CN1073419C - 用于防治眼部感染的复方滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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本发明涉及一种治疗眼部感染、预防眼术后感染的药物，具体地说是由喹诺酮类第三代抗菌素、玻璃酸钠组分、增溶剂、防腐剂和生理缓冲液组成的复方滴眼液，还涉及该滴眼液的制备方法。
Description
本发明涉及一种治疗和预防眼部感染、眼术后感染的药物，具体地说是由喹诺酮类第三代抗菌素、玻璃酸钠组分、增溶剂、防腐剂和生理缓冲液组成的复方滴眼液，本发明还涉及该滴眼液的制备方法。
由多种病原菌引起的眼都感染，如结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、麦粒肿、泪囊炎、睫状体炎、球内炎等，是严重危害人民健康的常见多发病。临床上一般采用由庆大霉素、氯霉素、新霉素、金霉素、粘霉素、多粘菌素、杆菌肽、霉菌素和小诺霉素、磺苄青霉素等制作成的滴眼液对该类疾病进行治疗。
然而，对于庆大霉素、氯霉素、新霉素、金霉素、粘霉素、链霉素、多粘菌素、杆菌肽、霉菌素抗菌素来说，由于存在着不同程度的细菌耐药性，使其在眼科临床的应用价值越来越小。现有在这些抗菌素滴眼液中加入玻璃酸钠做为载体的专利(见中国专利CN 85 102921A和CN 1083360A)，但也是由于耐药性问题，临床很少采用。
喹诺酮类新一代抗菌素即第三代抗菌素如诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟罗沙星、萘氟沙星、斯帕沙星、左旋氧氟沙星、盐酸芦氟沙星、甲磺酸托舒沙星、托磺沙星等，为广谱抗菌新药，其共同的特点是，抗菌活性强，能干扰微生物DNA螺旋酶活性，与其它抗菌素无交叉耐药性，也不易产生耐药菌株，因此临床应用广泛。在眼科领域，已有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等滴眼液上市，适用于治疗多种病原菌引起的眼部感染。其配制方法一般采用常规滴眼液制剂方法，即取喹诺酮类第三代抗菌素0.3-0.5g，与氯化钠一同于注射用水中，滴加适量盐酸或醋酸使其增溶，然后补加注射用水至100ml。该滴眼液pH值小于6.5，一般为4.0-6.0；也有用生理缓冲液配制喹诺酮类第三代抗菌素滴眼液，但其pH值仍低于6.0。
由于喹诺酮类第三代抗菌素水溶性极差，并且只在低pH值时稳定(该类抗菌素溶液pH大于7时，会从空气中吸收二氧化碳而析出结晶)，致使滴眼液pH值较低，但眼睛对酸性耐受力差，加上该类抗菌素本身对眼睛也有一定程度的刺激性，故病人接纳性较差，限制了其临床应用。另外，该滴眼液是无粘度、无附着力的水溶液，在眼部给药时，常常外溢，并为泪液稀释，易随泪液流失以及可与泪液中的蛋白质结合而从鼻腔排出，所以吸收较低，不足以维持有效抗菌作用。这也是所有不同药物不同治疗用途的无粘度、无附着力的水溶液性滴眼液普遍存在的不足之处。为了达到预期抗菌作用，常采用增加药品浓度和给药剂量及次数的方法，但这样生物利用度就更低，并且对眼睛的刺激性等副作用也加大。
本发明的目的在于提供一种pH适中、溶解性和稳定性良好的复方滴眼液，它可防止药液外溢流失，对眼部有润柔安抚作用，能减轻眼部刺激症状，并具有诱导靶向释控功能，使药物长时间滞留病灶区，起协同抗菌作用，以及促进角膜溃疡伤口和术后伤口愈合，可用于治疗眼部感染和预防术后感染。
本发明的另一目的是提供该复方滴眼液的制备方法
本发明复方滴眼液的配方是：喹诺酮类第三代抗菌素、氯化钠、冰醋酸、氢氧化钠、玻璃酸钠组分、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地二酸钠和注射用水或蒸馏水；其中喹诺酮类第三代抗菌素包括诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟罗沙星、萘氟沙星、斯帕沙星、左旋氧氟沙星、盐酸芦氟沙星、甲磺酸托舒沙星、托磺沙星，取其中一种。
本发明复方滴眼液的配方及用量范围是：以100ml复方滴眼液计，喹诺酮类第三代抗菌素0.1-0.6g，氯化钠0.68-0.88g，冰醋酸0.1-10.0ml,0.1mol/L氢氧化钠0.1-20.0ml，分子量范围2.0×105～7.5×105组分的玻璃酸钠0.01-0.5g，分子量范围7.6×105～5.0×106组份的玻璃酸钠0.01～0.5g，磷酸二氢钠(NaH2PO4·7H2O)0.04g，磷酸氢二钠(Na2HPO4·H2O)0.005g，依地酸二钠0.05-0.2g，其余是注射用水或蒸馏水；其中喹诺酮类第三代抗菌素包括诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟罗沙星、萘氟沙星、斯帕沙星、左旋氧氟沙星、盐酸芦氟沙星、甲磺酸托舒沙星、托磺沙星，取其中一种。
本发明复方滴眼液的优选配方及用量范围是：以100ml复方滴眼液计，喹诺酮类第三代抗菌素0.1-0.4g，氯化钠0.68-0.88g，冰醋酸0.1-10.0ml，0.1mol/L氢氧化钠0.1-10.0ml，分子量范围3.0×105～5.0×105组分的玻璃酸钠0.08-0.3g，分子量范围8.0×105～3.5×106组分的玻璃酸钠0.08-0.3g，磷酸二氢钠(NaH2PO4·7H2O)0.04g，磷酸氢二钠(Na2HPO4·H2O)0.005g，依地酸二钠0.08-0.15g，其余是注射用水或蒸馏水；其中喹诺酮类第三代抗菌素包括诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟罗沙星、萘氟沙星、斯帕沙星、左旋氧氟沙星、盐酸芦氟沙星、甲磺酸托舒沙星、托磺沙星，取其中一种。
本发明复方滴眼液的制备方法：按本发明复方滴眼液配方及用量，先取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地酸二钠浸入60ml注射用水或蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入两种组分的玻璃酸钠，轻轻不断振摇，使玻璃酸钠充分吸水溶胀直到全部溶解，备用；另取喹诺酮类第三代抗菌素中的一种和氯化钠浸入20ml注射用水或蒸馏水中，边搅拌边滴入冰醋酸，使该抗菌素恰溶，然后用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.0，立即与上液混合，加注射用水或蒸馏水至100ml，充分混匀；在无菌条件下，将混合液经0.2μ微孔滤膜不锈钢滤器加压除菌过滤，得本发明无菌复方滴眼液，并分装于无菌滴眼液瓶中，封口即得。
本发明复方滴眼液的一个重要特点是该滴眼液溶解性和稳定性良好，并且渗透压和pH值均与人泪液相同，而现有技术的喹诺酮类第三代抗菌素的滴眼液，不是pH偏低，就是溶解性和稳定性较差(见表1)。本发明人认为，复方滴眼液中玻璃酸钠的长链分子折叠盘绕形成的三维网络以及分子链上等空间距离的聚羧基负电荷基团的相互作用，使夹在其间的喹诺酮类第三代抗菌素保持了良好的溶解性和稳定性，并且使复方滴眼液的渗透压和pH值与人泪液一致成为可能。
表1 本发明复方滴眼液部分物理学性质
| 滴眼液 | pH值 | 渗透压毫渗量/升 | 溶解性 | 稳定性 |
| 1个月 1年 2年 | 1个月 1年 2年 | |||
| 本发明复方滴眼液现有技术滴眼液现有技术滴眼液人泪液 | 7.26.07.26.8～7.4 | 303306306302～304 | 良好 良好 良好良好 良好 良好均有结晶析出 | 良好 良好 良好良好 良好 良好均较差 |
本发明复方滴眼液的第二个重要特点是可减轻抗菌素对眼部的刺激症状，并且有润柔安抚作用，同时还可防止药液外溢流失(见表2)。玻璃酸钠是眼玻璃体的固有成分，在角膜和结膜及机体各组织器官的结缔组织基质中均有生理性分布，并且超纯的外源性玻璃酸钠同内源性玻璃酸一样，具有良好的生物相容性，因此，在复方滴眼液中添加玻璃酸钠，不会引起副作用；另一方面，由于玻璃酸钠具有较高的粘弹性和极强的润滑作用，可减轻抗菌素对眼部的刺激，使用时可较长时间滞留在病灶区，不易溢出眼外，也不易流入鼻腔内。
表2 本发明复方滴眼液家兔给药14天眼刺激试验*
*取健康成年实验家兔12只，体重1.7～3.0kg，随机分为两组，每组6只。一组左眼滴入0.1ml本发明复方滴眼液，另一组左眼滴入现有技术滴眼液，两组右眼均滴入0.1ml生理盐水。每天给药3次，连续14天，观察至第21天。
**含喹诺酮类第三代抗菌素诺氟沙星均为0.3g/100ml。
本发明复方滴眼液第三个重要特点是该滴眼液具有诱导靶向释控功能，使药物长期间滞留病灶区，并增加病灶区局部药物浓度(表3)。本发明人发现，在人体组织细胞表面和细菌菌体表面都分布着相当数目的玻璃酸钠受体，本发明复方滴眼液中玻璃酸钠与其相应受体结合，增加了病灶区局部药物浓度，同时也增加了药液与眼病灶区和病灶区内的病原菌的接触时间和面积，从而发挥更好的抗菌作用，并可减少给药次数。
表3 本发明复方滴眼液家兔给药后眼最高药物浓度和有效治疗浓度维持时间*
| 滴眼液 | 眼组织内最高抗菌素浓度 | 有效治疗的浓度维持时间(小时) | ||
| 角膜(μg/g,n=10)×±S | 结膜囊内(μg/ml,n=10)×±S | 角膜 | 结膜囊内 | |
| 本发明复方滴眼液**现有技术滴眼液**t′检验 | 32.95±0.939.23±0.86t′=59.152t′0.01=3.25t′＞t′0.01p＜0.01非常显著 | 61.21±2.8413.35±1.06t′=49.92t′0.01=3.25t′＞t′0.01p＜0.01非常显著 | 124 | 83 |
*所用动物为健康成年实验家兔，体重1.7～3.0kg。取10只，随机分为两组，每组5只；共10只眼。一组给本发明复方滴眼液，另一组给现有技术滴眼液，每只眼给药一次，剂量为0.1ml。给药后定时测定眼组织内抗菌素浓度。另取40只家兔，随机分为两组，同法给药，并定时测定眼组织内抗菌素有效治疗浓度的维持时间。
**两种滴眼液抗菌素为诺氟沙星，浓度为本发明滴眼液0.2g/100ml，现有技术滴眼液0.3g/100ml。
本发明复方滴眼液第四个重要特点是促进眼术后伤口愈合，并预防眼术后感染的发生(表4)。本发明复方滴眼液中分子量范围2.0×105～7.5×105组分的玻璃酸钠具有促进伤口愈合的作用，同时具有刺激毛细血管生长，改善血液循环和组织营养的作用，因此可与抗菌素一起发挥预防眼术后感染作用。
表4 本发明复方滴眼液对家兔角膜上皮损伤愈合的促进作用
| 滴眼液 | 角膜损伤刺划一圈眼数 | 刺划后愈合时间(小时)及眼数 | 感染眼数 | ||||||
| 0 | 8 | 16 | 24 | 32 | 48 | 72 | |||
| 本发明复方滴眼液**现有技术滴眼液**生理盐水阴性对照 | 101010 | 0/100/100/10 | 0/100/100/10 | 8/102/101/10 | 10/105/103/10 | 10/109/106/10 | 10/1010/107/10 | 10/1010/109/10 | 0/100/103/10 |
*所用动物为健康成年实验家兔，体重1.7～3.0kg。取15只，随机分为三组，每组5只，共10只眼。每只眼用手术刀在角膜上刺划一圈，造成角膜损伤然后一组给药本发明滴眼液，另一组给药现有技术滴眼液，再一组给药生理盐水。每8个小时给药一次，共连续三次，每次0.1ml。在裂隙灯下观察伤口愈合和损伤后感染的情况。
*两种滴眼液抗菌素为诺氟沙星，浓度本发明复方滴眼液0.2g/100ml，现有技术滴眼液为0.3g/100ml。
本发明复方滴眼液的最重要的特点是具有协同抗菌作用，可以减少抗菌素的用量。本发明人采用体外抗菌试验(试管法)进行抗菌素最小抑菌浓度(MIC)测定，即将本发明复方滴眼液和现有技术滴眼液分别作二倍系列稀释(前者用不含抗菌素的本发明复方滴眼液稀释，后者用不含抗菌素的现有技术滴眼液稀释)，细菌接种量为107CFU/ml，于37℃、5％CO2孵箱中培养24小时，无细菌生长试管中所含最小抗菌素浓度即为最小抑菌浓度；采用体外杀菌试验(平皿法)进行抗菌素最低杀菌浓度(MBC)测定，即从上述试验未见细菌生长的各管中，每管取0.1ml培养物倾倒平皿上，再培养18小时，平皿上菌落数小于5个的最小稀释度的抗菌素浓度即为最低杀菌浓度；采用时间-杀菌曲线试验比较上述两种滴眼液杀菌和时间的关系，进一步证明本发明复方滴眼液的协同抗菌作用。方法是将二种滴眼液的抗菌素浓度调整为一个MBC，并与对数生长期的菌液混合，使活菌数为105CFU/ml于37℃、5％CO2孵箱中培养24小时，定时测定活菌数，并绘制时间一杀菌曲线，上述三个试验中的抗菌素为诺氟沙星，细菌分别为金黄色葡萄球菌ATCC25925[CMCC(B)26003]、大肠杆菌ATCC25922[CMCC(B)44103]和绿脓杆菌ATCC27853[CMCC(B)10104]以上结果见表5和图1。结果表明，本发明复方滴眼液的MIC和MBC均比现有技术滴眼液有不同程度的降低，而且杀菌时间大大提前。玻璃酸钠本身无抗菌作用，但可使抗菌素活性增强，有协同作用。本发明人认为，与其说玻璃酸钠增加抗菌素的抗菌活性，不如说是增加了眼致病菌对抗菌素的敏感性和增加了局部抗菌素的浓度。细菌菌体表面都有玻璃酸受体。配体和受体结合，一方面使靶位抗菌素的浓度增加，大大提高抗菌作用，另一方面，与其同时又由于受体结合后效应，细菌细胞膜通透性增加，进而更加有效地发挥抗菌素的作用。
表5、本发明复方滴眼液对细菌的MIC、MBC
| 细菌* | 滴眼液 | MIC**(μg/ml) | MBC**(μg/ml) |
| 金葡球菌 | 本发明复方滴眼液现有技术滴眼液 | 0.781.56 | 1.563.12 |
| 大肠杆菌 | 本发明复方滴眼液现有技术滴眼液 | 0.190.39 | 0.380.78 |
| 绿脓杆菌 | 本发明复方滴眼液现有技术滴眼液 | 3.126.25 | 6.2512.50 |
*在阴性培养基中全部生长
**分别为5次重复试验结果，每次2支平行试管或平皿
为表明本发明复方滴眼液对眼部感染的治疗效果，本发明人按新药临床前实验研究的有关规定，设计了绿脓杆菌引起家兔眼球内化脓性炎症的动物主要药效学试验：取36只健康成年实验家兔，双眼球内分别注射活菌数为105CFU/ml的绿脓杆菌菌液0.1ml，引起化脓性炎症。16小时后将30只均为双眼球内化脓性炎症的家兔，随机分为两组，每组15只，一组动物用本发明滴眼液进行滴眼给药，另一组动物用现有技术滴眼液进行滴眼给药。每天给药三次，每次间隔8小时，每次每只眼给药0.1ml。两种滴眼液的抗菌素均为诺氟沙星，本发明滴眼液诺氟沙星含量为0.2g/100ml，现有技术滴眼液诺氟沙星含量0.3g/100ml。连续给药七天，于裂隙灯下逐日观察兔眼的治疗效果，结果见表6，结果表明，本发明复方滴眼液对兔眼球内化脓性感染的治疗效果，比现有技术的单用抗菌素的滴眼液要好，使化脓性感染痊愈得快。
表6、本发明复方滴眼液对兔眼球内化浓性感染的治疗效果
| 滴眼液 | 眼球内化浓感染眼数 | 感染痊愈天数及眼数 | ||||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
| 本发明滴眼液现有技术滴眼液 | 3030 | 0/300/30 | 0/300/30 | 4/300/30 | 15/300/30 | 23/300/30 | 30/307/30 | 30/3011/30 | 30/3017/30 | 30/3026/30 | 30/3030/30 | 30/3030/30 |
以下通过实施例对本发明的复方滴眼液作具体的说明。
全部实施例配方中氯化钠和氢氧化钠的取量必须满足与眼泪液等渗，pH6.8-7.4的要求。
实施例1，以100ml计，其制备方法为：取磷酸二氢钠(NaH2PO4,7H2O)0.04g、磷酸氢二钠(Na2HPO4,H2O)0.005g、依地酸二钠0.1g浸入60ml注射用水或蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入粘均分子量为3.5×105组分的玻璃酸钠0.20g和粘均分子量为2.3×106组分的玻璃酸钠0.10g，轻轻不断振摇，使玻璃酸钠充分吸水溶胀直到全部溶解，备用；另取诺氟沙星0.2g、氯化钠0.80g浸入20ml注射用水或蒸馏水中，边搅拌边滴入冰醋酸3.0ml，使诺氟沙星恰溶，然后用0.1mol/L氢氧化钠溶液调至pH.0，立即与上液混合，加注射用水或蒸馏水至100ml，充分混匀，在无菌条件下，将混合液经0.2μ微孔滤膜不锈钢滤器加压除菌过滤，得本发明无菌复方滴眼液，并分装于无菌滴眼液瓶中，封口即得。
实施例2，以100ml计，其中的抗菌素为诺氟沙星0.3g、冰醋酸和0.1mol/L氢氧化钠溶液适量，氯化钠0.79g、磷酸二氢钠(Na2H2PO4,7H2O)0.04g、磷酸氢二钠(Na2HPO4)0.005g、依地酸二钠0.10g、粘均分子量为3.5×105组分的玻璃酸钠0.20g和粘均分子量为2.3×106组分的玻璃酸钠0.10g，其余是注射用水或蒸馏水，按照本发明实施例1所述方法制备。
实施例3，以100ml计，其中的抗菌素为诺氟沙星0.2g、冰醋酸和0.1mol/L氢氧化钠适量，氯化钠0.80g、磷酸二氢钠(NaH2PO4,7H2O)0.04g、磷酸氢二钠(Na2HPO4)0.005g、依地酸二钠0.10g、粘均分子量为5.0×105组分的玻璃酸钠0.2g和粘均分子量为1.2×106组分的玻璃酸钠0.10g，其余是注射用水或蒸馏水，按照本发明实施例1所述方法制备。
实施例4，以100ml计，其中的抗菌素为氧氟沙星0.1g、冰醋酸和0.1mol/L氢氧化钠适量、氯化钠0.82g、磷酸二氢钠(NaH2PO4,7H2O)0.04g、磷酸氢二钠(Na2HPO4H2O)0.005g、依地酸二钠0.10g、粘均分子量为3.5×105组分的玻璃酸钠0.20g和粘均分子量为2.3×106组分的玻璃酸钠0.10g，其余是注射用水或蒸馏水，按照本发明实施例1所述方法制备。
实施例5，以100ml计，其中的抗菌素为氧氟沙星0.20g、冰醋酸和0.1mol/L氢氧化钠适量、氯化钠0.80g、磷酸二氢钠(NaH2PO4.7H2O)0.04g、磷酸氢二钠(Na2HPO4.H2O)0.005g，依地酸二钠0.10g、粘均分子量为5.0×105组分的玻璃酸钠0.2g和粘均分子量为1.2×106组分的玻璃酸钠0.10g，其余是注射用水或蒸馏水，按照本发明实施例1所述方法制备。
实施例6，以100ml计，其中的抗菌素为依诺沙星0.10g、冰醋酸和0.1mol/L氢氧化钠适量、氯化钠0.82g、磷酸二氢钠(NaH2PO4,7H2O)0.04g、磷酸氢二钠(Na2HPO4,H2O)0.005g、依地酸二钠0.10g、粘均分子量为3.5×105组分的玻璃酸钠0.20g和粘均分子量为2.3×106组分的玻璃酸钠0.10g，其余是注射用水或蒸馏水，按照本发明实施例1所述方法制备。
实施例7，以100ml计，其中的抗菌素为依诺沙星0.20g、冰醋酸和0.1mol/L氢氧化钠适量、氯化钠0.80g、磷酸二氢钠(NaH2PO4,7H2O)0.04g、磷酸氢二钠(Na2HPO4,H2O)0.005g、依地酸二钠0.10g、粘均分子量为5.0×105组分的玻璃酸钠0.20g和粘均分子量为1.2×106组分的玻璃酸钠0.10g，其余是注射用水或蒸馏水，按照本发明实施例1所述方法制备。
本发明还分别对环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟罗沙星、萘氟沙星、斯帕沙星、左旋氧氟沙星、盐酸芦氟沙星、甲磺酸托舒沙星、托磺沙星进行了实验室制备，其制备方法同实施例1。
图1是以抗菌素诺氟沙星、细菌金黄色葡萄球菌[CMCC(B)26003]、大肠杆菌[CMCC(B)44103]和绿脓杆菌[CMCC(B)10104]进行实验所绘制的三线时间——杀菌曲线，横坐标代表时间，纵坐标代表活菌数，图中M代表培养基，HA代表玻璃酸钠，N代表诺氟沙星。
Claims (3)
1．一种复方滴眼液，其特征是每100毫升复方滴眼液中含有喹诺酮类第三代抗菌素0.1-0.6g，氯化钠0.68～0.88g，冰醋酸0.1～10.0ml,0.1mol/L氢氧化钠0.1-20.0ml，分子量范围2.0×105～7.5×105组份的玻璃酸钠0.01～0.5g，分子量范围7.6×105～5.0×106组份的玻璃酸钠0.01-0.5g，磷酸二氢钠NaH2PO4·7H2O0.04g，磷酸氢二钠Na2HPO4·H2O0.005g，依地酸二钠0.05～0.2g，其余是注射用水或蒸馏水，所说的喹诺酮类第三代抗菌素选自下述抗菌素中的一种：诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟罗沙星、萘氟沙星、斯帕沙星、左旋氧氟沙星、盐酸芦氟沙星甲磺酸托舒沙星、托磺沙星。
2．根据权利要求1的滴眼液，其特征是每100ml滴眼液中含有喹诺酮类第三代抗菌素0.1～0.4g，氯化钠0.68-0.88g，冰醋酸0.1-10.0ml,0.1mol/L氢氯化钠0.1-10.0ml，分子量范围3.0×105～5.0×105组份的玻璃酸钠0.08-0.3g，分子量范围8.0×105～3.5×106组份的玻璃酸钠0.08～0.3g，磷酸二氢钠NaH2PO4·7H2O0.04g，磷酸氢二钠Na2H2PO4·H2O0.005g，依地酸二钠0.08-0.15g，其余是注射用水。
3．权利要求1复方滴眼液的制备方法，其特征是先取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地酸二钠浸入60ml注射用水或蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入两种组分的玻璃酸钠，轻轻不断振摇，使玻璃酸钠充分吸水溶胀直到全部溶解，备用；另取喹诺酮类第三代抗菌素中的一种和氯化钠浸入20ml注射用水或蒸馏水中，边搅拌边滴入冰醋酸，使该抗菌素恰溶，然后用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.0，立即与上液混合，加注射用水或蒸馏水至100ml，充分混匀；在无菌条件下，将混合液经0.2μ微孔滤膜不锈钢滤器加压除菌过滤，得无菌复方滴眼液，并分装于无菌滴眼液瓶中，即得。
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Publications (2)
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