CN116687845A - 一种左氧氟沙星滴眼液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左氧氟沙星滴眼液。具体地，本发明提供一种左氧氟沙星滴眼液，所述左氧氟沙星滴眼液包括左氧氟沙星、丙二醇、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、磷酸二氢钠、氢氧化钠和水。本发明所述的左氧氟沙星滴眼液对眼无刺激性，患者的眼部给药顺应性强，且具有优异的光照和高温稳定性，从而能够保证存储和运输的质量安全性，降低存储和运输成本，进而提高左氧氟沙星滴眼液的用药安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地涉及一种左氧氟沙星滴眼液。
背景技术
左氧氟沙星(CAS号：100986-85-4)是喹诺酮类药物中的一种具有广谱抗菌作用，其抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用。
左氧氟沙星滴眼液是临床上的一种常用眼部制剂，相比于其它制剂如片剂、注射剂等等，左氧氟沙星滴眼液通过简单眼部滴加方式用于治疗眼部感染，因此，具有给药方便等优势。然而，现有的左氧氟沙星滴眼液存在眼部刺激性强的问题，从而降低患者的顺应性，且现有的左氧氟沙星滴眼液也存在光照和热稳定性差的缺陷，在储存和运输过程中，难以有效地保证左氧氟沙星滴眼液稳定性，容易出现质量问题，进而导致用药安全性问题的出现
因此，本领域需要开发一种具有眼部刺激小和稳定性优异的左氧氟沙星滴眼液。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有眼部刺激小和稳定性优异的左氧氟沙星滴眼液。
本发明第一方面提供一种左氧氟沙星滴眼液，所述左氧氟沙星滴眼液包括左氧氟沙星、丙二醇、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、磷酸二氢钠、氢氧化钠和水。
优选地，所述的左氧氟沙星为4.5-5.5重量份，较佳地4.7-5.2重量份，更佳地4.88重量份。
优选地，所述的丙二醇为2.5-3.5重量份，较佳地2.8-3.2重量份，最佳地3.0重量份。
优选地，所述的甘氨酸为1.5-2.5重量份，较佳地1.8-2.2重量份，最佳地2.0重量份。
优选地，所述的氯化钠为0.5-1.5重量份，较佳地0.8-1.2重量份，最佳地1.0重量份。
优选地，所述的甘露醇为0.7-1.5重量份，较佳地1.0-1.4重量份，最佳地1.2重量份。
优选地，所述的磷酸二氢钠为4.5-5.5重量份，较佳地4.8-5.2重量份，最佳地5.0重量份。
优选地，所述的水为950-1050重量份，较佳地980-1020重量份，最佳地1000重量份。
优选地，所述的氢氧化钠调节pH。
优选地，所述左氧氟沙星滴眼液的pH为6.0-7.0，较佳地6.2-6.8，更佳地6.3-6.7，最佳地6.5。
优选地，所述的左氧氟沙星为4.5-5.5mg/ml，较佳地4.7-5.2mg/ml，更佳地4.88mg/ml。
优选地，所述的丙二醇为2.5-3.5mg/ml，较佳地2.8-3.2mg/ml，最佳地3.0mg/ml。
优选地，所述的甘氨酸为1.5-2.5mg/ml，较佳地1.8-2.2mg/ml，最佳地2.0mg/ml。
优选地，所述的氯化钠为0.5-1.5mg/ml，较佳地0.8-1.2mg/ml，最佳地1.0mg/ml。
优选地，所述的甘露醇为0.7-1.5mg/ml，较佳地1.0-1.4mg/ml，最佳地1.2mg/ml。
优选地，所述的磷酸二氢钠为4.5-5.5mg/ml，较佳地4.8-5.2mg/ml，最佳地5.0mg/ml。
优选地，所述的水包括注射用水。
优选地，所述的左氧氟沙星滴眼液包括：
| 组分 | 用量 |
| 左氧氟沙星 | 4.5-5.5重量份 |
| 丙二醇 | 2.5-3.5重量份 |
| 甘氨酸 | 1.5-2.5重量份 |
| 氯化钠 | 0.5-1.5重量份 |
| 甘露醇 | 0.7-1.5重量份 |
| 磷酸二氢钠 | 4.5-5.5重量份 |
| 氢氧化钠 | 调节pH至6.0-7.0；和 |
| 水 | 950-1050重量份。 |
优选地，所述的左氧氟沙星滴眼液包括：
| 组分 | 用量 |
| 左氧氟沙星 | 4.7-5.2重量份 |
| 丙二醇 | 2.8-3.2重量份 |
| 甘氨酸 | 1.8-2.2重量份 |
| 氯化钠 | 0.8-1.2重量份 |
| 甘露醇 | 1.0-1.4重量份 |
| 磷酸二氢钠 | 4.8-5.2重量份 |
| 氢氧化钠 | 调节pH至6.2-6.8；和 |
| 水 | 980-1020重量份。 |
优选地，所述的左氧氟沙星滴眼液包括：
| 组分 | 用量 |
| 左氧氟沙星 | 4.88重量份 |
| 丙二醇 | 3.0重量份 |
| 甘氨酸 | 2.0重量份 |
| 氯化钠 | 1.0重量份 |
| 甘露醇 | 1.2重量份 |
| 磷酸二氢钠 | 5.0重量份 |
| 氢氧化钠 | 调节pH至6.5；和 |
| 水 | 1000重量份。 |
优选地，所述的左氧氟沙星滴眼液包括：
本发明第二方面提供一种制备如本发明第一方面所述的左氧氟沙星滴眼液的方法，所述的方法包括步骤：
将左氧氟沙星、丙二醇、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、磷酸二氢钠、氢氧化钠和水混合后，得到所述左氧氟沙星滴眼液。
优选地，所述的方法包括步骤：
将75-85％的水加入到配料罐中，加入处丙二醇，在40-50℃下搅拌溶解后，加入左氧氟沙星、甘氨酸、氯化钠、甘露醇和磷酸二氢钠，在40-50℃下搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH至6.3-6.7，加入水至配药体积，过滤后，得到左氧氟沙星滴眼液。
优选地，所述的过滤包括经0.45μm和0.22μm微孔滤膜依次过滤。
优选地，所述的方法包括步骤：
将煮沸并冷却后的80％处方量的注射用水加入到配料罐中，加入处方量的丙二醇，在45℃下搅拌溶解后，加入处方量的左氧氟沙星、处方量的甘氨酸、处方量的氯化钠、处方量的甘露醇和处方量的磷酸二氢钠，在45℃下搅拌溶解后，用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至6.5，加入煮沸并冷却后的注射用水至配药体积，经0.45μm和0.22μm微孔滤膜依次过滤后，得到左氧氟沙星滴眼液。
本发明第三方面，提供一种药盒，所述的药盒包括如本发明第一方面所述的左氧氟沙星滴眼液。
优选地，所述药盒还包括透明容器(如透明PET瓶)。
优选地，所述左氧氟沙星滴眼液分装在所述的透明容器(如透明PET瓶)中。
本发明第四方面提供一种如本发明第一方面所述的左氧氟沙星滴眼液在制备用于治疗细菌感染的药物方面中的用途。
优选地，所述的细菌包括肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌中的一种或多种。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
本发明提供一种左氧氟沙星滴眼液，所述左氧氟沙星滴眼液包括左氧氟沙星、丙二醇、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、磷酸二氢钠、氢氧化钠和水。本发明所述的特定组分组成的左氧氟沙星滴眼液对眼无刺激性，患者的眼部给药顺应性强，且具有优异的光照和高温稳定性，从而能够保证存储和运输的质量安全性，降低存储和运输成本，进而提高左氧氟沙星滴眼液的用药安全性。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“PET”是指聚对苯二甲酸乙二醇酯，英文名为Poly(ethyleneTerephthalate)
如本文所用，术语“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述的左氧氟沙星滴眼液中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％，例如，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
左氧氟沙星滴眼液及其制备方法
本发明提供一种对眼无刺激性且具有优异的光照和高温稳定性的左氧氟沙星滴眼液，从而提高左氧氟沙星滴眼液的应用价值。
本发明所述的左氧氟沙星滴眼液包括(但不限于)左氧氟沙星、丙二醇、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、磷酸二氢钠、氢氧化钠和水
代表性地，所述的左氧氟沙星滴眼液包括：
| 组分 | 用量 |
| 左氧氟沙星 | 4.5-5.5重量份 |
| 丙二醇 | 2.5-3.5重量份 |
| 甘氨酸 | 1.5-2.5重量份 |
| 氯化钠 | 0.5-1.5重量份 |
| 甘露醇 | 0.7-1.5重量份 |
| 磷酸二氢钠 | 4.5-5.5重量份 |
| 氢氧化钠 | 调节pH至6.0-7.0；和 |
| 水 | 950-1050重量份。 |
典型地，所述的左氧氟沙星滴眼液包括：
| 组分 | 用量 |
| 左氧氟沙星 | 4.88重量份 |
| 丙二醇 | 3.0重量份 |
| 甘氨酸 | 2.0重量份 |
| 氯化钠 | 1.0重量份 |
| 甘露醇 | 1.2重量份 |
| 磷酸二氢钠 | 5.0重量份 |
| 氢氧化钠 | 调节pH至6.5；和 |
| 水 | 1000重量份。 |
具体地，所述的左氧氟沙星滴眼液如上本发明第一方面所述。
本发明所述的左氧氟沙星滴眼液可以通过混合法制备，例如可以通将左氧氟沙星、丙二醇、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、磷酸二氢钠、氢氧化钠和水混合后，得到所述左氧氟沙星滴眼液。
具体地，所述的左氧氟沙星滴眼液的制备方法如上本发明第二方面所述。
本发明的主要优异技术效果包括：
本发明开发了一种左氧氟沙星滴眼液，所述的左氧氟沙星滴眼液对眼无刺激性，患者的眼部给药顺应性强，且具有优异的光照和高温稳定性，从而能够保证存储和运输的质量安全性，降低存储和运输成本，进而提高左氧氟沙星滴眼液的用药安全性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1左氧氟沙星滴眼液
本实施例1制备一种左氧氟沙星滴眼液，左氧氟沙星滴眼液的组成如表1所示：
表1左氧氟沙星滴眼液的处方组成
| 组分 | 用量 |
| 左氧氟沙星 | 4.88g |
| 丙二醇 | 3.0g |
| 甘氨酸 | 2.0g |
| 氯化钠 | 1.0g |
| 甘露醇 | 1.2g |
| 磷酸二氢钠 | 5.0g |
| 氢氧化钠 | 调节pH至6.5 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法
将煮沸并冷却后的80％处方量的注射用水加入到配料罐中，加入处方量的丙二醇，在45℃下搅拌溶解后，加入处方量的左氧氟沙星、处方量的甘氨酸、处方量的氯化钠、处方量的甘露醇和处方量的磷酸二氢钠，在45℃下搅拌溶解后，用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至6.5，加入煮沸并冷却后的注射用水至配药体积，经0.45μm和0.22μm微孔滤膜依次过滤后，得到左氧氟沙星滴眼液。
实施例2左氧氟沙星滴眼液
本实施例2制备一种左氧氟沙星滴眼液，左氧氟沙星滴眼液的组成如表2所示：
表2左氧氟沙星滴眼液的处方组成
| 组分 | 用量 |
| 左氧氟沙星 | 4.88g |
| 丙二醇 | 3.0g |
| 玻璃酸钠 | 1.0g |
| 甘氨酸 | 2.0g |
| 氯化钠 | 1.0g |
| 甘露醇 | 1.2g |
| 磷酸二氢钠 | 5.0g |
| 氢氧化钠 | 调节pH至6.5 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法
将煮沸并冷却后的80％处方量的注射用水加入到配料罐中，加入处方量的玻璃酸钠，在45℃下搅拌溶解后，加入处方量的丙二醇，在45℃下搅拌溶解后，加入处方量的左氧氟沙星、处方量的甘氨酸、处方量的氯化钠、处方量的甘露醇和处方量的磷酸二氢钠，在45℃下搅拌溶解后，用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至6.5，加入煮沸并冷却后的注射用水至配药体积，经0.45μm和0.22μm微孔滤膜依次过滤后，得到左氧氟沙星滴眼液。
实施例3左氧氟沙星滴眼液
本实施例3制备一种左氧氟沙星滴眼液，左氧氟沙星滴眼液的组成如表3所示：
表3左氧氟沙星滴眼液的处方组成
| 组分 | 用量 |
| 左氧氟沙星 | 4.88g |
| 丙二醇 | 3.0g |
| 精氨酸 | 2.0g |
| 氯化钠 | 1.0g |
| 甘露醇 | 1.2g |
| 磷酸二氢钠 | 5.0g |
| 氢氧化钠 | 调节pH至6.5 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法
将煮沸并冷却后的80％处方量的注射用水加入到配料罐中，加入处方量的丙二醇，在45℃下搅拌溶解后，加入处方量的左氧氟沙星、处方量的精氨酸、处方量的氯化钠、处方量的甘露醇和处方量的磷酸二氢钠，在45℃下搅拌溶解后，用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至6.5，加入煮沸并冷却后的注射用水至配药体积，经0.45μm和0.22μm微孔滤膜依次过滤后，得到左氧氟沙星滴眼液。
实施例4左氧氟沙星滴眼液
本实施例4制备一种左氧氟沙星滴眼液，左氧氟沙星滴眼液的组成如表4所示：
表4左氧氟沙星滴眼液的处方组成
| 组分 | 用量 |
| 左氧氟沙星 | 4.88g |
| 甘氨酸 | 2.0g |
| 氯化钠 | 1.0g |
| 甘露醇 | 1.2g |
| 磷酸二氢钠 | 5.0g |
| 氢氧化钠 | 调节pH至6.5 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法
将煮沸并冷却后的80％处方量的注射用水加入到配料罐中，加入处方量的左氧氟沙星、处方量的甘氨酸、处方量的氯化钠、处方量的甘露醇和处方量的磷酸二氢钠，在45℃下搅拌溶解后，用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至6.5，加入煮沸并冷却后的注射用水至配药体积，经0.45μm和0.22μm微孔滤膜依次过滤后，得到左氧氟沙星滴眼液。
实施例5左氧氟沙星滴眼液
本实施例5制备一种左氧氟沙星滴眼液，左氧氟沙星滴眼液的组成如表5所示：
表5左氧氟沙星滴眼液的处方组成
| 组分 | 用量 |
| 左氧氟沙星 | 4.88g |
| 丙二醇 | 1.0g |
| 甘氨酸 | 4.0g |
| 氯化钠 | 1.0g |
| 甘露醇 | 1.2g |
| 磷酸二氢钠 | 5.0g |
| 氢氧化钠 | 调节pH至6.5 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法
将煮沸并冷却后的80％处方量的注射用水加入到配料罐中，加入处方量的丙二醇，在45℃下搅拌溶解后，加入处方量的左氧氟沙星、处方量的甘氨酸、处方量的氯化钠、处方量的甘露醇和处方量的磷酸二氢钠，在45℃下搅拌溶解后，用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至6.5，加入煮沸并冷却后的注射用水至配药体积，经0.45μm和0.22μm微孔滤膜依次过滤后，得到左氧氟沙星滴眼液。
左氧氟沙星滴眼液制剂考察
1.1眼刺激性考察
将健康大白兔随机分成5组，每组10只，各组大白兔左眼分别滴入1滴实施例1、实施例2、实施例3、实施例4或实施例5制备的左氧氟沙星滴眼液，同时大白兔右眼滴入1滴生理盐水作为对照，每日滴1次，连续滴10天。通过荧光素钠染色和裂隙灯法观察在第1次滴眼后1h和第10天滴眼后1h的各组左氧氟沙星滴眼液对眼睛刺激情况。
眼刺激性评价项目及其评价分值：
角膜：0分-无混浊；1分-散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见；2分-半透明区易分辨，虹膜模糊不清；3分-出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉强可见；4分-角膜不透明，虹膜无法辨认。
虹膜：0分-正常；1分-皱褶明显加深、充血、肿胀，角膜周围轻度充血，瞳孔对光仍有反应；2分-出血/肉眼可见坏死/对光无反应(或其中过一种)。
结膜充血(指睑结膜和球结膜)：0分-血管正常；1分-血管充血呈鲜红色；2分-血管充血呈深红色，血管不易分辨；3分-弥漫性充血呈紫红色。
水肿：0分-无水肿；1分-轻微水肿(含眼睑)；2分-明显水肿伴部分眼睑外翻；3分-水肿至眼睑至半闭合；4分-水肿至眼睑超过半闭合；
分泌物：0分-无分泌物；1分-少量分泌物；2分-分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着；3分-分泌物使整个眼区潮湿或粘着。
眼刺激性评价总分值及其对应的评价标准如下：
无刺激性：0-3(包括0且不包括3)分；
轻度刺激性：3-8(包括3且不包括8)分；
中度刺激性：8-12(包括8且不包括12)分；
重度刺激性：12-16(包括12和16)分。
实施例1-5制备的左氧氟沙星滴眼液眼刺激性评价结果如表6所示
表6左氧氟沙星滴眼液眼刺激性评价
从表6中可以看出，实施例制备的左氧氟沙星滴眼液基本无眼部刺激性，因此，实施例制备的左氧氟沙星滴眼液具有优异的眼部给药顺应性。
1.2光照因素稳定性考察
按照中国药典制剂稳定性试验指导原则将分装在透明PET瓶中的实施例1-5制备的左氧氟沙星滴眼液在光照条件(4500lx，25℃)下放置0、5和10天，通过高效液相法测定不同时间点下左氧氟沙星滴眼液中的左氧氟沙星含量(限度要求90％-110％)、最大单杂含量(限度要求小于0.3％)和总杂含量(限度要求小于1.0％)。
实施例1-5制备的左氧氟沙星滴眼液的光照稳定性考察结果如下表7所示。
表7左氧氟沙星滴眼液的光照稳定性考察结果
表7显示，实施例1制备的左氧氟沙星滴眼液在光照条件下具有最优异的稳定性，光照稳定性最强，从而提高质量安全性，且能够降低存储和运输成本。
1.3高温加速稳定性考察
按照中国药典制剂稳定性试验指导原则将分装在透明PET瓶中的实施例1制备的左氧氟沙星滴眼液在温度为40±2℃和相对湿度RH 75±5％的加速考察条件下放置0天、1、3和6个月，通过高效液相法测定不同时间点下左氧氟沙星滴眼液中的左氧氟沙星含量(限度要求90％-110％)、最大单杂含量(限度要求小于0.3％)和总杂含量(限度要求小于1.0％)。
实施例1制备的左氧氟沙星滴眼液在40±2℃和相对湿度RH 75±5％的加速条件下稳定性考察结果如下表8所示：
表8左氧氟沙星滴眼液的加速稳定性考察结果
表8显示，实施例1制备的左氧氟沙星滴眼液具有优异的高温和高湿加速稳定性，从而能够保证存储和运输的质量安全性，降低存储和运输成本，进而提高左氧氟沙星滴眼液的用药安全性。
以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述左氧氟沙星滴眼液包括左氧氟沙星、丙二醇、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、磷酸二氢钠、氢氧化钠和水。
2.如权利要求1所述的左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述的左氧氟沙星为4.5-5.5重量份，较佳地4.7-5.2重量份，更佳地4.88重量份；
所述的丙二醇为2.5-3.5重量份，较佳地2.8-3.2重量份，最佳地3.0重量份；
所述的甘氨酸为1.5-2.5重量份，较佳地1.8-2.2重量份，最佳地2.0重量份；
所述的氯化钠为0.5-1.5重量份，较佳地0.8-1.2重量份，最佳地1.0重量份；
所述的甘露醇为0.7-1.5重量份，较佳地1.0-1.4重量份，最佳地1.2重量份；
所述的磷酸二氢钠为4.5-5.5重量份，较佳地4.8-5.2重量份，最佳地5.0重量份；
所述的水为950-1050重量份，较佳地980-1020重量份，最佳地1000重量份；和/或
所述左氧氟沙星滴眼液的pH为6.0-7.0，较佳地6.2-6.8，更佳地6.3-6.7，最佳地6.5。
3.如权利要求1所述的左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述的左氧氟沙星滴眼液包括：
4.如权利要求1所述的左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述的左氧氟沙星滴眼液包括：
5.如权利要求1所述的左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述的左氧氟沙星滴眼液包括：
6.如权利要求1所述的左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述的左氧氟沙星滴眼液包括：
7.一种制备如权利要求1所述的左氧氟沙星滴眼液的方法，其特征在于，将左氧氟沙星、丙二醇、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、磷酸二氢钠、氢氧化钠和水混合后，得到所述左氧氟沙星滴眼液。
8.一种药盒，所述的药盒包括如权利要求1所述的左氧氟沙星滴眼液。
9.一种如权利要求1所述的左氧氟沙星滴眼液在制备用于治疗细菌感染的药物方面中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的细菌包括肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌中的一种或多种。
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