KR20060123096A - 7-(4-치환-3-시클로프로필아미노메틸-1-피롤리디닐)퀴놀론카르본산 유도체 - Google Patents

7-(4-치환-3-시클로프로필아미노메틸-1-피롤리디닐)퀴놀론카르본산 유도체 Download PDF

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KR20060123096A
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

안전하면서 강력한 항균작용을 나타낼 뿐만 아니라, 종래의 항균제가 효력을 나타내기 어려운 내성균에 대해서 유효한 신규의 퀴놀론카르본산계 화합물을 제공한다.
하기 일반식(I) [화학식 1]로 나타나는 그람 양성균, 특히 MRSA, PRSP, VRE와 같은 내성균에 대해서, 강한 항균활성을 나타내고 또한 안전성이 우수한 7-(4-치환-3-시클로프로필아미노메틸피롤리디닐)퀴놀론카르본산 유도체(대표예:1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산)를 제공한다.
항균제, 항균작용, 내성균, 퀴놀론카르본산계 화합물, 수화물, 염

Description

7-(4-치환-3-시클로프로필아미노메틸-1-피롤리디닐)퀴놀론카르본산 유도체{7-(4-SUBSTITUTED 3-CYCLOPROPYLAMINOMETHYL-1 PYRROLIDINYL)QUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 안전하면서 강력한 항균작용을 나타낼 뿐만 아니라, 종래의 항균제가 효력을 나타내기 어려운 내성균에 대해서 유효한 신규 7-(4-치환-3-시클로프로필아미노메틸-1-피롤리디닐)퀴놀론카르본산 유도체 및 그 염 및 수화물에 관한다.
노르플로사신(norfloxacin)의 개발 이래, 뉴퀴놀론이라 불리는 퀴놀론카르본산계 항균제의 개발이 전세계에서 이루어져, 현재 감염증의 치료약으로서 중요한 위치를 차지할 만큼 발전하고 있다.
최근에 이르러 그람 양성균(gram-positive bacteria)을 중심으로 각종 항균제에 내성을 나타내는 메티실린 내성 황색 포도구균(MRSA), 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 혹은 반코마이신 내성 장구균(VRE) 등이 증가하고, 치료의 큰 방해가 되고 있다. 종래의 퀴놀론카르본산계 항균제는 그람 양성균에 대한 항균력이 본질적으로 약하기 때문에, 이들의 내성균에 대한 치료약으로서 충분한 효과를 가지고 있다고는 말하기 어렵다. 나아가 퀴놀론카르본산계 항균제에 대해서 내성을 나타내는 황색 포도구균(QRSA)의 증가도 치료를 더욱 곤란한 것으로 하고 있다.
3-시클로프로필아미노메틸-1-피롤리디닐기를 가지는 퀴놀론카르본산 유도체의 예는 알려지고 있지만, 내성균에 대한 항균력이나 안전성에 대해서 밝혀지고 있지 않다(특허문헌 1, 2). 또한 4-치환-3-시클로프로필아미노메틸-1-피롤리디닐기를 가지는 퀴놀론카르본산 유도체에 대해서는 합성 및 그 생물학적 활성에 관한 보고는 없다.
특허문헌 1: 일본국 특허공개 소59-67269호 공보
특허문헌 2: WO97/400 팜플렛
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 안전하면서 강력한 항균작용을 나타낼 뿐만 아니라, 종래의 항균제가 효력을 나타내기 어려운 내성균에 대해서 유효한 신규의 퀴놀론카르본산계 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 그람 양성균, 특히 MRSA, PRSP, VRE와 같은 내성균에 대해 강한 항균활성을 나타내는 동시에 안정성에 뛰어난 7-(4-치환-3-시클로프로필아미노메틸피롤리디닐)퀴놀론카르본산 유도체를 제공한다.
즉 본 발명은
1) 일반식(1)
Figure 112006017166270-PCT00001
(식 중, R1은 할로겐 원자로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1에서 6의 알킬기, 할로겐원자로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3에서 6의 시클로알킬기, 또는 할로겐 원자 및 아미노기에서 선택되는 동일 또는 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 좋은 아릴기 혹은 헤테로아릴기를, R2는 수소원자, 탄소수 1에서 3의 알킬기, 의약적으로 허용되는 양이온 또는 프로드럭(prodrug)으로서 용인할 수 있는 기를, R3은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 아미노기 또는 탄소수 1에서 3의 알킬기를, R4는 수소원자 또는 할로겐원자를, R5는 탄소수 1에서 3의 알킬기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 불소원자를, R6은 수소원자 또는 불소원자를, A는 질소원자 또는 =C-X(X는 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1에서 3의 알킬기 또는 탄소수 1에서 3의 알콕시기를 나타냄)을 나타냄)으로 나타내는 퀴놀론카르본산 유도체 및 그 염 및 수화물,
2)상기 일반식(I)에 있어서 R1이 시클로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 에틸기, 2-플루오로에틸기, 4-플루오로페닐기 또는 2,4-디플루오로페닐기인 1)에 기재의 화합물 및 그 염 및 수화물,
3)상기 일반식(I)에서 R1이 시클로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 에 틸기, 2-플루오로에틸기, 4-플루오로페닐기 또는 2,4-디플루오로페닐기, R4가 수소원자 또는 불소원자인 1)에 기재의 화합물 및 그 염 및 수화물,
4)상기 일반식(I)에서 R1이 시클로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 에틸기, 2-플루오로에틸기, 4-플루오로페닐기 또는 2,4-디플루오로페닐기, R4가 수소원자 또는 불소원자 및 A가 질소원자 또는 =C-X(X가 수소원자, 할로겐원자, 메톡시기, 디플루오로메톡시기 또는 메틸기)인 1)에 기재의 화합물 및 그 염 및 수화물,
5)상기 알반식(I)에서 R1이 시클로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 에틸기, 2-플루오로에틸기, 4-플루오로페닐기 또는 2,4-디플루오로페닐기, R4가 수소원자 또는 불소원자, R5가 불소원자 또는 메틸기 및 R6이 수소원자 또는 불소원자, A가 질소원자 또는 =C-X(X가 수소원자, 할로겐원자, 메톡시기, 디플루오로메톡시기 또는 메틸기)인 1)에 기재의 화합물 및 그 염 및 수화물,
6)상기 1) 내지 5)에 기재의 화합물 및 그 염 및 수화물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제에 관한 것이다.
상기 일반식(I)에 있어서 의약적으로 허용되는 양이온으로서는 나트륨이온, 칼륨이온, 마그네슘이온, 칼슘이온 혹은 암모늄이온을, 및 프로드럭으로서 용인할 수 있는 기로서는 피발로일옥시메틸기, 아세톡시메틸기, 프탈리디닐기, 인다닐기, 메톡시메틸기 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일기를 나타낸다. 할로겐원자라 함은 불소, 염소, 취소 및 옥소를 나타낸다.
또한 탄소수 1에서 6의 알킬기라 함은 에틸기, 프로필기, 2-프로필기, 부틸기, 2-부틸기, 1,1-디메틸에틸기, 펜틸기 및 헥실기를 나타낸다. 탄소수 3에서 6의 시클로알킬기라 함은 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 나타낸다. 탄소수 1에서 3의 알킬기라 함은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-프로필기, 2-프로필기 및 시클로프로필기를 나타낸다. 탄소수 1에서 3의 알콕시기라 함은 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 2-프로폭시기 및 시클로프로필옥시기를 나타낸다. 아릴기라 함은 페닐기 및 나프틸기를 나타낸다. 헤테로아릴기라 함은 피리딜기, 피리미디닐기, 피라디닐기, 피리다디닐기, 티아졸일기 및 이미다졸일기를 나타내다.
상기 일반식에서 나타내는 본 발명 화합물은 신규의 화합물이며, 그람 양성균, 특히 MRSA, PRSP, VRE과 같은 내성균에 대해 강한 항균활성을 나타내는 동시에 안전성에 뛰어나다.
상기 일반식(I)에서 나타내는 퀴놀론카르본산 유도체로서는 예를 들면 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카로본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-(trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐)-6-플루 오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-(trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-트리플루오로메틸-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-8-메톡시-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-8-메틸-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-8-메톡시-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)- 1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-퀴놀린카르본산, 7- [(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 8-클로로-1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 8-클로로-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 5-아미노-1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 5-아미노-1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3- 퀴놀린카르본산, 5-아미노-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 5-아미노-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르본산, 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 및 그 염 및 수화물 등을 들 수가 있다.
상기 일반식(I)에서 나타내는 본 발명 화합물의 제조방법의 1실시형태를 이하에 나타낸다.
본 발명 화합물은 예를 들어 일반식(II)
Figure 112006017166270-PCT00002
[식 중, R1, R3, R4 및 A는 일반식(I)과 같고, R7은 불소, 염소, 취소 또는 옥소 등의 할로겐원자를, R8은 수소원자, 탄소수 1에서 6의 알킬기, 벤질기 또는 일반식(III)
Figure 112006017166270-PCT00003
(식 중, R9 및 R10은 동일 또는 다르며 불소원자 또는 저급 알킬카르보닐옥시기를 나타냄)을 나타냄]으로 나타내어지는 화합물을 일반식(IV)
Figure 112006017166270-PCT00004
(식 중, R5 및 R6은 일반식(I)과 같고, R11은 수소원자 혹은 t-부톡시카르보닐기 등의 질소원자의 보호기를 나타냄)으로 나타내는 화합물 혹은 그 산부가염과 반응시킨 후, 필요하다면 붕소 킬레이트, 에스테르 혹은 질소원자의 보호기를 제거함으로써 제조할 수가 있다.
일반식(II)과 일반식(IV)으로 나타내는 화합물과의 반응은 무용매 또는 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등의 용매 중, 탈산제의 존재하에서 실시된다. 탈산제로서는 알칼리금속 혹은 알칼리토류금속탄산염 또는 탄산수소염 혹은 트리에틸아민, 디아자비시클로-7-운데센, 피리딘 등의 유기염기성 물질 등을 사용할 수가 있다. 반응온도는 통상 실온 내지 200도의 온도 범위에서 실시할 수 있으며, 바람직하게는 25도에서 150도의 범위이다. 반응시간은 30분에서 48시간으로 통상 30분에서 15시간으로 완결한다.
일반식(I)에서 나타내는 화합물은 소망한다면, 상법에 따라서 그 염으로 변환할 수가 있다. 염으로서는 예를 들면 염산, 황산, 인산 등의 무기산의 염, 메탄설폰산, 젖산, 수산, 초산 등의 유기산과의 염, 혹은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 세륨, 크롬, 코발트, 동, 철, 아연, 백금, 은 등의 염을 들 수 있다.
나아가 본 발명 화합물이 사람 또는 동물에게 투여될 때는 종래 의학적으로 잘 알려진 형태 및 경로가 적용된다. 예를 들면, 산제, 정제, 캡셀제, 연고, 주사제, 시럽제, 수제(水劑), 점안제, 좌약제에 의해 경구 또는 비경구적으로 사용된다.
본 발명 화합물 및 그 염에는 2개 이상의 부제(不齊)탄소에 기초한 복수의 광학이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명은 이들의 광학이성체 혹은 디아스테레오 이성체 중 모두를 포함하며, 또한 그들의 임의의 비율을 나타내는 혼합물 또는 라세미체도 포함하는 것이다.
<실시예>
다음으로 본 발명 화합물의 시험예 및 제조방법을 실시예를 가지고 상세하게 설명한다.
<참고예 1>
trans -3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸피롤리딘의 합성
제1공정:
trans-1-벤질-4-메틸-3-피롤리딘카르본산(4.04g)을 디클로로메탄(50mL)에 용해하고, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(3.58g)을 첨가해, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 빙수냉하에서 시클로프로필아민(1.53mL)의 디클로로메탄(15mL) 용액을 적하한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 헥산-디이소프로필에테르 혼액에서 결정화시키고, 석출정을 여과 채취하였다. 여과 채취한 결정을 헥산-디이소프로필에테르 혼액으로 세정 후, 감압 건조해 백색 결정의 trans-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피롤리딘카르복사미드(4.07g)를 얻었다.
융점: 81-83도.
MS(EI) m/z: 258(M+).
제2공정:
trans-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피롤리딘카르복사미드(3.80g)를 무수테트라히드로푸란(85mL)에 현탁하고, 1M 보란·테트라히드로푸란 착체 테트라히드로푸란 용액(58.8mL)을 첨가한 후, 8시간 가열 환류하였다. 반응액에 2mol/L 수산화나트륨 수용액(35mL)을 첨가하고, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축해, 잔사를 톨루엔(2×100mL)으로 추출하였다. 톨루엔층을 합쳐 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(50mL)에 용해하고, 디tert-부틸디카보네이트(3.53g)를 첨가해, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(헥산:초산에틸=4:1->1:1)으로 정제해, 무색 유상(油狀)의 trans-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(3.07g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 345(MH+).
HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)으로서
계산값 345.2542
실측값 345.2505.
제3공정:
trans-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(3.00g)를 에탄올(50mL)에 용해하고, 7.5% 팔라듐탄소(300mg)를 첨가해, 3.9×105Pa의 수소압하, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액 중의 용매를 여과 제거하고, 여과 제거한 촉매를 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서, 잔사를 감압 건조해 연갈색 유상의 trans-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(2.12g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 255(MH+).
HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)으로서
계산값 255.2073
실측값 255.2079.
제4공정:
trans-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-피롤리딘(2.07g)을 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 빙수냉하에서 트리플루오로초산(5mL)을 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 테트라히드로푸란(6mL)에 용해해, 실온에서 13시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과 채취하고, 테트라히드로푸란으로 세정 후, 감압 건조해 trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘트리플루오로초산염을 2.47g을 얻었다. 이 염(2.37g)을 물(5mL)에 용해하고, 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH 14로 한 후, 디에틸에테르(2×50mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 감압증류로 정제해, trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(660mg)을 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00005
원소분석값(%): C9H18N2·2CF3COOH로서
계산값: C;40.84, H;5.27, N;7.33
실측값: C;40.90, H;5.47, N;7.37
<참고예 2>
(3R, 4R)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸피롤리딘의 합성
제1공정:
(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피롤리딘카르본산(6.27g)을 디클로로메탄(250mL)에 현탁하고, 시클로프로필아민(1.76mL) 다음으로 염산 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(12.2g)를 첨가해, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물세정해, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(초산에틸:메탄올=10:1)으로 정제하고, 백색 결정의 (3R,4R)-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피롤리딘카르복사미드(3.32g)를 얻었다.
MS(EI) m/z: 258(M+).
원소분석값(%): C16H22N2O으로서
계산값: C;74.38, H;8.58, N;10.84
실측값: C;74.46, H;8.67, N;10.72.
제2공정:
(3R,4R)-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피롤리딘카르복사미드(5.52g)을 사용해, 참고예 1의 제2공정과 동일하게 반응을 행해 연갈색 유상의 (3R,4R)-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(4.16g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 345(MH+).
HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)로서
계산값: 345.2542
실측값: 345.2585.
제3공정:
(3R,4R)-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(4.00g)을 사용해, 참고예 1의 제3공정과 동일하게 반응을 행해, (3R,4R)-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(2.88g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 255(MH+).
HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)로서
계산값: 255.2073
실측값: 255.2070.
제4공정:
(3R,4R)-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(2.78g)을 사용해, 참고예 1의 제4공정과 동일하게 반응을 행해, (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(730mg)을 얻었다.
비선광도: +74.6°(c=0.648, 메탄올).
원소분석값(%): C9H18N2·2CF3COOH로서
계산값: C;40.84, H;5.27, N;7.33
실측값: C;40.73, H;5.26, N;7.36.
<참고예 3>
(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸피롤리딘의 합성
제1공정:
(3S,4S)-1-벤질-4-메틸-3-피롤리딘카르본산(14.5g)을 사용해, 참고예 2의 제1공정과 동일하게 반응을 행하고, 연갈색 결정의 (3S,4S)-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피롤리딘카르복사미드(6.33g)를 얻었다.
MS(EI) m/z: 258(M+).
원소분석값(%): C16H22N2O로서
계산값: C;74.38, H;8.58, N;10.84
실측값: C;74.64, H;8.66, N;10.71.
제2공정:
(3S,4S)-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피롤리딘카르복사미드(6.13g)을 사용해, 참고예 1의 제2공정과 동일하게 반응을 행하여, 연갈색 유상의 (3S,4S)-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(4.67g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 345(MH+).
HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)로서
계산값: 345.2542
실측값: 345.2547.
제3공정:
(3S,4S)-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(4.47g)을 사용해, 참고예 1의 제3공정과 동일하게 반응을 행하여, (3S,4S)-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(3.05g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 255(MH+).
HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)로서
계산값: 255.2073
실측값: 255.2075.
제4공정:
(3S,4S)-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피롤리딘(2.85g)을 사용해, 참고예 1의 제4공정과 동일하게 반응을 행하여, (3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(1.21g)을 얻었다.
비선광도: -74.5°(c=0.62, 메탄올).
원소분석값(%): C9H18N2·2CF3COOH로서
계산값: C;40.84, H;5.27, N;7.33
실측값: C;40.80, H;5.18, N;7.39.
<참고예 4>
cis -3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸피롤리딘의 합성
제1공정:
cis-1-벤질-3-히드록시-4-메틸피롤리딘(6.81g)을 디클로로메탄(70mL)에 용해하고, 드라이아이스-아세톤욕상(浴上)에서 냉각하면서 트리에틸아민(5.21mL)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐(2.89mL)을 적하하고, 나아가 1시간 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 첨가해, 실온으로 되돌린 후, 디클로로메탄층을 분취(分取)해, 수층(水層)을 디클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 합쳐서 물세정해 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(180mL)에 용해하고, 시아노테트라부틸암모늄(23.9g)을 첨가해, 7시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 초산에틸(300mL)에 용해하였다. 이 용액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(헥산:초산에틸=1:1)으로 정제하고, 갈색 유상의 cis-1-벤질-4-메틸-3-피롤리딘카르보니트릴(4.61g)을 얻었다.
IR(neat): 2240, 1496, 1454cm-1.
MS(EI) m/z: 200(M+).
제2공정:
수소화리튬암루미늄(80%, 3.89g)을 디에틸에테르(90mL)에 현탁해, cis-1-벤질-4-메틸-3-피롤리딘카르보니트릴(4.11g)의 디에틸에테르(25mL) 용액을 빙수냉하 에서 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액(8mL)을 빙수냉하에서 주의하여 적하하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르(100mL)에서 희석한 후, 불용물을 여과 제거, 불용물을 디에틸에테르로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(헥산:초산에틸=1:1->초산에틸:메탄올=10:1)으로 정제하여 연황색 유상의 cis-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피롤리딘(2.35g)을 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00006
제3공정:
cis-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피롤리딘(1000mg)을 메탄올(10mL)에 용해해, 빙수냉하에서 벤즈알데히드(0.50mL)를 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨(184mg)을 첨가해, 실온에서 1.5시간 교반한 후, 시아노수소화붕소나트륨(123mg)을 추가하고, 나아가 5.5시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 수산화나트륨 수용액(5mL)을 첨가해, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 톨루엔(2×30mL)으로 추출하였다. 톨루엔층을 합쳐서 물세정하고, 무수황산나트륨에서 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(헥산:초산에틸=4:1)으로 정제하고, 연황색 유상의 cis-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피롤리딘(690mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 294(M+).
HRMS(EI)C20H26N2(M+)로서
계산값: 294.2096
실측값: 294.2110.
제4공정:
cis-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피롤리딘(680mg)을 메탄올(7mL)에 용해하고, 몰레큘러시브스(Molecular sieves) 3A(700mg), 초산(1.32mL), [1-(에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(1.85mL) 및 시아노수소화붕소나트륨(435mg)을 첨가하고, 4시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 불용물을 여과 제거, 불용물을 메탄올로 세정한 후, 여과액과 제정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사에 물(5mL)을 첨가해, 2mol/L 수산화나트륨 수용액에서 알칼리성으로 한 후, 톨루엔(2×50mL)으로 추출하였다. 톨루엔층을 합쳐서, 물세정하고 무수황산나트륨에서 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(헥산:초산에틸=4:1)으로 정제하고, 무색 유상의 cis-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피롤리딘(648mg)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 334(M+).
HRMS(EI)C23H30N2(M+)로서
계산값: 334.2409
실측값: 334.2403.
제5공정:
cis-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피롤리딘(640mg)을 에탄올(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(500mg) 및 클로로포름(0.77mL)을 첨가해, 3.9×105Pa의 수소압하, 50도에서 7시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 여과 제거하고, 여과 제거한 촉매를 에탄올로 세정 후, 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사에 물(2mL)을 첨가해, 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 염화나트륨을 첨가해 염석(鹽析)한 후, 디에틸에테르(2×25mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(헥산:초산에틸=4:1->디클로로메탄:메탄올=10:1)으로 정제하고, 연갈색 유상의 cis-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(124mg)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 155(MH+).
HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)로서
계산값: 155.1548
실측값: 155.1553.
<참고예 5>
(3R,4S)- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸피롤리딘의 합성
제1공정:
(3R,4S)-1-벤질-3-히드록시-4-메틸피롤리딘(4.00g)을 디클로로메탄(40mL)에 용해하고, 드라이아이스-아세톤욕상에서 냉각하면서 트리에틸아민(3.06mL)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐(1.70mL)을 적하(滴下)해, 나아가 1시간 교반하였다. 반응액에 물(40mL)을 첨가하고, 실온으로 되돌린 후, 디클로로메탄층을 분취해, 수층을 디클로로메탄(40mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 합쳐서 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(120mL)에 용해하고, 시아노테트라부틸암모늄(5.53g) 및 시아노화나트륨(2.05g)을 첨가해, 80도에서 13시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 물(50mL)을 첨가해, 디에틸에테르(2×200mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(헥산:초산에틸=4:1)으로 정제하고, 갈색 유상의 (3R,4S)-1-벤질-4-메틸-3-피롤리딘카르보니트릴(3.32g)을 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00007
제2공정:
(3R,4S)-1-벤질-4-메틸-3-피롤리딘카르보니트릴(3.20g)을 사용해, 참고예 4의 제2공정과 동일하게 반응을 행하고, (3S,4S)-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피롤리딘(2.98g)을 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00008
제3공정:
(3S,4S)-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피롤리딘(2.80g)을 사용해, 참고예 4의 제3공정과 동일하게 반응을 행하고, (3R,4S)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피롤리딘(3.49g)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 294(M+).
HRMS(EI)C20H26N2로서
계산값: 294.2096
실측값: 294.2072.
제4공정:
(3R,4S)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피롤리딘(3.40g)을 사용해, 참고예 4의 제4공정과 동일하게 반응을 행하고, (3R,4S)-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피롤리딘(3.72g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 335(MH+).
HRMS(EI)C23H31N2로서(MH+)
계산값: 335.2487
실측값: 335.2503.
제5공정:
(3R,4S)-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피롤리딘(3.60mg)을 사용해, 참고예 4의 제5공정과 동일하게 반응을 행하고, (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(1.29g)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 155(MH+).
HRMS(EI)C9H19N2로서
계산값: 155.1548
실측값: 155.1539.
<참고예 6>
(3S,4R)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸피롤리딘의 합성
제1공정:
(3S,4R)-1-벤질-3-히드록시-4-메틸피롤리딘(4.62mg)을 사용해, 참고예 5의 제1공정과 동일하게 반응을 행하고, (3S,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피롤리딘카르보니트릴(3.07g)을 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00009
제2공정
(3S,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피롤리딘카르보니트릴(3.00mg)을 사용해, 참고예 4 의 제2공정과 동일하게 반응을 행하고, (3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피롤리딘(1.44g)을 얻었다.
MS(EI+) m/z: 204(M+).
HRMS(EI)C13H20N2(M+)로서
계산값: 204.1626
실측값: 204.1614.
제3공정:
(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피롤리딘(1.06mg)을 사용해, 참고예 4의 제3공정과 동일하게 반응을 행하고, (3S,4R)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피롤리딘(1.20g)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 294(M+).
HRMS(EI)C20H26N2로서
계산값: 294.2096
실측값: 294.2106.
제4공정:
(3S,4R)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피롤리딘(1.40mg)을 사용해, 참고예 4의 제4공정과 동일하게 반응을 행하고, (3S,4R)-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피롤리딘(1.55g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 335(MH+).
HRMS(EI)C23H31N2로서
계산값: 335.2487
실측값: 335.2498.
제5공정:
(3S,4R)-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피롤리딘(700mg)을 사용해, 참고예 4의 제5공정과 동일하게 반응을 행하고, (3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(215mg)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 155(MH+).
HRMS(CI+)C9H19N2로서
계산값: 155.1548
실측값: 155.1510.
<참고예 7>
trans -3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 트리플루오로피롤리딘의 합성
제1공정:
trans-1-벤질-4-트리플루오로메틸-3-피롤리딘카르본산(3.00g)을 사용해, 참고예 1의 제1공정과 동일하게 반응을 행하고, trans-1-벤질-4-트리플루오로메틸-3-피롤리딘카르복사미드(3.32g)를 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00010
제2공정:
trans-1-벤질-4-트리플루오로메틸-3-피롤리딘카르복사미드(3.21g)을 사용해, 참고예 1의 제2공정과 동일하게 반응을 행하고, trans-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-트리플루오로메틸피롤리딘(3.37g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 399(MH+).
HRMS(FAB+)C21H30F3N2O2로서
계산값: 399.2259
실측값: 399.2254
제3공정:
trans-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-트리플루오로메틸피롤리딘(3.27g)을 사용해, 참고예 1의 제3공정과 동일하게 반응을 행하고, trans-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-트리플루오로메틸피롤리딘(2.38g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 309(MH+).
HRMS(FAB+)C14H24F3N2O2로서
계산값: 309.1790
실측값: 309.1783
제4공정:
trans-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-트리플루오로메틸피롤리딘(2.30g)을 사용해, 참고예 1의 제4공정과 동일하게 반응을 행하고, trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-트리플루오로메틸피롤리딘(992mg)을 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00011
원소분석값(%): C9H15F3N2·2CF3COOH로서
계산값: C;35.97, H;3.93, N;6.42
실측값: C;35.82, H;3.90, N;6.59.
<참고예 8>
(3R,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로피롤리딘의 합성(I법)
제1공정:
(E)-3-벤질옥시프로페닐-(1R)-캄포르설탐(camphorsultam)(21.6g)을 트리플루오로초산(0.116mL)을 포함하는 디클로로메탄(300mL)에 용해하고, 실온에서 N-메톡 시메틸-N-(트리메틸시릴)벤질아민(15.0g)을 적하한 후, 나아가 2시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액(2×200mL) 다음으로 물(200mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사의 연황색 유상물을 디에틸에테르(150mL)에 용해하고, 실온에서 18시간 방치하였다. 석출정을 여과해, 디에틸에테르로 세정 후, 감압 건조해, 백색 결정의 N-[[(3S,4R)-벤질-4-벤질옥시피롤리딘-3-일]카르보닐]-(2'S)-보르난-10,2-설탐(11.5g)을 얻었다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:시클로헥산:초산에틸=4:1)으로 정제하고, 나아가 N-[[(3S,4R)-벤질-4-벤질옥시피롤리딘-3-일]카르보닐]-(2'S)-보르난-10,2-설탐(8.48g)을 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00012
제2공정:
수소화리튬알루미늄(80%, 5.56g)을 테트라히드로푸란(170mL)에 현탁하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 N-[[(3S,4R)-벤질-4-벤질옥시피롤리딘-3-일]카르보닐]-(2'S)-보르난-10,2-설탐(19.9g)의 테트라히드로푸란(300mL) 용액을 적하한 후, -5도 이하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(34mL)을 주의해서 적하한 후, 불용물을 여과 채취하고, 초산에틸(2×400mL)로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 1mol/L 염산(2×500mL)으로 추출하였다. 염산층을 합쳐서 30% 수산화나트륨 수용액 으로 알칼리성(pH 14)로 하고, 디에틸에테르(2×500mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=1:1)으로 정제하고, 연황색 유상의 (3R,4R)-(1-벤질-4-벤질옥시피롤리딘-3-일)메탄올(9.91g)을 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00013
제3공정:
A법: (3R,4R)-(1-벤질옥시피롤리딘-3-일)메탄올(9.80g)을 에탄올(100mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(2.00g)를 첨가해 3.9×105Pa의 수소압하, 50도에서 21시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 셀라이트 패드를 사용해 여과하고, 촉매 및 셀라이트 패드를 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올(100mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(2.00g)를 첨가하고, 3.9×105Pa의 수소압하, 50도에서 20시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 셀라이트 패드를 사용해 여과하고, 촉매 및 셀라이트 패드를 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 감압 건조해 연갈색 유상의 (3R,4R)-(4-히드록시피롤리딘-3-일)메탄올(3.77g)을 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00014
수산화나트륨(2.70g)을 물(25mL)에 용해하고, 디옥산(15mL)을 첨가한 용액에 (3R,4R)-(4-히드록시피롤리딘-3-일)메탄올(1.00g)을 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 염화카르보벤즈옥시(carbobenzoxy; 0.97mL)를 적하하였다. 5도 이하에서 1시간 교반한 후, 염화카르보벤즈옥시(0.97mL)를 적하하였다. 나아가 5도 이하에서 1시간 교반한 후, 염화카르보벤즈옥시(0.97mL)를 적하하고, 5도 이하에서 1시간 다음으로 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(2×100mL)으로 추출하고, 디클로로메탄층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=1:1->초산에틸:메탄올=20:1)으로 정제하고, 유백색 타르(tar)형상의 (3R,4R)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일]메탄올(1.18g)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 251(M+).
Figure 112006017166270-PCT00015
B법: (3R,4R)-[1-벤질-4-벤질옥시피롤리딘-3-일]-메탄올(10.0g)을 메탄올(200mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(3.00g)을 물(60mL)에 현탁한 것, 다음으로 포름산암모늄(21.2g)을 첨가해 교반하면서 4시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 촉매 를 셀라이트 패드를 사용해 여과하고, 촉매 및 셀라이트 패드를 메탄올-수혼액(水混液)(80:20)으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사의 연갈색 타르형상 물질을 N,N-디메틸포름아미드(100mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 트리에틸아민(9.40mL)을 첨가한 후, 염화카르벤즈옥시(6.00mL)를 적하하였다. 빙수냉하에서 1.5시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(400mL)에 용해하고, 포화식염수(2×100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸->초산에틸:메탄올=20:1)으로 정제하고, 유백색 타르형상의 (3R,4R)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일]메탄올(7.66g)을 얻었다.
본 화합물은 A법으로 얻었던 화합물과 일치하였다.
제4공정:
A법: (3R,4R)-(1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일)메탄올(3.19g)을 N,N-디메틸포름아미드(91mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 이미다졸(6.05g) 다음으로 tert-부틸클로로메틸실란(5.74g)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 디에틸에테르(400mL)에 용해하였다. 디에틸에테르층을 포화식염수(2×100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)으로 정제하고, 무색 유상의 (3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시피롤리딘(5.46g)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 480(MH+)
Figure 112006017166270-PCT00016
(3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시피롤리딘(5.46g)을 테트라히드로푸란(23mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 물(23mL) 다음으로 초산(68mL)을 첨가한 후, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산=4:1->1:1)으로 정제하고, 무색 유상의 (3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴옥시)피롤리딘(2.74g)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 366(MH+).
Figure 112006017166270-PCT00017
(3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴옥시)피롤리딘(2.73g)을 디클로로메탄(60mL)에 용해하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 트리에틸아민(1.21mL)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐(0.71mL)을 -5도 이하에서 적하하였다. -5도 이하에서 1시간 교반 후, 반응액을 물세정(2×25mL)하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(60mL)에 용해하고, 아지화나트륨(1.14g)을 첨가해, 100도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 물(30mL)을 첨가해 디에틸에테르(2×100mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산=4:1)으로 정제하고, 무색 유상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시피롤리딘(3.06g)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 391(MH+).
Figure 112006017166270-PCT00018
(3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시피롤리딘(3.05g)을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 불화테트라부틸암모늄(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 13.3mL)을 적하한 후, 나아가 1시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수(70mL)을 첨가한 후, 초산에틸(150mL, 100mL)로 추출하였다. 초산에틸층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸)으로 정제하고, 유백색 시럽형상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘(2.01g)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 277(MH+).
Figure 112006017166270-PCT00019
B법: (3R,4R)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일]메탄올(3.00g), 아지화나트륨(2.32g), 트리페닐포스핀(3.43g) 및 N,N-디메틸포름아미드(60mL)를 혼합하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 사취화탄소(4.34g)의 디클로로메탄(14mL) 용액을 적하하였다. 실온에서 25시간 나아가 60도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 메탄올(5mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(200mL)에 용해하고, 포화식염수(2×50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:헥산=2:1)으로 정제하고, 연갈색 시럽형상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록피롤리딘(2.94g)을 얻었다. 본 화합물은 A법에서 얻었던 화합물과 일치하였다.
C법: (3R,4R)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일]메탄올(150mg)을 디클로로메탄(12mL)에 용해하고, 2,4,6-콜리딘(0.79mL)을 첨가한 후, 빙수욕상에서 냉각하면서 염화메탄설포닐(46.2μL)을 적하하였다. 빙수욕상에서 2시간 교반한 후, 냉장고(3도) 중에서 15시간 방치하였다. 반응액을 물(2mL), 1mol/L 염산(2×2mL), 포화식염수(2×2mL)의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸 1:2->초산에틸)로 정제하고, 연황색 시럽형상의 (3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-메탄설포닐옥시-4-메탄 설포닐옥시메틸피롤리딘을 38.7mg, 백색 시럽형상의 (3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시-4-메탄설포닐옥시메틸피롤리딘(133mg)을 얻었다.
(3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시-4-메탄설포닐옥시메틸피롤리딘(125mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하고, 아지화나트륨(50.0mg)을 첨가해 100도에서 1시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(5mL)에 용해하고, 물세정(2×1mL)하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸)으로 정제하고, 유백색 시럽형상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘(91.0mg)을 얻었다. 본 화합물은 A법에서 얻었던 화합물과 일치하였다.
제5공정:
A법: (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘(1.20g)을 디클로로메탄(40mL)에 용해하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 디에틸아미노유황트리플루오리드(1.20mL)을 적하한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 다시 반응용기를 식염-빙욕상에서 냉각해, 디에틸아미노유황트리플루오리드(0.57mL)를 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 빙수욕상에서 냉각하면서 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액(40mL)을 적하하고, 디클로로메탄층을 분취하였다. 디클로로메탄층을 포화탄산수소나트륨 수용액(2×20mL) 다음으로 물(20mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산=2:1)으로 정제하고, 연갈색 유상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(726mg)을 얻었다.
Figure 112006017166270-PCT00020
B법: (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘(1.79g)을 톨루엔(56mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(2.03mL)을 첨가한 후, 퍼플루오로-1-옥탄설포닐플루오리드(2.80mL)를 적하하고, 나아가 1시간 교반하였다. 반응액 중의 불용물을 여과 제거하고, 불용물을 톨루엔으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)으로 정제하고, 연갈색 시럽형상의(3R,4S)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(1.58g)을 얻었다. 본 화합물은 A법에서 얻었던 화합물과 일치하였다.
제6공정:
(3R,4S)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(1.35g)을 에탄올(30mL)에 용해하고, 산화백금(IV)(190mg)을 첨가해, 수소기류(풍선) 중 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 셀라이트 패드를 사용해 여과 채취하고, 여과 채취한 촉매와 셀라이트 패트를 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=10:1)으로 정제해 연갈색 유상의 (3S,4S)-3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(1.13g)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 253(MH+).
제7공정:
(3S,4S)-3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(1.10g)을 메탄올(13mL)에 용해하고, 몰레큘러시브스 4A(440mg) 다음으로 벤즈알데히드(0.44mL)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 보란-피리딘 착체(0.44mL)를 첨가하고, 실온에서 나아가 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 6mol/L 염산(7.3mL)을 첨가해, 실온에서 1시간 교반한 후, 30% 수산화나트륨 수용액을 첨가해 알카리성으로 하고, 디에틸에테르(2×100mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1->1:1)으로 정제하고, 무색 타르형상의 (3S,4S)-3-벤질아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(1.18g)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 343(MH+).
제8공정:
(3S,4S)-3-벤질아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(1.15g)을 메탄올(21mL)에 용해하고, 몰레큘러시브스 3A(1.05g), 초산(1.92mL), [(1-에폭시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(2.70mL) 및 시아노트리히드로붕산나트륨(633mg)을 첨가해, 교반하면서 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 불용물을 셀라이트 패드를 사용해 여과 제거하고, 불용물과 셀라이트 패드를 메탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 2mol/L 수산화나트륨 수용액에서 알칼리성(pH 14)으로 한 후, 메탄올을 감압 제거하고, 잔유물을 디에틸에테르(2×100mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축해, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)으로 정제해 무색 타르형상의 (3S,4S)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(1.26g)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 382(M+).
제9공정:
(3S,4S)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(1.22g)을 에탄올(14mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(150mg)를 첨가해, 수소기류(풍선) 중, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 셀라이트 패드를 사용해 여과하고, 촉매와 셀라이트 패드를 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=20:1)으로 정제하였다. 나아가 용출물을 감압 증류하고, 무색 유상의 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(414mg)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 159(MH+).
HRMS(CI+)C8H16FN2로서
계산값 159.1298
실측값 159.1316.
<참고예 9>
(3R,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로피롤리딘의 합성( II 법)
제1공정:
(3R,4R)-(4-히드록시피롤리딘-3-일)메탄올(1.18g)을 에탄올(25mL)에 용해하고, 트리에틸아민(1.40mL)을 첨가한 후, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 취화벤질(1.10mL)을 적하하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=20:1)으로 정제하고, 유백색 시럽형상의 (3R,4R)-(1-벤질-4-히드록시피롤리딘-3-일)메탄올(1.02g)을 얻었다.
MS(EI+) m/z: 207(M+).
HRMS(EI+)C12H17NO2로서
계산값 207.1259
실측값 207.1237.
제2공정:
(3R,4R)-(1-벤질-4-히드록시피롤리딘-3-일)메탄올(1.36g)을 디클로로메탄(14mL)에 용해하고, 드라이아이스-아세톤욕상에서 냉각하면서 트리에틸아민(0.83mL)을 첨가한 다음, 염화메탄설포닐(0.46mL)을 적하한 후, 나아가 30분간 교반하였다. 반응액에 물(10mL)을 첨가한 후, 실온으로 되돌리고, 디클로로메탄(20mL)으로 희석해 디클로로메탄층을 분취하였다. 디클로로메탄층을 물세정(2×10mL)하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(헥산:초산에틸=1:1->초산에틸:메탄올=20:1)으로 정제하였다. 헥산:초산에틸=1:1 용 출부에서 유백색 시럽형상의 (3R,4R)-1-벤질-3-메탄설포닐옥시-4-메탄설포닐옥시메틸피롤리딘(585mg)을 얻었다.
MS(EI+) m/z: 363(M+).
HRMS(EI+)C14H21NO6S2로서
계산값 363.0810
실측값 363.0804.
초산에틸:메탄올=20:1 용출부에서, 백색 결정의 (3R,4R)-1-벤질-3-히드록시-4-메탄설포닐옥시메틸피롤리딘(840mg)을 얻었다.
MS(EI+) m/z: 285(M+).
HRMS(EI+)C13H19NO4S로서
계산값 285.1035
실측값 285.1045.
제3공정:
(3R,4R)-1-벤질-3-히드록시-4-메탄설포닐옥시메틸피롤리딘(835mg), 아지화나트륨(381mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(12mL)를 혼합하고, 120도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 물(10mL)을 첨가해, 디에틸에테르(2×30mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=20:1)으로 정제하고, 연갈색 유상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질-4-히드록시피롤리딘(576mg)을 얻었다.
MS(EI+) m/z: 232(M+).
HRMS(EI+)C12H16N4O로서
계산값 232.1324
실측값 232.1309.
제4공정:
(3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질-4-히드록시피롤리딘(566mg)을 디클로로메탄(9mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 디에틸아미노유황트리플루오리드(0.39mL)를 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용기를 빙수욕상에서 냉각하고, 포화탄산수소나트륨 수용액(9mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(15mL)을 첨가해 희석한 후, 디클로로메탄층을 분취하였다. 디클로로메탄층을 포화탄산수소나트륨 수용액(10mL) 다음으로 물(10mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)으로 정제하였다. 상반부에서 연갈색 유상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질-4-플루오로피롤리딘(76.7mg)을 얻었다.
MS(EI+) m/z: 234(M+).
HRMS(EI+)C12H15FN4로서
계산값 234.1281
실측값 234.1263.
후반부에서 연갈색 유상의 (3R,4S)-3-아미도메틸-1-벤질-4-플루오로피롤리딘(220mg)을 얻었다.
MS(EI+) m/z: 234(M+).
HRMS(EI+)C12H15FN4로서
계산값 234.1281
실측값 234.1269.
제5공정:
(3R,4S)-3-아지도메틸-1-벤질-4-플루오로피롤리딘(215mg)을 에탄올(3mL)에 용해하고, 산화백색(IV)을 첨가해, 수소기류(풍선) 중, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 셀라이트 패드를 사용해 여과 제거하고, 촉매와 셀라이트 패드를 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축해 갈색 유상의 (3S,4S)-3-아미노메틸-1-벤질-4-플루오로피롤리딘(191mg)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 209(MH+).
HRMS(CI+)C12H18FN2로서
계산값 209.1454
실측값 209.1465.
제6공정
(3S,4S)-3-아미노메틸-1-벤질-4-플루오로피롤리딘(186mg)을 메탄올(4mL)에 용해하고, 몰레큘러시브스 4A(80.0mg) 이어서 벤즈알데히드(90.8μL)를 첨가해, 실온에서 더욱 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 6mol/L 염산(1.5mL)을 첨가해 1시간 교반 후, 6mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가해 알칼리성으로 하고, 디에틸에테르(3×10mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)으로 정제하고, 연갈색 유상의 (3S,4S)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(179mg)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 299(MH+).
HRMS(CI+)C19H24FN2로서
계산값 299.1924
실측값 299.1960.
제7공정:
(3S,4S)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(175mg)을 메탄올(2mL)에 용해하고, 몰레큘러시브스 3A(180mg), 초산(0.36mL), [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.47mL) 및 시아노트리히드로붕산나트륨(110mg)을 첨가하고, 교반하면서 3시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 불용물을 셀라이트 패드를 사용해 여과 제거하고, 불용물과 셀라이트 패드를 메탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성(pH 14)으로 한 후, 메탄올을 감압 제거하고, 잔유물을 디에틸에테르(3×10mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)으로 정제해 무색 타르형상의 (3R,4S)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질-4-플루오로피롤리딘(172mg)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 339(MH+).
HRMS(CI+)C22H28FN2로서
계산값 339.2237
실측값 339.2285.
제8공정:
(3R,4S)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질-4-플루오로피롤리딘(170mg)을 에탄올(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(200mg) 및 클로로포름(0.17mL)을 첨가해, 3.9×105Pa의 수소압하, 50도에서 23시간 교반하였다. 반응액 중의 팔라듐탄소를 셀라이트 패드를 사용해 여과 제거하고, 팔라듐탄소와 셀라이트 패드를 에탄올로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사를 30% 수산화나트륨 수용액(약 1mL)을 첨가해 염화나트륨을 첨가해 포화시킨 후, 디에틸에테르(3×10mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 연갈색 유상의 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(65.4mg)을 얻었다. 본 화합물은 참고예 8(I법)에서 얻었던 화합물과 일치하였 다.
<참고예 10>
(3R,4R)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로피롤리딘의 합성
제1공정:
(3R,4R)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일]메탄올(2.50g), 트리페닐포스핀(5.74g), 안식향산(2.55g)을 테트라히드로푸란(60mL)에 용해하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 아조디카르본산디에틸(40% 톨루엔 용액, 9.53mL)을 적하하였다. 0도 이하에서 1시간 나아가 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)으로 정제하였다. 용출한 연갈색 타르형상 물질을 에탄올(60mL)에 용해하고, 탄산칼륨(4.07g)을 물(30mL)에 용해한 것을 첨가해, 교반하면서 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(200mL)에 용해하였다. 이 디클로로메탄 용액을 포화식염수(2×50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=10:1)으로 정제하고, 유백색 시럽형상의 (3R,4S)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일]메탄올(2.04g)을 얻었다.
MS(EI+) m/z: =251(M+).
제2공정:
(3R,4S)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일]메탄올(2.33g), 아지화나트륨(1.81g), 트리페닐포스핀(2.67g) 및 N,N-디메틸포름아미드(46mL)를 혼합하 고, 빙수욕상에서 냉각하면서 사취화탄소(3.38g)의 디클로로메탄(10mL)을 적하하였다. 실온에서 13시간 나아가 60도에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 메탄올(3mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(200mL)에 용해하고, 포화식염수(2×50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:헥산=2:1)으로 정제하고, 유백색 시럽형상의 (3R,4S)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘(2.18g)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 277(MH+).
제3공정:
(3R,4S)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘(300mg)을 디클로로메탄(6mL)에 용해하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 디에틸아미노 유황트리플루오리드(0.43mL)를 적하하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응용기를 빙수욕상에서 냉각하고, 포화탄산수소나트륨 수용액(6mL)을 첨가해 디클로로메탄층을 분취하였다. 디클로로메탄층을 포화식염수(2×2mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)으로 정제하고, (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘과 3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-3-피롤린의 혼합물(211mg)을 얻었다.
제4공정:
산화백금(IV)(50.0mg)을 에탄올(7mL)에 현탁하고, 수소기류(풍선) 중, 실온에서 30분간 교반하였다. 이것에 (3R,R4)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루 오로피롤리딘과 3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-3-피롤린의 혼합물(551mg)의 에탄올(3mL) 용액을 첨가해, 수소기류(풍선) 중, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 여과 제거하고, 촉매를 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸->초산에틸:메탄올=10:1)으로 정제하고, (3S,4R)-3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘과 3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-3-피롤린의 혼합물(313mg)을 얻었다.
제5공정:
(3S,4R)-3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘과 3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-3-피롤린의 혼합물(310mg)을 메탄올(4mL)에 용해하고, 몰레큘러시브스 4A(130mg) 다음으로 벤즈알데히드(0.13mL)를 첨가해, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 보란·피리딘 착체(0.19mL)를 첨가해, 실온에서 4시간 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물에 6mol/L 염산(2mL)을 첨가해, 실온에서 1시간 교반한 후, 30% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 디에틸에테르(3×10mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)으로 정제하고, 연갈색 유상의 (3S,4R)-3-벤질아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(177mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 343(MH+).
HRMS(FAB+)C20H24FN2O2로서
계산값 343.1822
실측값 343.1815.
제6공정:
(3S,4R)-3-벤질아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(170mg)을 메탄올(5mL)에 용해하고, 몰레큘러시브스 3A(160mg), 초산(0.29mL), [(1-에톡시시클로프로릴)옥시]트리메틸실란(0.40mL) 및 시아노트리히드로붕산나트륨(93.5mg)을 첨가해, 교반하면서 3시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 불용물을 셀라이트 패드를 사용해 여과 제거하고, 불용물과 셀라이트 패드를 메탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성(pH>12)으로 한 후, 메탄올을 감압 제거하고, 잔유물을 디에틸에테르(3×10mL)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)으로 정제해 무색 타르형상의 (3S,4R)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(166mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 383(MH+).
HRMS(FAB+)C23H28FN2O2로서
계산값 383.2135
실측값 383.2119.
제7공정:
(3S,4R)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오 로피롤리딘(160mg)을 에탄올(3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(20.0mg)를 첨가하고, 수소기류(풍선) 중 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 셀라이트 패드를 사용해 여과하고, 촉매와 셀라이트 패드를 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=20:1->디클로로메탄:메탄올=10:1)으로 정제하고, 무색 유상의 (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(50.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 159(MH+).
HRMS(FAB+)C8H16FN2로서
계산값 159.1298
실측값 159.1286.
<참고예 11>
(3R,4S)-3-[(N- tert - 부톡시카르보닐 -N- 시클로프로필 )아미노] 메틸 -4- 플루오로 메틸피롤리딘의 합성
제1공정:
(1S,5R)-7-[(1R)-1-페닐에틸]-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-온(7.73g, 33.4mmol)을 에탄올(92mL)에 용해하고, 시클로프로필아민(46.3mL)을 첨가해, 80도에서 44시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(300mL)에 용해하고, 물세정(2×50mL)하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 디이소프로필에테르(300mL)를 첨가해, 가열하여 결정화시킨 후, 약 1/2까지 농축해 석 출정을 여과 채취하였다. 여과 채취한 결정을 디이소프로필에테르로 세정 후, 감압 건조하고, 백색 결정의 (3R,4S)-N-시클로프롤필-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복사미드(4.41g)를 얻었다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산;초산에틸=1:1->초산에틸)으로 정제하고, 나아가 (3R,4S)-N-시클로프로필-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복사미드(1.50g)를 얻었다
MS(EI) m/z: 288(M+).
원소분석값(%): C17H24N2O2·O.2H2O로서
계산값: C;69.93, H;8.42, N;9.59
계산값: C;70.16, H;8.32, N;9.60.
제2공정:
(3R,4S)-N-시클로프로필-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복사미드(7.54g)를 N,N-디메틸포름아미드(180mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 이미다졸(2.67g) 다음으로 tert-부틸클로로디메틸실란(4.72g)을 첨가해, 실온에서 90분간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(300mL)로 용해하고, 물세정(2×100mL)하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸)으로 정제하고, 연황색 타르형상의 (3R,4S)-N-시클로프로필-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복사미드(7.05g)를 얻었다.
MS(EI) m/z: 402(M+).
제3공정:
(3R,4S)-N-시클로프로필-4-(tert-부틸메틸시릴)옥시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복사미드(7.00g)를 톨루엔(70mL)에 용해하고, 보란·유화디메틸 착체(2.20mL)를 첨가하고, 교반하면서 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 10% 탄산나트륨 수용액(42mL)을 첨가하고, 100도에서 1시간 교반한 후, 톨루엔층을 분취하였다. 톨루엔층을 물세정(2×30mL)로 하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)으로 정제하고, 무색 유상의 (3S,4S)-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-3-시클로프로필아미노메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘(4.78g)을 얻었다.
제4공정:
(3S,4S)-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-3-시클로프로필아미노메틸-1-[(1S)-페닐에틸]피롤리딘(4.70g)을 디클로로메탄(70mL)에 용해하고, 디tert-부틸디카보네이트(2.77g)를 첨가해, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1->1:1)으로 정제하고, 무색 유상의 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘(5.28g)을 얻었다.
제5공정:
A법: (3R, 4S)-N-시클로프로필-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘 -3-카르복시미드(1.49g)를 톨루엔(15mL)에 용해하고, 보란·유화디메틸 착체(0.65mL)를 첨가해, 교반하면서 6시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 10% 탄산나트륨 수용액(12.4mL)을 첨가하고, 100도에서 1시간 교반한 후, 톨루엔층을 분취하였다. 톨루엔층을 물세정(10mL)하고, 무수황산나트륨에서 건조 후, 디tert-부틸디카보네이트(1.13g)를 첨가해, 실온에서 30분간 교반하고, 나아가 하루밤 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=1:1)으로 정제하고, 연갈색 결정의 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘(1.50g)을 얻었다.
B법:(3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘(3.02g)을 테트라히드로푸란(45mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 불화테트라부틸암모늄(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 7.42ml)을 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수(60mL)를 첨가하고, 초산에틸(2×150mL)로 추출하였다. 초산에틸층을 합쳐서 포화식염수(2×100mL)로 세정해 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(10mL)을 용해하고, 석출한 결정을 여과 채취하고, 소량의 초산에틸로 세정 후, 감압 건조해 백색 결정의 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘(781mg)을 얻었다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=1:1)으로 정제하고, 나아가 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르 보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘(1.43g)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 374(M+).
원소분석값(%): C22H34N2O3로서
계산값: C;70.55, H;9.15, N;7.48
계산값: C;70.56, H;9.29, N;7.52.
제6공정:
(3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘(2.66g)을 디클로로메탄(40mL)에 용해하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 트리에틸아민(1.05mL)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐(0.58mL)을 적하하였다. -5도 이하에서 30분간 교반한 후, 반응액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 테트라히드로푸란(21mL)에 용해하고, 불화테트라부틸암모늄(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 21.3mL)을 첨가하고, 교반하면서 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 초산에틸(200mL)에 용해하였다. 이 초산에틸 용액을 물세정(2×50mL)하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1->1:1))으로 정제하고, 연갈색 타르형상의 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-플루오로메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘(1.13g)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 376(M+).
제7공정:
(3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-플루오로메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘(1.10g)을 메탄올(20mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(230mg)를 물(4mL)에 현탁한 것 다음으로 포름산암모늄(921mg)을 첨가해, 교반하면서 90분간 가열 환류하였다. 반응액 중의 촉매를 셀라이트 패드를 사용해 여과 제거하고, 촉매와 셀라이트 패드를 20% 함수(含水)메탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사에 물(20mL)을 첨가한 후, 빙수냉하, 30% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성(pH 14)으로 하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 합쳐서 물세정(2×20mL)하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:디클로로메탄:메탄올=20:1)으로 정제하고, 연갈색 타르형상의 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-플루오로메틸피롤리딘(684mg)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 272(M+).
<참고예 14>
(3R,4R)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸피롤리딘 · 트리플루오로초산염 의 합성
제1공정:
1-벤질-4-(R)-메틸-3-(R)-[(4-(S)-페닐-2-옥사졸리디논-3-일)카르보닐]피롤 리딘(150g)을 시클로프로필아민(650mL)에 용해하고, 실온에서 23시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔사에 디이소프로필에테르(800mL)를 첨가하고, 실온에서 70분 교반한 후, 석출한 결정을 여과 채취하였다. 여과 채취한 결정을 디클로로메탄(800mL)에 용해하고, 1mol/L 염산(2×400mL)으로 추출하였다. 1mol/L 염산층을 합쳐, 빙수욕상에서 냉각하면서 30% NaOH 수용액으로 알칼리성(pH 13)으로 하였다. 석출한 결정을 여과 채취하고, 물 다음으로 디이소프로필에테르로 세정 후, 감압 건조해 백색 결정의 (3R,4R)-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피롤리딘카르복사미드(52.2g)를 얻었다.
제2공정:
(3R,4R)-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피롤리딘카르복사미드(70.0g)를 톨루엔(700mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 보란·유화디메틸 착체(90%, 34.3mL)를 적하하고, 나아가 15분 교반한 후, 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 10% Na2CO3 수용액(400mL)을 첨가하고, 100도에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 톨루엔층을 분취하고, 물세정(2×250mL)하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 감압 증류로 정제하고, 무색 유상의 (3S,4R)-1-벤질-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(62.1g)을 얻었다.
제3공정:
(3S,4R)-1-벤질-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(25.0g)을 에탄올(200mL)에 용해하고, 트리플루오로 초산(15.7mL) 및 10% 팔라듐탄소(12.5g)를 첨가 해, 3.9×105Pa의 수소압하, 실온에서 9시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 여과 제거하고, 여과 제거한 촉매를 25% 함수 에탄올(300mL)로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사의 연갈색 결정을 테트라히드로푸란(100mL)으로 현탁해 여과 채취하였다. 여과 채취한 결정을 테트라히드로푸란에서 세정 후, 감압 건조하고, 백색 결정의 (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘·트리플루오로초산염(34.1g)을 얻었다.
<참고예 15>
(3R,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸피롤리딘의 합성( III 법)
제1공정
A법: (3R,4S)-데옥시-3-C-(N-벤질옥시카르보닐)아미노메틸-1,2:5,6-디-O-이소프로필리덴-α-D-알로푸라노스(14.1g)를 테트라히드로푸란(150mL)에 용해하고, 1mol/L 염산(150mL)을 첨가해, 60도에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 갈색 포상(泡狀)물질(10.1g)을 얻었다.
상기의 갈색 포상물질(9.64g)과 디클로로메탄(100mL)을 혼합하고, 트리에틸실란(9.40mL) 및 삼불화붕소·디에틸에테르 착체(3.80mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하고, 나아가 1시간 가열 환류한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올(300mL)과 물(100mL)의 혼액에 용해하고, 과옥소산나트륨(13.9g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액 중의 불용물을 여과 제거하고, 불용물을 에탄올(30mL)로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 수소화붕소나트륨 (1.33g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.61g)을 추가하고, 실온에서 나아가 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과 제거하고, 불용물을 에탄올(30mL)로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(300mL)에 용해하고, 포화식염수(2×100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=20:1)으로 정제하고, 연황색 타르형상의 (3R,4R)-(1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일)메탄올(5.07g)을 얻었다.
B법: (3R,4S)-4-[(1S,2R)-1,2,3-트리히드록시프로필]피롤리딘-3-올(0.76g) 및 트리에틸아민(0.60mL)을 N,N-디메틸아세트아미드(12mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 클로로포름산벤질(0.58mL)을 적하한 후, 나아가 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(12mL)을 첨가하고, 나아가 30분 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과 제거하고, 불용물을 N,N-디메틸아세트아미드-테트라히드로푸란(1:1) 혼액으로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올(32mL)과 물(7mL)의 혼액에 용해하고, 과옥소산나트륨(1.85g)을 첨가해, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액 중의 불용물을 여과 제거하고, 불용물을 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 수소화붕소나트륨(242mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤(2mL)에 첨가한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(100mL)에 용해하고, 포화식염수(2×20mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=20:1)으로 정제하고, 유백색 시럽형상의 (3R,4R)-(1-벤질옥시 카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일)메탄올(828mg)을 얻었다.
제2공정:
(3R,4R)-(1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일)메탄올(503mg) 및 트리페닐포스핀(577mg)을 N,N-디메틸아세트아미드(10mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 4취화탄소(730mg)의 디클로로메탄(2mL) 용액을 적하하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 메탄올(1mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(50mL)에 용해하고, 포화식염수(2×10mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=2:1)으로 정제하고, 유백색 시럽형상의 (3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-브로모메틸-4-히드록시피롤리딘(503mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 314(M++H).
HRMS(FAB+)C13H17BrNO3(M++H)로서
계산값 314.0392
계산값 314.0346.
제3공정
A법: (3S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-브로모메틸-4-히드록시피롤리딘(2.70g)을 디클로로메탄(60mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 디에틸아미노유황트리플루오리드(2.30mL)를 적하한 후, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수냉하에서 포화탄산수소나트륨 수용액(30mL)을 첨가해, 디클로로메탄층을 분취 하였다. 디클로로메탄층을 포화탄산수소나트륨 수용액(30mL) 다음으로 포화식염수(30mL)로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)으로 정제하고, 황갈색 타르형상의 (3S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-3-브로모메틸-4-플루오로피롤리딘(2.20g)을 얻었다.
B법: (3S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-브로모메틸-4-히드록시피롤리딘(492mg)을 톨루엔(13mL)에 용해하고, 1,8-다아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(0.35mL)을 첨가한 후, 빙수욕상에서 냉각하면서 퍼플루오로-1-옥탄설포닐플루오리드(0.42mL)를 적하하였다. 반응 혼합물을 2도에서 30분, 나아가 실온에서 5시간 교반한 후, 실리카겔 패드 상에 붓고, 초산에틸(80mL)로 용출하였다. 용출액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)으로 정제하고, 유백색 시럽형상의 (3S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-3-브로모메틸-4-플루오로피롤리딘(421mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 316(M++H).
HRMS(FAB+)C13H16BrFNO2(M++H)로서
계산값 316.0348
계산값 316.0362.
제4공정:
(3S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-3-브로모메틸-4-플루오로피롤리딘(415mg)과 시클로프로필아민(0.91mL) 및 아세토니트릴(3mL)을 혼합하고, 80도에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 시클로프로필아민(4.55mL)로 첨가하 고, 80도에서 6시간 교반 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(15mL)에 용해하고, 포화식염수(2×5mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)으로 정제하고, 연갈색 유상의 (3S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(239mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z=293(M++H).
HRMS(FAB+)C16H22FN2O2(M++H)로서
계산값 293.1665
계산값 293.1698.
제5공정:
(3S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(2.29mg)을 에탄올(25mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(229mg)를 첨가해, 수소기류 중, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 촉매를 여과 제거하고, 촉매를 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사를 감압 증류하고, 무색 유상의 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(1.14g)을 얻었다.
본 화합물은 참고예 8(I법)에서 얻었던 화합물과 일치하였다.
<참고예 16>
(3R,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로피롤리딘의 합성( IV 법)
제1공정:
(3R,4R)-(1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-3-일)메탄올(3.64g) 및
트리페닐포스핀(4.41g)을 N,N-디메틸아세트아미드(84mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 사취화탄소(5.57g)의 디클로로메탄(16mL) 용액을 적하하였다. 실온에서 13시간 교반한 후, 반응 혼합물에 메탄올(8mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(300mL)에 용해하고, 물(100mL) 다음으로 포화식염수(100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:헥산=2:1)으로 정제하고, 유백색 시럽형상의 (3S,4R)-3-브로모메틸-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘(3.17g)을 얻었다.
MS(EI+) m/z=279(M+).
HRMS(EI+)C10H18BrNO3(M+)로서
계산값 279.0470
계산값 279.0471.
제2공정
A법:(3S,4R)-3-브로보메틸-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘(1.97g)을 디클로로메탄(50mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 디에틸아미노유황트리플루오리드(1.90mL)를 적하한 후, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수냉하에서 포화탄산수소나트륨 수용액(40mL)을 첨가하고, 디클로로메탄층을 분취하였다. 디클로로메탄층을 포화탄산수소나트륨 수용액(20mL) 다음으로 포화식염 수(20mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)으로 정제하고, 황갈색 타르형상의 (3S,4S)-3-브로모메틸-1-tert-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(1.64g)을 얻었다.
B법:(3S,4R)-3-브로모메틸-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘(561mg)을 톨루엔(20mL)에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(0.50mL)을 첨가한 후, 빙수욕상에서 냉각하면서 퍼플루오로-1-옥탄설포닐플루오리드(0.93mL)를 적하하였다. 반응 혼합물을 2도에서 1시간 교반한 후, 실리카겔 패드 상에 붓고, 초산에틸(100mL)로 용출하였다. 용출액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)으로 정제하고, 황색 유상의 (3S,4S)-3-브로모메틸-1-tert-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(447mg)을 얻었다.
MS(EI+) m/z=281(M+).
HRMS(EI+)C10H17BrFNO2(M+)로서
계산값 281.0427
계산값 281.0470.
제3공정:
(3S,4S)-3-브로모메틸-1-tert-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘(1.91g)과 시클로프로필아민(23.6mL)을 혼합하고, 80도에서 23시간 교반 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(100mL)에 용해하고, 포화식염수(2×20mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산 에틸=2:1)으로 정제하고, 연갈색 유상의 (3S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(1.67g)을 얻었다.
MS(EI+) m/z=258(M+).
HRMS(EI+)C13H23FN2O2(M+)로서
계산값 258.1744
실측값 258.1756.
제4공정:
(3S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(1.81g)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 트리플루오로초산(5.40mL)에 첨가해, 실온에서 4시간 교반한 후, 나아가 하룻밤 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 트리플루오로초산(10.8mL)에 용해하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 디이소프로필에테르테트라히드로푸란 혼액을 첨가하고, 석출정을 여과 채취하였다. 여과 채취한 결정을 디이소프로필에테르로 세정하고, (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘디트리플루오로초산염(2.19g)을 얻었다.
(3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘디트리플루오로초산염(2.09g)을 물(5mL)에 용해하고, 30% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후, 디클로로메탄(3×15mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출액을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 감압 증류해 무색 유상의 (3R,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(785mg)을 얻었다. 본 화합물은 참고예 8에서 얻었던 화합물을 일치하였다.
실시예 1
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(73.0mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(30.0mg), 트리에틸아민(29.0μL) 및 아세토니트릴(2mL)을 혼합하고, 60도에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(초산에틸:메탄올=5:1)으로 정제하였다. 용출물을 50% 초산수용액(2mL)에 용해하고, 80도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸(2×1mL)로 세정 후, 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 소량의 물로 세정 후, 감압 건조하고, 연갈색 고체의 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(31.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 434(MH+)
HRMS(FAB+)C22H26F2N3O4로서
계산값 434.1891
실측값 434.1913
실시예 2
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(70.0mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(30.0mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연갈색 고체의 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(41.0mg)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 415(M+)
HRMS(EI)C22H26FN3O4로서
계산값 415.1907
실측값 415.1881
실시예 3
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-6,7-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디 히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(79.4mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(30.0mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 백색 고체의 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(33.4mg)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 469(M+)
HRMS(EI)C22H23F4N3O4로서
계산값 469.1625
실측값 469.1642
실시예 4
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-7-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(76.4mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(30.0mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 백색 고체의 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(55.4mg)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 451(M+)
HRMS(EI)C22H24F3N3O4로서
계산값 451.1719
실측값 451.1681
실시예 5
1- 시클로프로필 -7-( trans -3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸 -1- 피롤리디닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(300mg), trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(135mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 결정의 1-시클로프로필-7-(trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(208mg)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 429(M+)
원소분석값(%)C23H28FN3O4로서
계산값: C;64.32, H;6.57, N;9.78
실측값: C;63.95, H;6.57, N;9.69
실시예 6
1- 시클로프로필 -7-( trans -3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 트리플루오로메틸 -1- 피롤리디닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(300mg), trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-트리플루오로피롤리딘(177mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 백색 결정의 1-시클로프로필-7-(trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-트리플루오로메틸-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(129mg)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 483(M+)
원소분석값(%)C23H28F4N3O4로서
계산값: C;57.14, H;5.21, N;8.69
실측값: C;56.95, H;5.25, N;8.64
실시예 7
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4R)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸 -1- 피롤리디닐]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(300mg), (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(137mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 황색 결정의 1-시클로프로필-7-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-1,4-디 히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(181mg)을 얻었다.
MS(EI) m/z=411(M+)
원소분석값(%)C23H29N3O4로서
계산값: C;67.13, H;7.10, N;10.21
실측값: C;67.11, H;7.11, N;10.24
실시예 8
1- 시클로프로필 -7-[(3R,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸 -1- 피롤리디닐]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(300mg), (3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(137mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 황색 프리즘 결정의 1-시클로프로필-7-[(3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(162mg)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 411(M+)
원소분석값(%)C23H29N3O4로서
계산값: C;67.13, H;7.10, N;10.21
실측값: C;67.04, H;7.15, N;10.28
실시예 9
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4R)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(73.0mg), (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(30.0mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 백색 결정의 1-시클로프로필-7-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(45.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 434(MH+)
원소분석값(%): C22H25F2N3O4로서
계산값: C;60.96, H;5.81, N;9.69
실측값: C;60.76, H;5.72, N;9.32
실시예 10
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(200mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(85.4mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 황색 결 정의 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(57.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 418(MH+)
HRMS(EI)C22H26F2N3O3로서
계산값 418.1942
실측값 418.1974
실시예 11
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6- 플루오로 -1-[1R,2S]-2- 플루오로시클로프로필 ]-1,4- 디히드로 -4-옥소-8- 메톡시 -3- 퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)[6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(300mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(118mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 고체의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-8-메톡시-3-퀴놀린카르본산(145mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 452(MH+)
원소분석값(%): C22H24F3N3O4·0.5H2O로서
계산값: C;57.39, H;5.47, N;9.31
실측값: C;57.45, H;5.28, N;9.06
실시예 12
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6- 플루오로 -1-[1R,2S]-2- 플루오로시클로프로필 ]-8- 디플루오로메톡시 -1,4- 디히드로 -4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)[6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(334mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(122mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 고체의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(84.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 488(MH+)
원소분석값(%): C22H22F5N3O4로서
계산값: C;54.21, H;4.55, N;8.62
실측값: C;53.90, H;4.51, N;8.55
실시예 13
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6- 플루오로 -1-[1R,2S]-2- 플루오로시클로프로필 ]-1,4- 디히드로 -4-옥소-8- 메틸 -3- 퀴놀린카르본 산의 합성
비스(아세타토-O)[6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(213mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(94.9mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 비결정형상의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-8-메틸-3-퀴놀린카르본산(15.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 436(MH+)
HRMS(EI)C22H25F3N3O3로서
계산값 436.1848
실측값 436.1878
실시예 14
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-1,4- 디히드로 -4-옥소-8- 메톡시 -3- 퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)[7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(199mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(81.7mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반 응을 행하고, 연황색 고체의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-8-메톡시-3-퀴놀린카르본산(111mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 434(MH+)
원소분석값(%): C22H25F2N3O4·0.5H2O로서
계산값: C;59.72, H;5.92, N;9.50
실측값: C;59.87, H;5.71, N;9.40
실시예 15
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)[6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(288mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(122mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연갈색 결정의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(135mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 422(MH+)
원소분석값(%): C21H25F2N3O4로서
계산값: C;59.85, H;5.98, N;9.97
실측값: C;59.89, H;5.90, N;9.97
실시예 16
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6- 플루오로 -1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)[6,7-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(300mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(122mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연갈색 결정의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(112mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 440(MH+)
원소분석값(%): C21H24F3N3O4·0.25H2O로서
계산값: C;56.82, H;5.56, N;9.47
실측값: C;56.90, H;5.40, N;9.37
실시예 17
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4R)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸 -1- 피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4- 옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(212mg), (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(84.8mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연갈색 고체의 1-시클로프로필-7-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(123mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 430(MH+)
원소분석값(%): C23H28FN3O4·0.25H2O로서
계산값: C;64.32, H;6.57, N;9.78
실측값: C;64.04, H;6.53, N;9.72
실시예 18
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸 -1- 피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(212mg), (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(84.8mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 고체의 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(106mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 430(MH+)
원소분석값(%): C23H28FN3O4·0.75H2O로서
계산값: C;62.36, H;6.71, N;9.48
실측값: C;62.65, H;6.53, N;9.44
실시예 19
1- 시클로프로필 -7-[(3R,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸 -1- 피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(212mg), (3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(84.8mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 분말의 1-시클로프로필-7-[(3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(131mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 430(MH+)
원소분석값(%): C23H28FN3O4·0.25H2O로서
계산값: C;63.65, H;6.62, N;9.68
실측값: C;63.77, H;6.54, N;9.64
실시예 20
1- 시클로프로필 -7-[(3R,4R)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸 -1- 피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
비스(아세타토-O)(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4- 옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(212mg), (3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(84.8mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 분말의 1-시클로프로필-7-[(3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(85.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 430(MH+)
원소분석값(%): C23H28FN3O4·0.5H2O로서
계산값: C;63.00, H;6.67, N;9.58
실측값: C;62.89, H;6.43, N;9.58
실시예 21
7-[(3S,4R)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸 -1- 피롤리디닐 ]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-1,4- 디히드로 -8- 메톡시 -4-옥소-3- 퀴놀린카르본 산의 합성
비스(아세타토-O)[6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(130mg), (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(50.0mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 고체의 7-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(45.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 448(MH+)
원소분석값(%): C23H27F2N3O4·0.5H2O로서
계산값: C;60.52, H;6.18, N;9.21
실측값: C;60.57, H;6.01, N;9.17
실시예 22
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 메틸 -1- 피롤리디닐 ]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-1,4- 디히드로 -8- 메톡시 -4-옥소-3- 퀴놀린카르본 산의 합성
비스(아세타토-O)[6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복시라토-O3,O4)보론(130mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(50.0mg)을 사용해, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 고체의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(61.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 448(MH+)
원소분석값(%): C23H27F2N3O4·0.25H2O로서
계산값: C;61.12, H;6.13, N;9.30
실측값: C;61.08, H;6.04, N;9.18
실시예 23
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(253mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(174mg), 1,8-디아자미시클로[5,4,0]운데카-7-엔(164μL) 및 아세토니트릴(5mL)을 혼합하고, 교반하면서 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 물(3mL)을 첨가해 석출물을 여과 채취하였다. 여과 채취한 석출물을 물세정 후, 에탄올로 제결정하고, 백색 결정의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린산(248.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 392(MH+)
원소분석값(%): C20H23F2N3O3으로서
계산값: C;61.37, H;5.92, N;10.74
실측값: C;61.13, H;6.10, N;10.63
실시예 24
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
1-에틸-6,7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(200mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피롤리딘(128mg)을 사용해, 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 결정의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(140mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 410(MH+)
원소분석값(%): C20H22F3N3O3으로서
계산값: C;58.68, H;5.42, N;10.26
실측값: C;58.59, H;5.33, N;10.22
실시예 25
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6- 플루오로 -1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
6,7-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(271mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(174mg)을 사용해, 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 분말의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(186mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 410(MH+)
원소분석값(%): C20H22F3N3O3·0.4H2O로서
계산값: C;55.66, H;5.52, N;10.09
실측값: C;57.82, H;5.31, N;10.04
실시예 26
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6,8- 디플루오로 -1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
6,7,8-트리플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(200mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(120mg)을 사용해, 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 결정의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(98.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 428(MH+)
원소분석값(%): C20H21F4N3O3으로서
계산값: C;56.21, H;4.95, N;9.83
실측값: C;55.81, H;4.77, N;9.80
실시예 27
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6- 디플루오로 -1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산의 합성
7-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나트티리딘-3-카르본산(355mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘 (190mg)을 사용해, 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 분말의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산(229mg)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z: 477(MH+)
원소분석값(%): C23H20F4N4O3으로서
계산값: C;57.98, H;4.23, N;11.76
실측값: C;57.80, H;4.10, N;11.67.
실시예 28
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6- 플루오로 -1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(337mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(174mg)을 사용해 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 연황색 분말의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(309mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 476(MH+)
원소분석값(%): C24H21F4N3O3·0.4H2O로서
계산값: C;60.06, H;4.52, N;8.76
실측값: C;60.18, H;4.35, N;8.84
실시예 29
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산의 합성
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산(283mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(190mg)을 사용해 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 백색 분말의 1-시클로프로필-7-[3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-(디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산(79.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 405(MH+)
원소분석값(%): C20H22F2N4O3·0.25H2O로서
계산값: C;58.74, H;5.55, N;13.70
실측값: C;58.98, H;5.34, N;13.70
실시예 30
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(199mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(131mg)을 사용해 실시 예 23과 동일하게 반응을 행하고, 담황색 결정의 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(148)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 404(MH+)
원소분석값(%): C21H23F2N3O3로서
계산값: C;62.52, H;5.75, N;10.42
실측값: C;62.14, H;5.65, N;10.29
실시예 31
1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(212mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(142mg)을 사용해 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 담황색 결정의 1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(157)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 422(MH+)
원소분석값(%): C21H22F3N3O3로서
계산값: C;59.85, H;5.26, N;9.97
실측값: C;59.53, H;5.25, N;9.76
실시예 32
8- 클로로 -1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(300mg), (3R,3S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(174mg)을 사용해, 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 담황색 고체의 8-클로로-1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(218mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 438(MH+)
원소분석값(%): C21H22F2N3O3·0.2H2O로서
계산값: C;57.13, H;5.11, N;9.52
실측값: C;57.19, H;4.97, N;9.49
실시예 33
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 )-1,4- 디히드로 -4-옥소-1,8- 나프티리딘 -3-카르본산의 합성
7-클로로-6-플루오로-1-(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산(200mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루 오로피롤리딘(116mg)을 사용해, 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 담황색 결정의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산(101mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 423(MH+)
원소분석값(%): C22H21F3N4O3·0.25H2O로서
계산값: C;56.27, H;5.08, N;13.35
실측값: C;56.40, H;4.88, N;13.05
실시예 34
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(283mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(190mg)을 사용해, 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 담황색 결정의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(203mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 422(MH+)
원소분석값(%): C21H22F3N3O3·0.25H2O로서
계산값: C;59.22, H;5.32, N;9.87
실측값: C;59.17, H;5.09, N;9.78
실시예 35
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6,8- 디플루오로 -1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 )-1,4- 디히드로 -4-옥소-3- 퀴놀린카르본산의 합성
6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(301mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(190mg)을 사용해, 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 담황색 결정의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(231mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 440(MH+)
원소분석값(%): C21H21F4N3O3·0.25H2O로서
계산값: C;56.82, H;4.88, N;9.47
실측값: C;56.91, H;4.67, N;9.35
실시예 36
8- 클로로 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]- 6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-1,4- 디히드로 -4-옥소-3- 퀴놀린카르본산의 합성
8-클로로-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(318mg), (3R,3S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(174mg)을 사용해, 실시예 23과 동일하게 반응을 행하고, 황색 고체의 8-클로로-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(93.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 456(MH+)
원소분석값(%): C21H21F3N3O3·0.5H2O로서
계산값: C;54.26, H;4.77, N;9.04
실측값: C;54.36, H;4.54, N;8.88
실시예 37
5-아미노-1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(250mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(190mg), 트리에틸아민(0.17mL) 및 디메틸술폭시드(4mL)를 혼합하고, 100도에서 9시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:디 클로로메탄:메탄올=40:1)으로 정제하였다. 용출한 황색 고체를 에탄올로 재결정하고, 황색 결정의 5-아미노-1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(248mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 449(MH+)
원소분석값(%):C22H26F2N4O4로서
계산값: C;58.92, H;5.84, N;12.49
실측값: C;58.60, H;5.74, N;12.39
실시예 38
5-아미노-1- 시클로프로필 -7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(79.0mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(51.0mg)을 사용해, 실시예 36과 동일하게 반응을 행하고, 황색 고체의 5-아미노-1-시클로프로필-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(9.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 433(MH+)
HRMS(EI) C22H27F2N4O3로서
계산값 433.2051
실측값 433.2086
실시예 39
5-아미노-7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-1,4- 디히드로 -8- 메톡시 -4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(240mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(174mg)을 사용해, 실시예 36과 동일하게 반응을 행하고, 황색 고체의 5-아미노-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(204mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 467(MH+)
원소분석값(%):C22H25F3N4O4로서
계산값: C;56.65, H;5.40, N;12.01
실측값: C;56.63, H;5.31, N;11.84
실시예 40
5-아미노-7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-1,4- 디히드로 -8- 메틸 -4-옥소-3- 퀴 놀린카르본산의 합성
5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(20.0mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(15.2mg)을 사용해, 실시예 36과 동일하게 반응을 행하고, 황색 고체의 5-아미노-7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(9.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 451(MH+)
HRMS(EI) C22H26F3N4O3로서
계산값 451.1957
실측값 451.1996
실시예 41
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6- 플루오로 -1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르본산의 합성
7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르본산에틸(327mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(174mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(160mg) 및 아세토니트릴(5mL)을 혼합하고, 80도에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(30mL)에 용해하고, 물 이어서 포화식염수로 세정하며, 무수황산나트륨으 로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:디클로로메탄:아세톤=2:1→1:1→디클로로메탄:메탄올=10:1)으로 정제하였다. 용출한 담황색 고체를 에탄올(4mL)에 용해하고, 10% 수산화나트륨 수용액(4mL)을 첨가한 후, 60도에서 70분 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 물(10mL)을 첨가해 희석하며, 1mol/L 염산으로 중화(pH7.5)한 후, 디클로로메탄(2×30mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출액을 합쳐서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하고, 백색 결정의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르본산(141mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 421(MH+)
원소분석값(%):C21H26F2N4O3·0.5H2O로서
계산값: C;58.73, H;6.34, N;13.05
실측값: C;58.83, H;6.10, N;13.00
실시예 42
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6- 플루오로 -1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
6,7-디플루오로-1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르본산에틸(309mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(174mg)을 사 용해, 실시예 40과 동일하게 반응을 행하고, 담황색 결정의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(91.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 420(MH+)
원소분석값(%):C22H27F2N3O3로서
계산값: C;62.99, H;6.49, N;10.02
실측값: C;63.31, H;6.47, N;9.95
실시예 43
7-[(3S,4S)-3- 시클로프로필아미노메틸 -4- 플루오로 -1- 피롤리디닐 ]-6,8- 디플루오로 -1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르본산의 합성
6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르본산에틸(50.0mg), (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(29.0mg)을 사용해, 실시예 40과 동일하게 반응을 행하고, 담황색 분말의 7-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-1-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르본산(25.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 438(MH+)
HRMS(EI) C22H27F3N3O3로서
계산값 438.2005
실측값 438.2015
<항균활성>
<시험예:인비트로 항균력>
본 발명 화합물의 인비트로 항균력(최소발육 저지농도, MIC)을 NCCLS법[National Committee for Clinical Laboratory Standard(1997). methods for Dilution Antibacterial Susceptibility Tests for Bacteria thatgrow Aerobically-Forth Edition: Approved Standardm 7-A4. NCCLS, Villanova, Pa.]에 준하여 Mueller-Hinton 한천배지를 사용한 한천평판 희석법에 의해 측정하였다. 단, 폐렴구균 및 장구균에 대해서는, 말 탈섬유혈을 5% 포함하는 mueller-Hinton 한천배지를 사용해 MIC의 측정을 행하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112006017166270-PCT00021
본 발명의 신규의 7-(3-시클로프로필아미노메틸-1-피롤리디닐)퀴놀론카르본 산 유도체 및 그 염 및 수화물은 안전하고, 강력한 항균작용을 나타낼 뿐만 아니라, 종래의 항균제가 효력을 나타내기 어려운 내성균에 대해서 유효하다.
종래의 항균제가 효력을 나타내기 어려운 내성균에 대해서 유효한 신규의 퀴놀론카르본산계 항균제를 제공할 수 있다.

Claims (6)

  1. 일반식(I)
    [화학식 1]
    Figure 112006017166270-PCT00022
    (식 중, R1은 할로겐 원자로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1에서 6의 알킬기, 할로겐원자로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3에서 6의 시클로알킬기, 또는 할로겐 원자 및 아미노기에서 선택되는 동일 또는 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 좋은 아릴기 혹은 헤테로아릴기를, R2는 수소원자, 탄소수 1에서 3의 알킬기, 의약적으로 허용되는 양이온 또는 프로드럭(prodrug)으로서 용인할 수 있는 기를, R3은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 아미노기 또는 탄소수 1에서 3의 알킬기를, R4는 수소원자 또는 할로겐원자를, R5는 탄소수 1에서 3의 알킬기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 불소원자를, R6은 수소원자 또는 불소원자를, A는 질소원자 또는 =C-X(X는 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1에서 3의 알킬기 또는 탄소수 1에서 3의 알콕시기를 나타냄)을 나타냄)으로 나타나는 퀴놀론카르본산 유도체 및 그 염 및 수화물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(I)에 있어서 R1이 시클로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 에틸기, 2-플루오로에틸기, 4-플루오로페닐기 또는 2,4-디플루오로페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그 염 및 수화물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 일반식(I)에 있어서 R1이 시클로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 에틸기, 2-플루오로에틸기, 4-플루오로페닐기 또는 2,4-디플루오로페닐기, R4가 수소원자 또는 불소원자인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그 염 및 수화물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 일반식(I)에 있어서 R1이 시클로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 에틸기, 2-플루오로에틸기, 4-플루오로페닐기 또는 2,4-디플루오로페닐기, R4가 수소원자 또는 불소원자 및 A가 질소원자 또는 =C-X(X가 수소원자, 할로겐원자, 메톡시기, 디플루오로메톡시기 또는 메틸기)인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그 염 및 수화물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 일반식(I)에 있어서 R1이 시클로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 에틸기, 2-플루오로에틸기, 4-플루오로페닐기 또는 2,4-디플루오로페닐기, R4가 수소원자 또는 불소원자, R5가 불소원자 또는 메틸기 및 R6이 수소원자 또는 불소원자, A가 질소원자 또는 =C-X(X가 수소원자, 할로겐원자, 메톡시기, 디플루오로메톡시기 또는 메틸기)인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그 염 및 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항에 기재된 화합물 및 그 염 및 수화물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제.
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