CN102670494B

CN102670494B - 滴眼液及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN102670494B
Application number: CN 201210159081
Authority: CN
Inventors: 杨亚军; 马永付
Original assignee: KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA
Current assignee: Ningxia Kang Ya pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2012-05-22
Filing date: 2012-05-22
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2032-05-22
Also published as: CN102670494A

Abstract

本发明公开了一种滴眼液及其制备方法与应用。该滴眼药按重量百分含量包括以下原料：0.3％～1.5％的活性成分、0.1％～2.5％的黏度调节剂、0.5％～2％的缓冲盐体系、0.4％～0.6％的渗透压调节剂、0.01％～0.05％的抑菌剂、以及将滴眼液重量配置为百分之百的注射用水。滴眼药以具有增黏作用和保湿作用的水溶性辅料与药物以分子形式混合存在于水溶液中，滴眼舒适，具有高黏度性能，能够延长药物与角膜接触时间，增加药物吸收，提高生物利用度，减少用药次数，提高患者顺应性，保证药物治疗的有效性。

Description

滴眼液及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种滴眼药及其制备方法与应用。

背景技术

在眼科临床，药物占有重要地位，其中抗感染药物及青光眼药物的开发、研究较多。这是因为在眼科门诊就诊的患者80％～90％是外眼感染，所以，抗感染药物用量很大、很广。眼部感染包括结膜炎、睑板腺炎、睑板炎、角膜炎和全球炎等；从病原菌上分包括细菌感染和真菌感染。目前我国医院中用量最大的滴眼剂是抗感染类和抗炎类药物，其中以喹诺酮类为主。

氟喹诺酮类滴眼液的作用机制主要是抑制细菌DNA回旋酶，阻断DNA复制。其在眼科临床上可用于眼科内眼、外眼手术前后，预防术后感染。对内眼手术诸如白内障、青光眼、视网膜剥离等，外眼手术诸如眼肌眼脸、翼状胬肉等症的治疗无发现有术后感染。临床上常用的氟喹诺酮类滴眼液有：诺氟沙星滴眼液、氧氟沙星滴眼液、环丙沙星滴眼液、左氧氟沙星滴眼液等。

目前滴眼剂大多数为药物的水溶液，其制备工艺简单，价格低，患者易于接受，应用较为广泛，但眼部给药的药动学研究表明，普通滴眼液生物利用度只有1％～10％左右，大多数从眼溢出而流失，若眨眼则损失更多，从而每天用药次数达6至8次，因此使患者的顺应性降低，影响治疗效果，如何提高滴眼液的生物利用度，是目前关注的关键。

发明内容

针对以上所述普通滴眼液的不足之处，本发明提供了一种通过增加黏度而延长药物与角膜的接触时间，从而提高生物利用度的滴眼药。

为此，在本发明中提供了一种滴眼液，按重量百分含量包括以下原料：0.3％～1.5％的活性成分、0.1％～2.5％的黏度调节剂、0.5％～2％的缓冲盐体系、0.4％～0.6％的渗透压调节剂、0.01％～0.05％的抑菌剂、以及将滴眼液重量配置为百分之百的注射用水。

本发明通过加入具有增黏作用的黏度调节剂和具有保湿作用的水溶性辅料缓冲盐体系，以延长药物与角膜的接触时间，从而提高生物利用度，降低使用次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。

在本发明中可以使用的活性成分包括但不限于诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。其中优选以左氧氟沙星为活性成分。

左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，它的主要作用机理是通过抑制细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶(均为II型拓扑异构酶)的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。同时，左氧氟沙星具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对大多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷白菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰阴性细菌有较强的抗菌活性。对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体也有良好的抗菌作用。

优选地，上述的滴眼液中左氧氟沙星以左氧氟沙星单质或其药学上可接受的盐的形式存在，尤其优选地，左氧氟沙星药学上可接受的盐形式包括：盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、赖氨酸左氧氟沙星、门冬氨酸左氧氟沙星。

优选地，上述滴眼液中还加入将其pH值调节为6.0～6.5的pH调节剂，优选地，pH调节剂为化学性质稳定的氢氧化钠试液；

在本发明滴眼液中，可选地黏度调节剂包括但不限于玻璃酸钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮、聚乙二醇、右旋糖酐、泊洛沙姆、卡波姆和甘油中的一种或二种以上的混合物；其中优选地为玻璃酸钠。

在本发明滴眼液中，可选地缓冲盐体系包括但不限于磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、碳酸氢钠-碳酸钠、枸橼酸钠-枸橼酸、醋酸钠-硼酸、硼酸-硼砂中的一种、或二种以上的混合物；

在本发明滴眼液中，可选地渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、碳酸氢盐、磷酸钠、葡萄糖、甘露醇或硼酸中的一种、或二种以上的混合物；

在本发明滴眼液中，可选地抑菌剂包括但不限于为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐、醋酸氯己定、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞、硝酸苯汞或山梨酸中的一种、或二种以上混合物；尤其优选地，上述抑菌剂为羟苯甲酯和羟苯乙酯混合物，其中，羟苯甲酯用量为滴眼液总重量的0.015％，羟苯乙酯的用量为滴眼液总重量的0.02％。

在本发明的一种优选方式中，上述滴眼液按重量百分含量包括：0.5％的左氧氟沙星、0.2％的玻璃酸钠、0.5％的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、0.015的羟苯甲酯、0.02％的羟苯乙酯、0.6％的氯化钠、以及将所述滴眼液重量配置为百分之百的注射用水。

在本发明中还提供了一种上述滴眼液的制备方法包括以下步骤：(1)将处方量的黏度调节剂溶于适量注射用水中，制成溶液F；(2)将处方量的抑菌剂溶于适量注射用水后，再加入处方量的主药、缓冲盐及渗透压调节剂，搅拌使完全溶解后，制成溶液G；(3)将所述溶液G滴加至所述溶液F，混合均匀，以氢氧化钠试液调节体系pH至6.0，加入剩余注射用水，过滤，检查合格后无菌封装即得。

在这种制备方法中将黏度调节剂进行单独溶解，以避免整体溶解时因为黏度较高而影响其他原料溶解的不足。这种方式混合所得到滴眼液混合均匀，在使用时药水的药力更为均匀，缓和，不伤眼球。

优选地，在上述制备方法的步骤(3)中过滤步骤通过0.22μm微孔的滤膜进行过滤。采用这种孔径微孔的滤膜，有利于筛除混合不均所引起的团聚物，为滴眼液的使用更好地提供保障。

本发明所提供了一种上述滴眼药在治疗敏感菌引起的细菌性结膜炎、细菌性角膜炎药物中的应用。

本发明所提供的滴眼药通过选择具有增黏作用和保湿作用的特定水溶性辅料与药物以分子形式混合存在于水溶液中，通过选择特定配比，使得药物产品滴眼舒适，具有高黏度性能，能够延长药物与角膜接触时间，增加药物吸收，提高生物利用度，减少用药次数，提高患者顺应性，保证药物治疗的有效性。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

实施例1

处方：3.00g左氧氟沙星、1.00g玻璃酸钠、5.00g磷酸二氢钠磷酸氢二钠、0.30g羟苯乙酯、6.00g氯化钠、以及将滴眼液配置为1000ml的注射用水。

制备方法：(1)将处方量的黏度调节剂溶于适量注射用水中，制成溶液F；(2)将处方量的抑菌剂溶于适量注射用水后，再加入处方量的主药、缓冲盐及渗透压调节剂，搅拌使完全溶解后，制成溶液G；(3)将所述溶液G滴加至溶液F，混合均匀，以氢氧化钠试液调节体系pH至6.0，加入剩余注射用水，过滤，检查合格后无菌封装即得。

实施例2

处方：5.00g左氧氟沙星、2.00g玻璃酸钠、5.00g磷酸二氢钠、0.65g磷酸氢二钠、0.15g羟苯甲酯、0.20g羟苯乙酯、6.00g氯化钠以及将滴眼液配置为1000ml的注射用水。制备方法：同实施例1。

实施例3

处方：15.00g盐酸左氧氟沙星、2.00g卡波姆、6.40g磷酸二氢钠、0.80g磷酸氢二钠、0.10g苯扎氯铵、4.00g氯化钠以及将滴眼液配置为1000ml的注射用水。

制备方法：同实施例1。

实施例4

处方：3.00g乳酸左氧氟沙星、25.00g聚维酮、16.50g硼酸、1.00g硼砂、0.10g苯扎氯铵、5.00g氯化钠以及将滴眼液配置为1000ml的注射用水。

制备方法：同实施例1。

对比例1

处方：3.00g左氧氟沙星、5.00g磷酸二氢钠、0.30g羟苯乙酯、6.00g氯化钠以及将滴眼液配置为1000ml的注射用水。

制备方法：将处方量的抑菌剂溶于适量注射用水后，再加入处方量的主药、缓冲盐及渗透压调节剂，搅拌使完全溶解后，制成溶液以氢氧化钠试液调节体系pH至6.0，加入剩余注射用水，过滤，检查合格后无菌封装即得。

对比例2

处方：5.00g左氧氟沙星、5.00g磷酸二氢钠、0.10g苯扎氯铵、10.20g氯化钙、以及将滴眼液配置为1000ml的注射用水。

制备方法：同对比例1.

对比例3

处方：15.00g左氧氟沙星、16.00g硼酸、1.00g硼砂、0.30g山梨醇、2.00g氯化钠以及将滴眼液配置为1000ml的注射用水。

制备方法：同对比例1.

为了进一步说明本发明的有益效果，以下将实施例1-4和对比例1-3所制备的滴眼液进行性能测试。

一、稳定性比较

取由实施例1～4和对比例1～3所制备的滴眼药于40℃，相对湿度65％条件下放置6个月，于第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次进行检测，并与0月结果相比较，试验结果见表1.

表1左氧氟沙星滴眼液实施组与对照组加速稳定性考察结果

通过稳定性研究可知，本发明实施例所制备的滴眼药、以及对比例所制备的滴眼药外观、含量、pH、有关物质均符合规定，但由实施例组所制备的滴眼药黏度较大且稳定，总有关物质的测定数据表明，实施例组所制备的滴眼药在不同程度上优于对比例所制备的滴眼药。

二、刺激性试验比较

取本发明实施例1和对比例1所制备的滴眼药及空白辅料，观察动物眼睛接触试验样品后对结膜、角膜和虹膜的刺激反应情况。

给药分组：取眼部检查无损伤的健康家兔18只(角膜无浑浊，结膜无充血、水肿及分泌物，瞳孔圆形，两侧等大，对光反射良好)，按体重随机分为8组，2只/组，第1组左眼给生理盐水作自身对照，右眼给空白辅料滴眼液。第2～8组左眼也给生理盐水作自身对照，右眼都分别给实施例1～4所制备的滴眼液、对比例1～3所制备的滴眼液。

给药方法：分别将药液滴于家兔眼结膜囊内，压迫鼻泪管，并使眼睛被动闭合约5～10秒。4次/天，每次1～2滴(约50ul)，连续滴眼14天，于每次给药前以及最后一次给药后1、2、4、24、48和72小时，直接肉眼观察或用放大镜观察角膜、虹膜、结膜是否有刺激性，并对刺激性进行评分，适时用2％荧光素钠染色，观察各部位是否有着色，结果按表2进行刺激反应评分，将每一个观察时间每一家兔的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得最后平均分值，并与左眼进行比较。然后，按表3评价标准判断样品对眼刺激性。当角膜、虹膜、结膜的刺激强度不一致时，应分别做出评价。所有的观察结束后处死家兔，剪取双眼及上下眼睑，肉眼观察有无红肿等异常变化，然后在10％甲醛液中固定，石蜡包埋，切片，HE染色，进行组织病理学检查。刺激性结果：参见表4。

表2眼刺激反应分值标准

表3眼刺激性评价标准

分值	0-3	4-8	9-12	13-16
					评价	无刺激性	轻度刺激性	中度刺激性	强度刺激性

表4左氧氟沙星滴眼液刺激性试验结果

通过动物眼部刺激性试验结果可知，对比例1-3所制备的滴眼药具有轻微的刺激性，实施例1-4所制备的滴眼药与空白辅料和生理盐水均无刺激。

结论：本发明所提供的左氧氟沙星及其盐的滴眼液稳定性良好，对眼无刺激性，具有一定黏度，能够延长药物与角膜接触时间，增加药物吸收，提高生物利用度，减少用药次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种滴眼液，其由以下组分按下述制备方法得到：5.00g左氧氟沙星、2.00g玻璃酸钠、5.00g磷酸二氢钠、0.65g磷酸氢二钠、0.15g羟苯甲酯、0.20g 羟苯乙酯、6.00g氯化钠以及将滴眼液配制为1000ml的注射用水，

其制备方法包括以下步骤：

（1）将处方量的黏度调节剂玻璃酸钠溶于适量注射用水中，制成溶液F；

（2）将处方量的抑菌剂羟苯甲酯和羟苯乙酯溶于适量注射用水后，再加入处方量的主药左氧氟沙星、缓冲盐磷酸二氢钠/磷酸氢二钠及渗透压调节剂氯化钠，搅拌使完全溶解后，制成溶液G；

（3）将所述溶液G滴加至所述溶液F，混合均匀，以氢氧化钠试液调节体系pH至6.0，加入剩余注射用水，过滤，检查合格后无菌封装即得。

2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述步骤（3）中过滤步骤通过0.22μm微孔的滤膜进行过滤。