CN103228280A - 包含瑞伐拉赞或其盐的可注射液体组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用液体组合物,其利用某种表面活性剂或某种表面活性剂组合使治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐以胶束或混合胶束的形态溶解于水介质中;一种制备所述组合物的方法;以及一种通过干燥所述注射用液体组合物而获得的注射用干粉。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含瑞伐拉赞或其盐的可注射液体组合物、制备所述组合物的方法以及注射用干粉。具体而言,本发明涉及一种注射用液体组合物,其中,利用某种(些)表面活性剂使瑞伐拉赞或其盐以胶束或混合胶束的形态溶解于水介质中;以及制备所述组合物的方法。此外,本发明还涉及一种通过干燥所述注射用液体组合物而获得的注射用干粉。
背景技术
化学名为5,6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶的瑞伐拉赞如下式1所示。瑞伐拉赞可以以酸加成盐的形式使用,包括如HCl盐(参见第WO1996/05177号国际公布)。
式1
瑞伐拉赞或其盐与存在于胃壁细胞中的质子泵的H+/K+交换位点(H+/K+ATP酶)可逆地结合,从而竞争性地抑制H+向胃腔中的分泌。瑞伐拉赞或其盐还与H+/K+ATP酶的特异性位点结合,由此抑制H+的输送并抑制酸向胃腔的分泌,这导致胃内pH值的增加。与不可逆的质子泵抑制剂如奥美拉唑不同,瑞伐拉赞或其盐不依赖于胃内药物的酸激活或质子泵的分泌状态。因此,基于与不可逆的质子泵抑制剂如奥美拉唑不同的机制,瑞伐拉赞或其盐被归类为酸泵拮抗剂(APA)。
瑞伐拉赞具有极低的水溶性,即低于0.2mg/mL,并且,由于如此低的溶解度,其在胃肠道中的释放度较低。因此,口服瑞伐拉赞时,其吸收率也是相对较低的。瑞伐拉赞同样具有较强的粘附和凝集特性。为解决这些问题,WO2008/078922公开了一种含有固体分散体的口服药物组合物,其中瑞伐拉赞颗粒用水溶性聚合物、水溶性糖、表面活性剂或其混合物进行了表面改性。
与此同时,为将瑞伐拉赞制成非肠道的液态剂型(如注射液),瑞伐拉赞应完全溶解于诸如注射用水的水介质中。特别是,治疗有效量(至少10mg)的瑞伐拉赞应完全溶解于水介质中,并且长时间没有任何物理或物理化学变化。但是,当按照WO2008/078922、利用固体分散体将瑞伐拉赞制成注射形式时,随着时间的流逝,瑞伐拉赞开始在水介质中沉淀。而且,由于额外进行固体分散体的制备工序,制备可注射剂型的相关成本有所增加。
发明内容
技术问题
本发明提供了一种通过将瑞伐拉赞或其盐完全溶解于水介质中而获得的稳定的注射剂,其过程易于实施且避免了复杂工序(例如:诸如制备固体分散体的工序);以及一种制备所述注射剂的方法。此外,本发明还提供了一种注射用干粉,其在向个体用药前可还原成注射液。
因此,本发明的一个目的是提供一种注射用液体组合物,其中治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐为完全溶解的。
本发明的另一个目的是提供一种制备所述注射用液体组合物的方法。
本发明的又一个目的是提供一种通过干燥所述注射用液体组合物而获得的注射用干粉。
技术方案
根据本发明的一个方面,提供了一种注射用液体组合物,包含治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐;以及选自下组的表面活性剂:于水介质中的聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯和山梨醇酐酯;其中,所述瑞伐拉赞或其盐以及所述表面活性剂以胶束的形态溶解于所述水介质中。
根据本发明的另一个方面,提供了一种注射用液体组合物,包含治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐;选自下组的表面活性剂:聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯;以及选自下组的一种或多种助表面活性剂:于水介质中的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇和山梨醇酐酯;其中,所述瑞伐拉赞或其盐、所述表面活性剂以及所述助表面活性剂以混合胶束的形态溶解于所述水介质中。
根据本发明的又一个方面,提供了一种制备含有胶束或混合胶束形态的治疗有效量瑞伐拉赞或其盐的注射用液体组合物的方法。
根据本发明的又一个方面,提供了一种通过干燥所述注射用液体组合物而获得的注射用干粉。
有益效果
本发明发现,通过使用某种表面活性剂或某种表面活性剂组合将瑞伐拉赞或其盐制成胶束或混合胶束的形态,可完全溶解水溶性极低的瑞伐拉赞或其盐。此外,本发明还发现,所得制剂具有出色的长期稳定性,不发生任何物理或物理化学变化(如沉淀)。因此,本发明的组合物可有效应用于注射液。而且,本发明的注射用液体组合物不需要实施复杂工序(例如:诸如制备固体分散体的工序),所以其易于制备。
具体实施方式
本发明提供了一种注射用液体组合物,其中,利用某种表面活性剂或某种表面活性剂组合,使瑞伐拉赞或其盐以胶束或混合胶束的形态溶解于水介质中。
对于包含水溶性极低的瑞伐拉赞或其盐的可注射液体制剂,本发明人尝试了多方面研究。其中,通过使用多种表面活性剂或其组合,我们设计了多种形态的胶束或混合胶束作为有效溶解瑞伐拉赞或其盐的系统。令人惊奇地发现,当使用某种表面活性剂或某种表面活性剂组合时,瑞伐拉赞或其盐形成了胶束或混合胶束形态从而存在于稳定溶液中。特别是,还发现所得的胶束或混合胶束形态的注射用液体组合物具有出色的长期稳定性,不发生任何物理或物理化学变化(如沉淀)。
本发明中,瑞伐拉赞盐可以为酸加成盐,包括瑞伐拉赞盐酸盐、瑞伐拉赞硫酸盐、瑞伐拉赞磷酸盐、瑞伐拉赞硝酸盐、瑞伐拉赞樟脑磺酸盐(即瑞伐拉赞右旋樟脑磺酸盐(camsylate))、瑞伐拉赞硫氰酸盐等等。优选地,瑞伐拉赞盐为瑞伐拉赞盐酸盐。
根据一种实施方案,提供了一种胶束形态的注射用液体组合物。也就是说,本发明提供了一种注射用液体组合物,包含治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐及某种表面活性剂,其中,瑞伐拉赞或其盐及表面活性剂以胶束形态溶解于水介质中。
在胶束形态的注射用液体组合物中,表面活性剂可选自下组:聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油[例如,CremophorTM EL(聚氧乙烯35蓖麻油)、CremophorTM ELP(聚氧乙烯35蓖麻油,纯化)、CremophorTM RH40(聚氧乙烯40蓖麻油)、CremophorTM RH60(聚氧乙烯60蓖麻油)等]、聚氧乙烯烷基醚[例如,CremophorTM A25(聚乙二醇25十六-十八醇醚)等]、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯[例如,SolutolTM HS15(聚乙二醇15羟基硬脂酸酯)等]、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯[例如,TweenTM80(聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯)、CrilletTM1(聚氧乙烯20山梨醇酐单月桂酸酯)、CrilletTM4(聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯)等]、以及山梨醇酐酯[例如,CrillTM3(山梨醇酐单硬脂酸酯)、CrillTM4(山梨醇酐单油酸酯)、CrillTM36(山梨醇酐三硬脂酸酯)、CrillTM43(山梨醇酐倍半油酸酯)、CrillTM45(山梨醇酐三油酸酯)等]。其中,可优选使用聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚或聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
在胶束形态的注射用液体组合物中,基于100重量份的瑞伐拉赞,存在的表面活性剂的量为800~2800重量份。
根据另一种实施方案,提供了一种混合胶束形态的注射用液体组合物。也就是说,本发明提供了一种注射用液体组合物,包含治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐、某种表面活性剂及某种助表面活性剂,其中,瑞伐拉赞或其盐、表面活性剂及助表面活性剂以混合胶束的形态溶解于水介质中。
在混合胶束形态的注射用液体组合物中,表面活性剂可选自下组:聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。并且,助表面活性剂可选自下组中的一种或多种:聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物[例如,PoloxamerTM407、PoloxamerTM188等]、聚乙二醇[例如,LutrolTM E400(聚乙二醇400)等]以及山梨醇酐酯。优选地,表面活性剂可以为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯,助表面活性剂可以为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或聚乙二醇。
在混合胶束形态的注射用液体组合物中,基于100重量份的瑞伐拉赞,存在的表面活性剂的量为800~2600重量份;基于100重量份的瑞伐拉赞,存在的助表面活性剂的量为20~500重量份。优选地,基于100重量份的瑞伐拉赞,存在的表面活性剂的量按1400~2000重量份;基于100重量份的瑞伐拉赞,存在的助表面活性剂的量为40~250重量份。
在胶束或混合胶束形态的注射用液体组合物中,水介质可以为通常用于注射液的无菌水,例如注射用水。优选地,水介质可以为注射用水和乙醇的混合溶液。据发现,注射用水和乙醇的混合溶液可以更有效地增加瑞伐拉赞在所述胶束或混合胶束形态的注射用液体组合物中的溶解度,从而显示出更加出色的长期稳定性,没有任何沉淀。所述混合溶液可以为浓度为15~35wt%的乙醇溶液。
本发明在其范围内还包括,一种制备胶束或混合胶束形态的注射用液体组合物的方法。所述注射用液体组合物可通过如下步骤制备:将表面活性剂或表面活性剂的组合(即表面活性剂和助表面活性剂)熔化;将瑞伐拉赞或其盐与所得熔化物混合;然后向混合物中加入水介质,接着冷却至室温。同样,所述注射用液体组合物还可通过如下步骤制备:将瑞伐拉赞或其盐和表面活性剂或表面活性剂的组合(即表面活性剂和助表面活性剂)在高温下溶于水介质中;然后冷却至室温。
根据一种实施方案,提供了一种制备瑞伐拉赞或其盐与表面活性剂以胶束形态溶解于水介质中的注射用液体组合物的方法,所述方法包括:(a)将选自下组的表面活性剂熔化:聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯及山梨醇酐酯;(b)将治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐与步骤(a)所得熔化物进行混合;以及(c)向步骤(b)所得混合物中加入水介质,然后冷却至室温。
根据另一种实施方案,提供了一种制备瑞伐拉赞或其盐与表面活性剂以胶束形态溶解于水介质中的注射用液体组合物的方法,所述方法包括:(i)将治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐以及选自下组的表面活性剂在50~80℃下溶解于水介质中:聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯及山梨醇酐酯;以及(ii)将步骤(i)所得溶液冷却至室温。
根据另一种实施方案,提供了一种制备瑞伐拉赞或其盐、表面活性剂及助表面活性剂以混合胶束形态溶解于水介质中的注射用液体组合物的方法,所述方法包括:(a′)将表面活性剂和一种或多种助表面活性剂进行熔化,所述表面活性剂选自下组:聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯,所述助表面活性剂选自下组:聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇和山梨醇酐酯;(b′)将治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐与步骤(a′)所得熔化物进行混合;以及(c′)向步骤(b′)所得混合物中加入水介质,然后冷却至室温。
根据另一种实施方案,提供了一种制备瑞伐拉赞或其盐、表面活性剂及助表面活性剂以混合胶束形态溶解于水介质中的注射用液体组合物的方法,所述方法包括:(i′)将治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐、选自聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的表面活性剂,以及选自聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇和山梨醇酐酯的一种或多种助面活性剂在50~80℃下溶解于水介质中;以及(ii′)将步骤(i′)所得溶液冷却至室温。
在本发明的方法中,术语“室温”指的是没有任何加热处理的环境温度。例如,术语“室温”指的是20~27℃的温度,特别是约25℃。
在本发明的方法中,水介质可以为注射用水或注射用水和乙醇的混合溶液。而且,所述混合溶液可以是浓度为15~35wt%的乙醇溶液。
根据本发明的另一个方面,提供了一种通过干燥所述注射用液体组合物而获得的注射用干粉。所述干粉在施用于个体之前,可以用注射用水、生理盐水、葡萄糖溶液、氨基酸溶液等进行还原。
所述干燥可以采用制药领域已知的任何常规干燥方法来进行,如冷冻-干燥、旋转蒸发干燥、喷雾干燥或流化床干燥。优选地,所述干燥可以通过冷冻-干燥(或冻干)来实现。将参考以下实施例对本发明作进一步地详细描述。这些实施例仅用于说明的目的,并非意欲限制本发明的范围。
实施例1-21胶束形态的注射用液体组合物
按照表1所示的成分和含量,制备胶束形态的注射用液体组合物。将每种表面活性剂完全溶解于20ml位于70℃水浴的注射用水中。将瑞伐拉赞盐酸盐加入到各溶液中,然后在800rpm下搅拌1小时。将分别得到的溶液搅拌1小时缓慢冷却至室温,由此得到胶束形态的注射液。
表1
实施例22-30混合胶束形态的注射用液体组合物
按照表2所示的成分和含量,制备混合胶束形态的注射用液体组合物。将每种表面活性剂和助表面活性剂完全溶解于20ml位于70℃水浴的注射用水中。将瑞伐拉赞盐酸盐加入到各溶液中,然后在800rpm下搅拌1小时。将分别得到的溶液搅拌1小时缓慢冷却至室温,由此得到混合胶束形态的注射液。
表2
实施例31-39混合胶束形态的注射用液体组合物
按照表3,使用SolutolTM HS15作为表面活性剂、LutrolTM E400作为助表面活性剂,制备混合胶束形态的注射用液体组合物。将表面活性剂(SolutolTM HS15)和助表面活性剂(LutrolTM E400)完全溶解于20ml位于70℃水浴的注射用水中。将瑞伐拉赞盐酸盐加入到各溶液中,然后在800rpm下搅拌1小时。将分别得到的溶液搅拌1小时缓慢冷却至室温,由此得到混合胶束形态的注射液。
表3
实施例40混合胶束形态的注射用液体组合物
通过热处理,将SolutolTM HS15(1,500mg)和LutrolTM E400(50mg)的混合物熔化,然后向其中加入瑞伐拉赞盐酸盐(100mg)。将混合物在70℃下搅拌约10min(分钟),并向其中加入20ml注射用水。800rpm下搅拌2小时将得到的混合物缓慢冷却至室温,由此得到混合胶束形态的注射液。
实施例41-42混合胶束形态的注射用液体组合物
按照表4,使用SolutolTM HS15作为表面活性剂、LutrolTM E400作为助表面活性剂,制备混合胶束形态的注射用液体组合物。将表面活性剂(SolutolTM HS15)和助表面活性剂(LutrolTM E400)完全溶解于20ml位于70℃水浴的各乙醇溶液中。将瑞伐拉赞盐酸盐加入到各溶液中,然后在800rpm下搅拌1小时。将分别得到的溶液搅拌1小时缓慢冷却至室温,由此得到混合胶束形态的注射液。
表4
实验例稳定性试验
在稳定性试验中,通过以下方法测定外观、内毒素、瑞伐拉赞的量(以及潜在杂质的量)、外来不溶物以及不溶性颗粒物。
-外观:裸眼观察。
-内毒素:通过韩国药典的“通用试验方法”中“内毒素试验方法”之中“光学测量”中的“比色测定”章节进行测定。
-瑞伐拉赞及潜在杂质的量:
<标准溶液的制备>
将50mg瑞伐拉赞标准品溶于50ml甲醇中。所得溶液用作标准溶液。
<试验溶液的制备>
从样品中取相当于100mg瑞伐拉赞的量,然后溶于100ml甲醇中。所得溶液用作试验溶液。
<测定>
使用20μl标准溶液和20μl试验溶液,根据以下条件进行HPLC分析,以测定来源于标准溶液和试验溶液的瑞伐拉赞和杂质的峰面积。从峰面积计算出瑞伐拉赞和杂质的量。
·检测器:紫外分光光度计(波长:270nm)
·色谱柱:Capcell-pak C18(粒度:5μm,内径:4.6mm,长度:250mm)
-外来不溶物:通过韩国药典的“通用试验方法”中“外来不溶物测定方法”之中的“注射剂”章节进行测定。
-不溶性颗粒物:通过韩国药典的“通用试验方法”中“注射剂的不溶性颗粒物试验”之中的“光阻颗粒计数法(Light obscuration particlecount method)”章节进行测定。
(1)物理化学稳定性1的评价
将实施例33中制备的注射液在25℃和60%RH(相对湿度)下存放6个月,通过测定外观、内毒素、瑞伐拉赞的量(及潜在杂质的量)、外来不溶物以及不溶性颗粒物来评价物理化学稳定性。同时,将实施例33中制备的注射液在4℃的冰箱中存放6个月,通过测定外观、内毒素、瑞伐拉赞的量(及潜在杂质的量)、外来不溶物以及不溶性颗粒物来评价物理化学稳定性。结果如表5所示。
[表5]
物理化学稳定性(25℃/60%RH以及4℃)
(2)物理化学稳定性2的评价
将实施例36中制备的注射液在25℃和60%RH(相对湿度)下存放1个月,通过测定外观、内毒素、瑞伐拉赞的量(及潜在杂质的量)、外来不溶物以及不溶性颗粒物来评价物理化学稳定性。同时,将实施例36中制备的注射液在4℃的冰箱中存放1个月,通过测定外观、内毒素、瑞伐拉赞的量(及潜在杂质的量)、外来不溶物以及不溶性颗粒物来评价物理化学稳定性。结果如表6所示。
[表6]
物理化学稳定性(25℃/60%RH以及4℃)
(3)物理稳定性1的评价
将实施例12中制备的胶束形态的注射液在25℃和60%RH(相对湿度)下存放1个月,通过测定外观来评价物理稳定性。结果如表7所示。
[表7]
物理稳定性(25℃/60%RH)
(4)物理稳定性2的评价
将实施例42中制备的混合胶束形态的注射液在25℃和60%RH(相对湿度)下存放6个月,通过测定外观来评价物理稳定性。结果如表8所示。
[表8]
物理稳定性(25℃/60%RH)
从表5-8的结果可知,根据本发明所获得的胶束或混合胶束形态的注射液在冷藏和室温条件下都具有出色的物理和物理化学稳定性。
Claims (15)
1.一种注射用液体组合物,包含治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐;以及选自下组的表面活性剂:于水介质中的聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯和山梨醇酐酯,其中,所述瑞伐拉赞或其盐以及所述表面活性剂以胶束的形态溶解于所述水介质中。
2.根据权利要求1所述的注射用液体组合物,其中,基于100重量份的瑞伐拉赞,存在的所述表面活性剂的量为800~2800重量份。
3.一种注射用液体组合物,包含治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐;选自下组的表面活性剂:聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯;以及选自下组的一种或多种助表面活性剂:于水介质中的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇和山梨醇酐酯;其中,所述瑞伐拉赞或其盐、所述表面活性剂以及所述助表面活性剂以混合胶束的形态溶解于所述水介质中。
4.根据权利要求3所述的注射用液体组合物,其中,所述表面活性剂为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯,且所述助表面活性剂为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或聚乙二醇。
5.根据权利要求3所述的注射用液体组合物,其中,基于100重量份的瑞伐拉赞,存在的所述表面活性剂的量为800~2600重量份;基于100重量份的瑞伐拉赞,存在的所述助表面活性剂的量为20~500重量份。
6.根据权利要求5所述的注射用液体组合物,其中,基于100重量份的瑞伐拉赞,存在的所述表面活性剂的量为1400~2000重量份;基于100重量份的瑞伐拉赞,存在的所述助表面活性剂的量为40~250重量份。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的注射用液体组合物,其中,所述水介质为注射用水或注射用水和乙醇的混合溶液。
8.根据权利要求7的注射用液体组合物,其中,所述混合溶液为浓度为15~35wt%的乙醇溶液。
9.一种制备瑞伐拉赞或其盐与表面活性剂以胶束形态溶解于水介质中的注射用液体组合物的方法,所述方法包括:(a)将选自下组的表面活性剂熔化:聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯和山梨醇酐酯;(b)将治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐与步骤(a)所得熔化物进行混合;以及(c)向步骤(b)所得混合物中加入水介质,然后冷却至室温。
10.一种制备瑞伐拉赞或其盐与表面活性剂以胶束形态溶解于水介质中的注射用液体组合物的方法,所述方法包括:(i)将治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐以及选自下组的表面活性剂在50~80℃下溶解于水介质中:聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯和山梨醇酐酯;以及(ii)将步骤(i)所得溶液冷却至室温。
11.一种制备瑞伐拉赞或其盐、表面活性剂及助表面活性剂以混合胶束形态溶解于水介质中的注射用液体组合物的方法,所述方法包括:(a′)将选自聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的表面活性剂,以及选自下组聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇和山梨醇酐酯的一种或多种助面活性剂进行熔化;(b′)将治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐与步骤(a′)所得熔化物进行混合;以及(c′)向步骤(b′)所得混合物中加入水介质,然后冷却至室温。
12.一种制备瑞伐拉赞或其盐、表面活性剂及助表面活性剂以混合胶束形态溶解于水介质中的注射用液体组合物的方法,所述方法包括:(i′)将治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐,选自聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的表面活性剂,以及选自聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇和山梨醇酐酯的一种或多种助面活性剂在50~80℃下溶解于水介质中;以及(ii′)将步骤(i′)所得溶液冷却至室温。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的制备注射用液体组合物的方法,其中,所述水介质为注射用水或注射用水和乙醇的混合溶液。
14.根据权利要求13的制备注射用液体组合物的方法,其中,所述混合溶液为浓度为15~35wt%的乙醇溶液。
15.一种通过干燥权利要求1-6中任一项所述的注射用液体组合物而获得的注射用干粉。
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