UA124019C2 - Спосіб лікування гострого пошкодження нирок - Google Patents
Спосіб лікування гострого пошкодження нирок Download PDFInfo
- Publication number
- UA124019C2 UA124019C2 UAA201904011A UAA201904011A UA124019C2 UA 124019 C2 UA124019 C2 UA 124019C2 UA A201904011 A UAA201904011 A UA A201904011A UA A201904011 A UAA201904011 A UA A201904011A UA 124019 C2 UA124019 C2 UA 124019C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- patient
- kidney injury
- acute kidney
- acute
- Prior art date
Links
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 38
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 21
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 14
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 10
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 claims description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- ZMJOVJSTYLQINE-UHFFFAOYSA-N Dichloroacetylene Chemical group ClC#CCl ZMJOVJSTYLQINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028629 Myoglobinuria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 claims description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 2
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 claims description 2
- 101100390735 Mus musculus Figla gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 24
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 9
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 4
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- WNDPXYAVRBQZAL-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN2C(=NC=C2C)C=2C=CC(=NC=2)C(F)(F)F)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CN2C(=NC=C2C)C=2C=CC(=NC=2)C(F)(F)F)C=CC=C1 WNDPXYAVRBQZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003126 Anuria Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 102000013519 Lipocalin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010051335 Lipocalin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 238000012311 Shapiro-Wilk normality test Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006355 external stress Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- OXCREIAATRYJNU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 OXCREIAATRYJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001422 normality test Methods 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N sulisobenzone Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L zinc trifluoromethanesulfonate Substances [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до способів лікування людини з гострим пошкодженням нирок.
Description
Перехрестне посилання на споріднені заявки
Дана заявка просить пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США Мо 62/404390, поданої 5 жовтня 2016 року. Опис вищезгаданої заявки включено в його повноті в дану заявку за допомогою посилання.
Галузь техніки винаходу
Даний винахід відноситься до способів лікування людини з гострим пошкодженням нирок.
Рівень техніки винаходу
Гостре пошкодження нирок (ГПН), раніше відоме як гостра ниркова недостатність (ГНН), являє собою клінічний синдром, що характеризується швидким погіршенням функції нирок, яке розвивається протягом кількох діб. Основною характеристикою ГІПН є раптове зменшення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), що призводить до утримування в організмі азотистих продуктів метаболізму (сечовини, креатиніну). Якщо брати до уваги усе населення земної кулі, то щорічно на один мільйон осіб припадає 170-200 важких випадків ГПН. У даний час відсутнє специфічне лікування для доведеного ГПН. Знайдено кілька лікарських засобів для профілактичного ослаблення токсичного і ішемічного експериментального ГПН, що підтверджується більш низькими рівнями креатиніну в сироватці крові, зменшенням пошкодження тканин та більш швидким відновленням функції нірок на різних тваринних моделях. Дані лікарські засоби включають антиоксиданти, блокатори кальцієвих каналів, діуретики, вазоактивні речовини, фактори росту, протизапальні засоби і таке інше. Однак вивчення даних лікарських засобів в клінічних дослідженнях показало, що вони не забезпечують сприятливий вплив, і їх використання в медичній практиці для лікування ГПН не було схвалено.
Лікування ж ГПН після того, як дане захворювання вже розвинулося, являє собою ще більш важке завдання.
Сполуки, описані у даній заявці є типовими модуляторами активовуваного проліфераторами пероксисом рецептора-дельта (РРАКб). РРАКбО являє собою ядерний рецептор, що здатний регулювати мітохондріальний біосинтез. Показано, що модуляція активності РРАКО може бути застосована для лікування захворювань.
Сутність винаходу
На даний час встановлено, що (К)-3-метил-6-(2-(5-метил-2-(6-«трифторметил)піридин-3-іл)-
Зо 1Н-імідазол-1-ілуметилуфенокси)гексанова кислота, сполука, що представлена наступною структурною формулою:
Ка, ше щ. й рен,
Кк я о ме ше
М
(далі в даному описі "Сполука А"), зменшує пошкодженням нирок на щурячої моделі гострого захворювання нирок (дивись
Приклад 2). Конкретно, Сполука А значно знижує рівень креатиніну у плазмі, поліпшує функцію нирок та зменшує рівень МОАЇїЇ (ліпокаліну, асоційованого з желатиназою нейтрофілів), раннього біомаркера пошкодження нирок, при внутрішньовенному введенні через чотири години після індукції ішемічного реперфузійного пошкодження нирок у лабораторних щурів.
Також встановлено, що Сполука В, яка представлена наступною структурною формулою: в) че щи у
ЕзС ко ру
М
(далі в даному описі "Сполука В"), зменшує пошкодженням нирок на щурячої моделі гострого захворювання нирок (дивись
Приклад 3). Конкретно, Сполука В значно знижує рівень креатиніну у плазмі та поліпшує функцію нирок при пероральному введенні через чотири години після індукції ішемічного реперфузійного пошкодження нирок у лабораторних щурів.
У даній заявці описані способи лікування гострого пошкодження нирок, засновані на вищевикладених результатах.
Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування людини з гострим пошкодженням нирок. Даний спосіб передбачає внутрішньовенне введення пацієнту ефективної кількості Сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування людини з гострим пошкодженням нирок. Даний спосіб передбачає введення пацієнту ефективної кількості
Сполуки В або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу Сполуку В вводять перорально; згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу дану сполуку вводять внутрішньовенно.
Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування людини з гострим пошкодженням нирок. Даний спосіб передбачає введення пацієнту ефективної кількості
Сполуки С: 077» ра зр СЕЗ (в) (далі в даному описі "Сполука С"), або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу Сполуку С вводять перорально; згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу дану сполуку вводять внутрішньовенно.
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до Сполуки А, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікуванні людини з гострим пошкодженням нирок шляхом внутрішньовенного введення.
Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до Сполуки В, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікуванні людини з гострим пошкодженням нирок. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу Сполука В призначена для перорального введення; згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Сполука В призначена для внутрішньовенного введення.
Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до Сполуки С, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікуванні людини з гострим пошкодженням нирок. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу Сполука С призначена для перорального введення; згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Сполука С призначена для внутрішньовенного введення.
Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до застосування Сполуки А, або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування людини з гострим пошкодженням нирок шляхом внутрішньовенного введення.
Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до застосування Сполуки В, або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу, призначеного для лікування людини з гострим пошкодженням нирок. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу
Сполука В призначена для перорального введення; згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, Сполука В призначена для внутрішньовенного введення.
Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до застосування Сполуки С, або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу, призначеного для лікування людини з гострим пошкодженням нирок. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу
Сполука С призначена для перорального введення; згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Сполука В призначена для внутрішньовенного введення.
Короткий опис графічних матеріалів
Фігури 1 а, б та в являють собою гістограми, що показують терапевтичний ефект введеної внутрішньовенно Сполуки А, який оцінюють з використанням щурячої моделі гострого пошкодження нирок. Гістограма Та показує рівні креатиніну (мг/дл)у у плазмі щурів через 24 години після пошкодження нирок. Стовпчики зліва направо представляють рівні креатиніну у плазмі щурів без пошкодження нирок, яким внутрішньовенно вводили носій, та у плазмі щурів з пошкодженням нирок, яким внутрішньовенно вводили носій, 0,3 мг/кг маси тіла Сполуки А, 1 мг/кг маси тіла Сполуки А та 3,0 мг/кг маси тіла Сполуки А. Аналогічно гістограма 16 показує рівні кліренса креатиніну, які дозволяють оцінити функціональний стан нирок або ШКФ
(швидкість клубочкової фільтрації), через 24 години після пошкодження нирок, та гістограма 1в показує рівні МОАЇГ. (ліпокаліну, асоційованого з желатиназою нейтрофілів) в сечі через 48 годин після пошкодження нирок. МОАЇ є раннім біомаркером пошкодження нирок, який часто застосовується у медичній практиці.
Фігури 2 а та б являють собою гістограми, що показують терапевтичний ефект Сполуки В, який оцінюють з використанням щурячої моделі гострого пошкодження нирок. Гістограма 2а показує рівні креатиніну (мг/дл)у у плазмі щурів через 24 години після пошкодження нирок.
Стовпчики зліва направо представляють рівні креатиніну у плазмі щурів, підданих плацебо- операції, яким вводили носій у дозі 30 мг/кг, у плазмі щурів з гострим пошкодженням нирок, яким вводили носій у дозі 30 мг/кг, та у плазмі щурів з гострим пошкодженням нирок, яким вводили
Сполуку В у дозі 30 мг/кг. Аналогічно гістограма 26 показує рівні кліренса креатиніну, які дозволяють оцінити функціональний стан нирок або ШКФ (швидкість клубочкової фільтрації).
Докладний опис винаходу
У даному винаході запропоновані способи лікування гострого пошкодження нирок у людини, що потребує такого лікування. Такі способи передбачають введення ефективної кількості
Сполуки А, Сполуки В або Сполуки С, або фармацевтично прийнятної солі Сполуки А, Сполуки
В або Сполуки С, людині, що потребує такого введення. Згідно з одним з варіантів здійснення даного винаходу Сполуку А, Сполуку В або Сполуку С, або фармацевтично прийнятну сіль
Сполуки А, Сполуки В або Сполуки С вводять після того, як у людини розвинеться гостре пошкодженням нирок. Сполуку А краще вводити внутрішньовенно.
У контексті даного опису термін "гостре пошкодженням нирок" або "ГПН", раніше відоме як "гостра ниркова недостатність" або "ГНН", відноситься до гострого клінічного синдрому, що характеризується швидким погіршенням функції нирок, який спричиняється рядом факторів, таких як послаблення ниркового кровотоку, гломерулонефрит, використання нефротоксичних антибіотиків та протиракових засобів.
Гостре пошкодженням нирок визначають як раптове зниження функції нирок, при цьому дане захворювання може бути діагностовано на підставі виявлення у пацієнта зміни одного або більш ніж одного з наступних показників: рівня креатиніну в сироватці крові, швидкості клубочкової фільтрації або рівня діурезу. Наприклад, гостре пошкодженням нирок може
Зо характеризуватися рівнем креатиніну в сироватці крові, що перевищує щонайменше у 1,5 рази базовий рівень, який визначають як рівень креатиніну в сироватці крові пацієнта, виміряний не більше 7 діб тому. Наприклад, пацієнт, що має гостре пошкодженням нирок, може показувати рівень креатиніну в сироватці крові, який перевищує базовий рівень у 1,5-1,9 рази, 2,0-2,9 рази або у 3,0 або більше разів. У якості альтернативи, гостре пошкодженням нирок може характеризуватися наростанням креатиніну в сироватці крові щонайменше на 0,3 мг/дл або щонайменше на 0.4 мг/дл.
У якості альтернативи, гостре пошкодження нирок може характеризуватися швидкістю клубочкової фільтрації менш 90 мл/хвилина/1,73 м". Наприклад, пацієнт, що має гостре пошкодженням нирок, може показувати швидкість клубочкової фільтрації 60-89 мл/хвилина/1,73 мг, 30-59 мл/хвилина/1,73 м, 15-29 мл/хвилина/1,73 мг або менш 15 мл/хвилина/1,73 м.
У якості альтернативи, гостре пошкодженням нирок може характеризуватися рівнем діурезу у пацієнта менш 0,5 мл/кг протягом 6 годин, менш 0,5 мл/кг протягом 12 годин, менш 0,3 мл/кг протягом 12 годин або анурією протягом 12 годин або більше.
Гостре пошкодженням нирок може поєднуватися зі специфічними захворюваннями нирок (наприклад з гострим інтерстиціальним нефритом, гострими гломерулярними та васкулітними ураженнями нирок); неспецифічними станами (наприклад, з ішемією, токсичним пошкодженням); а також з позанирковою патологією (наприклад, з преренальною азотемією та гострою постренальною нефропатією, обумовленою утрудненням відтоку сечі). Пацієнт одночасно може мати більш ніж один з даних станів, та, що ще більш важливо, епідеміологічні дані підтримують точку зору, що навіть легсе оборотне ГПН має серйозні клінічні наслідки, у тому числі підвищений ризик смерті. Крім того, оскільки прояв та клінічні наслідки ГПН з переважно нирковою етіологією та переважно зовнішньою етіологією (зовнішній стрес на нирки) можуть бути доволі схожі (навіть нерозрізненні), синдром ГПН охоплює як пряме пошкодження нирок, так і гостре погіршення функції.
Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу пацієнт, який отримує лікування з приводу ГПН, має діабет, первинну ниркову недостатність, нефритичний синдром, атеросклеротичне захворювання, сепсис, гіпотонію, гіпоксію, міоглобінурію-гематурію або захворювання печінки. Згідно з іншими варіантами здійснення даного винаходу пацієнт є літнім, вагітним, хірургічним пацієнтом або раніше отримував нефротоксичний засіб.
Згідно з конкретним варіантом здійснення даного винаходу пацієнт, який отримує лікування з приводу ГПН, є хірургічним пацієнтом. Відповідно, згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу сполуку за даним винаходом вводять хірургічному пацієнту після операції.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу пацієнт, який отримує лікування з приводу ГПН, отримував нефротоксичний засіб. Нефротоксичний засіб являє собою лікарський засіб або хімічну речовину, здатні спричиняти ГПН. Лікарські засоби або хімічні речовини, здатні спричиняти гостре пошкодженням нирок, включають цисплатин, гентаміцин, цефалоридин, циклоспорин, амфотерицин, чотирихлористий вуглець, трихлоретилен та дихлорацетилен, але не обмежуються ними.
Фактично пацієнта з ГПН, спричиненим бідь-яким зі станів, згаданих у попередніх трьох абзацах, можна лікувати Сполукою А, Сполукою В або Сполукою С, або фармацевтично прийнятною сіллю Сполуки А, Сполуки В або Сполуки С згідно з описаними способами за даним винаходом.
В описаних способах за даним винаходом можна застосовувати фармацевтично прийнятні соли Сполуки А, Сполуки В та Сполуки С. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до фармацевтичних солей, які за результатами медичної оцінки підходять для застосування у контакті з тканинами людини та нижчих тварин, не характеризуються надмірною токсичністю, не викликають подразнення і алергічної реакції та відповідають розумному співвідношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі у даній галузі. Наприклад, 5. М.
Вегде з співавторами описують фармакологічні прийнятні солі в У. Рпагт. зсі., 1977, 66, 1-19.
Солі, утворені шляхом приєднання кислот, наприклад, соляної кислоти, бромістоводневої кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти, сірчаної кислоти, оцтової кислоти, бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, метансульфонової кислоти, пара- толуолсульфонової кислоти та меглюмінової кислоти, та шляхом приєднання основ, наприклад, амонієві солі, солі лужних металів (такі як солі натрію та калію), солі лужноземельних металів (такі як солі магнію та кальцію) та солі органічних основ (такі як меглюмінові та І -лізинові солі).
Фармацевтичні композиції та їх введення
Сполуку А, Сполуку В або Сполуку С, або фармацевтично прийнятну сіль Сполуки А,
Сполуки В або Сполуки С можна застосовувати в комбінації з іншими засобами з відомою сприятливою дією на ГПН.
Точна кількість сполуки, що вводять, яка забезпечує отримання суб'єктом "ефективної кількості" сполуки, залежить від способу введення, типу та тяжкості захворювання та/або стану та від характеристик суб'єкта, таких як загальний стан здоров'я, вік, стать, маса тіла та стерпність лікарського засобу. Спеціаліст у даній галузі здатний визначити придатні дози в залежності від зазначених та інших факторів. Термін "ефективна кількість" означає кількість, яка після введення суб'єкту приводить до сприятливих або бажаних результатів, у тому числі клінічних результатів, наприклад, пригнічує, усуває або послаблює симптоми стану, з приводу якого суб'єкт отримує лікування, у порівнянні з контролем. Наприклад, ефективна кількість може становити від 0,1 мг до приблизно 50 г на добу.
Терміни "вводити", "процес введення", "введення" і такі інші у контексті даного опису відносяться до методик, які можуть буть застосовані, щоб забезпечити доставляння композицій до бажаного місця біологічної дії. Дані методики передбачають без обмеження, інтраартикулярне (у суглоби), внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньопухлинне, інтрадермальне, інтраперитонеальне, підшкірне, пероральне, місцеве, інтратекальне, інгаляційне, трансдермальне, ректальне введення і таке інше. Зазвичай застосовують пероральне та внутрішньовенне введення, наприклад, у тому випадку, коли стан, який лікують, являє собою гостре пошкодженням нирок. Методики введення, які можуть бути застосовані із засобами та способами, описаними у даній заявці, можна знайти, наприклад, у книзі сосатанп і
Сіїтап, Те РНаптасоїіодіса! Вазі5 ої ТПегареціісз, поточне видання; Регдатоп і Кетіпдоп'5,
Рпагтасеціїса! Зсіеєпсев (поточне видання), Маск Рибіїзпіпу Со., Еавіоп, Ра.
Фармацевтичні композиції, що застосовуються в описаних способах за даним винаходом, включають Сполуку А, Сполуку В або Сполуку С, або фармацевтично прийнятну сіль Сполуки А,
Сполуки В або Сполуки С та зазвичай щонайменше одну додаткову речовину, таку як допоміжний засіб, відомий як терапевтичний засіб, відмінний від сполук згідно з даним винаходом, та їх комбінації.
Фармацевтичні композиції, що застосовуються в описаних способах за даним винаходом, отримують у вигляді препарату, сумісного з передбачуваним шляхом його введення. Згідно з одним з варіантів здійснення даного винаходу композицію отримують з використанням стандартних методик у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового, перорального, інтраназального або місцевого введення людині.
Введення терапевтичних засобів у вигляді внутрішньовенного препарату добре відомо у фармацевтичній індустрії. Внутрішньовенні препарати містять фармацевтично активний засіб (наприклад Сполуку А, Сполуку В або Сполуку С, або фармацевтично прийнятну сіль Сполуки
А, Сполуки В або Сполуки С), розчинений у фармацевтично прийнятному розчиннику або розчині, такому як стерильна вода, нормальні фізіологічні розчини, розчин Рингера з лактатом або інші сольові розчини, наприклад розчин Рингера. Препарат повинен підтримувати абсолютну стабільність активного(их) інгредієнта(ів), крім того, виготовлення препарату має бути економічно вигідним. Усі ці фактори в кінцевому рахунку визначають успішність та придатність внутрішньовенного препарату у цілому.
Пероральний препарат зазвичай отримують у вигляді пресованого препарату, наприклад, у формі таблетки або пігулки. Таблетка може містити, наприклад, приблизно 5-10 95 активного інгредієнта (наприклад Сполуки А, Сполуки В або Сполуки С, або фармацевтично прийнятної солі Сполуки А, Сполуки В або Сполуки С), приблизно 80 95 наповнювачів, розпушувачів, змащувальних речовин, речовин, що сприяють ковзанню, та сполучних речовин та 10 95 сполук, що забезпечують легке розпушування, дезагрегування та розчинення таблетки у шлунку або кишечнику. Пігулки можуть бути покриті цукром, лаком або воском для маскування смаку.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Синтез (К)-3-метил-6-(2-(5-метил-2-(6-«трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-1- іл)уметил)фенокси)гексанової кислоти (Сполуки А) ую,
М.
Бан ще
Я з ме ОО н дити вит Ме
Схема
АХ в наш . зі ло, ях КН 1 с бані сти я А ут - ем й меш Стадія 1 в МУ Стадія 2 шк і
Кк; д з М меО. А, Ме Стадія З
ЕК в т т
М. й ч. и За М
У й пе І мо а | М.Й 8 го Стадія. і о Ме КО рр я
Н їв Стадія ЕД г | - тадія
Шо Ме А є юс Ме д си в: чем,
Н КІ
М. й
Ач -
Же вчи о Ме ШЕ
ЩО нин з З й
Синтез етил-(Н)-6-бром-3-метилгексаноату
Ме 0
У круглодонній колбі об'ємом 1 л розчин етил-(Н)-б-гидрокси-3З-метилгексаноату (65,0 г, 373,56 ммоль) у дихлорметані (650 мл) обробляли РВгз (101,0 г, 373,56 ммоль) при кімнатній температурі (КТ). Дану реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції (контролювали шляхом ТШХ (тонкошарової хроматографії)) реакційну суміш розчиняли водою (500 мл) та екстрагували діетиловим ефіром (З х 500 мл). Органічний екстракт відокремлювали та сушили над безводним Маг5О54. Розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (57,12 г).
Стадія 1. Синтез М-(проп-2-ін-1-іл)-6--трифторметил)нікотинаміду 6) дуть
ЕС М
У круглодонній колбі об'ємом 100 мл розчин 6-(трифторметил)нікотинової кислоти (З г, 15,70 ммоль) та проп-2-ін-1-аміну (1,05 г, 18,84 ммоль) у диметилформаміді (ДМФА; 50 мл), що перемішували, обробляли 1-І(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридинію 3- оксиду гексафторфосфатом (7,2 г, 18,84 ммоль) та триетиламіном (3,1 мл, 23,55 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Отриману реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції (контролювали шляхом ТШХ) реакційну суміш розбавляли холодною водою та тверду речовину, яка випадала в осад, збирали шляхом фільтрування, промивали водою та сушили при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,6 г, 72,6 Об).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз): б 9.08 (й, 9у-2.1 Гц, 1Н), 8.32 (ай, 9У-8.4, 2.4 Гц, 1), 7.78 (а, 9-7.8
Гц, 1Н), 6.62 (уш. 5, 1Н), 4.30-4.28 (т, 2Н), 2.33 (І, У-2.4 Гц, 1Н).
РХ-МС (рідинна хроматографія/мас-спектрометрія) (Ебі-ї- (іонізація електророзпиленням у режимі позитивних іонів), т/2): 229,2 (МАН).
Стадія 2. Синтез 5-(1-(2-метоксибензил)-5-метил-1 Н-імідазол-2-іл)-2- (трифторметил)піридину
ЕзС й ме й -М що о Ме
У пробірці що повторно герметизується, об'ємом 50 мл розчин М-(проп-2-ін-1-іл)-6- (трифторметил)нікотинаміду (1,0 г, 4,38 ммоль) та 2-метоксифенилбензиламіну (1,2 г, 8,77 ммоль) у толуолі (10 мл) обробляли трифторметансульфонатом цинку (0,16 г, 0,43 ммоль) при
Зо кімнатній температурі в атмосфері азоту. Дану реакційну суміш нагрівали протягом 12 годин при 120 "С. Після завершення реакції (контролювали шляхом ТШХ) реакційну суміш розчиняли водою та екстрагували ЕОАс (З х 20 мл). Органічний екстракт промивали насиченим розчином
Мансо», сольовим розчином та сушили над безводним Маг5О4. Даний розчин концентрували при зниженому тиску та отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання з використанням 2595 ЕОАс в гексанах) з виходом зазначеної в заголовку сполуки (0,8 г, 52,6 95).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8.79 (5, 1Н), 8.07 (а, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.68 (а, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.31 (ї, 3-8.4 Гц, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 6.94-6.87 (т, 2Н), 6.56 (й, 9У-7.5 Гц, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 3.87 (5, ЗН).
РХ-МС (ЕБІ ж, пту/лг): 348,3 (МАН).
Стадія 3. Синтез 2-(5-метил-2-(6-«трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-1- іл)уметил)уфенолу
ЕзС -еИмх м. -М о, що Ме
У круглодонній колбі об'ємом 100 мл розчин 5-(1-(2-метоксибензил)-5-метил-1 Н-імідазол-2- іл)-2-(трифторметил)піридину (0,8 г, 2,31 ммоль) у дихлорметані (300 мл) обробляли ВВгз (0,8 мл, 2,31 ммоль), який додавали краплинами, при 0 "С. Дану реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції (контролювали шляхом
ТШХ) реакційну суміш підлужували (рН - 9) водним розчином МанНсСОз та екстрагували етилацетатом (ЕІАс). Органічний екстракт сушили над безводним Маг5О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,5 г, 65,1 95).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 9.92 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.12 (а, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.94 (а, 9-81
Гц, 1Н), 7.12 (а, 9У-6.9 Гц, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.87 (а, 9У-7.8 Гц 1Н), 6.73 (ї, 9У-7.2 Гц, 1Н), 6.37 (й, 9У-7.2 Гц, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 2.15 (5, ЗН).
РХ-МС (ЕБІ ж, т/г): 334,3 (МАН).
Стадія 4. Синтез етил-(Н)-3-метил-6-(2-(5-метил-2-(6-«трифторметил)піридин-З-іл)-1 Н- імідазол-1-іл)уметил)фенокси)гексаноату
ЕзЗС тт м. -М
М.М
О Ме й
А Ме вони ло
У круглодонній колбі об'ємом 50 мл розчин 2-((5-метил-2-(6-«(трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н- імідазол-1-іл)уметил)фенолу (0,5 г, 1,50 ммоль) в ДМФА (10 мл), що перемішували, обробляли
К»СОз (0,41 г, 3,00 ммоль) та етил-(Н8)-6-бром-3-метилгексаноатом (0,710 г, 3,00 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Отриману реакційну суміш нагрівали при 60 "с протягом 12 годин. Після завершення реакції (контролювали шляхом ТШХ) реакційну суміш гасили шляхом додавання охолодженої до 0 "С води та екстрагували етилацетатом (75 мл х 3).
Об'єднаний органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання з використанням 15-30 96 Е(ОАсС в гексанах) з виходом зазначеної в заголовку сполуки (0,45 г, 61,3 в).
Вихід: 0,45 г (61,3 У).
РХ-МС (ЕБІ ж, пту/лг): 491,0 (МАН).
Стадія 5, Синтез (К)-3-метил-6-(2-(5-метил-2-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-1- іл)уметил)фенокси)гексанової кислоти (Сполуки А)
ЕзС
ЙеИмх м. -М
М.М о Ме й
А Ге) Ме
А
Коо)
У круглодонній колбі об'ємом 250 мл розчин етил-(Н)-З-метил-6-(2-(5-метил-2-(6- (трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-1-іл)уметил)фенокси)гексаноату (0,45 г, 0,92 ммоль), що перемішували, у суміші тетрагідрофурану (ТГФф: 5 мл), етанолу (2,5 мл) та води (2,5 мл) обробляли гідроксиду літію моногідратом (16,0 г, 74,33 ммоль) при кімнатній температурі. Дану реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції (контролювали шляхом ТШХ) реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок промивали ЕЇОАс, розбавляли холодною водою та підкислювали (рН -5) шляхом додавання 1 н. НСІ. Тверду речовину збирали шляхом фільтрування та сушили при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,166 г, 39,2 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11.96 (уш. 5, 1Н), 8.79 (5, 1Н), 8.05 (й, 9У-8.0 Гц, 1), 7.90 (а, 3У-8.0 Гц, 1ТН), 7.24 (І, 9-7.6 Гу, 1Н), 7.02 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 6.84 (І, 9-7.6 Гц, 1Н), 6.43 (а, 9-7.2 Гц, 1Н), 5.21 (5, 2Н), 3.98 (І, У-6.0 Гц, 2Н), 2.19-2.14 (т, 1Н), 2.13 (5, ЗН), 2.03-1.94 (т, 1Н), 1.85-1.80 (т, 1Н), 1.68-1.66 (т, 2Н), 1.38-1.36 (т, 1Н), 1.28-1.18 (т, 1Н), 0.85 (а, 9-6.4 Гу,
ЗН). 196 ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б -66,46.
РХ-МС (ЕБІ ж, пту/л): 462,3 (МЕН).
ВЕРХ: 95,11 95 (210 нм).
Отримання меглюмінової солі Сполуки А
Для отримання меглюмінової солі Сполуки А застосовували дві різні методики.
Методика 1
Сполуку А (102,7 мг) змішували з меглюміном (43,7 мг) та 2-пропанолом (2 мл) в скляній пробірці об'ємом 4 мл. Пробірку герметично закривали кришкою та вміст обробляли ультразвуком протягом 20 хвилин при 25 "С, а потім перемішували протягом 60 хвилин при 50 "С. Потім пробірку переносили на нову плиту змішувача та суспензію, що знаходилася у пробірці, перемішували при 25 "С.
Методика 2
Сполуку А (102,2 мг) змішували з меглюміном (43,2 мг) та ацетонітрилом (2 мл) в скляній пробірці об'ємом 4 мл. Пробірку герметично закривали кришкою та вміст обробляли ультразвуком протягом 20 хвилин при 25 "С, а потім перемішували протягом 60 хвилин при 50 "С. Потім пробірку переносили на нову плиту змішувача та суспензію, що знаходилася у пробірці, перемішували при 25 "С.
Як у методиці 1, так і у методиці 2 перемішування при 25 "С продовжували протягом 2 діб, потім обидва зразка центрифугували, супернатанти видаляли та тверду речовину сушили на
Зо повітрі.
Отримання гідрату меглюмінової солі Сполуки А
У круглодонній колбі об'ємом 500 мл розчин Сполуки А (20 г, 43,33 ммоль), що перемішували, у суміші ТГФ (100 мл) та води (100 мл) обробляли меглюміном (8,45 г, 43,33 ммоль) при 0 "С. Отриману реакційну суміш перемішували протягом б годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та отриману тверду речовину сушили при зниженому тиску (3 години) з виходом зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (28,5 г, 98,95 9).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8.75 (5, 1Н), 8.02 (а, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.82 (а, 9У-8.0 Гц 1Н), 7.26 (ї, 3-8.4 Гц, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.99 (й, 9-8 Гу, 1Н), 6.85 (І, 9У-7.6 Гц, 1Н), 6.50 (й, 9У-7.6 Гц, 1Н), 5.25 (5, 2Н), 4.09-3.99 (т, ЗН), 3.97-3.77 (т, 2Н), 3.74-3.61 (т, ЗН), 3.29-3.06 (т, 2Н), 2.64 (5, ЗН), 2.22 (5, ЗН), 2.18-2.14 (т, 1Н), 1.99-1.94 (т, 2Н), 1.83-1.75 (т, 2Н), 1.51-1.38 (т, 1Н), 1.32-1.22 (т, 1Н), 0.86 (а, 9У-6.0 Гц, ЗН). 196 ЯМР (400 МГц, СОзО0): б -69,39.
Елементний аналіз. Розраховано для СзіНазЕзМаОв:НгО: С, 55,18; Н, 6,72; М, 8,30. Знайдено:
С, 54,95; Н, 6,89; М, 8,07.
Вологість (за методом Карла Фішера): 2,33 95.
Приклад 2
Сполука А зменшує ішемічно-реперфузійне пошкодження при внутрішньовенному введенні на тваринній моделі гострого пошкодження нирок
Тварини, хірургічне втручання та дози. В даних експериментах застосовували самців щурів лінії 5ргадие-ОауЛеу з масою тіла приблизно 280-300 г, яким забезпечували необмежений доступ до стандартного корму та води. Щурів (п-в/група) анестезували з використанням ізофлурану та поміщали вентральною поверхнею тіла на хірургічну платформу, що нагрівається, з температурним контролем. На дорсальній поверхні тіла робили розріз шкіри, оголюючи обидві нирки через бічні розрізи. У області воріт обох нирок накладали затискачі для стискання судин, оклюзія тривала 45 хвилин. Через 45 хвилин затискачі видаляли, переконувалися, що реперфузія нирок здійснена успішно, а потім на хірургічні розрізи накладали шви. Тварин у хірургічній плацебо-групі (п-4 щури) піддавали аналогічному хірургічному втручанню, за тим винятком, що не накладали оклюзійні затискачі. Препарат бо Сполуки А отримували у день введення у вигляді прозорого розчину гідрату меглюмінової солі
Сполуки А (1,5 молярного еквівалента Сполуки А) у 5 95 декстрозі. Сполуку А вводили в/в (внутрішньовенно) через хвостову вену у дозі З мг/кг, 1 мг/кг або 0,3 мг/кг через 4 години після того, як тварини виходили з наркозу після операції та плацебо-операції, а контрольним тваринам з ішемічно-реперфузійним пошкодженням (ІРП) аналогічним чином вводили носій.
Збір крові. Через двадцять чотири (24) години після реперфузії в усіх групах збирали кров з ретроорбітального синуса у пробірки з антикоагулянтом КгЕДТА із застосуванням для легкого анестезування тварин ізофлурану. Плазму відокремлювали шляхом центрифугування при 3000 об./хвилина протягом 10 хвилин при 4 "С.
Збір сечі. Як тільки тварини відновлювалися після хірургічного втручання, усі дослідні групи поміщали до метаболічних кліток та збирали сечу протягом 24 або 48 годин. Ретельно вимірювали об'єм сечі, а потім зразки центрифугували при 3000 об./хвилина протягом 10 хвилин при 4 "С для видалення осаду.
Аналіз креатиніну у плазмі та сечі виконували з використанням повністю автоматизованого клінічного біохімічного аналізатора (біетеп5 ЮОітепзіоп? ХрапаФ Ріи5 Іпіедгаїєй Спетівігу
Зузіет). Рівень МОДІ в сечі Оквбінвадветі РЕ онввнян нара ВіоРогпо ЕГІЗА. Кліренс
КАМИ ували наступним чином ЗАЛИ. 22020202 2 2 000 г маситіла) (Коеатинінсироваткикрові Га х 1440 хвилин (24 годині
Аналіз даних та статистичний аналіз
Для побудови графіків і статистичного аналізу використовували програму сСгарпРай Ргізхт версії 6.05. В усіх групах тестували нормальність розподілу даних по креатиніну з використанням критерію нормальності Д'Агостіно-Пірсона (С'Адовііпо-Реагзоп отпіри5 погтаїйу їе5)) і критерію нормальності Шапіро-Уілка. Статистичну достовірність (р«0,05) визначали з використанням стандартного однофакторного АМОМА (дисперсійного аналізу) і подальшого множинного порівняння за критерієм Даннета, використовуючи ІРП-групу в якості контрольної групи. "р«0,01, ра«0,001 та 7р-0,0001 проти ІР-носій.
Результати. Отримані дані представлені на Фігурі 1. Сполука А, введена в/в через 4 години після ішемії, зменшувала пошкодженням нирок. Сполука А значно знижувала рівень креатиніну у плазмі, поліпшувала функцію нирок та зменшувала рівень МОАїЇ, раннього біомаркера пошкодження нирок, при введенні у дозі 0,3 мг/кг, 1 мг/кг або З мг/кг.
Приклад З
Сполука В зменшує ішемічно-реперфузійне пошкодження при пероральному введенні на тваринній моделі гострого пошкодження нирок
Тварини, хірургічне втручання та дози. В даних експериментах застосовували самців щурів лінії 5ргадне-ЮОаулЛеу з масою тіла приблизно 280-300 г, яким забезпечували необмежений доступ до стандартного корму та води. Щурів (п-в/група) анестезували з використанням ізофлурану та поміщали вентральною поверхнею тіла на хірургічну платформу, що нагрівається, з температурним контролем. На дорсальній поверхні тіла робили розріз шкіри, оголюючи обидві нирки через бічні розрізи. У області воріт обох нирок накладали затискачі для стискання судин, оклюзія тривала 45 хвилин. Через 45 хвилин затискачі видаляли, переконувалися, що реперфузія нирок здійснена успішно, а потім на хірургічні розрізи накладали шви. Тварин у хірургічній плацебо-групі (п-4 щури) піддавали аналогічному хірургічному втручанню, за тим винятком, що ні накладали оклюзійні затискачі. Препарат
Сполуки В отримували у день введення у вигляді суспензії у 0,25 95-вої натрієвої солі карбоксиметилцелюлози, 0,25 Уо-вому Твіні 80 в очищеній воді. Сполуку В вводили перорально у дозі 30 мг/кг через 4 годин після того, як тварини виходили з наркозу після операції та плацебо-операції, а контрольним тваринам з ішемічно-реперфузійним пошкодженням (ІРП) аналогічним чином вводили носій.
Збір крові. Через двадцять чотири (24) години після реперфузії в усіх групах збирали кров з ретроорбітального синуса у пробірки з антикоагулянтом КгЕДТА із застосуванням для легкого анестезування тварин ізофлурану. Плазму відокремлювали шляхом центрифугування при 3000 об./хвилина протягом 10 хвилин при 4 "С.
Збір сечі. Як тільки тварини відновлювалися після хірургічного втручання, усі дослідні групи поміщали до метаболічних кліток та збирали сечу протягом 24 годин. Ретельно вимірювали об'єм сечі, а потім зразки центрифугували при 3000 об./хвилина протягом 10 хвилин при 4 "С для видалення осаду.
Аналіз креатиніну у плазмі та сечі виконували з використанням повністю автоматизованого клінічного біохімічного аналізатора (біетеп5 ОЮОійтепзіоп? ХрапаФ Ріи5 Іпіедгаїєй СПпетівігу зЗузіет). Рівень МОДА в сечі евоіваеся о уоввеніиви Нед р ВіоРого ЕГІЗА. Кліренс
Киїрепекреатину зали наступним чином але АОбгмаситіла) /Креатинінсироваткикрові ак х 1440 хвилин (24 годині
Б вл
Аналіз даних та статистичний аналіз
Для побудови графіків і статистичного аналізу використовували програму сСгарпРай Ргізхт версії 6.05. В усіх групах тестували нормальність розподілу даних по креатиніну з використанням критерію нормальності Д'Агостіно-Пірсона (С'Адовііпо-Реагзоп отпіри5 погтаїйу їе5) ії критерію нормальності Шапіро-Уілка. Дані, що підпадають під нормальне розподілення, аналізували з використанням непарного, двостороннього І-критерію. Дані з розподілом, відмінним від нормального, аналізували з використанням критерію Манна-Уїтні (непараметричного). Статистичну достовірність визначали за рівнем значущості р«е0,05 групи
ІРП-носій при порівнянні з групою, якій вводили сполуку. ""р«к0,01 та ""р«0,001 проти ІР-носій.
Результати: Сполука В, введена через 4 години після ішемії, зменшувала пошкодженням нирок. Сполука В (Фігура 2) знижувала рівень креатиніну у плазмі та поліпшувала функцію нирок при пероральному введенні. Гістограма а показує, що рівні креатиніну (мг/дл) у плазмі щурів через 24 години після пошкодження нирок знижуються при пероральному введенні. Стовпчики зліва направо представляють рівні креатиніну у плазмі щурів, підданих плацебо-операції, яким вводили носій, у плазмі щурів з гострим пошкодженням нирок, яким вводили носій, та у плазмі щурів з гострим пошкодженням нирок, яким вводили Сполуку В у дозі 30 мг/кг (Фігура 2а).
Аналогічно гістограма б показує рівні кліренса креатиніну, які дозволяють оцінити функціональний стан нирок або ШКФ (швидкість клубочкової фільтрації) (Фігура 26).
Claims (8)
1. Спосіб лікування людини з гострим пошкодженням нирок, який включає внутрішньовенне введення пацієнту ефективної кількості сполуки, представленої наступною структурною формулою:
м. Я с - м « ноту 30 б ! або її фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, який включає внутрішньовенне введення пацієнту ефективної кількості меглюмінової солі зазначеної сполуки.
3. Спосіб за п. 1 або 2, в якому пацієнт є хірургічним пацієнтом, і сполуку або її фармацевтично 35 прийнятну сіль вводять пацієнту після операції.
4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, в якому ефективна кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі становить від 0,1 мг до приблизно 50 г на добу.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що пацієнт отримує лікування з приводу гострого пошкодження нирок, спричиненого гострим інтерстиціальним нефритом. 40
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що пацієнт отримує лікування з приводу гострого пошкодження нирок, спричиненого гломерулярним ураженням нирок.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що пацієнт отримує лікування з приводу гострого пошкодження нирок, спричиненого гострим васкулітним ураженням нирок.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що пацієнт отримує лікування з 45 приводу гострого пошкодження нирок, спричиненого ішемією.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що пацієнт отримує лікування з приводу гострого пошкодження нирок, спричиненого токсичним пошкодженням.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що пацієнт отримує лікування з приводу гострого пошкодження нирок, спричиненого преренальною азотемією.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що пацієнт отримує лікування з приводу гострого пошкодження нирок, спричиненого гострою постренальною нефропатією, зумовленою утрудненням відтоку сечі.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що пацієнт отримує лікування з приводу гострого пошкодження нирок, спричиненого діабетом, первинною нирковою недостатністю, нефритичним синдромом, атеросклеротичним захворюванням, сепсисом, гіпотонією, гіпоксією, міоглобінурією-гематурією або захворюванням печінки.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що пацієнт, який отримує лікування з приводу гострого пошкодження нирок, є літнім, вагітним, хірургічним пацієнтом або раніше отримував нефротоксичний засіб.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що пацієнт раніше отримував нефротоксичний засіб, та даний нефротоксичний засіб являє собою лікарський засіб або хімічну речовину, здатні спричиняти гостре пошкодженням нирок.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що лікарський засіб або хімічна речовина являє собою одну або більше ніж одну сполуку, вибрану з групи, що складається з цисплатину, гентаміцину, цефалоридину, циклоспорину, амфотерицину, чотирихлористого вуглецю, трихлоретилену та дихлорацетилену. - Е | ! я ЕХ я І І я . . о о 34 . Ж | . Сполука А Я 44 . | жжх х 3 ; жжкж х і Ї нення ; Жжкаж в --: ШИ: ще а оо ж а, Ж ; ж І ЛУ КАСУ як в 7 ж ж е І як к Є Фігла
Ек Ее ЕК ї- Ж
ЕК. х о - | ЄСпелука А в р п де жжжж - й що дя х В.о НК Холл Е якж ях Е ов 5 вю ще з Е к Я Я в СД М я я Бе ух т -Е К ж Ки «У
Фіг.16 Х ш ЯЗ Ж Сполука А м зви. ря
5. з жжжжк жи ка жжжих ; Х 14 інтен о Ей че - ві рег нн ин лин ин Є З М Е ОН Ж КО КИ ку я м ж ле і ЕчКя ж ЖЖ а 5 х ? Й з іа ЩО «ее Фігів
2.5 Я 15 . - о ж . Е чо . 2 | жк Би 5. дооооооооосх
Ж
8.0 ; «З «ух - ХЕ и І й ша « аж «4 КЗ, С є Ух ях
Фіг.2а З ож м й ч і шк - 04 па ЖЖ 5 02 ши ши в ПН М ве з их я в с С й у са Ж и Ж ж я д Ей « - і; «г сх щь У
Фіг.26
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662404390P | 2016-10-05 | 2016-10-05 | |
| PCT/US2017/055400 WO2018067857A1 (en) | 2016-10-05 | 2017-10-05 | Methods of treating acute kidney injury |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124019C2 true UA124019C2 (uk) | 2021-07-07 |
Family
ID=60153507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201904011A UA124019C2 (uk) | 2016-10-05 | 2017-10-05 | Спосіб лікування гострого пошкодження нирок |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210283116A1 (uk) |
| EP (1) | EP3522880B1 (uk) |
| JP (1) | JP7065839B2 (uk) |
| KR (1) | KR20190062502A (uk) |
| CN (1) | CN109789117B (uk) |
| AU (1) | AU2017340760B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019005539A2 (uk) |
| CA (1) | CA3036723A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019004561A2 (uk) |
| CY (1) | CY1124759T1 (uk) |
| DK (1) | DK3522880T3 (uk) |
| ES (1) | ES2859487T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20210294T1 (uk) |
| HU (1) | HUE053557T2 (uk) |
| IL (1) | IL265749A (uk) |
| JO (1) | JOP20190056B1 (uk) |
| LT (1) | LT3522880T (uk) |
| MA (1) | MA46459B1 (uk) |
| MD (1) | MD3522880T2 (uk) |
| MX (1) | MX2019003949A (uk) |
| MY (1) | MY192385A (uk) |
| PH (1) | PH12019500725A1 (uk) |
| PL (1) | PL3522880T3 (uk) |
| PT (1) | PT3522880T (uk) |
| RS (1) | RS61573B1 (uk) |
| RU (1) | RU2753607C2 (uk) |
| SG (1) | SG11201901925RA (uk) |
| SI (1) | SI3522880T1 (uk) |
| TW (1) | TWI778982B (uk) |
| UA (1) | UA124019C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018067857A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201901743B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT3359528T (pt) | 2015-10-07 | 2022-04-07 | Salk Inst Biological Studies | Agonistas de ppar, compostos, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos mesmos |
| KR102430906B1 (ko) * | 2016-04-13 | 2022-08-10 | 미토브리지, 인크. | Ppar 효능제, 화합물, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법 |
| LT3523283T (lt) | 2016-10-05 | 2021-07-12 | Mitobridge, Inc. | Ppar agonistų junginių kristalinės ir druskos formos |
| CN114269740A (zh) * | 2019-07-19 | 2022-04-01 | 威佛（国际）股份公司 | 用于预防和治疗肾损伤的膜铁转运蛋白抑制剂 |
| US11634387B2 (en) | 2019-09-26 | 2023-04-25 | Abionyx Pharma Sa | Compounds useful for treating liver diseases |
| WO2022189856A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Abionyx Pharma Sa | Compounds useful for treating liver diseases |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1670744B9 (en) | 2003-09-19 | 2012-09-05 | Janssen Pharmaceutica NV | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic aci ds and analogs |
| WO2005115383A2 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Metabolex, Inc. | Substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation |
| RU2320341C1 (ru) * | 2006-06-13 | 2008-03-27 | Государственное учреждение Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук | Средство для лечения острой обструкции верхних мочевыводящих путей |
| KR20090071829A (ko) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | 주식회사 머젠스 | 신장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 |
| WO2010045361A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Metabolex, Inc. | Methods of reducing small, dense ldl particles |
| US7928067B2 (en) * | 2009-05-14 | 2011-04-19 | Ischemix Llc | Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury |
| BR112015020788A2 (pt) * | 2013-03-08 | 2017-10-10 | Abbvie Inc | métodos de tratamento da lesão renal aguda |
| WO2014165827A1 (en) * | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Salk Institute For Biological Studies | Ppar agonists |
| EP2862574A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-22 | Sanofi | {4-[5-(3-chloro-phenoxy)-oxazolo[5,4 d]pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-acetic acid for use in the prevention or treatment of acute kidney injury |
| US10300108B2 (en) * | 2013-12-03 | 2019-05-28 | Astute Medical, Inc. | Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure |
| WO2016057658A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Mitobridge, Inc. | Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| WO2016057656A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Mitobridge, Inc. | Ppar-delta agonists for use for treating mitochondrial, vascular, muscular, and demyelinating diseases |
| PT3359528T (pt) * | 2015-10-07 | 2022-04-07 | Salk Inst Biological Studies | Agonistas de ppar, compostos, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos mesmos |
-
2017
- 2017-10-05 MX MX2019003949A patent/MX2019003949A/es unknown
- 2017-10-05 SG SG11201901925RA patent/SG11201901925RA/en unknown
- 2017-10-05 AU AU2017340760A patent/AU2017340760B2/en active Active
- 2017-10-05 ES ES17787773T patent/ES2859487T3/es active Active
- 2017-10-05 TW TW106134387A patent/TWI778982B/zh active
- 2017-10-05 HU HUE17787773A patent/HUE053557T2/hu unknown
- 2017-10-05 MY MYPI2019001558A patent/MY192385A/en unknown
- 2017-10-05 WO PCT/US2017/055400 patent/WO2018067857A1/en unknown
- 2017-10-05 MA MA46459A patent/MA46459B1/fr unknown
- 2017-10-05 KR KR1020197012516A patent/KR20190062502A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-10-05 US US16/334,384 patent/US20210283116A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-05 SI SI201730653T patent/SI3522880T1/sl unknown
- 2017-10-05 BR BR112019005539A patent/BR112019005539A2/pt active Search and Examination
- 2017-10-05 RU RU2019111421A patent/RU2753607C2/ru active
- 2017-10-05 MD MDE20190903T patent/MD3522880T2/ro unknown
- 2017-10-05 JO JOP/2019/0056A patent/JOP20190056B1/ar active
- 2017-10-05 LT LTEP17787773.5T patent/LT3522880T/lt unknown
- 2017-10-05 CA CA3036723A patent/CA3036723A1/en active Pending
- 2017-10-05 RS RS20210203A patent/RS61573B1/sr unknown
- 2017-10-05 EP EP17787773.5A patent/EP3522880B1/en active Active
- 2017-10-05 UA UAA201904011A patent/UA124019C2/uk unknown
- 2017-10-05 JP JP2019518278A patent/JP7065839B2/ja active Active
- 2017-10-05 DK DK17787773.5T patent/DK3522880T3/da active
- 2017-10-05 CN CN201780062021.8A patent/CN109789117B/zh active Active
- 2017-10-05 PL PL17787773T patent/PL3522880T3/pl unknown
- 2017-10-05 PT PT177877735T patent/PT3522880T/pt unknown
-
2019
- 2019-03-20 ZA ZA2019/01743A patent/ZA201901743B/en unknown
- 2019-04-01 IL IL265749A patent/IL265749A/en unknown
- 2019-04-03 PH PH12019500725A patent/PH12019500725A1/en unknown
- 2019-05-03 CO CONC2019/0004561A patent/CO2019004561A2/es unknown
-
2021
- 2021-02-22 HR HRP20210294TT patent/HRP20210294T1/hr unknown
- 2021-02-23 CY CY20211100148T patent/CY1124759T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA124019C2 (uk) | Спосіб лікування гострого пошкодження нирок | |
| US20160279121A1 (en) | 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof | |
| US8575218B2 (en) | Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor | |
| CN109748881A (zh) | 胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂 | |
| JP2009521473A (ja) | 亜塩素酸塩製剤、およびこの調製の方法と利用 | |
| BRPI0514386B1 (pt) | Bis (metanossulfonato) de n-hidróxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-triazol-4-il)fenóxi] pentóxi}benzamidina, método para preparar os mesmos, suas composições farmacêuticas e formulações orais | |
| US9095598B2 (en) | Stilbenoid derivatives and their uses | |
| EP1405638B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising quinuclidin-3'-yl 1-phenyl-1,2,3,4,-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate for treatment of interstitial cystitis and/or abacterial prostatitis | |
| KR20020015382A (ko) | 포스페이트 수송 억제제 | |
| US20160008336A1 (en) | Hdac inhibitors for the treatment of traumatic brain injury | |
| RU2468015C2 (ru) | Полиморфные формы деферасирокса (icl670a) | |
| KR20220159474A (ko) | 항미생물 화합물, 조성물, 및 그의 용도 | |
| WO2018148206A1 (en) | Treatment of diabetes and associated metabolic conditions with epigenetic modulators | |
| CA3172535A1 (en) | Cyclophilin inhibitors and uses thereof | |
| PT2436672T (pt) | Agente anti-choque compreendendo derivado de iaminotrifluorometilpiridina | |
| TW201818939A (zh) | 組合ｔｒｈ同功異質體及２－丙基辛酸而成之組成物以及２－丙基辛酸之藥學上所容許之鹽 | |
| JP2010520236A (ja) | リソフィリンアナログとその使用法 | |
| EP3725315A1 (en) | Renal dysfunction improving drug comprising optical isomer of 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative | |
| EP1408944B1 (en) | Erucamide compounds for the treatment and prevention of disturbances of the secretory system | |
| JP2010521524A (ja) | Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２エタンスルホン酸塩、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 | |
| WO2023141207A1 (en) | Esters of 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl 3-hydroxy-2-phenylpropanoate | |
| WO2014068516A2 (en) | A method of managing urolithiasis and related urological disorders | |
| EP1734031A1 (en) | Novel 2-(alpha-n-pentanonyl)benzoetes, their preparation and use | |
| CN113679725A (zh) | 一种头孢类化合物及其在制备治疗糖尿病和并发症药物中的应用 | |
| US20070203233A1 (en) | NOVEL 2-(alpha-N-PENTANONYL)BENZOATES, THEIR PREPARATION AND USE |