CN101385728A - 一种巴洛沙星或其盐的滴眼液制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种巴洛沙星或其盐的滴眼液制剂及其制备方法。该滴眼液制剂每1000ml含有以下组份：巴洛沙星或其药学上可接受的盐1.0～5.0g(以巴洛沙星计)，渗透压调节剂0.5～20.0g，抑菌剂0.02～2.2g，依地酸二钠0.1～5.0g，玻璃酸钠或甘油0.1～5.0g和pH值调节剂适量。该滴眼液制剂不仅是稳定的、安全的，且其含量远远超过其对常见致病菌的最大MIC₉₀值，可以十分有效地控制常见致病菌引起的眼部感染。

Description

一种巴洛沙星或其盐的滴眼液制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

眼部细菌感染等引起的眼部结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎等眼部疾患，常用抗感染滴眼液，例如氯霉素、庆大霉素、利福霉素、卡那霉素、新霉素以及某些头孢菌素为主药的滴眼液。随着临床使用时间的延长和使用频率的增加，上述药品对某些细菌如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等产生了耐药性与交叉耐药，使临床疗效受到较大影响。

自从1962年发现萘啶酸(Nalidixic acid)，特别是1978年诺氟沙星(Norfloxacin)问世以来，喹诺酮类抗菌药如环丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)等在治疗呼吸系统、泌尿系统等感染性疾病方面发挥着日益重要的作用，在治疗眼部感染方面作用也同样突出。虽然喹诺酮类滴眼剂以其低毒性，成为抗眼部病菌感染药物中最活跃的研究领域之一。但近年来随着它们在临床中的广泛应用及使用剂量的不断增加，细菌耐药性问题表现越来越严重。尤其是光毒性副作用的问题也越来越困扰着喹诺酮类抗菌药物的进一步应用。因此，寻找抗菌活性强、抗菌谱广、对喹诺酮耐药菌株有较强活性的新型喹诺酮类抗菌药具有十分重要的意义。

巴洛沙星，通用名为Balofloxacin，化学名为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，英文名为1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-8-methoxy-7-[3-(methylamino)-1-piperidinyl]-4-oxo-3-Quinolinecarboxylic acid，其结构式如下：

巴洛沙星最先为日本的Chugai公司研究开发，后由Choongwae公司于2002年12月在韩国以口服剂型上市，商品名为Q-Roxin。巴洛沙星属于第四代喹诺酮类抗菌药。该药与第一代至第三代喹诺酮类药物相比，有4大主要优点：(1)活性更强，抗菌谱更广，特别是对革兰氏阳性菌的抗菌活性较第一代至第三代品种强若干倍；(2)本品对氨基糖甙类、大环内酯类等其它抗生素有耐药的病原菌有很强的抑制作用，且巴洛沙星与这些抗生素之间没有交叉耐药性。但环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星等与氨基糖甙类、大环内酯类等有交叉耐药性；(3)巴洛沙星对衣原体、支原体、嗜肺军团菌等有很强的活性；(4)巴洛沙星由于在8上引入甲氧基基团，不仅增加了对G+菌的抗菌活性，而且避免或减少了光过敏或光毒性及细胞毒性。不但化学结构十分稳定，而且安全有效性大大提高。由于巴洛沙星在脑脊液中的转移率较低，因而也降低了对中枢神经系统的不良反应。

糜志远等在《新氟喹诺酮类抗生素巴洛沙星研究进展》(中国新药杂志，2005，14，1205.)文章中综述了巴洛沙星的临床应用情况。文中提到1782例涉及内科、泌尿科、外科、妇产科、皮肤科、耳鼻咽喉科、眼科、口腔科和肠道科各种细菌感染患者接受巴洛沙星治疗，采用100或200mg，qd或bid，5～14d餐后服用，对G⁺菌感染的有效率为90.5％(363/401)，对G^-菌感染的有效率为85.5％(357/416)，对混合菌感染的有效率为82.2％(199/242)，对支原体肺炎和沙眼衣原体感染的有效率为99.0％(103/104)。总体有效率达87.3％。在治疗眼科的疾病中，对65例患者进行了有效性研究。结果表明，口服200mg·d^-1者临床有效率为92.9％(39/42)，400mg·d^-1者为81.8％(18/22)。其中对麦粒肿有效率为100％(24/24)，对睑板腺炎为90.9％(10/11)，对泪囊炎为80.0％(8/10)，其他为80.0％(16/20)，总有效率为89.2％(58/65)。在细菌学方面，对金葡球菌、表皮葡萄球菌等G⁺菌消除率为84.4％(27/32)，总细菌学消除率为82.2％(37/45)。

以上资料说明，巴洛沙星对眼科感染性疾病的治疗效果显著。但目前，国内外尚未对巴洛沙星直接用于眼科的制剂进行研究和开发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂及其制备方法，让巴洛沙星在抗眼部感染方面发挥其强大的抗菌作用有了一种很好的给药方式。同时由于其特殊的配方组成，克服了现有滴眼液的缺陷。即通过玻璃酸钠或甘油的物理增稠和保湿润滑作用，延长了巴洛沙星在眼表的停留时间，使巴洛沙星不易流入口和鼻腔中，不仅减少了药物的流失，而且克服了巴洛沙星滴眼液的苦味，提高了病人的依从性，保证了其临床疗效。

本发明提供的一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂，该滴眼液制剂包含巴洛沙星或其药学上可接受的盐和滴眼液制剂辅料。每1000mL该滴眼液制剂含巴洛沙星或其药学上可接受的盐1.0～5.0克(以巴洛沙星计)。该滴眼剂辅料包括渗透压调节剂、抑菌剂、pH值调节剂、其他添加剂和注射用水。

本发明提供的一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂，其中巴洛沙星包括不带结晶水或结晶溶剂的巴洛沙星和带结晶水或结晶溶剂的巴洛沙星。优选带2个结晶水的巴洛沙星。

本发明提供的一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂，其中巴洛沙星药学上可接受的盐包括巴洛沙星的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐中的任一种或任何两种以上的混合物。其中优选巴洛沙星的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐。

本发明提供的一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂，滴眼剂辅料中渗透压调节剂包括氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖、硝酸钠等，其中优选氯化钠、硼酸和硼砂。每1000mL滴眼液制剂含氯化钠6.0～18.0克，或每1000mL滴眼液制剂含硼酸和硼砂分别为0.5～10.0克和10.0～20.0克。

本发明提供的一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂，滴眼剂辅料中抑菌剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、洗必泰、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠等，其中优选苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯。每1000mL滴眼液制剂含苯扎氯铵或苯扎溴铵0.02～0.2克，或每1000mL滴眼液制剂含羟苯乙酯0.1～1.2克，或每1000mL滴眼液制剂含羟苯甲酯和羟苯丙酯分别为0.8～2.2克和0.05～0.6克。

本发明提供的一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂，滴眼剂辅料中pH值调节剂包括磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、吉斐缓冲液、乳酸、枸橼酸等，其中优选磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、乳酸和枸橼酸。pH值调节剂的使用量为，以调节滴眼液制剂的pH值在5.0～9.0之间为宜，优选pH值在6.0～8.0。

本发明提供的一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂，还可以包含其他添加剂，如依地酸二钠。依地酸二钠的使用量为每1000mL滴眼液制剂含玻璃酸钠0.1～5.0克。

本发明提供的一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂，还可以包含其他添加剂，如玻璃酸钠或甘油。玻璃酸钠或甘油的使用量为每1000mL滴眼液制剂含玻璃酸钠或甘油0.1～5.0克。

本发明的典型的处方如下(以200支计)：

制备工艺如下：

按处方称取巴洛沙星或其药学上可接受的盐，加入到适量的蒸馏水中，加热到50～90℃，搅拌使之溶解，备用。另按处方称渗透压调节剂、抑菌剂、依地酸二钠、玻璃酸钠或甘油溶解于适量煮沸的注射用水中，加热到50～90℃，搅拌使之溶解。用0.45μm微孔滤膜趁热过滤后，缓缓加入上述巴洛沙星或其药学上可接受的盐的水溶液，搅匀。加入活性炭(0.1％)，加热到60～80℃保温15分钟，过滤脱炭，用注射用水稀释至配制量，用pH值调节剂调节pH值至6.0～8.0，测中间体，合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于棕色塑料眼药水瓶中，每支5mL或8mL或10mL，即得。

稳定性和眼部刺激性实验证明本发明提供的巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂是稳定的、安全的。药效学实验证明，0.1～0.5％的巴洛沙星或其药学上可接受的盐(以巴洛沙星计)的滴眼液制剂，其含量远远超过其对常见致病菌的最大MIC₉₀值，可以十分有效地控制常见致病菌引起的眼部感染。

本发明对巴洛沙星滴眼液提供了3种规格，分别为5mL：15mg、8mL:24mg和10mL:30mg，每种规格的产品通过各项实验均符合要求。

具体实施方式

以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1：

处方1：

制备方法1：

称取巴洛沙星3.0g，加入到400mL注射水中，加热到75～80℃，搅拌使之溶解，备用。另称取氯化钠8.0g、苯扎氯铵0.1g、依地酸二钠1.0g、玻璃酸钠0.5g溶解于400mL注射用水中，加热到80～85℃，搅拌使之溶解。用0.45μm微孔滤膜趁热过滤后，缓缓加入上述巴洛沙星的水溶液，搅匀。加入活性炭(0.1％)，加热到70℃保温15分钟，过滤脱炭，用注射用水稀释至配制量，用乳酸调节pH值至6.0～6.5。测中间体，合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于棕色塑料眼药水瓶中，每支5mL，即得。

实施例2：

处方2：

制备方法2：

称取二水合巴洛沙星3.3g(含巴洛沙星3.0g)，加入到400mL注射水中，加热到75～80℃，搅拌使之溶解，备用。另称取氯化钠9.0g、羟苯甲酯1.6g、羟苯丙酯0.2g、依地酸二钠1.0g、玻璃酸钠0.5g溶解于400mL注射用水中，加热到80～85℃，搅拌使之溶解。用0.45μm微孔滤膜趁热过滤后，缓缓加入上述二水合巴洛沙星的水溶液，搅匀。加入活性炭(0.1％)，加热到70℃保温15分钟，过滤脱炭，用注射用水稀释至配制量，用枸橼酸调节pH值至6.0～6.5。测中间体，合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于棕色塑料眼药水瓶中，每支5mL，即得。

实施例3：

处方3：

制备方法3：

称取二水合巴洛沙星3.3g(含巴洛沙星3.0g)，加入到400mL注射水中，加热到75～80℃，搅拌使之溶解，备用。另称取硼酸4.0g、硼砂13.5g、羟苯甲酯1.6g、羟苯丙酯0.2g、依地酸二钠1.0g、玻璃酸钠0.8g溶解于400mL注射用水中，加热到80～85℃，搅拌使之溶解。用0.45μm微孔滤膜趁热过滤后，缓缓加入上述二水合巴洛沙星的水溶液，搅匀。加入活性炭(0.1％)，加热到70℃保温15分钟，过滤脱炭，用注射用水稀释至配制量，用枸橼酸调节pH值至6.0～6.5。测中间体，合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于棕色塑料眼药水瓶中，每支5mL，即得。

实施例4：

处方4：

制备方法4：

称取盐酸巴洛沙星3.3g(含巴洛沙星3.0g)，加入到400mL注射水中，加热到55～60℃，搅拌使之溶解，备用。另称取氯化钠6.0g、羟苯乙酯0.3g、依地酸二钠1.0g、玻璃酸钠0.8g溶解于400mL注射用水中，加热到80～85℃，搅拌使之溶解。用0.45μm微孔滤膜趁热过滤后，缓缓加入上述盐酸巴洛沙星的水溶液，搅匀。加入活性炭(0.1％)，加热到70℃保温15分钟，过滤脱炭，用注射用水稀释至配制量，用磷酸盐缓冲液调节pH值至6.0～6.5。测中间体，合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于棕色塑料眼药水瓶中，每支5mL，即得。

实施例5：

处方5：

制备方法5：

称取乳酸巴洛沙星3.7g(含巴洛沙星3.0g)，加入到400mL注射水中，加热到55～60℃，搅拌使之溶解，备用。另称取氯化钠8.0g、羟苯乙酯0.3g、依地酸二钠1.0g、玻璃酸钠1.0g溶解于400mL注射用水中，加热到80～85℃，搅拌使之溶解。用0.45μm微孔滤膜趁热过滤后，缓缓加入上述乳酸巴洛沙星的水溶液，搅匀。加入活性炭(0.1％)，加热到70℃保温15分钟，过滤脱炭，用注射用水稀释至配制量，用乳酸调节pH值至6.0～6.5。测中间体，合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于棕色塑料眼药水瓶中，每支5mL，即得。

实施例6：

处方6：

制备方法6：

称取甲磺酸巴洛沙星3.74g(含巴洛沙星3.0g)，加入到400mL注射水中，加热到55～60℃，搅拌使之溶解，备用。另称取氯化钠8.0g、羟苯乙酯0.3g、依地酸二钠1.0g、玻璃酸钠1.0g溶解于400mL注射用水中，加热到80～85℃，搅拌使之溶解。用0.45μm微孔滤膜趁热过滤后，缓缓加入上述甲磺酸巴洛沙星的水溶液，搅匀。加入活性炭(0.1％)，加热到70℃保温15分钟，过滤脱炭，用注射用水稀释至配制量，用乳酸调节pH值至6.0～6.5。测中间体，合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于棕色塑料眼药水瓶中，每支5mL，即得。

本发明提供的稳定性实验、安全性药理实验和药效学实验如下：

高温实验：

取按照实施例2做制备的滴眼液样品，除去外包装，置于高温(60℃)条件下，放置10天，于第5天、第10天分别取样测定，并与零天数据比较。结果发现强光下本品的外观、pH值、含量和有关物质均无明显变化，显示本品对高温稳定。结果如下：

表1巴洛沙星滴眼液的高温试验结果

 

	外观	pH值	含量	有关物质
					0天	淡黄色澄明液体	6.50	99.87	0.18
5天	淡黄色澄明液体	6.45	99.77	0.20
					10天	淡黄色澄明液体	6.46	99.80	0.22

稳定性实验：

取按照实施例2做制备的滴眼液样品，置于温度为40℃、相对湿度为75％的环境中放置180天，分别于第30、60、180天取样检测，考察外观、pH值、含量和有关物质。各项考察指标与放置前比较均无明显变化。

表2巴洛沙星滴眼液的稳定性试验结果

 

	外观	pH值	含量	有关物质
					0天	淡黄色澄明液体	6.50	9g.87	0.18
30天	淡黄色澄明液体	6.40	99.50	0.28
					60天	淡黄色澄明液体	6.41	99.43	0.30
180天	淡黄色澄明液体	6.36	99.28	0.51

安全性药理实验：

选择体重为2千克左右的健康家兔6只，雌雄各半，每只兔右眼滴入按照实施例2做制备的滴眼液样品1滴，左眼滴入生理盐水1滴为对照，每4小时一次，连续滴10天，在给药后8小时及1、3、5、7、9天时，用放大镜检查双眼，结果两眼均未见异常。

表3巴洛沙星滴眼液对家兔眼刺激的反应积分(n＝6)

 

给药后	8小时	第1天	第3天	第5天	第7天	第9天
							积分	0±0	0±0	0±0	0±0	0±0	0±0

注：积分0～5表示无刺激性。

药效学实验：

按琼脂平板稀释法，将受试菌分别与37℃培养18小时，挑取单个菌落接种于3mL的M-H培养液中，增菌6小时。取10μL菌液加入10mL的M-H培养液中，使成1:1000稀释备用。

将按照实施例2做制备的滴眼液样品用pH＝6.0灭菌磷酸盐缓冲液倍比稀释成10个浓度(480～0.9375μg/mL，以巴洛沙星计)。取此稀释液各1mL置于无菌平皿中，再加14mL熔化的50℃左右M-H琼脂培养基，迅速混匀，最低浓度为32～0.0625μg/mL，待冷凝后将菌液以接种环接种于各种浓度的平皿中，35℃培养24小时，以无菌生长的最低药物浓度作为该药的最低抑菌浓度，实验中设药物空白平皿，作为细菌生长对照。结果如下表：

表4巴洛沙星滴眼液对常见致病菌的最低抑菌浓度(MIC)(μg/mL)

 

菌名	金黄色葡萄球菌	绿脓杆菌	大肠杆菌	表皮葡萄球菌
					MIC50	0.0625	0.0625	0.125	0.0625
MIC90	0.25	0.125	0.5	0.25

将按照实施例2做制备的滴眼液的含药量为0.3％，即3000mg/L，此浓度约为其对于大肠杆菌的MIC₉₀(0.5mg/L)的6000倍，即远远大于该MIC₉₀。故本滴眼液制剂在杀灭这些常见致病菌方面十分有效。

Claims (19)

1、本发明涉及一种巴洛沙星或其盐的滴眼液制剂及其制备方法。该滴眼液制剂包含巴洛沙星或其药学上可接受的盐和滴眼液制剂辅料。

2、根据权力要求1所述的滴眼液制剂，其特征在于每1000mL滴眼液制剂含巴洛沙星或其药学上可接受的盐1.0～5.0克(以巴洛沙星计)。

3、根据权力要求1所述的滴眼液制剂，其所述的滴眼剂辅料包括渗透压调节剂、抑菌剂、pH值调节剂、抗氧化剂、其他添加剂和注射用水。

4、根据权力要求2所述的滴眼液制剂，其所述的巴洛沙星包括不带结晶水或结晶溶剂的巴洛沙星和带结晶水或结晶溶剂的巴洛沙星。优选带2个结晶水的巴洛沙星。

5、根据权力要求2所述的滴眼液制剂，其所述的巴洛沙星药学上可接受的盐包括巴洛沙星的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐中的任一种或任何两种以上的混合物。

6、根据权力要求3所述的滴眼液制剂，其所述的渗透压调节剂包括氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖、硝酸钠等。

7、根据权力要求3所述的滴眼液制剂，其所述的抑菌剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、洗必泰、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠等。

8、根据权力要求3所述的滴眼液制剂，其所述的pH值调节剂包括磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、吉斐缓冲液、乳酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾等。

9、根据权力要求3所述的滴眼液制剂，其所述的其他添加剂包括依地酸二钠、玻璃酸钠或甘油等。

10、根据权力要求6所述的滴眼液制剂，其所述的渗透压调节剂是指氯化钠，每1000mL滴眼液制剂含氯化钠6.0～18.0克。

11、根据权力要求6所述的滴眼液制剂，其所述的渗透压调节剂是指硼酸和硼砂，每1000mL滴眼液制剂含硼酸和硼砂分别为0.5～10.0克和10.0～20.0克。

12、根据权力要求7所述的滴眼液制剂，其所述的抑菌剂是指苯扎氯铵或苯扎溴铵，每1000mL滴眼液制剂含苯扎氯铵或苯扎溴铵0.02～0.2克。

13、根据权力要求7所述的滴眼液制剂，其所述的抑菌剂是指羟苯乙酯，每1000mL滴眼液制剂含羟苯乙酯0.1～1.2克。

14、根据权力要求7所述的滴眼液制剂，其所述的抑菌剂是指羟苯甲酯和羟苯丙酯，每1000mL滴眼液制剂含羟苯甲酯和羟苯丙酯分别为0.8～2.2克和0.05～0.6克。

15、根据权力要求8所述的滴眼液制剂，其所述的pH值调节剂的使用量为，以调节滴眼液制剂的pH值在5.0～9.0之间为宜，优选pH值在6.0～8.0。

16、根据权力要求3所述的滴眼液制剂，其所述的依地酸二钠的使用量为每1000mL滴眼液制剂含依地酸二钠0.1～5.0克。

17、根据权力要求3所述的滴眼液制剂，其所述的玻璃酸钠的使用量为每1000mL滴眼液制剂含玻璃酸钠0.1～5.0克。

18、根据权力要求3所述的滴眼液制剂，其所述的甘油的使用量为每1000mL滴眼液制剂含玻璃酸钠0.1～5.0克。

19、根据权力要求1所述的滴眼液制剂，其制备方法如下:按处方称取巴洛沙星或其药学上可接受的盐，加入到适量的蒸馏水中，加热到50～90℃，搅拌使之溶解，备用。另按处方称取渗透压调节剂、抑菌剂、依地酸二钠、玻璃酸钠或甘油溶解于适量煮沸的注射用水中，加热到50～90℃，搅拌使之溶解。用0.45μm微孔滤膜趁热过滤后，缓缓加入上述巴洛沙星或其药学上可接受的盐的水溶液，搅匀。加入活性炭，加热到60～80℃保温15分钟，过滤脱炭，用注射用水稀释至配制量，用pH值调节剂调节pH值至6.0～8.0，测中间体，合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于棕色塑料眼药水瓶中，每支5mL或8mL或10mL，即得。