JP7065839B2 - 急性腎障害を処置する方法 - Google Patents

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Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１０月５日に出願された米国仮出願第６２／４０４，３９０号の利益を主張する。前記の出願の教示全体が、参照により本明細書に援用される。
本発明は、急性腎障害（acute kidney injury）を有するヒト患者を処置する方法に向けられている。
以前は急性腎不全（ＡＲＦ）として知られていた急性腎障害（ＡＫＩ）は、数日以内に起こる腎機能の急速な悪化により特性付けられる臨床症候群である。ＡＫＩの主な特徴は、糸球体濾過率（ＧＦＲ）における突然の低下であり、それは結果として窒素性老廃物（尿素、クレアチニン）の貯留をもたらす。全世界人口において、１００万の人口あたり１７０～２００症例の重症のＡＫＩが、毎年発生している。今日までに、確定したＡＫＩに関する特定の処置は、存在していない。いくつかの薬物が、異なる動物モデルにおけるより低い血清クレアチニンレベル、低減した組織学的損傷および腎機能のより速い回復により明示されるように、毒性および虚血性実験的ＡＫＩを予防的に改善することが分かっている。これらは、抗酸化剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、血管作動性物質、成長因子、抗炎症剤等を含む。しかし、これらの薬物は、臨床試験において研究されており、利益を示さず、臨床ＡＫＩにおけるそれらの使用は、認可されていない。一度ＡＫＩが発現すると、処置はさらにもっと困難である。
本明細書で開示される化合物は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）の典型的な調節剤である。ＰＰＡＲδは、ミトコンドリア生合成を制御することができる核内受容体である。ＰＰＡＲδの活性の調節は、疾患の処置に有用であることが示されている。
ここで、次の構造式：
Figure 0007065839000001
により表される化合物（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（以下“化合物Ａ”）は、急性腎疾患のラットモデルにおいて腎臓損傷を低減することが見出されてきた（実施例２参照）。特に、化合物Ａは、実験室ラットの腎臓に対して虚血性再灌流損傷が誘導された４時間後に静脈内投与された際に、有意に血漿クレアチニンレベルを低減し、腎機能を向上させ、早期腎臓損傷バイオマーカーであるＮＧＡＬを低減した。
次の構造式：
Figure 0007065839000002
により表される化合物Ｂ（以下“化合物Ｂ”）が、急性腎疾患のラットモデルにおいて腎臓損傷を低減することも見出されてきた（実施例３参照）。特に、化合物Ｂは、実験室ラットの腎臓に対して虚血性再灌流損傷が誘導された４時間後に経口投与された際に、有意に血漿クレアチニンレベルを低減し、腎機能を向上させた。
これらの発見に基づいて、急性腎障害を処置する方法が、本明細書において開示される。
本発明の一態様は、急性腎障害を有するヒト患者を処置する方法である。その方法は、患者に有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩を静脈内投与することを含む。
本発明の別の態様は、急性腎障害を有するヒト患者を処置する方法である。その方法は、患者に有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一態様において、化合物Ｂは、経口投与され；別の態様において、それは、静脈内投与される。
本発明のさらに別の態様は、急性腎障害を有するヒト患者を処置する方法である。その方法は、患者に有効量の化合物Ｃ：
Figure 0007065839000003
（以下“化合物Ｃ”）またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一態様において、化合物Ｃは、経口投与され；別の態様において、それは、静脈内投与される。
本発明の別の態様は、急性腎障害を有するヒト患者の静脈内処置における使用のための化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩である。
本発明のさらに別の態様は、急性腎障害を有するヒト患者の処置における使用のための化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩である。一態様において、化合物Ｂは、経口投与のためのものであり；別の態様において、化合物Ｂは、静脈内投与のためのものである。
本発明のさらに別の態様は、急性腎障害を有するヒト患者の処置における使用のための化合物Ｃまたはその薬学的に許容可能な塩である。一態様において、化合物Ｃは、経口投与のためのものであり；別の態様において、化合物Ｃは、静脈内投与のためのものである。
本発明のさらに別の態様は、急性腎障害を有するヒト患者を静脈内処置するための医薬品の製造のための化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の使用である。
本発明のさらに別の態様は、急性腎障害を有するヒト患者を処置するための医薬品の製造のための化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩の使用である。一態様において、化合物Ｂは、経口投与のためのものであり；別の態様において、化合物Ｂは、静脈内投与のためのものである。
本発明のさらに別の態様は、急性腎障害を有するヒト患者を処置するための医薬品の製造のための化合物Ｃまたはその薬学的に許容可能な塩の使用である。一態様において、化合物Ｃは、経口投与のためのものであり；別の態様において、化合物Ｂは、静脈内投与のためのものである。
[本発明1001]
急性腎障害（acute kidney injury）を有するヒト患者を処置する方法であって、該患者に有効量の次の構造式：
[化1]
Figure 0007065839000004
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を静脈内投与することを含む前記方法。
[本発明1002]
前記患者に有効量の該化合物のメグルミン塩を静脈内投与することを含む、本発明1001の方法方法。
[本発明1003]
急性腎障害を有するヒト患者を処置する方法であって、該患者に有効量の次の構造式：
[化2]
Figure 0007065839000005
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む前記方法。
[本発明1004]
急性腎障害を有するヒト患者を処置する方法であって、該患者に有効量の次の構造式：
[化3]
Figure 0007065839000006
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む前記方法。
[本発明1005]
前記化合物が静脈内投与される、本発明1003または1004の方法。
[本発明1006]
前記化合物が経口投与される、本発明1003または1004の方法。
[本発明1007]
前記患者が急性間質性腎炎由来の急性腎障害に関して処置されている、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記患者が糸球体性腎疾患由来の急性腎障害に関して処置されている、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記患者が急性血管炎性腎疾患由来の急性腎障害に関して処置されている、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記患者が虚血由来の急性腎障害に関して処置されている、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記患者が毒性損傷由来の急性腎障害に関して処置されている、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記患者が腎前性窒素血症由来の急性腎障害に関して処置されている、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記患者が急性腎後性破壊的（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ）腎症由来の急性腎障害に関して処置されている、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記患者が糖尿病、基礎となる腎不全、腎炎症候群、動脈硬化性疾患、敗血症、低血圧、低酸素症、ミオグロビン尿症－血尿症または肝疾患由来の急性腎障害に関して処置されている、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記患者が急性腎障害に関して処置されている、または高齢者、妊婦、手術患者である、または腎毒性薬剤に曝露している、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記患者が手術患者である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記患者が腎毒性薬剤に曝露しており、該腎毒性薬剤が急性腎障害を引き起こすことができる薬物または化学物質である、本発明1015の方法。
[本発明1018]
前記薬物または化学物質がシスプラチン；ゲンタマイシン；セファロリジン；シクロスポリン；アンホテリシン；四塩化炭素；トリクロロエチレン；およびジクロロアセチレンからなる群より選択される化合物の1以上である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
急性腎障害を有するヒト患者の静脈内処置における使用のための、次の構造式：
[化4]
Figure 0007065839000007
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[本発明1020]
急性腎障害を有するヒト患者の処置における使用のための、次の構造式：
[化5]
Figure 0007065839000008
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[本発明1021]
急性腎障害を有するヒト患者の処置における使用のための、次の構造式：
[化6]
Figure 0007065839000009
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[本発明1022]
急性腎障害を有するヒト患者の静脈内処置のための医薬品の製造のための、次の構造式：
[化7]
Figure 0007065839000010
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
[本発明1023]
急性腎障害を有するヒト患者を処置するための、次の構造式：
[化8]
Figure 0007065839000011
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
[本発明1024]
急性腎障害を有するヒト患者を処置するための、次の構造式：
[化9]
Figure 0007065839000012
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
図１ａ、ｂおよびｃは、急性腎障害のラットモデルにおいて静脈内投与された化合物Ａの療法的作用を示す棒グラフである。棒グラフ１ａは、腎臓損傷の２４時間後のラットにおけるｍｇ／ｄＬでの血漿クレアチニンレベルを示す。棒は、左から右に向かって、ビヒクルを静脈内投与された腎臓損傷のないラットにおける血漿クレアチニンレベル、ならびにビヒクル；０．３ｍｐｋの化合物Ａ；１ｍｐｋの化合物Ａ；および３．０ｍｐｋの化合物Ａを静脈内投与された腎臓損傷を有するラットにおける血漿クレアチニンレベルを表わす。 図１ａ、ｂおよびｃは、急性腎障害のラットモデルにおいて静脈内投与された化合物Ａの療法的作用を示す棒グラフである。同様に、棒グラフ１ｂは、腎臓損傷の２４時間後の腎機能またはＧＦＲ（糸球体濾過率）の推定であるクレアチニンクリアランスレベルを示し、 図１ａ、ｂおよびｃは、急性腎障害のラットモデルにおいて静脈内投与された化合物Ａの療法的作用を示す棒グラフである。棒グラフ１ｃは、腎臓損傷の４８時間後のＮＧＡＬ（好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン）の尿中レベルを示す。ＮＧＡＬは、診療所においてしばしば使用される早期腎臓損傷バイオマーカーである。 図２ａおよびｂは、急性腎障害のラットモデルにおける化合物Ｂの療法的作用を示す棒グラフである。棒グラフ２ａは、腎臓損傷の２４時間後のラットにおけるｍｇ／ｄＬでの血漿クレアチニンレベルを示す。棒は、左から右に向かって、３０ｍｐｋのビヒクルを投与されたシャム手術によるラット；３０ｍｐｋのビヒクルを投与された急性腎障害を有するラット；および３０ｍｐｋの化合物Ｂを投与された急性腎障害を有するラットにおける血漿クレアチニンレベルを表わす。 図２ａおよびｂは、急性腎障害のラットモデルにおける化合物Ｂの療法的作用を示す棒グラフである。同様に、棒グラフ２ｂは、腎機能またはＧＦＲ（糸球体濾過率）の推定であるクレアチニンクリアランスレベルを示す。
本明細書において、ヒト患者における急性腎障害を処置するための方法が、提供される。そのような方法は、有効量の化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、または化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃの薬学的に許容可能な塩をヒト患者に投与することを含む。一態様において、化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、または化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃの薬学的に許容可能な塩は、ヒト患者が急性腎障害を発現した後に投与される。化合物Ａは、好ましくは静脈内投与される。
本明細書で用いられる際、以前は“急性腎不全”または“ＡＲＦ”として知られていた用語“急性腎障害”または“ＡＫＩ”は、腎機能における急速な低下により特性付けられる急性臨床症候群を指し、それは、腎臓の血流における低減、糸球体腎炎、腎毒性抗生物質および抗癌剤の使用のようないくつかの要因により引き起こされる。
急性腎障害は、腎機能における突然の減少として定義され、患者が血清クレアチニンレベル、糸球体濾過率または尿量の１以上における変化を示すことに基づいて診断されることができる。例えば、急性腎障害は、ベースラインの少なくとも１．５倍の血清クレアチニンレベルにより特性付けられることができ、ここで、ベースラインは、患者の７日前以内の血清クレアチニンレベルを指す。例えば、急性腎障害を有する患者は、ベースラインの１．５～１．９倍、ベースラインの２．０～２．９倍、またはベースラインの３．０倍以上の血清クレアチニンレベルを有し得る。あるいは、急性腎障害は、少なくとも０．３ｍｇ／ｄＬまたは少なくとも０．４ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルにおける増大により特性付けられることができる。
あるいは、急性腎障害は、９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体濾過率により特性付けられることができる。例えば、急性腎障害を有する患者は、６０～８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、３０～５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、１５～２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、または１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体濾過率を有することができる。
あるいは、急性腎障害は、６時間にわたって０．５ｍＬ／Ｋｇ未満、１２時間にわたって０．５ｍＬ／Ｋｇ未満、１２時間にわたって０．３ｍＬ／Ｋｇ未満の尿量、または１２時間以上の無尿により特性付けられることができる。
急性腎障害は、特定の腎臓疾患（例えば急性間質性腎炎、急性糸球体性および血管炎性腎疾患）；非特異的な状態（例えば虚血、毒性損傷）；ならびに腎外の病理（例えば腎前性窒素血症および急性腎後性閉塞性腎症）により起こり得る。これらの状態の１種類より多くが、同じ患者において同時に存在する可能性があり、より重要なことには、疫学的な証拠が、軽症の可逆性のＡＫＩでさえも死亡のリスクの増大を含む重要な臨床的結果を有するという考えを支持している。さらに、ＡＫＩの徴候および臨床的結果は、病因が主に腎臓内にあるかまたは主に腎臓に対する外部からのストレスからのものであるかにかからわず、極めて類似している（識別不能でさえある）可能性があるため、ＡＫＩの症候群は、腎臓に対する直接的な損傷ならびに急性の機能障害の両方を包含する。
ある態様において、ＡＫＩに関して処置されている患者は、糖尿病、基礎となる腎不全、腎炎症候群、動脈硬化性疾患、敗血症、低血圧、低酸素症、ミオグロビン尿症－血尿症または肝疾患を有する。他の態様において、患者は、高齢者、妊婦、手術患者であり、または腎毒性薬剤に曝露している。
特定の態様において、ＡＫＩに関して処置されている患者は、手術患者である。従って、特定の態様において、化合物は、手術後の手術患者に投与される。
別の態様において、ＡＫＩに関して処置されている患者は、腎毒性薬剤に曝露している。腎毒性薬剤は、ＡＫＩを引き起こすことができる薬物または化学物質である。急性腎障害を引き起こすことができる薬物または化学物質は、シスプラチン；ゲンタマイシン；セファロリジン；シクロスポリン；アンホテリシン；四塩化炭素；トリクロロエチレン；およびジクロロアセチレンを含むが、それらに限定されない。
従って、前の３つの段落において言及された状態のいずれか由来のＡＫＩを有する患者は、開示される方法に従って、化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、または化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃの薬学的に許容可能な塩で処置されることができる。
化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃの薬学的に許容可能な塩は、開示される方法において用いられることができる。用語“薬学的に許容可能な塩”は、正常な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激およびアレルギー反応を伴わずにヒトおよび低級動物の組織と接触する使用に適しており、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っている薬学的塩類を指す。薬学的に許容可能な塩類は、当該技術で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19において薬理学的に許容可能な塩類を記載している。酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびメグルミン酸、との付加により形成された塩類；ならびに塩基との付加により形成された塩類、例えばアンモニウム塩類、アルカリ金属塩類（例えばナトリウムおよびカリウム塩類）、アルカリ土類金属塩類（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩類）および有機塩基塩類（例えばメグルミンおよびＬ－リジン塩類）。
医薬組成物およびその投与
化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、または化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃの薬学的に許容可能な塩は、ＡＫＩに対してベネフィットを有する（beneficial）ことが知られている他の薬剤との組み合わせで用いられることができる。
対象に“有効量”を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与方式、疾患および／または状態のタイプおよび重症度に、ならびに対象の特徴、例えば健康全般、年齢、性別、体重および薬物への耐性に依存するであろう。当業者は、これらの要因および他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。用語“有効量”は、対象に投与された際に、例えば対象において処置されている状態の症状を対照と比較して阻害、抑制または低減する臨床結果を含む有益な結果または所望の結果をもたらす量を意味する。例えば、有効量は、１日あたり０．１ｍｇ～約５０ｇであることができる。
用語“投与する”、“投与すること”、“投与”等は、本明細書で用いられる際、組成物の生物学的作用の所望の部位への送達を可能にするために用いられることができる方法を指す。これらの方法は、関節内（関節中）、静脈内、筋内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、直腸等を含むが、それらに限定されない。経口および静脈内投与は、例えば処置されている状態が急性腎障害である場合に一般的に用いられる。本明細書で記載される薬剤および方法と共に用いられることができる投与技法は、例えばGoodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 最新版; Pergamon;およびRemington’s, Pharmaceutical Sciences (最新版), Mack Publishing Co.（ペンシルバニア州イーストン）において見付けられる。
開示される方法において用いられる医薬組成物は、化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、または化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃの薬学的に許容可能な塩ならびに典型的には少なくとも１種類の追加の物質、例えば賦形剤、本開示の療法薬以外の既知の療法薬、およびそれらの組み合わせを含む。
開示される方法において用いられる医薬組成物は、その意図される投与経路と適合可能であるように配合される。一態様において、組成物は、ルーチン的な手順に従って、ヒトへの静脈内、皮下、筋内、経口、鼻内または局所投与に適合した医薬組成物として配合される。
静脈内配合物による療法剤の投与は、医薬産業において周知である。静脈内配合物は、薬学的に許容可能な溶媒または溶液、例えば滅菌水、正常生理食塩水、乳酸加リンゲル液または他の塩溶液、例えばリンゲル液中に溶解された薬学的に有効な薬剤（例えば化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、または化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃの薬学的に許容可能な塩）を含む。その配合物は、有効成分（単数または複数）の全体的な安定性を促進するはずであり、配合物の製造も費用対効果が高いはずである。これらの要因の全てが、最終的に静脈内配合物の全体的な成功および有用性を決定する。
経口配合物は、典型的には例えば錠剤または丸薬の形態の圧縮された製剤として調製される。錠剤は、例えば約５～１０％の有効成分（例えば化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、または化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃの薬学的に許容可能な塩）、約８０％の増量剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤および結合剤；ならびに１０％の錠剤の胃または腸中での容易な崩壊、脱凝集および溶解を確実にする化合物を含有することができる。丸薬は、味を隠すために糖、ワニスまたは蝋剤でコートされていることができる。
実施例１
（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物Ａ）の合成
Figure 0007065839000013
スキーム：
Figure 0007065839000014
エチル （Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルヘキサノエートの合成：
Figure 0007065839000015
１Ｌの丸底フラスコ中で、エチル （Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－メチルヘキサノエート（６５．０ｇ、３７３．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５０ｍＬ）中における溶液を、室温（ＲＴ）においてＰＢｒ３（１０１．０ｇ、３７３．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物（５７．１２ｇ）が得られた。
工程１：Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：
Figure 0007065839000016
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）およびプロパ－２－イン－１－アミン（１．０５ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：５０ｍＬ）中における撹拌溶液を、室温において窒素雰囲気下で１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（７．２ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２３．５５ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を冷水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた（２．６ｇ、７２．６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (brs, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.33 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。
LCMS (ESI+, m/z): 229.2 (M+H)+。
工程２：５－（１－（２－メトキシベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル） ピリジンの合成：
Figure 0007065839000017
５０ｍＬの再密封可能なチューブ中で、Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および２－メトキシフェニルベンジルアミン（２－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｂｅｎｚｙｌ ａｍｉｎｅ）（１．２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中における溶液を、室温において窒素雰囲気下でトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離、ヘキサン類中２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が得られた（０．８ｇ、５２．６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 348.3 (M+H)+。
工程３：２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 0007065839000018
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５－（１－（２－メトキシベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中における溶液を、０℃においてＢＢｒ３（０．８ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し（ｐＨ約９）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機性抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（０．５ｇ、６５．１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz 1H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。
LCMS (ESI+, m/z): 334.3 (M+H)+。
工程４：エチル （Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 0007065839000019
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノール（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液を、室温において窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびエチル （Ｒ）－６－ブロモ－３－メチルヘキサノエート（０．７１０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた反応混合物を、６０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を氷冷水で停止し（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン類中１５～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が得られた（０．４５ｇ、６１．３％）。
収率：０．４５ｇ（６１．３％）。
LCMS (ESI+, m/z): 491.0 (M+H)+。
工程５：（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物Ａ）の合成：
Figure 0007065839000020
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、エチル （Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ：５ｍＬ）、エタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中における撹拌溶液を、室温で水酸化リチウム一水和物（１６．０ｇ、７４．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、冷水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約５）。固体を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた（０．１６６ｇ、３９．２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.96 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -66.46。
LCMS (ESI+, m/z): 462.3 (M+H)+。
HPLC: 95.11 % (210 nm)。
化合物Ａのメグルミン塩の調製
２つの別々の方法が、化合物Ａのメグルミン塩を生成するために用いられた。
方法１
化合物Ａ（１０２．７ｍｇ）を、４ｍＬのガラスバイアル中でメグルミン（４３．７ｍｇ）および２ｍＬの２－プロパノールと合わせた。バイアルを蓋で密封し、内容物に対して２５℃で２０分間の超音波処理を施した後、５０℃で６０分間撹拌した。次いで、バイアルを新しい撹拌プレートに移し、バイアル中のスラリーを２５℃で撹拌した。
方法２
化合物Ａ（１０２．２ｍｇ）を、４ｍＬのガラスバイアル中でメグルミン（４３．２ｍｇ）および２ｍＬのアセトニトリルと合わせた。バイアルを蓋で密封し、内容物に対して２５℃で２０分間の超音波処理を施した後、５０℃で６０分間撹拌した。次いで、バイアルを新しい撹拌プレートに移し、バイアル中のスラリーを２５℃で撹拌した。
方法１および方法２の両方に関して、２５℃で２日間の撹拌後、両方の試料を遠心分離し、上清を廃棄し、固体を風乾した。
化合物Ａのメグルミン塩の水和物の調製
５００ｍＬ丸底フラスコ中で、化合物Ａ（２０ｇ、４３．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中における撹拌溶液を、０℃においてメグルミン（８．４５ｇ、４３．３３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた固体を減圧下で乾燥（３時間）させると、表題化合物が白色固体として得られた（２８．５ｇ、９８．９５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.09-3.99 (m, 3H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
19F NMR (400 MHz, CD3OD): δ -69.39。
元素分析：C31H43F3N4O8. H2Oに関する計算値: C, 55.18; H, 6.72; N, 8.30。実測値: C, 54.95; H, 6.89; N, 8.07。
含水量（カールフィッシャー）：2.33%。
実施例２
化合物Ａは、急性腎障害の動物モデルにおいて静脈内投与された際に虚血再灌流損傷を低減する
動物、手術および投与：標準的な飼料および水を自由に入手できるおおよそ２８０～３００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを、これらの実験において用いた。ラット（ｎ＝８／群）を、イソフルランで麻酔し、温度制御された加熱された手術プラットフォーム上に腹側的に（ｖｅｎｔｒａｌｌｙ）置いた。皮膚切開を背側表面上で行い、両方の腎臓を側腹切開により露出させた。血管クリップを両方の腎茎に適用し、閉塞を４５分間継続した。４５分後、クリップを取り外し、腎臓を再灌流の成功に関してモニターし、次いで手術部位を縫合した。シャム群（ｎ＝４ラット）に対して、閉塞箝搾子を適用しなかったこと以外は類似の手術手順を施した。化合物Ａを、５％デキストロース中の化合物Ａのメグルミン塩の水和物（１．５モル当量の化合物Ａ）の日々新鮮な（fresh daily）透明な溶液として配合した。化合物Ａを、動物が手術およびシャム手術から目覚めた４時間後に３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇで尾静脈を介して静脈内投与し、ＩＲＩ対照動物にはビヒクルを同様に投与した。
採血：再灌流の２４（２４）時間後、軽度のイソフルラン麻酔下で全ての群から後眼窩出血により血液をＫ２ ＥＤＴＡチューブ中に採取した。血漿を、４℃において３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により分離した。
採尿：全ての試験動物群を、手術回復の直後に代謝ケージ中に入れ、尿を２４または４８時間採取した。尿の量を注意深く測定し、次いで４℃において３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して沈殿物を除去した。血漿および尿クレアチニンを、完全に自動化された臨床生化学分析器（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（登録商標）Ｘｐａｎｄ（登録商標）Ｐｌｕｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて分析した。尿ＮＧＡＬを、ＢｉｏＰｏｒｔｏ ＥＬＩＳＡキットを用いて分析した。クレアチニンクリアランスを、以下のように計算した：
Figure 0007065839000021
データ分析および統計分析：
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン６．０５を、グラフ作成および統計検定のために用いた。クレアチニンを、全ての群においてダゴスティーノ－ピアソンのオムニバス正規性検定およびシャピロ－ウィルクの正規性検定により正規分布に関して試験した。統計的有意性（ｐ＜０．０５）を、通常の一元配置分散分析、続いてＩＲＩで処置された群を対照群として用いるダネットの多重比較により決定した。ＩＲビヒクルに対して＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１および＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。
結果：データが、図１において示されている。虚血の４時間後に静脈内投与された化合物Ａは、腎臓損傷を低減している。化合物Ａは、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇで投与された際に、有意に血漿クレアチニンを低減し、腎機能を向上させ、早期腎臓損傷バイオマーカーであるＮＧＡＬを低減している。
実施例３
化合物Ｂは、急性腎障害の動物モデルにおいて経口投与された際に虚血再灌流損傷を低減する
動物、手術および投与：標準的な飼料および水を自由に入手できるおおよそ２８０～３００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを、これらの実験において用いた。ラット（ｎ＝８／群）を、イソフルランで麻酔し、温度制御された加熱された手術プラットフォーム上に腹側的に置いた。皮膚切開を背側表面上で行い、両方の腎臓を側腹切開により露出させた。血管クリップを両方の腎茎に適用し、閉塞を４５分間継続した。４５分後、クリップを取り外し、腎臓を再灌流の成功に関してモニターし、手術部位を縫合した。シャム群（ｎ＝４ラット）に対して、閉塞箝搾子を適用しなかったこと以外は類似の手術手順を施した。化合物Ｂを、精製水中０．２５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．２５％ Ｔｗｅｅｎ－８０中の日々新鮮な懸濁液として配合した。化合物Ｂを、動物が手術およびシャム手術から目覚めた４時間後に３０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、ＩＲＩ対照動物にはビヒクルを同様に投与した。
採血：再灌流の２４（２４）時間後、軽度のイソフルラン麻酔下で全ての群から後眼窩出血により血液をＫ２ ＥＤＴＡチューブ中に採取した。血漿を、４℃において３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により分離した。
採尿：全ての試験動物群を、手術回復の直後に代謝ケージ中に入れ、尿を２４時間採取した。尿の量を注意深く測定し、次いで４℃において３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して沈殿物を除去した。
血漿および尿クレアチニンを、完全に自動化された臨床生化学分析器（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（登録商標）Ｘｐａｎｄ（登録商標）Ｐｌｕｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて分析した。レアチニンクリアランスを、以下のように計算した：
Figure 0007065839000022
データ分析および統計分析：
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン６．０５を、グラフ作成および統計検定のために用いた。データを、全ての群においてダゴスティーノ－ピアソンのオムニバス正規性検定およびシャピロ－ウィルクの正規性検定により正規分布に関して試験した。正規分布しているデータに対して対応のない両側ｔ検定を行った。正規分布していないデータに対してマン－ホイットニー検定（ノンパラメトリック）を行った。統計的有意性を、化合物で処置した群と比較したＩＲＩビヒクルのｐ＜０．０５により決定した。ＩＲビヒクルに対して＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１。
結果：虚血の４時間後に静脈内投与された化合物Ｂは、腎臓損傷を低減している。化合物Ｂ（図２）は、経口投与された際に血漿クレアチニンを低減し、腎機能を向上させている。棒グラフは腎臓損傷の２４時間後のラットにおけるｍｇ／ｄＬでの血漿クレアチニンレベルを示し、経口投与された際に血漿クレアチニンを低減している。棒は、左から右に向かって、ビヒクルを投与されたシャム手術によるラット；ビヒクルを投与された急性腎障害を有するラット；および３０ｍｐｋの化合物Ｂを投与された急性腎障害を有するラットにおける血漿クレアチニンレベルを表わす（図２ａ）。同様に、棒グラフｂは、腎機能またはＧＦＲ（糸球体濾過率）の推定であるクレアチニンクリアランスレベルを示す（図２ｂ）。

Claims (16)

  1. 患者における急性腎障害（acute kidney injury）を処置するための、次の構造式：
    Figure 0007065839000023
    により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、該患者に静脈内投与されるように用いられることを特徴とする医薬組成物。
  2. 該化合物のメグルミン塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記患者が、手術患者であり、及び前記医薬組成物が、手術後の前記患者に静脈内投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、１日あたり０.１ｍｇ～５０ｇの有効量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記急性腎障害が、急性間質性腎炎由来の急性腎障害である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記急性腎障害が、糸球体性腎疾患由来の急性腎障害である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記急性腎障害が、急性血管炎性腎疾患由来の急性腎障害である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記急性腎障害が、虚血由来の急性腎障害である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記急性腎障害が、毒性損傷由来の急性腎障害である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記急性腎障害が、腎前性窒素血症由来の急性腎障害である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記急性腎障害が、急性腎後性破壊的（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ）腎症由来の急性腎障害である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記急性腎障害が、糖尿病、基礎となる腎不全、腎炎症候群、動脈硬化性疾患、敗血症、低血圧、低酸素症、ミオグロビン尿症－血尿症または肝疾患由来の急性腎障害である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記患者が、高齢者、妊婦、手術患者である、または腎毒性薬剤に曝露している、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記患者が、腎毒性薬剤に曝露しており、該腎毒性薬剤が、急性腎障害を引き起こすことができる薬物または化学物質である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記薬物または化学物質が、シスプラチン；ゲンタマイシン；セファロリジン；シクロスポリン；アンホテリシン；四塩化炭素；トリクロロエチレン；およびジクロロアセチレンからなる群より選択される化合物の１以上である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 患者における急性腎障害を処置するための、該患者に静脈内投与されるように用いられることを特徴とする医薬品の製造のための、次の構造式：
    Figure 0007065839000024
    により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
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