CN102046173A - 含加替沙星的水性液体、其制备方法和防止该水性液体在低温储存期间或该水性液体在冷冻/解冻后形成沉淀的方法 - Google Patents
含加替沙星的水性液体、其制备方法和防止该水性液体在低温储存期间或该水性液体在冷冻/解冻后形成沉淀的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102046173A CN102046173A CN2009801211933A CN200980121193A CN102046173A CN 102046173 A CN102046173 A CN 102046173A CN 2009801211933 A CN2009801211933 A CN 2009801211933A CN 200980121193 A CN200980121193 A CN 200980121193A CN 102046173 A CN102046173 A CN 102046173A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aqueous liquid
- gatifloxacin
- liquid preparation
- preparation
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 78
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 230000008014 freezing Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 238000007710 freezing Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000010257 thawing Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 title abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 84
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 19
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 11
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 9
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N (3R,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound CC1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 abstract description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N ethene;sodium Chemical group [Na].C=C BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 7
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 7
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 7
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PLZNPHDJGFDNRM-UHFFFAOYSA-M O.[Na+].[O-][PH2]=O Chemical compound O.[Na+].[O-][PH2]=O PLZNPHDJGFDNRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical group OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 231100000478 corneal permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WLNXUYIIBVRGBH-UHFFFAOYSA-N potassium;propanedioic acid Chemical compound [K].OC(=O)CC(O)=O WLNXUYIIBVRGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
公开了包含0.65至2w/v％以游离加替沙星含量计的加替沙星、其药理学上可接受盐或加替沙星水合物或药理学上可接受盐以及至少0.5w/v％至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺或其盐的成分，pH值为5.8至6.9的水性液体。该水性液体中加替沙星溶解度增加。当将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺和甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入至该水性液体中，在该水性液体低温储存或该水性液体冷冻/解冻期间该水性液体中沉淀的形成可被防止。
Description
发明背景
技术领域
本发明涉及含加替沙星水性液体制剂、其制备和抑制该水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时沉淀形成的方法。
背景技术
加替沙星为新合成的喹诺酮抗微生物剂并显示出对于革兰氏阳性细菌、厌氧细菌和支原体的强抗微生物活性，更不用说革兰氏阴性细菌，并在眼科领域作为治疗细菌性结膜炎的眼药水上市。已知加替沙星的溶解度取决于pH且生理pH附近的溶解度非常低。
美国专利第6,333,045号公开了作为增强药物角膜渗透性技术的药物溶解度增加及晶体沉淀抑制、以小于0.5w/v％加替沙星的相对低浓度含加替沙星或其盐的水性液体制剂和低浓度乙二胺四乙酸钠。
另外，有出版物报道乙二胺四乙酸钠的使用引起眼睛刺激问题例如在滴注期间对角膜等的刺激(Pharmaceutical Research，15，8：1275-1279，1998；Drugs and the Pharmaceutical Sciences，58，Ophthalmic Drug Delivery Systems：188)。
JP 10-7568 A公开了具有增加的吡啶酮羧酸溶解度的水性组合物，其中将钙盐和聚乙烯吡咯烷酮加入吡啶酮羧酸或其盐并调节pH6.0至8.5，并且还公开了通过另外添加甘油或硼酸至该水性组合物中使吡啶酮羧酸溶解度进一步增加。
JP 8-193024 A公开了眼药水组合物，其中包含作为活性成分的诺氟沙星和至少两种酸性物质(其中一种为硼酸)，其pH在4.0至6.0范围间。
JP 2002-2825 A公开了喹诺酮抗生素的液体制剂，其中该喹诺酮抗生素溶于至少一种磷酸盐溶液以调节pH为5.5至7.5，并调节渗透压力比为0.85至1.20。
上述文件的公开通过引用结合至本文。
发明概述
本发明的一个目的是增加加替沙星的溶解度，由此提供包含高浓度加替沙星水性液体制剂，该制剂更少刺激眼睛且在中性pH区域清澈。
本发明另一个目的是提供生产此种水性液体制剂的方法。
本发明的还另一目的是抑制含高浓度加替沙星的水性液体制剂在较低温度储存期间及在冷冻和解冻时沉淀的形成。
本发明的这些和其他目的及优势对于那些本领域技术人员将因以下描述变得明显。
意即，本发明涉及：
(1)水性液体制剂，包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物和至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分，其中其pH为5.8至6.9；
(2)上述(1)中水性液体制剂，其中该制剂还包含至少0.2w/v％氯化钠；
(3)上述(1)或(2)的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分；
(4)提高在包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中加替沙星溶解度的方法，该方法包括将至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分加入至该水性液体制剂中并调节该制剂pH为5.8至6.9；
(5)抑制包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂在冷冻和解冻期间形成沉淀的方法，该方法包括将至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0.2w/v％氯化钠加入至该水性液体制剂中，并调节该制剂pH为5.8至6.9；
(6)抑制包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0.2w/v％氯化钠的水性液体制剂(该制剂pH为5.8至6.9)在低温储存期间和冷冻和解冻时沉淀形成的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入至该水性液体制剂中；和
(7)生产包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂的方法，该方法包括加入至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及盐的成分并调节该制剂的pH为5.8至6.9。
根据本发明，加替沙星的溶解度可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分加入至包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来提高，由此使得可能提供包含高浓度加替沙星的水性液体制剂，该制剂对眼睛更少刺激且在中性pH区域清澈。
此外，根据本发明，加替沙星溶解度可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分加入至包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来提高，由此使得可能提供包含高浓度加替沙星的水性液体制剂，该制剂对眼睛更少刺激且在中性pH区域清澈，不添加乙二胺四乙酸钠。此外，根据本发明，加替沙星溶解度增加可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和少量乙二胺四乙酸钠加入至包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来促进，由此使得可能提供包含高浓度加替沙星的水性液体制剂，该制剂对眼睛更少刺激且在中性pH区域清澈。
此外，根据本发明，在冷冻和解冻期间包含加替沙星的水性液体制剂中沉淀的形成可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和氯化钠加入至包含加替沙星的水性液体制剂中来抑制。
此外，根据本发明，在冷冻和解冻期间包含加替沙星的水性液体制剂中沉淀的形成可通过加入至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和氯化钠，添加或不添加少量乙二胺四乙酸钠来抑制。
此外，根据本发明，在冷冻和解冻期间包含加替沙星的水性液体制剂中形成沉淀的抑制可通过加入至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和氯化钠并添加少量乙二胺四乙酸钠来促进。
此外，根据本发明，在低温储存期间及在冷冻和解冻时包含加替沙星的水性液体制剂中沉淀的形成可通过将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入至包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、至少0.5w/v％至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的物质和至少0.2w/v％氯化钠的水性液体制剂(该制剂pH为5.8至6.9)抑制。
优选实施方案详述
加替沙星的化学名称为(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
加替沙星药理学可接受盐的实例包括与无机酸(例如盐酸、硫酸及磷酸)的盐、与有机酸(例如甲磺酸、乳酸、草酸及乙酸)的盐或钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂、银或其类似物的盐。水合物的实例包括2/5、1/2、3/2、5水合物等。考虑到制剂的稳定性(溶解度、沉淀抑制)，在该液体制剂中待加入的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的量为0.65至2w/v％，优选0.7至1.5w/v％，更优选0.7至1.1w/v％，以游离加替沙星计。
磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的实例包括磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、丙二酸、丙二酸钠、丙二酸钾、烟酰胺等。另外，也可使用其水合物。这些以一种或两种或多种的组合来使用。当用来增加加替沙星在水性液体制剂中的溶解度时，待加入的磷酸、丙二酸或烟酰胺或其盐的量为至少0.5w/v％，优选0.6至3w/v％，更优选0.7至2.2w/v％，特别优选0.7至1.2w/v％。
在该液体制剂中待加入氯化钠的量为至少0.2w/v％，优选0.2至1.8w/v％，更优选0.2至1w/v％。
该水性液体制剂的pH为通常5.8至6.9，优选5.9至6.6。
烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐可被单独或组合其两种或多种使用。甲基对羟基苯甲酸酯的盐实例包括钠盐、钾盐等。当被用来抑制在该水性液体制剂低温储存期间及冷冻和解冻时沉淀形成时，待加入的这些的量为至少0.01w/v％，优选0.02至3w/v％，更优选0.05至1w/v％。
如有需要，等张化(isotonizing)剂(氯化钾、硼酸、甘油、丙二醇、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖等)、防腐剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、葡糖酸氯己定、氯代丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸酯等)、粘性剂(甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、透明质酸钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、pH调节剂(盐酸、氢氧化钠、乙酸、磷酸等)、稳定剂(乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等)等可被适当地添加至本发明的水性液体制剂中。加入乙二胺四乙酸钠时，它被优选以0.01至0.1w/v％的量添加。
本发明的水性液体制剂可通过本领域已知的技术生产，例如所需的成分以适合眼局部给药的形式分散和溶解，优选眼药水。
本发明中，“较低温”指大约4℃的温度，优选4℃±1℃。
下文中，以下测试实施例和实施例进一步详细解释本发明，但不应理解为限制其范围。
测试实施例1：加替沙星溶解度测试
(测试程序)
根据表1所示配方，制备了含指定量的每种添加剂的加替沙星饱和溶液。包含磷酸二氢钠、硼酸或丙二酸的溶液用盐酸和氢氧化钠调节至pH6.5，然后在室温搅拌3小时。含烟酰胺的溶液用盐酸和氢氧化钠调节至6.0，装入玻璃安瓿瓶中并在室温震荡2天。作为对照，制备不含添加剂的加替沙星饱和溶液，其pH用盐酸和氢氧化钠调节至6.5，并在室温搅拌3小时。每种溶液通过膜滤器(0.45μm)过滤，并且该滤液(1mL)被精确量度然后向其中加入稀释剂以使其体积精确达到50mL。所得溶液(3mL)被精确量度，内标溶液(3mL)精确添加至其中，并且向其中加入稀释剂使其体积精确达到20mL以制备样品溶液。样品溶液(20μL)中加替沙星的浓度在如下HPLC条件下测量。溶解度按加替沙星3/2水合物转换。
(HPLC测量条件)
检测器：紫外吸光测定计(测量波长：280nm)
柱：Inertsil ODS-25mm，4.6mmφ×150mm，GL Sciences Inc.
柱温度：40℃
流动相：使乙腈(180mL)、水(810mL)和三乙胺(10mL)混合，并用磷酸调节pH至4.5。
流速：0.8mL/min
注射量：20μL
内标溶液：甲基对氨基苯甲酸酯的流动相溶液(1→10000)
稀释剂：乙腈、水和磷酸的混合物(200∶800∶0.8)
(结果)
结果如表1所示。
表1
如表1所示，加替沙星的溶解度通过加入至少0.5w/v％磷酸二氢钠、丙二酸和烟酰胺的每一种来增加。另一方面，当硼酸以1％加入时溶解度仅为约0.6w/v％。
测试实施例2：氯化钠对抑制在冷冻和解冻时形成沉淀的效果
(测试程序)
根据表2所示配方，实施例1和对比实施例1至3的包含加替沙星的水性液体制剂通过常规方法制备。将每种水性液体制剂装进玻璃安瓿瓶并于-30℃储存于冰箱中。该冷冻水性液体制剂于室温解冻。对其中形成沉淀的制剂剧烈震荡。这些冷冻和解冻的操作重复10次，并且对其性质进行视觉观察。按照如下标准，判断是否存在沉淀的形成。
(沉淀形成的判断)
-：未观察到外来不溶物和性质改变。
++：外来不溶物明显生成。
表2
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 |
| 沉淀形成 | - | ++ | ++ | ++ |
实施例1中加入了磷酸二氢钠和氯化钠，在含加替沙星水性液体制剂冷冻和解冻时沉淀的形成被抑制。另一方面，对比实施例1中加入了氯化钠，其中抑制冷冻和解冻时形成沉淀的效果未被观察到。此外，在对比实施例2中(其中硼酸作为缓冲剂加入)和对比实施例3(其中柠檬酸钠被加入)中，即使添加氯化钠也未观察到抑制冷冻和解冻时形成沉淀的效果。
测试实施例3：pH对于抑制冷冻和解冻时形成沉淀的效果
(测试程序)
根据表3所示配方，实施例2和3和对比实施例4和5的包含加替沙星的水性液体制剂通过常规方法制备。将每种水性液体制剂装进玻璃安瓿瓶并于-30℃储存于冰箱中。该冷冻水性液体制剂于室温解冻。对其中形成沉淀的制剂剧烈震荡。这些冷冻和解冻的操作重复10次，并且对其性质进行视觉观察。按照如下标准，判断是否存在沉淀的形成。
(沉淀形成的判断)
-：未观察到外来不溶物和性质改变。
++：外来不溶物明显生成。
表3
| 氯化钠 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 盐酸/氢氧化钠 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 6.0 | 6.5 | 7.0 | 6.5 |
| 沉淀形成 | - | - | ++ | ++ |
冷冻和解冻时含加替沙星的水性液体制剂中沉淀的形成通过将二水合磷酸二氢钠加入至该含加替沙星的水性液体制剂中并调节其pH至低于7来抑制。另一方面，在pH调节至7的情况(对比实施例4)和加入柠檬酸钠而不是二水合磷酸二氢钠的情况(对比实施例5)，在冷冻和解冻时外来不溶物明显生成。
制备实施例
根据表4所示配方，含加替沙星的眼药水通过常规方法制备。
表4
| pH | 6.0 | 6.5 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
测试实施例4：低温储存测试和冷冻和解冻测试
(测试配方的制备)
将黄原胶(6.25g)缓慢加入25℃纯化水(2500mL)中并搅拌。将该溶液加热至80℃并搅拌5小时，且每隔1小时补充蒸发掉的水。伴随加热的搅拌完成后，使该溶液在室温冷却。当溶液温度为30℃或以下时，添加水使总体积达到2500mL。将溶液通过膜滤器(5μm)过滤以得到0.25％黄原胶溶液。将氯化钠(11g)、二水合磷酸二氢钠(16g)、3/2水合加替沙星(15g)和0.5％乙二胺四乙酸钠液体(40mL)加入至该0.25％黄原胶溶液(1600mL)并溶解。加入0.2％苯扎氯铵溶液(50mL)并溶解。加入纯化水使总体积达到1800mL以制备含加替沙星的溶液。含加替沙星的溶液(90mL)被量取，pH调节至6，然后将纯化水加入其中以使总体积达到100mL。所得溶液用膜滤器(0.22μm)进行过滤除菌，并且将其5mL等分部分装入聚丙烯(PE)容器和聚乙烯(PP)容器(配方1)。另外，90mL等分部分被量取，加入添加剂并溶解以得到表5中所示配方2至13，然后溶解该混合物。所得溶液被调节至pH6，通过添加纯化水使总体积达到100mL，然后用膜滤器(0.22μm)进行无菌过滤。将其5mL等分部分分别装入聚丙烯容器和聚乙烯容器中(配方2至13)。
表5
| 成分和量(w/v％) | 配方1 | 配方2 | 配方3 | 配方4 | 配方5 |
| 3/2水合加替沙星 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 |
| 二水合磷酸二氢钠 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 黄原胶 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 氯化钠 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 苯扎氯铵 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 谷氨酸钠 | - | 0.1 | - | - | - |
| 烟酰胺 | - | - | 1 | - | - |
| 咖啡因 | - | - | - | 1 | - |
| 甲基葡糖胺 | - | - | - | - | 1 |
| 盐酸 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
表5(续)
| 成分和量(w/v％) | 配方6 | 配方7 | 配方8 | 配方9 | 配方10 |
| 3/2水合加替沙星 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 |
| 二水合磷酸二氢钠 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 黄原胶 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 氯化钠 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 苯扎氯铵 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 泰洛沙泊(Tyloxapol) | 0.1 | - | - | - | - |
| 聚山梨醇酯80 | - | 0.1 | - | - | - |
| 氯化镁 | - | - | 1 | - | - |
| 氨丁三醇(Tromethamine) | - | - | - | 1 | - |
| 丙二醇 | - | - | - | - | 1 |
| 盐酸 | 适量 | 适量 | - | 适量 | 适量 |
| 氢氧化钠 | - | - | 适量 | - | - |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
表5(续)
| 成分和量(w/v％) | 配方11 | 配方12 | 配方13 |
| 3/2水合加替沙星 | 0.75 | 0.75 | 0.75 |
| 二水合磷酸二氢钠 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 黄原胶 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 氯化钠 | 0.55 | 0.55 | 0.55 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 苯扎氯铵 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 甲基对羟基苯甲酸酯 | 0.05 | - | - |
| 丙基对羟基苯甲酸酯 | - | 0.02 | - |
| 聚维酮(Povidone)K-30 | - | - | 1 |
| 盐酸 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 6 | 6 | 6 |
对于黄原胶，使用Echogum T(Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.生产)。
(测试程序)
(1)低温(4℃)储存测试
每种相应配方的含加替沙星眼药水的四个样品于4℃储存4周并且对样品的性状进行视觉观察。按照如下标准判断沉淀的形成且其中观察到外来不溶物的形成和性状变化的(+)样品数量被计数。
(2)冷冻和解冻测试
每种相应配方的含加替沙星眼药水的三个样品于-30℃冷冻。然后该样品储存于25℃使该样品解冻。这些冷冻-解冻程序重复十次并且在确定样品完全解冻后其性状被视觉观察。按照如下标准判断沉淀的形成且其中观察到外来不溶物的形成和性状变化的(+)样品数量被计数。
(沉淀形成的判断)
-：未观察到外来不溶物和性质改变。
+：检测到外来不溶物和性质改变。
(结果)
低温(4℃)储存测试的结果如表6所示。
表6
表7显示冷冻和解冻测试的结果。
表7
如以上结果所示，已发现该水性液体制剂在较低温度(4℃)储存期间和在冷冻和解冻时沉淀的形成可通过向含加替沙星的眼药水中添加烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺和甲基对羟基苯甲酸酯来抑制。
如上所述，根据本发明，加替沙星的溶解度可被提高由此使得能够提供包含高浓度加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂，该制剂对眼睛有更少刺激且在中性pH区域清澈。另外，该水性液体制剂在较低温度储存期间和在冷冻和解冻时沉淀的形成可被抑制。
Claims (7)
1.包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物和至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分的水性液体制剂，其中其pH为5.8至6.9。
2.权利要求1的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少0.2w/v％氯化钠。
3.权利要求1或2的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺和甲基对羟基苯甲酸酯的成分。
4.一种提高加替沙星在含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中溶解度的方法，该方法包括将至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分加入至该水性液体制剂中并调节该制剂pH为5.8至6.9。
5.一种抑制在包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂冷冻和解冻期间沉淀形成的方法，该方法包括将至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0.2w/v％氯化钠加入至该水性液体制剂中并调节该制剂pH为5.8至6.9。
6.一种抑制包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0.2w/v％氯化钠的pH为5.8至6.9的水性液体制剂在低温储存期间和冷冻和解冻时沉淀形成的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺和甲基对羟基苯甲酸酯的成分加入至该水性液体制剂中。
7.一种生产包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂的方法，该方法包括加入至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及盐的成分并调节该制剂的pH为5.8至6.9。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4119508P | 2008-03-31 | 2008-03-31 | |
| US61/041195 | 2008-03-31 | ||
| PCT/JP2009/056473 WO2009123098A1 (ja) | 2008-03-31 | 2009-03-30 | ガチフロキサシン含有水性液剤、その製造方法、および、該水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制する方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102046173A true CN102046173A (zh) | 2011-05-04 |
| CN102046173B CN102046173B (zh) | 2013-03-27 |
Family
ID=41118204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801211933A Expired - Fee Related CN102046173B (zh) | 2008-03-31 | 2009-03-30 | 含加替沙星的水性液体、其制备和防止形成沉淀的方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090247752A1 (zh) |
| EP (1) | EP2260848A4 (zh) |
| JP (1) | JP5535900B2 (zh) |
| KR (1) | KR20110002840A (zh) |
| CN (1) | CN102046173B (zh) |
| BR (1) | BRPI0909852A2 (zh) |
| CA (1) | CA2718641A1 (zh) |
| MX (1) | MX2010010686A (zh) |
| WO (1) | WO2009123098A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA92423C2 (ru) * | 2009-07-24 | 2010-10-25 | Анатолій Альбертович Кузьмін | Антибактериальная композиция |
| CN104918927B (zh) * | 2012-10-12 | 2018-09-07 | 莱雅公司 | 含有至少一种水溶助长剂和至少一种活性化合物的化妆品组合物 |
| US9072919B2 (en) * | 2012-10-12 | 2015-07-07 | L'oreal S.A. | Synergistic antioxidant cosmetic compositions containing at least one of baicalin and taxifolin, at least one of caffeine and nicotinamide, at least one of vitamin C and resveratrol and ferulic acid |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08193024A (ja) | 1995-01-17 | 1996-07-30 | Ikeda Mohandou:Kk | 点眼剤組成物 |
| JP3424038B2 (ja) | 1996-06-17 | 2003-07-07 | 株式会社日本点眼薬研究所 | 合成抗菌剤水性組成物 |
| JP5138128B2 (ja) | 1998-08-21 | 2013-02-06 | 千寿製薬株式会社 | 水性液剤 |
| CA2386822A1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Alcon, Inc. | Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug and xanthan gum |
| JP3648132B2 (ja) | 2000-06-19 | 2005-05-18 | 大正薬品工業株式会社 | キノロン系抗菌薬液体製剤及びその包装体 |
| EP1627637A1 (en) * | 2003-05-23 | 2006-02-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic solution containing quinolone antimicrobial compound |
| US20050009836A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-01-13 | Laskar Paul A. | Ophthalmic composition containing quinolones and method of use |
| JPWO2008044734A1 (ja) * | 2006-10-12 | 2010-02-18 | 杏林製薬株式会社 | ガチフロキサシン含有水性液剤 |
-
2009
- 2009-03-30 CN CN2009801211933A patent/CN102046173B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-30 KR KR1020107021623A patent/KR20110002840A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-30 EP EP09728694A patent/EP2260848A4/en not_active Withdrawn
- 2009-03-30 WO PCT/JP2009/056473 patent/WO2009123098A1/ja active Application Filing
- 2009-03-30 MX MX2010010686A patent/MX2010010686A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-30 BR BRPI0909852A patent/BRPI0909852A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-03-30 JP JP2010505894A patent/JP5535900B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-30 CA CA2718641A patent/CA2718641A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-31 US US12/415,201 patent/US20090247752A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2009123098A1 (ja) | 2011-07-28 |
| US20090247752A1 (en) | 2009-10-01 |
| KR20110002840A (ko) | 2011-01-10 |
| EP2260848A1 (en) | 2010-12-15 |
| WO2009123098A1 (ja) | 2009-10-08 |
| JP5535900B2 (ja) | 2014-07-02 |
| MX2010010686A (es) | 2011-02-23 |
| CA2718641A1 (en) | 2009-10-08 |
| BRPI0909852A2 (pt) | 2015-10-06 |
| EP2260848A4 (en) | 2013-02-13 |
| CN102046173B (zh) | 2013-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5138128B2 (ja) | 水性液剤 | |
| WO2008044734A1 (fr) | Préparation liquide aqueuse comprenant de la gatifloxacine | |
| CN102046173B (zh) | 含加替沙星的水性液体、其制备和防止形成沉淀的方法 | |
| CN102083434B (zh) | 含加替沙星的水性液体 | |
| CN103079595B (zh) | 滴眼用水性组合物 | |
| KR20170080666A (ko) | 안과용 수성 조성물 | |
| CN101547695B (zh) | 具有改进的加替沙星眼内渗透性的含水液体制剂 | |
| KR20100014858A (ko) | 국소 비강 투여용 올로파타딘 제제 | |
| JPH03109326A (ja) | フレロキサシン点眼液 | |
| CN112351777B (zh) | 外用组合物 | |
| CN103228283A (zh) | 含有二氟泼尼酯和托普霉素的水包油型乳状液组合物 | |
| CN100453068C (zh) | 含乳酸卡德沙星的注射剂 | |
| WO2009027762A2 (en) | Liquid dosage forms of fluoroquinolone antibiotics or salt thereof for ophthalmic, otic and nasal administration | |
| CN104586768A (zh) | 一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法 | |
| CN102988280B (zh) | 一种加雷沙星滴眼剂 | |
| CN1321997C (zh) | 一种稳定的噻丁啶喹啉羧酸盐在制备抗感染药物中的应用 | |
| JPH0311016A (ja) | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の水性製剤 | |
| CN101234116B (zh) | 含乳酸卡德沙星的粉针注射剂 | |
| CN103228280A (zh) | 包含瑞伐拉赞或其盐的可注射液体组合物 | |
| MXPA00003859A (en) | Aqueous liquid preparations | |
| CN112739709A (zh) | 含有多肽类化合物的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| JP2005255688A (ja) | 点眼剤 | |
| CN101234115A (zh) | 含乳酸卡德沙星的水针注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130327 Termination date: 20180330 |