 폴리프로필렌 (PP) 용기 및 폴리에틸렌 (PE) 용기에 충전하였다 (제형 1). 또한, 90 mL 분취량을 측정하고, 표 5 에 나타낸 제형 2 내지 13 을 수득하도록 첨가제를 첨가한 다음, 혼합물을 용해하였다. 생성 용액을 pH 6 으로 조절하고, 정제수를 첨가하여 총 용량을 100 mL 로 만들고, 막 여과기 (0.22 ㎛) 로 멸균 여과하였다. 이의 5 ml 분취량을 폴리프로필렌 용기 및 폴리에틸렌 용기 각각에 충전하였다 (제형 2 내지 13).
[표 5]
잔탄 검으로서, Echogum T (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 제작) 를 이용했다.
(시험 절차)
(1) 저온 (4℃) 보존 시험
각 제형의 가티플록사신-함유 점안제 각각의 4 가지 샘플을 4℃ 에서 4 주간 보존하고, 샘플의 성상을 시각적으로 관찰했다. 하기의 기준에 준거하여, 침전물 형성을 판정하고, 불용성 이물질의 형성 및 성상 변화가 관찰된 샘플 (+) 의 수를 세었다.
(2) 동결 및 융해 시험
각 제형의 가티플록사신-함유 점안제 각각의 3 가지 샘플을 -30℃ 에서 동결했다. 이어서, 샘플을 25℃ 에서 보존하여 샘플을 융해시켰다. 이러한 동결-융해 절차를 10 회 반복하고, 샘플이 완전히 융해된 것을 확인한 후, 성상을 시각적으로 관찰했다. 하기의 기준에 따라, 침전물 형성을 판정하고, 불용성 이물질의 형성 및 성상 변화가 관찰된 샘플 (+) 의 수를 세었다.
(침전물 형성의 판단)
-: 불용성 이물질 및 특성 변화가 관찰되지 않았음.
+: 불용성 이물질 및 특성 변화가 검출되었음.
(결과)
저온 (4℃) 보존 시험의 결과를 표 6 에 나타낸다.
[표 6]
표 7 은 동결 및 융해 시험의 결과를 나타낸다.
[표 7]
상기 결과에서 보듯이, 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민 및 메틸 파라히드록시벤조에이트를 가티플록사신-함유 점안제에 첨가함으로써, 수성액 제제의 저온 (4℃) 에서의 보존 및 동결과 융해시에 침전 형성을 억제할 수 있다는 점을 알았다.
본원상기에서 기술한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 가티플록사신의 용해성을 증대시킬 수 있음으로써, 중성 pH 영역에서 맑고 눈에 자극이 덜한 고농도의 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 함유하는 수성액 제제 제공이 가능하다. 나아가, 상기 수성액 제제의 저온에서의 보존 동안 및 동결 및 융해시에 침전물 형성은 억제될 수 있다.
Claims (7)
- 가티플록사신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 0.65 내지 2 w/v%, 및 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분 중 적어도 하나를 적어도 0.5 w/v% 포함하는 수성액 제제로서, 이때 이의 pH 는 5.8 내지 6.9 인 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 제제가 적어도 0.2 w/v% 의 염화나트륨을 추가로 포함하는 수성액 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제제가 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민 및 메틸 파라히드록시벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 추가로 포함하는 수성액 제제.
- 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 포함하는 수성액 제제에서 가티플록사신의 용해성을 증대시키는 방법으로서, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분의 적어도 0.5 w/v% 를 상기 수성액 제제에 혼입하고 상기 제제의 pH 를 5.8 내지 6.9 로 조절하는 것을 포함하는 방법.
- 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 0.65 내지 2 w/v% 포함하는 수성액 제제의 동결과 융해 동안 침전물의 형성을 억제하는 방법으로서, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분의 적어도 0.5 w/v% 및 염화나트륨의 적어도 0.2 w/v% 를 상기 수성액 제제에 혼입하고, 제제의 pH 를 5.8 내지 6.9 로 조절하는 것을 포함하는 방법.
- 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 0.65 내지 2 w/v%, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분의 적어도 0.5 w/v%, 및 염화나트륨의 적어도 0.2 w/v% 를 포함하며, pH 는 5.8 내지 6.9 인 수성액 제제의 동결과 융해시 및 저온에서의 보존 동안에 침전물 형성을 억제하는 방법으로서, 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민 및 메틸 파라히드록시벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 수성액 제제에 혼입하는 것을 포함하는 방법.
- 가티플록사신 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 0.65 내지 2 w/v% 포함하는 수성액 제제의 제조 방법으로서, 인산, 말론산, 니코틴아미드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 적어도 0.5 w/v% 혼입하고, 이 제제의 pH 를 5.8 ~ 6.9 로 조절하는 것을 포함하는 방법.
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