HU211136A9 - N-(1,2-cis-2-halogenocyclopropyl)-4-one-2 quinoline carboxylic acid compounds - Google Patents
N-(1,2-cis-2-halogenocyclopropyl)-4-one-2 quinoline carboxylic acid compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU211136A9 HU211136A9 HU95P/P00371P HU9500371P HU211136A9 HU 211136 A9 HU211136 A9 HU 211136A9 HU 9500371 P HU9500371 P HU 9500371P HU 211136 A9 HU211136 A9 HU 211136A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- group
- pyrrolidinyl
- cis
- methylpyrrolidinyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 1-aminoethyl group Chemical group 0.000 claims description 263
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 109
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CNC2=C1 DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)CNCCO1 UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUGFMGKHXKOFDJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylthiomorpholine Chemical compound CC1(C)CNCCS1 FUGFMGKHXKOFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEFKKYCXFOTNTB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylthiomorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)S1 HEFKKYCXFOTNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQMMFVPUIVBYII-UHFFFAOYSA-N 2-methylmorpholine Chemical compound CC1CNCCO1 LQMMFVPUIVBYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHHCLPHGZOISFK-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiomorpholine Chemical compound CC1CNCCS1 MHHCLPHGZOISFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1N1CCSCC1 JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 194
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- HZQKMZGKYVDMCT-GBXIJSLDSA-N (1s,2s)-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H]1F HZQKMZGKYVDMCT-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 9
- VWSDKMQGCVVQBV-NTSWFWBYSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1C[C@@H]1F VWSDKMQGCVVQBV-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 9
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- TUKJTSUSKQOYCD-STHAYSLISA-N (1r,2s)-2-fluorocyclopropan-1-amine Chemical class N[C@@H]1C[C@@H]1F TUKJTSUSKQOYCD-STHAYSLISA-N 0.000 description 3
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- XGTAZORWPDEZKF-ONGXEEELSA-N (3s,4r)-4-amino-1-benzyl-3-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1[C@@H](C)[C@@H](N)CN1CC1=CC=CC=C1 XGTAZORWPDEZKF-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- VAYISIYCRRTUOV-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(OC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 VAYISIYCRRTUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061126 Escherichia infection Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000020612 escherichia coli infection Diseases 0.000 description 3
- GSVNICIOQSJQHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-acetyloxy-2,4,5-trifluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(OC(C)=O)=C1F GSVNICIOQSJQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- QRMKWVNXYORDRU-DZGCQCFKSA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-1-benzyl-4-methylpyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 QRMKWVNXYORDRU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJLSNCHRAYIKZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylquinolin-2-one Chemical class O=C1C=CC2=CC=CC=C2N1C1CC1 QGJLSNCHRAYIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVORVXDJYBMXPJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FN1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 TVORVXDJYBMXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CISXRFRLKWCFJS-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C(F)=CC(C(O)=O)=C1F CISXRFRLKWCFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- 241001147693 Staphylococcus sp. Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- NMUCLZCFOQDEDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-3-methyl-2-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 NMUCLZCFOQDEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZMXLCPYJNRWNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-chloro-2,4,5-trifluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1F LZMXLCPYJNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTCJYVJORKMTHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,4,5-trifluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F OTCJYVJORKMTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 2
- DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKSEEMBEXHDLZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 XRKSEEMBEXHDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyldiazepane Chemical compound C1CCCCCC1N1NCCCCC1 LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQKMZGKYVDMCT-UHFFFAOYSA-N 2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1F HZQKMZGKYVDMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-butanol Chemical compound COC(C)CCO JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTBUCYRQSUCCE-UHFFFAOYSA-N 5-azaspiro[2.4]heptan-7-amine Chemical compound NC1CNCC11CC1 VBTBUCYRQSUCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIRBIMPTSELQD-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2 UJIRBIMPTSELQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588625 Acinetobacter sp. Species 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 206010004142 Bartholinitis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001135529 Bordetella sp. Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589994 Campylobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001034604 Cetengraulis edentulus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000873310 Citrobacter sp. Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 206010061190 Haemophilus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056254 Intrauterine infection Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000202944 Mycoplasma sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010064088 Nail bed inflammation Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 241000606580 Pasteurella sp. Species 0.000 description 1
- 206010072574 Periodontal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 241000607714 Serratia sp. Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 206010042343 Subcutaneous abscess Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010717 cat disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- DISZFIFAESWGBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-acetylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(C)=O)CC1 DISZFIFAESWGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEUHWNLWVMLHHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)N=C1Cl IEUHWNLWVMLHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTINRPRTRKCTHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,4,5-trifluoro-3-methylphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C)=C1F FTINRPRTRKCTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- IZZJFOLOOYFYFG-VKHMYHEASA-N fluorocyclopropane Chemical group F[C@H]1[CH]C1 IZZJFOLOOYFYFG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009372 pisciculture Methods 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000012153 swine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RDMVVTNPIKHJHP-YUMQZZPRSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-amino-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1C[C@H](N)CN1C(=O)OC(C)(C)C RDMVVTNPIKHJHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PRJKGYPRCXZNFO-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@]1(C(=O)OC(C)(C)C)CCNC1 PRJKGYPRCXZNFO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CGEBPOMWRHSMLI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-azaspiro[2.4]heptan-7-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNCC11CC1 CGEBPOMWRHSMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJUZGKGDCUOVML-DTWKUNHWSA-N tert-butyl n-[(1s)-1-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)[C@@H]1CCNC1 HJUZGKGDCUOVML-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya mikrobaellenes hatású vegyület, amely alkalmas humán és állatgyógyászati célra gyógyszerkészítményként történő előállításra, továbbá halászati gyógyászatban történő alkalmazásra, mezőgazdasági kemikáliaként történő felhasználásra, illetve antiszeptikus anyagként történő használatra.
A kinolin-származékokról, amelyek piridin-karbonsav kondenzált szerkezettel rendelkeznek ismert, hogy szintetikus mikrobaellenes szerek és potenciális mikrobaellenes vegyületeket szolgáltatnak, amennyiben az 1-helyzetüket ciklopropil-csoporttal szubsztituálják.
Továbbá az is ismert, hogy az olyan 1-ciklopropilkinolon-származékok, amelyekben a ciklopropil-csoport 2-helyzetében fluoratom található cisz-konfigurációban a piridon-karbonsav-csoporthoz viszonyítva, ugyancsak mikrobaellenes aktivitásúak. Ezt leírták a JP-A-87-12 760 számú szabadalmi bejelentésben (a JP-A” jciet annak jelzésére javasoljuk, hogy ez egy „nem vizsgált, közzétett japán szabadalmi bejelentés”)· A vegyületekről nemcsak azt feltételezik, hogy hatásos mikrobaellenes aktivitásúak, hanem javított biztonsággal is alkalmazhatók. Az ilyen leírt kinolon-származékok egyik példája a cisz-fluor-ciklopropil-csoportot az 1-helyzetben tartalmazó vegyület, amely az (V) képlettel jellemezhető.
Az olyan kinolon-származékok - amelyek cisz-halogén-ciklopropil-csoportot tartalmaznak, beleértve a cisz-fluor-ciklopropil-csoportot is az 1-helyzetben, amint ezt fent leírtuk - kiváló mikrobaellenes hatással rendelkeznek, és biztonságosan alkalmazhatók. Ezen vegyületek esetében még akkor is, amikor nem szteroizomeriát mutató szubsztituenset tartalmaznak a piridin-karbonsav-csoport 7-helyzetében, a halogén-ciklopropán-gyűrű önmagában is két enantiomert szolgáltat, amely a halogénatom, illetve a piridil-karbonsav-csoport sztérikus viszonyából adódik a ciklopropán-gyűrűre vonatkoztatva, amelyet például a (VI), illetve a (VII) általános képletekben bemutatunk, ahol az általános képletekben R1, R2, A, X1 és X2 jelentése a későbbiekben megadott. Ezek a kinolon-származékok gyógyszerként alkalmazhatók, amíg ezek racemát formájúak. Másrészt, amennyiben a piridin-karbonsav-csoport 7helyzetében található szubsztituens sztereoizomeriára képes, akkor a fenti kinolon-származékok négy fajta diasztereomert képviselnek. A diasztereomerek keverékében nehéz meghatározni, hogy melyek azok, amelyek kiváló hatású izomerek és ezeket gyógyszerként alkalmazni.
A fent leírt előzmények figyelembevételével megvizsgáltuk, hogy olyan egyetlen l-(l,2-cisz-2-fluorciklopropil)-szubsztiluált kinolon-származék izomereket állítsunk elő, amelyek a diasztereomerek körébe tartoznak. A vizsgálatok során sikeresen előállítottuk valamennyi cisz-2-fluor-ciklopropil-amin-enantiomert tiszta izomer formában. Tovább, vizsgálatok során sikeresen szintetizáltuk a kinolon-származék minden egyes enantiomerjét, amelyek a fluor-ciklopropán-gyűrű sztérikus konfigurációjához köthetők úgy, hogy a fent említett aminból indultunk ki.
Mivel sikerült olyan enantiomer kinolon-származékokat előállítanunk, amely alkalmas optikailag aktív kinolon-származékokok közbenső termékeként való felhasználásra az előállítás során, ezeket az optikailag aktív kinolon-származékokat szintetizáltuk, azzal jellemezve, hogy egyfajta diasztereomert úgy állítottunk elő, hogy egyetlen amin izomert reagáltatattunk, amikor a 7-helyzetben a ciklusos aminocsoportot bevezettük. Minden egyes diasztereomerről kimutattuk, hogy ezek nagyobb mikrobaellenes hatással rendelkeznek, mint a megfelelő olyan kinolon-származékok, amelyek csak ciklopropil-csoporttal szubsztituáltak. Ezen túlmenően, sokkal nagyobb mértékben biztonságosak és jelentősen javított toxicitás-szelektivitással rendelkeznek. A találmány ezeken a kísérleti eredményeken alapul.
A találmány tárgya az (I) általános képletű Nr(l,2cisz-2-halo-ciklopropil)-szubsztituált-oxo-kinolin vagy oxo-naftirisin-sav származékok vagy sóik, ahol az általános képletben
R1 jelentése aminocsoport, metil-amino-csoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport vagy hidrogénatom,
R2 jelentése 4-7 tagú, ciklusos aminocsoport, amely továbbá egy vagy több oxigénatomot, egy vagy több kénatomot és/vagy egy vagy több nitrogénatomot tartalmazhat, és amely ciklusos aminocsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek aminocsoport, alkil-amino-csoport, dialkil-aminocsoport, aminometilcsoport, 1-amino-etil-csoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egy egyenes láncú vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, amely maximálisan 6 szénatomot tartalmazhat, és amennyiben az alkilcsoportok geminális alkil csoportok, ezek ciklopropán-gyűrűt, ciklobután-gyűrűt képezhetnek abból a célból, hogy egy spiro-ciklusos gyűrűrendszert hozzanak létre;
A jelentése C-X3 általános képletű csoport vagy nitrogénatom;
X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő lehet és mindegyikjelentése lehet halogénatom; és
X3 jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy hidrogénatom; azzal a feltétellel, hogy az az eset nem lehetséges, hogy R1 jelentése hidrogénalom és R2 jelentése piperazin-csoport vagy 4-alkilszubsztituált-piperazincsoport egyidőben.
Az (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik közé tartozó különösen előnyös vegyületek, amelyekben az általános képletben
R2 jelentése ciklikus aminocsoport, amely szubsztituált lehet; amelyekben az általános képletben R2 jelentése 4-7 atomszámú ciklusos aminocsoport, amely szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoport; továbbá azok a vegyületek ahol az általános képletben R2 jelentése pirrolidin-csoport, piperidin-csoport, piperazincsoport, diazabiciklo-heptán-csoport vagy diazabiciklo-oktán-csoport; továbbá ahol az általános képletben
HU 211 136 A9
R2 jelentése egyetlen sztereoizomert tartalmazó ciklusos aminocsoport; továbbá ahol az általános képletben R2 jelentése 3-amino-pirTolidinil-csoport; továbbá ahol az általános képletben R2 jelentése 7-amino-5-azaspiro-[2.4]heptán-5-il-csoport; és végül amelyekben az általános képletben X2 jelentése fluoratom. Részletesebben a találmány szerinti vegyületek az alábbi anyagok: 7-[3-(S)-amino-1 -pirrolidinil]-6-fluor-1 -(1,2-cisz-2fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav,
7-[3-(S)-amino-l-pirrolidinil]-8-klór-6-fluor-1-(1,2cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3karbonsav,
7-[7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav,
5-amino-7-[3-(S)-amino-1 -pirrolidinil]-6,8-difluor-1 (l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav,
7-[4-(S)-amino-2-(S)-l-pirrolidinil]-6-fluor-l-(l,2cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-{ 4-[ 1 -(S)-amino-etil]-l -pirrolidinil }-8-kIór-6-fluor1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav,
7-[3-amino-4-metil-pirrolidinil]-6-fluor-l-(l,2-cisz-2fluor-ciklopropil)-8-metoxo-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav,
7-[4-(S)-amino-2-(S)-metil-1 -pirrolidinil]-6- fluor-1 (l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-8-metil-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav,
5-amino-7-[7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il]-6,8difluor-1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav és ezek sói.
Az (I) találmány szerinti vegyületben amennyiben X3 jelentése halogénatom, akkor X1 és X3 mindegyikének jelentése előnyösen fluoratom vagy klóratom és X2 jelentése fluoratom. R1 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált aminocsoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport vagy hidrogénatom, előnyösen nem szubsztituált aminocsoport, metil-amino-csoport vagy hidrogénatom.
R2 jelentése ciklusos aminocsoport, előnyösen 4-7 tagú csoport, legelőnyösebben 5-6 tagú ciklusos aminocsoport. A ciklusos aminocsoport továbbá tartalmazhat oxigénatomot vagy atomokat, kénatomot vagy atomokat és/vagy nitrogénatomot vagy atomokat, és lehet például oxazolidincsoport, morfolincsoport, tiazolidincsoport, tiomorfolincsoport, imidazolidincsoport, pirazolidincsoport és piperazindincsoport. Természetesen vannak előnyös ciklusos aminocsoportok, mint például a pirrolidincsoport és a piperazincsoport. A ciklusos aminocsoport szubsztituenseket tartalmazhat, amelyek lehetnek például poláros csoportok (például szubsztituált vagy nem szubsztituált aminocsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált amino-alkil-csoport, 5-szubsztituált-2-oxo-l,3-díoxo-4-il-metil-csoport vagy merkaptilcsoport vagy valamely hidroxilcsoport), illetve lehet egyenesláncú, elágazóláncú vagy ciklusos, maximálisan 6 szénatomos alkilcsoport. Előnyös poláros csoportok lehetnek a nem szubsztituált aminocsoport, az amino-metil-csoport, az 1-amino-etil-csoport és a hidroxilcsoport. Előnyös alkilcsoport lehet a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, a geminális-dimetilcsoport és a geminális dietilcsoport, továbbá ezek a geminális-alkilcsoportok előnyösen ciklopropán-gyűrűt vagy ciklobután-gyűrűt képezhetnek, amely egy spiro-kapcsolásban a ciklusos aminvázhoz kapcsolódik. A ciklusos aminocsoport továbbá lehet biciklusos aminocsoport, amely keresztkötött lehet a 4-7 tagú ciklusos aminocsoportokon keresztül.
Ilyen ciklusos aminocsoportok lehetnek - amelyek előnyösen második aminocsoportot tartalmaznak - a (VIÜ), (IX), (X), (XI), (ΧΠ), (ΧΠΙ) képletű, illetve általános képletű csoportok, ahol az általános képletekben R3, R4, R5, R6 jelentése azonos vagy eltérő lehet, és lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R7, R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő lehet, és mindegyik jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R7, R8 és R9 mindegyikének jelentése hidrogénatom és R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, nem lehetséges vegyületek; R10 és R11 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és mindegyik jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R)2 és R13 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és mindegyik jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy ezek egymáshoz kapcsolódhatnak és 3-6 tagú gyűrűt képezhetnek, amely gyűrű metilén-láncokból épül fel; a képletekben továbbá a csillaggal az aszimmetrikus atomokat jelöltük.
A fenti ciklusos aminocsoportok lehetnek például:
3-amino-pirrolidinil-csoport, 3-metil-amino-pirrolidinil-csoport, 3-(dimetil-amino)-pirrolidinil-csoport, 3(etil-amino)-pirrolidinil-csoport, 3-(propil-amino)-pirrolidinil-csoport, 3-(izopropil-amino)-pirrolidinil-csoport, 3-amino-4-metil-pirrolidinil-csoport, 3-amino-5metil-pirrolidinil-csoport, 3-amino-4,5-dimetil-pirrolidinil-csoport, 3-(metil-amino)-4-metil-pirrolidinil-csoport, 3-(metil-amino)-5-metil-pirrolidinil-csoport, 3(metil-amino)-4,5-dimetil-pirrolidinil-csoport, 3-(dimetil-amino)-4-metil-pirrolidinil-csoport, 3-(dimetilamino)-5-metil-pirrolidinil-csoport, 3-(dimetil-amino)4,5-dimetil-pirrolidinil-csoport, 3-metil-piperazinilcsoport, 4-metil-piperazinil-csoport, 3,4-dimetil-piperazinil-csoport, 3,5-dimetil-piperazinil-csoport, 3,4,5trimetil-piperazinil-csoport, 4-etil-3,5-dimetil-piperazinil-csoport, 4-izopropil-3,5-dimetil-piperazinil-csoport, 3-(amino-metil)-pirrolidinil-csoport, 3-(metilamino-metil)-pirrolidinií-csoport, 3-(l-amino-etil)-pirrolidinil-csoport, 3-(l-metil-amino)-etil-pirrolidinilcsoport, 3-(l-etil-amino)-etil-pirrolidinil-csoport. 3-(lamino-propil)-pirrolidinil-csoport, 3-(l-metil-amino)propil-piperazinil-csoport, 3-amino-pirrolidinil-csoport, 3-amino-4,4-dimetil-pirrolidinil-csoport, 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-iI-csoport, 8-amino-6azaspiro[3.4]oktán-6-il-csoport, 1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktán-4-il-csoport, 3-8-diazabiciklo[3.2.1]oktán-3-il-csoport, 8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktán3
HU 211 136 A9
3-il-csoport és 8-etil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktán-3-ilcsoport.
A 7-helyzetben található ciklusos aminocsoport szerkezete igen nagymértékben befolyásolja a vegyületek mikrobaellenes aktivitását, toxicitását, orális abszorpcióját, valamint fizikai jellemzőit, mint például a vízoldhatóságot. Például ismert, hogy 3-amino-pirrolidinil-csoportokkal szubsztituált kinolonvegyületek erős mikrobaellenes hatást mutatnak a mikroorganizmusok széles körével szemben, beleértve a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokat. Néhány ilyen típusú kinolon-származék azonban metabolizmusra érzékeny vagy csak kis vízoldhatóságot mutat.
Az olyan 3-amino-pirrolidinil-csoportok, amelyek az amincsoporthoz kapcsolódó szénatomon spiro-gyűrűt képeznek, azaz kinolin-származékokat eredményeznek, javított orális abszorpciósebességgel és javított in vivő stabilitással rendelkeznek, azaz metabolizmussal szemben ellenállóak, és ugyanakkor megtartják hatásos mikrobaellenes aktivitásukat. Ezen vegyületekről továbbá kimutattuk, hogy ezek kevésbé okoznak görcsöket, amely mellékhatás ismert a szintetikus kinolon típusú antibiotikumok esetében.
Ezen túlmenően, az olyan 3-amino-metil-pirrolidinil-csoportok, amelyekben az aminocsoport a kinolidinil-csoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódik, olyan kinolin-származékokat szolgáltatnak, amelyek Gram-pozitív baktériumokkal szemben javított mikrobaellenes aktivitással rendelkeznek. Részletesebben, az ilyen típusú kinolon-vegyületek, amelyekben az aminocsoport szénatomon keresztül kapcsolódik a pirrolidinilcsoporthoz, egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek, és ezek a vegyületek javított orális abszorpciósebességet, nagyobb biztonságot és nagyobb vízoldhatóságot mutatnak azokkal szemben, amelyek ezeket a szubsztituenseket nem tartalmazzák.
Ezen túlmenően előnyös ciklusos aminocsöpörtök lehetnek a piperazincsoportok, mint például az alkil-piperazin-csoportok, illetve a spiro-gyűrűvel rendelkező piperazincsoportok.
Az aminocsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó ciklusos aminocsoportok lehetnek például a 3-hidroxi-pirrolidinil-csoport, a 3-merkapto-pirrolidinil-csoport, a 3-hidroxi-4-metil-pirrolidinil-csoport, a 3-merkapto-4-metil-pirrolidinil-csoport, a morfolinocsoport, a tiomorfolinocsoport, a 2-metilmorfolino-csoport, a
2-metil-tiomorfolino-csoport, a 2,6-dimetil-morfolinocsoport, a 2,6-dimetil-tiomorfolino-csoport, a 2,2-dimetil-morfolino-csoport és a 2,2-dimetil-tiomorfolinocsoport.
A piridon-karbonsav vázhoz a 7-helyzetben kötődő ciklusos aminocsoport előnyösen a ciklusos aminocsoport nilrogénatomján keresztül kapcsolódik. Természetesen ez a csoport más atomon keresztül is kapcsolódhat.
A ciklusos aminocsoport, amely a 7-helyzetben található, sztereoizomeriáját az alábbiakban írjuk le. Azokban az esetben, amelyekben a ciklusos amin izomerekkel rendelkezik, és ezt izomerkeverék formájában reagáltatjuk az 1 -(1,2-cisz-halogén-ciklopropil)-kinolin-származékkal, akkor a kapott kinolon-származék diasztereomerek keveréke, és az 1,2-cisz-2-halogénciklopropil-csoport 1-helyzetben található sztereokémiái viszonyára van vonatkoztatva. Ezekben az esetekben szükséges, hogy csak egy kiindulási amin izomert reagál tassunk.
A 7-helyzetben található ciklusos aminocsoport funkciós csoportjait, amelyek lehetnek: aminocsoport, hidroxilcsoport és tiolcsoport, szokásos védőcsoportokkal láthatjuk el azelőtt, mielőtt a kinolon-vázzal történő szubsztitúciós reakciót végrehajtjuk. Alkalmazható védőcsoportok például az alkoxi-karbonil-csoportok, mint például a terc-butoxi-karbonil-csoport, a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport és hasonló csoportok; az aralkil-oxi-karbonil-csoportok, mint például a benziloxi-karbonil-csoport, a p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, a p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport és hasonló csoportok; továbbá acilcsoportok, mint például az acetilcsoport, a metoxi-acetil-csoport, a trifluor-acetil-csoport, a klór-acetil-csoport, a pivaloilcsoport, a formilcsoport, a benzoilcsoport és hasonló csoportok; az alkil- vagy aralkilcsoportok, mint például a terc-butil-csoport, a benzilcsoport, a p-nitro-benzil-csoport, a p-metoxi-benzil-csoport, a trifenil-metil-csoport és hasonló csoportok; és étercsoportok, mint például a metoxi-metil-csoport, a terc-butoxi-metil-csoport, a 2,2,2triklór-etoxi-metil-csoport, a tetrahidrofurán-2-il-csoport és hasonló csoportok: valamint a szililcsoportok, mint például a trimetil-szilil-csoporl, az izopropil-dimetil-szilil-csoport, a terc-butil-dimetil-szilil-csoport, a terc-butil-difenil-szilil-csoport, a tribenzil-szilil-csoport és hasonló csoportok.
A N|-helyzetben található 1,2-cisz-2-halogén-ciklopropil-csoportokat az alábbiakban ismertetjük. Amennyiben a ciklopropil-csoportban halogénatomot vezetünk be, különösen fluoratomot, ez hatást gyakorol és csökkenti az egész molekula lipofilitását. Ismert, hogy a különféle hatóanyagok sokkal nagyobb valószínűséggel kerülnek a központi idegrendszerbe, amenynyiben lipofil jellegük növekszik. Ebből eredően, amennyiben az l,2-cisz-2-halogén-ciklopropil-csoportot a molekulába bevezetjük, ez azt eredményezi, hogy a kinolon vegyületek csökkentett toxicitásúakká válnak, miközben ugyanezen hatóanyagok megtartják kiváló mikrobaellenes aktivitásukat, amit megfigyelhetünk, ha ezeket a vegyületeket hatásuk szempontjából összehasonlítjuk a megfelelő 1-ciklopropil-kinolon-vegyületekkel. A bevezetendő halogénatom lehet például fluoratom és klóratom, előnyösen fluoratom.
Különösen előnyös, hogy a halogénatom és a piridon-karbonsav-egység cisz-viszonyú legyen a ciklopropán-gyűrűre vonatkoztatva. Függetlenül attól, hogy a 7-ciklusos-aminocsoport sztereoizomerekkel rendelkezik, vagy nem, az (I) általános képletű kinolon-származékok enantiomerpár formában léteznek, mivel az 1-helyzetben cisz-2-halogén-ciklopropil-csoport található, amint ezt a (XIV) és a (XV) általános képleteken bemutatjuk. A fenti enantiomerek mindegyike esetében kiváló aktivitás és igen biztonságos alkalmazás figyelhető meg.
HU 211 136 A9
A találmány szerinti piridon-karbonsav-származékok körébe beleértjük a megfelelő szabad savformát, a vegyületek savaddíciós só formáit, valamint a karboxilcsoport sóformákat. A savaddíciós sók lehetnek például szervetlen savakkal képzett sók, mint például hidroklorid, szulfát, nitrát, hidrobromid, hidrojodid és foszfát, és szerves savakkal képzett sók, mint például acetát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, citrát, maleát, fumarát és laktát.
A karboxilcsoport sói lehetnek szerves vagy szervetlen bázissal képzett sók, és lehetnek például alkálifémsók, mint például lítiumsó, nátriumsó és káliumsó, alkáliföldfémsók, mint például magnéziumsó és kalciumsó: ammóniumsók, trietil-amin-sók, N-metil-glutamátok és trisz(hidroxi-metil)-amino-metánsók.
A szabad savak egyes példái, illetve a sók egyes példái hidrát formában is létezhetnek.
Az (I) általános képletű piridon-karbonsav-származékok karboxilcsoportjának észterezése olyan vegyületeket szolgáltat, amelyek alkalmasak szintézisben közbenső termékként vagy pro-drug-ként történő felhasználásra. Például alkalmas szintetikus közbenső termékek az alkilészterek, a benzilészterek, az alkoxi-alkilészterek, a fenil-alkil-észterek és a fenilészterek. Az olyan észterek, amelyek a testben könnyen lebomlanak és így szabad karbonsavat szolgáltatnak, pro-drug formákban alkalmazhatók. Ilyen észterek például az acetoxi-metil-észterek, a pivaloiloxi-metil-észterek, az etoxi-karboniloxi-észterek, a klorinészterek, a dimetilamino-etil-észterek, az 5-indanil-észterek, a ftalidinilészterek és az oxo-alkil-észterek (például az 5-szubsztituált-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metil-észterek és a 3-acetoxi-butil-észterek).
Az (I) általános képletű piridon-karbonsav-származékok előállítási eljárását illusztrációként az alábbi 1. reakcióvázlaton mutatjuk be olyan vegyület esetében, amelyben A jelentése CH-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, X1 és X2 jelentése fluoratom és R3 jelentése etilcsoport, és ahol az általános képletekben R4 jelentése R2 jelentésével megegyező vagy ciklusos aminocsoport. amely azonos szerkezettel rendelkezik, mint R2 csoport, azonban védőcsoporttal ellátott.
Valamely (6a) vagy (6b) képletű, illetve általános képletű optikailag aktív l-(l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil )-6,7-di fi uor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavetil-észtert savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálunk, és így a (7a) és (7b) képletű szabad sav formát nyerjük. A (7a) vagy (7b) szabad sav formát ezt követően az R4-H általános képletű ciklusos aminnal reagáltatjuk és a kívánt (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületet nyerjük. Amennyiben szükséges, a kapott vegyületből védőcsoportokat eltávolítjuk megfelelő reakció alkalmazásával, amely a védőcsoport eltávolítását biztosítja, és így a (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A ciklikus aminnal végrehajtott szubsztitúciós reakciót például dimetil-szulfoxid, piridin, acetonitril és 3-metoxi-butanol oldószerben hajthatjuk végre - 150 °C közötti - előnyösen 40-120 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót 0,5-5 órán át, általában 0,5-2 órán át végezzük.
Más eljárás szerint a (6a) vagy a (6b) általános képletű vegyületeket a fentieknek megfelelő körülmények között valamely ciklusos aminnal reagáltatjuk, majd a kapott (Ila) vagy (Db) általános képletű vegyületet savas vagy bázikus körülmények között hidrolizáljuk, és kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, így a kívánt (Illa) vagy (Illb) vagy (IVa) vagy (TVb) általános képletű vegyületet nyerjük.
Az optikailag aktív cisz-2-fluor-ciklopropil-amint az alábbiak szerint állíthatjuk elő. 2-fluor-ciklopropánkarbonsavat reagáltatunk (R)-(+)-a-metil-benzil-aminnal és így az N-[l-(R)-fenil-etil]-l,2-cisz-fluor-ciklopropán-karboxamidot nyerjük. A reakciót tetrahidrofuránban Ν,Ν-karbonil-diimidazol jelenlétében végezzük. A reakciót továbbá végrehajthatjuk az úgynevezett vegyes anhidrid eljárás segítségével is, amely esetben a karbonsavat aprotikus oldószerben oldjuk és egy halogén-hangyasav-észterrel reagáltatjuk bázis jelenlétében alacsony hőmérsékleten, majd benzilaminnal reagáltatjuk és így karboxamidot nyerünk. A kapott karboxamidot a két izomer formára kromatográfia segítségével elválasztjuk.
A vegyes anhidrid eljárásban alkalmazható aprotikus oldószer bármely olyan oldószer lehet, amely megfelelő erre a célra, és lehet például éter, például dietiléter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán és 1,2-dimetoxi-etán; halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán és 1,1,2,2,-tetraklór-etán; aromás szénhidrogén, mint például benzol, toluol és xilol, és alifás szénhidrogén, mint például pentán, hexán, heptán és ciklohexán. Általában alkalmazott oldószer a tetrahidrofurán vagy a kloroform. Az alkalmazandó oldószerben található víztartalmat a felhasználás előtt általában el kell távolítani.
A halogén-hangyasav-észterben található halogénatom általában klóratom. Alkalmazható halogén-hangyasav-észter például a metil-, az etil-, a 2,2,2-triklóretil-, a fenil-, a p-nitro-fenil- és a benzil-észter.
Az alkalmazott bázis lehet szervetlen vagy szerves jellegű. Szervetlen bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat és -hidrogénkarbonátokat, mint például lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-karbonátot, nátriumkarbonátot, kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot és nátrium-hidrogén-karbonátot. Szerves bázisként alkalmazhatunk például trialkil-amint, mint például trietil-amin, tripropil-amint, tributil-amint, Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, továbbá dialkil-anilint, mint például dietil-anilint és dimetil-anilint; és heterociklusos vegyületeket, mint például N-metil-morfolint, piridint és N,N-dimetil-amino-piridint.
A nyert karboxamid optikai izomerekre történő szétválasztását ismert eljárásokkal, mint például szilikagélen végrehajtott oszlopkromatográfia segítségével végezhetjük normál nyomáson vagy nyomás alatt, végezhetjük továbbá preparatív vékonyrétegkromatográfia vagy nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével is. Az optikai izomerekre történő szétválasztást továbbá végrehajthatjuk egyéb elválasztási eljárásokkal, amelyeket általában alkalmaznak, és ame5
HU 211 136 A9 lyek lehetnek például átkristályosítás és újra csapadékként történő leválasztás.
Az így elválasztott optikailag aktív karboxamidot ezután átalakíthatjuk optikailag aktív cisz-2-fluor-ciklopropán-karbonsavakká, és ezt az átalakítást hidrolízis segítségével végezhetjük. A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy a karboxamidot oldjuk, például tömény sósavban, majd az elegyet melegítjük. A sósavat helyettesíthetjük kénsavval vagy salétromsavval is. Ezen túlmenően a reakcióelegyben oldószert, mint például ecetsavat és kis szénatomszámú alkoholt is alkalmazhatunk.
Az így nyert karbonsavat ezután Curtius reakció segítségével terc-butanol jelenlétében védett cisz-l-(tercbutoxi-karbonil-amino)-2-fluor-ciklopropánná alakíthatjuk. A reakciót általában alkalmasan difenil-foszforilazid alkalmazásával hajthatjuk végre, azonban a közbenső azid-vegyület szintézise nem limitált és bármely általános ilyen szintetikus eljárást alkalmazhatunk.
A kapott optikailag aktív cisz-2-fluor-ciklopropilamin-származékot alkalmazhatjuk arra a célra, hogy olyan kinolon-származékot állítsunk elő, amely az 1helyzetben cisz-fluor-ciklopropil-csoportot tartalmaz és amely egyetlen izomer. A találmány szerinti kinolon-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy ezt az izomert a fent leírt ciklikus aminnal reagáltatjuk.
A találmány szerinti piridon-karbonsav-származékok igen hatásos mikrobaellenes aktivitással rendelkeznek, ezért ezek alkalmazhatók humán és állatgyógyászati gyógyszerként, hal tenyésztésben gyógyszerként. mezőgazdasági kemikáliaként és élelmiszertartósító anyagként.
A piridon-karbonsav-származékok dózisa humán gyógyszerként történő alkalmazás esetében 50 mg - 1 g/nap. előnyösen 100 mg - 300 mg/nap felnőtt emberek esetében. Az állatgyógyászati termékként történő felhasználás esetében a dózis általában 1 mg 200 mg/nap/kg testtömeg, előnyösen 5 mg - 100 mg/nap/kg testtömeg, azonban ennél több, nagyobb vagy kisebb dózist is alkalmazhatunk, amely az adagolás céljától (terápiás vagy megelőző adagolás, stb.), az adagolás típusától, az állat fajtájától és méretétől, a patogén mikroorganizmusjellegétől és a szimptómáktól függően. A napi dózis, amelyet fent megadtunk, 2-4 dózisra osztható naponta. Amennyiben szükséges, a napi dózis esetenként eltérhet a fent megadott dózishatároktól.
A találmány szerinti piridon-karbonsav-származékok a mikroorganizmusok széles változatával aktívak, amely mikroorganizmusok különféle fertőző betegségekET okozhatnak. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy az ilyen patogének által okozott betegségeket meggyógyítsák vagy ezeket könnyítsék és/vagy megelőzzék.
A piridon-karbonsav-származékok - találmány szerinti vegyület - az alábbi baktériumokkal, illetve baktériumszerű mikroorganizmusokkal szemben hatásosak: Staphylococcus sp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus Haemolyticus enterococci, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus sp., Neusseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilis influenzáé, Acinetobacter sp., Campylobacter sp., és Chalamidiae.
A fenti patogének által okozott betegségek az alábbiak, szőrtüszőgyulladás, furunkulus, carbunculus, orbánc, gennyes kötőszövet gyulladás, nyirokérgyulladás/nyirokcsomógyulladás, körömágy-gyulladás, szubkután tályog, gennyes verejtékmirigy gyulladás, szőrtüszőgyulladás (csomós), fertőző atheroma, végbél körüli tályog, tejmirigy gyulladás, trauma után bekövetkező felületi másodlagos fertőzések, égési vagy sebesülési trauma, garat-gégehurut, akut bronchitis, mandulagyulladás, krónikus bronchitis, hörgőtágulat, diffúz panbronchiolitis, krónikus légzőszervi betegségek másodlagos fertőzései, penumonia, vese- és vesemedencegyulladás, prosztatagyulladás, mellékhere gyulladás, gonococcusos húgycső gyulladás, nem-gonococcusos húgycsőgyulladás, epehólyaggyulladás, epeútgyulladás, bacillusos dysenteria, bélhurut, méhen belüli fertőzések, Bartholinitis, szemhélygyulladás, árpa (szemhélyon), könnytömlőgyulladás, tarsadenitis, szaruhártyafekély, középfülgyulladás, melléküreggyulladás, fog körüli gyulladás, fogkorona körüli gyulladás, circumcorinitis, alsó állkapocsgyulladás, hashártyagyulladás, szívbelhártya gyulladás, baktériumvérűség, agyhártyagyulladás és bőrfertőzések.
Például érzékeny mikroorganizmusok, amelyek állatokban fertőzéseket okoznak, a szárnyasokat is beleértve, Echerichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophilis sp., Bordetella sp., Staphylococcus sp., és Mycoplasma sp. Ezen mikroorganizmusok által okozott állati betegségek például az Escherichia coli fertőzés, pullorum betegség, madát tífusz, baromfi kolera, fertőző nátha, Staphylococcus fertőzések, mycoplasma betegségek; sertésekben okozott betegségek, mint például Escherichia coli fertőzés, malmonelosis, pasteurellosis, Haemophylus fertőzés, sorvadásos nátha, exuadativ epidermitis és mycoplasmal betegségek; a marhákban előforduló betegségek, mint például az Escherichia coli fertőzések, a Salmonella-fertőzés, vérzéses baktériumvérűség, a mycoplasmal betegségek, a marha fertőző tüdő-mellhártyagyulladás és a marha mastesis; a kutyák betegségei, mint például a coli-formájú sepsis, a Salmonella fertőzés, a vérzéses baktériumvérűség. a méhüregi gennygyülem, és a cystitis; és a macskák betegségei, mint például a vérzéses pleuritis, a cystitis, a krónikus nátha, a Haemophilus fertőzés, a macska hasmenés, és a mycoplasmal betegségek.
A találmány szerinti vegyületeket mikrobaellenes készítmény formává alakíthatjuk megfelelő dózisformában attól függően, hogy milyen adagolási formát választhatunk. Ezt az előállítást szokásos eljárásokkal végezhetjük. Az orális adagolás céljára alkalmazható dózisforma lehet tabletta, por, granulátum, kapszula, oldat, szirup, elixír és olajos vagy vizes szuszpenzió. Az injektálásra szolgáló készítményben az aktív hatóanyagon túlmenően stabilizálószerek, antiszeptikus segédanyagok és oldhatóságot elősegítő segédanyagok is
HU 211 136 A9 alkalmazhatók. A fenti kiszerelő anyagokat tartalmazó oldatokat ezt követően tartályba helyezhetjük és ezután az oldatot liofilizálásnak vetjük alá vagy hasonló módon szilárd készítményt állíttunk elő, amelyet a felhasználás időpontjában oldhatunk. A tartály egyetlen dózis vagy több dózis-készítményt tartalmazhat.
A külső alkalmazású dózisformák lehetnek oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, gélek, krémek, lemosó oldatok és sprayk.
A szilárd készítmények előállítása során az aktív hatóanyagot megfelelően kiválasztott gyógyszerészetileg elfogadható kiszerelő anyagokkal elegyíthetjük, amelyek lehetnek töltőanyagok, hordozóanyagok, kötőanyagok, dezintegráló szerek, oldódást elősegítő segédanyagok, nedvesítőszerek és kenőanyagok.
A folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ezek a készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, mint például szuszpenziós stabilizálószereket és emulzifikáló segédanyagokat.
A találmány szerinti vegyületek állatoknak orális úton adagolhatók akár közvetlen módon, akár a tápanyagba keverve vagy oldat formában, akár közvetlenül. akár az ivóvízbe vagy a tápanyagba keverve. A találmány szerinti vegyület ezen túlmenően nem orális úton adagolható, például injekció formában.
A találmány szerinti vegyületeket átalakíthatjuk állati készítményekké, mint például por, finom granulátum, oldott por, szirup, oldat és injekció formává, és az átalakítást a szokásosan alkalmazott előállítási eljárásokkal végezhetjük.
Az alábbi példákon bemutatjuk, a találmány szerinti készítmények példáit, amelyek nem korlátozzák a találmány tárgykörét.
1. formulálási példa kapszula:
8. példa szerinti vegyület 100,0 mg kukoricakeményítő 23,0 g kalcium-karboxi-metil-cellulóz 22,5 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 3,0 mg magnézium-sztearát 1,5 mg összesen: 150,0 mg.
2. formulálási példa oldat:
7. példa szerinti vegyület 1-10 g ecetsav vagy nátrium-hidroxid 0,5-2 g etil-p-hidroxi-benzoát 0,1 g tisztított víz 88,9-98,4 g összesen: 100 g
3. formulálási példa tápanyagba kevert por:
6. példa szerinti vegyület 1-10 g kukoricakeményítő 98,5-98,5 g könnyű vízmentes szilícium-sav 0,5 g összesen: lOOg
A találmány szerinti vegyületeket és eljárásokat az alábbi példákon és referencia példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgyakörének korlátozását. A referencia példákban lettjük az optikailag aktív vegyület-vázak szintézisét optikailag aktív cisz-2-fluor-ciklopropán-karbonsavból kiindulva. A példákban előállított optikailag aktív vegyületek mikrobaellenes aktivitását standard eljárásokkal határozzuk meg, amelyet leírt a Nippon Kagakuryoho gakkai. A kapott eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be, megadjuk a minimális inhibitor koncentrációt MIC; pg/m2.
1. referencia példa
N-[l-(R)-Fenil-etil]-],2-cisz-2-fluor-ciklopropánkarboxamid (2a, 2b)
l.l. Karbonil-diimidazol eljárás g cisz-2-fluor-ciklopropán-karbonsavat oldunk 30 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 1,78 g N,N’karbonil-diimidazolt adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz 1,45 g (R)-(+)-a-metil-benzilamint adagolunk és a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot sorrendben 10%-os citromsav vizes oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott viszkózus olajos anyagot tisztítjuk és az egyes sztereoizomereket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével izoláljuk. A nagynyomású folyadékkromatográfia analitikai körülményeit az alábbiakban adjuk meg. Ezt követően minden egyes izomert diizopropil-éterből átkristályosítunk, és így a cím szerinti (2a) vagy (2b) képletű vegyületeket nyerjük.
Nagynyomású folyadékkromatográfia körülményei: oszlop: Nucleosil 50-5 (20 mm ID x 250 mm L) (Senshu Pack SSC Silica, 782-IN, Senshu Kagaku terméke).
áramlási sebesség: 9,0 ml/perc retenciós idő: (2a) vegyület esetében 11 perc (2b) vegyület esetében 12 perc (2a) vegyület:
Op.: 108 ’C.
Elemanalízis a C]2H14FNO képlet alapján: számított: C: 69,55, H: 6,81, N: 6,76%;
mért: C: 69,30, H:7,01, N: 6,65%.
[a]D: +61,96° (c = 0,965, kloroform). 'H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,92-1,34 (2H,
m), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,50-1,96 (1H, m), 4,68 (1H, dm, J = 64 Hz), 5,14 (1H, m), 7,40 (5H, s).
(2b) vegyület: fizikai-kémiai jellemzői:
Op.: 102 °C.
Elemanalízis a C)2H14FNO képlet alapján: számított: C: 69,55, H:6,81, N: 6,76%;
mért: C: 69,45, H: 6,87, N: 6,70%.
[a)D: +143,60° (c = 0,830, kloroform). Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,98-1,34 (2H,
m), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 1,64-1,96 (1H, m). 4,58 (1H, dm, J = 66 Hz), 5,24 (1H, m), 7,40 (5H, m).
7.2 vegyes anhidrid eljárás ml tetrahidrofuránban 4,19 g 2-fluor-ciklopro7
HU 211 136 A9 pán-karbonsavat (cisz-transz keverék) és 4,07 g trietilamint oldunk. Ezt követően az oldatot -10 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadagolunk 4,73 g etil-klórformiát 20 ml tetrahidrofuránosoldatot. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd az oldathoz hozzácsepegtetünk 4,88 g (R)-(+)-a-metil-benzilamin 30 ml tetrahidrofurános oldatot. A becsepegtetést ugyanezen a hőmérsékleten végezzük, majd az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot benzollal extraháljuk. Az extraktumot sorrendben 10%-os vizes citromsav oldattal, 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal és végül vízzel mossuk. Ezután az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott halványsárga olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével etil-acetát/benzol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztítást minden egyes cím szerinti (2a) és (2b) vegyület esetében elvégezzük.
2. referenica példa (+)-cisz-2-Fluor-ciklopropán-karbonsav (3a) ml tömény sósavban 530 mg (2a) amid-vegyületet oldunk. A (2a) vegyület az 1. referencia példában előállított anyag. Ezután az oldatot 5 órán át keverés közben 100-110 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ezután nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal extraháljuk és a vizes extraktumot etil-acetáttal mossuk. A vizes extraktum pH értékét tömény sósavval 5 értékre állítjuk be, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így halványsárga, olajos (3a) cím szerinti vegyületet nyerünk.
[a]D: -23,13° (c = 1,020, kloroform). ’H-NMR-spektrum (CDCIJ, δ, ppm: 1,0-1,42 (1H,
m). 1.60-2,10 (2H. m), 4,82 (1H, dm, J = 65 Hz), 21,0 (1H, s).
3. referenica példa (+ )-cisz-2-Fluor-ciklopropán-karbonsav (3b) ml tömény sósavban 1,65 g (2b) amid-vegyületet oldunk. A vegyület az 1. referencia példában előállított anyag. Ezután az oldatot 5 órán át keverés közben 100-110 ’C hőmérsékletre melegítjük. Az oldat pH értékét nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával 8-9 közötti értékre állítjuk be, majd az oldatot kloroformmal mossuk. Ezután a vizes fázis pH értékét tömény sósav segítségével 4 értékre változtatjuk, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Így halványsárga, olajos (3b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
[oc]D: +21,56° (c - 1,113, kloroform). ’H-NMR-spektrum (CDCIj), δ, ppm: 1,0-1,42 (1H,
m), 1,56-1,98 (2H, m), 4,76 (1H, dm, J = 66 Hz), 11.32 (1H, s).
4. referenica példa (+)-cisz-J-( terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-fluorciklopropán-karbonsav (4a) ml terc-butanolban 200 mg (3a) képletű karbonsavat oldunk. A (3a) vegyület a 2. referencia példában előállított anyag. Ezután az oldathoz 603 mg difenilfoszforil-azidot és 203 mg trietil-amint adagolunk, majd az elegyet 4,5 órán át visszafolyatás mellett forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot sorrendben 10%os vizes citromsav oldattal, 2%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Színtelen kristályos (4a) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 73 ’C.
[a]D: +65,57’ (c = 0,610, kloroform). ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,6-1,3 (2H, m),
1,46 (9H, s), 2,48-2,74 (1H, m), 4,62 (1H, dm, J =
Hz), 4,6-5,1 (1H, széles).
5. referencia példa (-)-cisz-}-(terc-Butil-karbonil-amino)-2-fluor-ciklopropán (4b) ml terc-butanolban 265 mg (3b) karbonsavat oldunk, amely (3b) vegyület a 3. referencia példában nyert termék. Ezután az elegyhez 800 mg difenil-foszforil-azidot és 270 mg trietil-amint adagolunk. A kapott oldatot a (4) referencia példa szerinti eljárásnak megfelelően reagáltatjuk és feldolgozzuk. így a (4b) cím szerinti vegyületet nyerjük.
Op.: 63 ’C.
[a]D: -60,27° (c = 0,740, kloroform). ’H-NMR-spektrum (CDCIJ, δ, ppm: 0,66-1,3 (2H,
m), 1,46 (9H, s), 2,48-2,74 (1H, m), 4,58 (1H, dm,
J = 65 Hz), 4,6-5,1 (1H, széles).
6. referencia példa (-)-Etil-2-[( 1,2-cisz-2-fluor-ciklopropán-1-il)-amino-metilén]-3-oxo-3-(2,4,5-trifluor-fenil)-propionát (5a)
234 mg eti)-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátot 2 ml etilorto-formiátot és 4 ml ecetsavanhidridet elegyítünk, majd az elegyet 2 órán át keverés közben 110-120 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk.
A 4 referencia példában nyert 167 mg (4a) vegyületet és 5 ml trifluor-ecetsavat elegyítünk, majd a keveréket 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, ezután vákuumban szárazra pároljuk (a nyers amin-trifluor-acetátot tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben). A maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot -10 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az oldathoz 230 mg trietil-amin 10 ml diklór-metánban készült oldalát csepegtetjük. Ezután a kapott diklór-metános fenti oldatot hozzácsepegtetjük az előzetesen előállíHU 211 136 A9 tott reakcióelegyhez, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével benzol/etil-acetát 2:1 térf./térf. eluens alkalmazásával tisztítjuk. Sárga olajos maradékot kapunk az eluensből, miután az oldószert elpárologtatjuk. A terméket diizopropil-éter/n-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így színtelen, kristályos (5a) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 69-70 ’C.
[ot]D: -10,19° (c = 1,088, kloroform).
7. referencia példa (+)-Etil-2-[(],2-cisz-2-fluor-ciklopropán-l-il)-amino-metilén]-3-oxo-3-(2,4,5-trifluor-fenil)-propionát (5b)
337 mg etil-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátot 2 ml etilortoformiátot és 4 ml ecetsavanhidridet elegyítünk, majd az elegyet 2 órán át keverés közben 110-120 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 10 ml diklórmetánban oldjuk.
Az 5. referencia példában nyert (4b) vegyületet (240 mg) és 5 ml trifluor-ecetsavat elegyítünk, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk (az amin-trifluor-acetátot tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben). A maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot -10 ’C hőmérsékletre hűtjük. 230 mg trietil-amin 10 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük a fent előállított diklór-metános oldathoz, majd a korábban előállított diklór-metános oldatot adagoljuk a keverékhez. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével benzol/etil-acetát 2:1 térf./térf. eluens alkalmazásával tisztítjuk. Sárga, olajos terméket kapunk a megfelelő eluensfrakcióból az oldószert eltávolítása után. A kapott anyagot diizopropil-éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így az (5b) cím szerinti vegyületei nyerjük, amely színtelen kristálvos anyag.
Op.: 69-70 ’C [ot]D: +12,09“ (c = 0,645, kloroform).
8. referencia példa (+)-6,7-Difluor-l-(l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karboxilát (6a) ml vízmentes dioxánban 180 mg (5a) vegyületet, amely a 6. referencia példában előállított anyag, oldunk, majd az oldathoz 200 mg 60%-os nátrium-hidridet adagolunk. Ezután az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os vizes citromsav oldathoz adjuk. Ezután a keveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfia alkalmazásával benzol/etil-acetát 1:2 térf./térf. eluens alkalmazásával tisztítjuk. így színtelen, kristályos (6a) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 231-232 ’C.
[a]D: +27,20’ (c = 0,610, kloroform).
•H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6-1,9 (2H, m), 3,28-3,56 (IH, m), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 5,11 (1H, dm, J = 63 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 11 Hz és 7 Hz), 8,28 (IH, dd, J = 10 Hz és 11 Hz), 8,58 (lH,s).
9. r eferencia példa (-)-Etil-6,7-difluor-l-( l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)4-oxo-1,4-dihidrokinotin-3-karboxilát (6b) ml vízmentes dioxánban 267 mg (5b) vegyületet oldunk, amely 7. referencia példában nyert anyag. Az oldathoz 200 mg 60%-os nátrium-hidridet adagolunk, majd a keveréket 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 10%-os vizes citromsav oldathoz adjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfia alkalmazásával benzol/etil-acetát 1:2 térf./térf. eluens használatával tisztítjuk. így színtelen, kristályos (6b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 226-227 ’C.
[a]D: -31,36° (c = 0,610, kloroform).
‘H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-1,9 (2H, m), 3,26-3,52 (IH, m), 4,40 (2H, q, J = 7 Hz), 5,10 (IH, dm, J = 63 Hz), 7,58 (IH, dd, J = 11 Hz és 7 Hz), 8,26 (IH, dd, J = 10 Hz és 11 Hz), 8,55 (IH, s).
10. referencia példa (+)-6,7-Difluor-l-( l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (7a) ml tömény sósavban oldunk 106 mg 8. referencia példában előállított (6a) észtert. Ezután az oldatot 2 órán át keverés közben 100-110 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez 15 ml vizet adunk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, és így színtelen kristályos (6a) cím szerinti vegyület nyerünk.
Op.: 265-270 ’C.
[oc]D: +3,66’ (c = 0,383, ecetsav).
•H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,75-1,95 (3H, m), 3,58 (IH, m), 5,18 (IH, dm, J = 64 Hz), 7,82 (IH, dd, J= 12 Hz és 7 Hz), 8,37 (IH, dd, J = 18 Hz és 8 Hz), 8,94 (IH, s).
11. referencia példa (-)-6,7-Difluor-l-( 1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (7b) ml tömény sósavban 150 mg 9. referencia példában nyert (6b) észtert oldunk, majd az oldatot 2 órán át, keverés közben 110 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez ezután 20 ml vizet adunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és így színtelen, kristályos (7b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
HU 211 136 A9
Op.: 261-264 ’C.
[a]D: -4,08° (c = 0,343, ecetsav). Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,75-1,95 (2H,
m), 3,58 (IH, m), 5,18 (IH, dm, J = 64 Hz), 7,82 (IH, dd, J = 12 Hz és 7 Hz), 8,37 (IH, dd, J = 12 Hz és 8 Hz), 8,94 (IH, s).
1. példa
7-[3-(S)-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-l-pirrolidinil]-6-fluor-l-(l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (8a) mg (7a), a 10. referencia példában nyert karbonsavat 150 mg (S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidint, 200 mg trietil-amint és 20 ml acetonitrilt elegyítünk, majd a keveréket visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 10%-os vizes citromsav oldatot adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etilacetát oldószerből átkristályosítjuk, és így sárga, kristályos (8a) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 236-239 °C.
[a]D: +1,0° (c = 0.200, kloroform). Ή-NMR-spektrum (CDC13), 8, ppm: 1,2-1,7 (2H, m).
1.46 (9H, s), 1,7-1,9 (IH, m), 2,0-2,36 (IH, m).
2.3- 4,0 (5H, m), 4,2-4,4 (IH, m), 5,06 (IH, dm, J =
Hz), 6,68 (IH, d, J = 7 Hz), 7,84 (IH, d, J = 14
Hz). 8,46 (lH,s).
2. példa
7-l3-(S)-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-l-pirrolidinil ]-6-fluor-l-( 1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo1.4- dihidrokinolin-3-karbonsav (8b)
112 mg, all. referencia példában nyert (7b) karbonsavat 200 mg (S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)pirrolidint. 220 mg trietil-amint és 15 ml acetonitrilt elegyítünk, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 10%-os vizes citromsav oldatot adunk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítjuk és így sárga, kristályos (8b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 242-243 ’C.
[a]D: -4,0° (c = 0,448, kloroform). ‘H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,0-1,7 (2H, m),
1,40 (9H, s), 1,6-1,8 (IH, m), 1,9-2,1 (IH, m),
3,3-3,9 (5H, m), 4,2-4,5 (IH, m), 5,00 (IH, dm, J =
Hz), 6,58 (IH, d, J = 7 Hz), 7,72 (IH, d, J = 14
Hz), 8,32 (lH,s).
3. példa
7-[3-(S)-Amino-l-pirrolidiniI]-6-fluor-l-(l,2-cisz2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav (9a) ml trifluor-ecetsavban 80 ml 1. példa szerint előállított (8a) karbonsavat oldunk. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 50 ml vízzel elegyítjük, majd az elegyhez 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adagolunk, hogy a maradék feloldódjon. A vizes fázis pH értékét 1 n sósav segítségével 7,5 értékre állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanol oldószerből átkristályosítjuk, így színtelen, kristályos cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 248-252 °C.
[a]D: -31,35° (c = 0,370, 1 n NaOH vizes oldat). Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,52-1,68 (2H,
m), 1,68-1,80 (IH, m), 2,05-2,15 (IH, m), 3,133,22 (IH, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,45-3,65 (3H, m), 5,12 (IH, dm, J = 65 Hz), 6,58 (IH, d, J = 7 Hz), 7,58 (IH, d, J = 14 Hz), 8,29 (IH, s).
4. példa
7-[3-(S)-Amino-]-pirmlidinil]-6-fluor-l-(l,2-cisz2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3karbonsav (9b) ml trifluor-ecetsavhoz 80 mg 2. példa szerint előállított (8b) karbonsavat adagolunk. Ezt követően az elegyet 20 percen át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 5 ml vizet adagolunk, majd a maradék feloldódása céljából 1 n vizes nátriumhidroxid oldatot adunk. A vizes fázis pH értékét 1 n sósav segítségével 7,5 értékre állítjuk be, majd a keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanol oldószerből átkristályosítjuk és így színtelen, kristályos (9b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 236-240 ’C.
[tt]D: +23,72° (c = 0,413, 1 n NaOH vizes oldat). Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,55-1,69 (2H,
m), 1,69-1,77 (IH, m), 2,07-2,15 (IH, m), 3,153,22 (IH, m), 3,37-3,47 (2H, m), 3,52-3,58 (2H, m), 3,58-3,66 (IH, m), 5,13 (IH, dm, J = 65 Hz), 6,62 (IH, d, J = 7 Hz), 7,61 (IH, d, J = 14 Hz), 8,30 (IH, s).
12. referencia példa (-)-Etil-2-/K 1,2-cisz-2-fluor-1 -ciklopropil)-amino]-metilénj-3-oxo-3-(3-klór-2,4,5-trifluor-fenil)propionát (10a)
1,5 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátot 6 ml etil-ortoformiátot és 10 ml ecetsavanhidridet elegyítünk, majd az elegyet 1,5 órán át keverés közben 1 ΙΟΙ 20 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 5 ml diklór-metánban oldjuk.
ml trifluor-ecetsavat jéggel lehűtünk, majd 480 mg (4a) (+)-cisz-l-(lerc-butoxi-karbonil-amino)-2-fluor-ciklopropánt oldunk benne. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 3 ml trietil-amint adagolunk jeges hűtés mellett az oldathoz. Ezután az elegyet 20 percen át kever10
HU 211 136 A9 jük, majd a fent előállított diklór-metános oldatot hozzáadagoljuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével benzol/etil-acetát 5:1 térf./térf. eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot diizopropil-éterrel mossuk, így 620 mg cím szerinti (10a) vegyületet nyerünk.
Op.: 98-100’C.
[a]D: -6,66° (c = 0,998, kloroform).
Elemanalízis a C15H12C1F4NO3 képlet alapján: számított: C: 49,26, H: 3,31, N: 3,83%;
mért: C: 49,39, H: 3,22, N: 3,86%.
'H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,95, 1,08 (3H,
1:2,5, mindenegyes t, J = 7 Hz), 1,0-1,5 (2H, m),
2.8- 3,15 (1H, m), 4,03, 4,07 (2H, 1:2,5, mindenegyes q, J ( 7 Hz), 4,78 (1H, dm, J = 65 Hz), 7,13 (1H, ddd, J = 5,9. 8,6 és 9,5 Hz), 8,20, 8,25 (1H, 1:2,5, mindenegyes d, J = 14 Hz).
13. referencia példa <+)-2-/[(l,2-cisz-2-Fluor-J-ciklopropil)-amino}inetiIén)-3-oxo-3-f3-klór-2,4,5-trifluor-fenil)-propionát (10b)
1.5 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátot, 6 ml etil-ortoformiátot és 10 ml ecetsavanhidridet elegyítünk, majd a keveréket 1,5 órán át keverés közben 110-120 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk.
ml trifluor-ecetsavat jéggel lehűtünk és 1,12 g (4b) (-)-cisz-1 -(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-fluorciklopropán vegyületet oldunk benne. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánnal szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 2,0 g trietil-amint adagolunk jeges hűtés közben. A fent előállított diklór-metános oldatot adagoljuk ezután ehhez a keverékhez, és a kapott reakcióelegyet I órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével benzol/etil-acetát 4:1 térf./térf. eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az eluens oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot diizopropil-éter/n-hexán eleggyel mossuk és így 1,74 g kristályos (10b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
' Op.: 99-100’C.
[a]D: +6,70° (c = 0,895, kloroform).
Elemanalízis a C15H12CIF4NO3 képlet alapján: számított: C: 49,26, H: 3,31, N: 3,83%;
mért: C: 49,41, H: 3,60, N: 4,06%.
'H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,95, 1,08 (3H,
1:2,5, mindenegyes t, J = 7 Hz), 1,0-1,5 (2H, m),
2.8- 3.15 (1H. m), 4,03, 4,07 (2H, 1:2,5, mindenegyes q, J = 7 Hz). 4,78 (1H, dm, J = 65 Hz), 7,13 (1H, ddd, J = 5,9, 8,6 és 9,5 Hz), 8,20, 8,25 (1H, 1:2,5, mindenegyes d, J = 14 Hz).
14. referencia példa (+)-Etil-8-klór-6,7-difluor-l-(l,2-cisz-2-fluor-lciklopropil)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karboxilát (11a) ml vízmentes dioxánban 620 mg, a 12. referencia példában előállított (10a) vegyületet oldunk, majd az oldathoz 80 mg 60%-os nátrium-hidridet adagolunk. Az . elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez etil-acetátot adagolunk. A keveréket sorrendben 10%-os vizes citromsavval és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot n-hexánnal mossuk és így 551 mg színtelen, kristályos (11a) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 181-184 ’C.
[oc]D: +45,1’ (c = 1,18, kloroform).
Elemanalízis a CI5HI2C1F4NO3 képlet alapján: számított: C: 52,12, H: 3,21, N: 3,05%:
mért: C: 52,09, H: 3,33, N: 4,01%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,40 (3H, t, J = 7
Hz), 1,4-1,9 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,39 (2H, q, J =
Hz), 4,90 (1H, dm, J = 65 Hz), 8,24 (1H, dd, J = és 11 Hz).
75. referencia példa (-)-Etil-8-klór-6,7-difluor-l-( l,2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil )-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát (Hb) ml vízmentes dioxánban 560 mg 60%-os nátrium-hidridet szuszpendálunk, amely anyagot előzetesen kétszer vízmentes n-hexánnal mosunk. A szuszpenziót hozzáadagoljuk 1,70 g (10b) vegyület 20 ml vízmentes dioxánban készült oldatához, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 0,1 n sósavat adagolunk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, majd sorrendben vízzel és dietil-éterrel mossuk. Ezután a szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk és így 1,44 g színtelen, kristályos (11b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 174 ’C.
[a]D: -45,3’ (c = 1,05, kloroform).
Elemanalízis a C|5H||C1F4NO3 képlet alapján: számított: C: 52,12, H: 3,21, N: 4,05%;
mért: C: 51,80, H: 3,45, N:4,15%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,40 (3H, t, J = 7
Hz), 1,4-1,9 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,39 (2H, q, J =
Hz), 4,90 (1H, dm, J = 65 Hz), 8,24 (1H, dd, J = és 11 Hz).
IR-spektrum (KBr): cm'1: 3100, 2998, 1731,
1638, 1614, 1470, 1317.
76. referencia példa (+)-8-Klór-6,7-difluor-l-( 1,2-cisz-2-fluor-1 -ciklopropil)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (12a)
540 mg (11a) észtert 5 ml tömény sósavat és 5 ml ecetsavat elegyítünk, majd az elegyet 2 órán át keverés közben 120-130 ’C hőmérsékletre melegítjük. Areak11
HU 211 136 A9 cióelegyhez 50 ml vizet adagolunk, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük és sorrendben vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. Ezután az anyagot vákuumban megszárítjuk és így 420 mg (12a) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely színtelen kristályos anyag.
Op.: 170-171 ’C.
[<x]D: +30,4' (c = 0,54, kloroform).
Elemanalízis a C13H]7C1F4NO3 képlet alapján: számított: C: 49,16, H: 2,22, N:4,41%;
mért: C:49,21, H: 2,49, N: 4,27%.
'H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,3-2,0 (2H, m),
4.12- 4,34 (IH, m), 4,95 (IH, dm, J = 63 Hz), 8,27 (IH, dd, J = 8 és 8 Hz), 8,87, 8,89, (IH, mindenegyes s, hasadt 1:1).
17. referencia példa (-)-8-Klór-6,7-difluor-J-( l,2-cisz-2-fluor-J-ciklopropil)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (12b)
1,40 g (1 lb) észtert és 10 ml tömény sósavat elegyítünk. majd az elegyet 2,5 órán át keverés közben 110 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez ezután 50 ml vizet adunk, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1,16 g (12b) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely színtelen kristályos anyag.
Op.: 177-182 ’C.
[ö]D: -26,8° (c = 0,90, kloroform).
Elemanalízis a C13H7C1F3NO3 képlet alapján: számított: 0:49,16. H: 2,22, N:4,41%;
mért: 0:49,28, H: 2,40, N: 4,66%.
'H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,3-2,0 (2H, m),
4.12- 4.34 (IH. m). 4,95 (IH. dm, J = 63 Hz), 8,27 (IH, dd. J = 8 és 8 Hz). 8,87, 8,89, (IH. mindenegyes s, hasad 1:1).
5. példa (+)-7-[3-(S)-Amino-l -pirrolidinil ]-8-klór-6-fluor]-(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (13a) ml trifluor-ecetsavat jeges fürdővel lehűtünk, majd 230 mg 3-(S)-l-terc-butoxi-karbonil-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidint oldunk benne. Ezt követően az elgyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml acetonitrilben oldjuk, majd az oldathoz 170 mg (12a) karbonsavat és 400 mg trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 6,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz 1 n sósavat adagolunk. Az elegyet kloroformmal mossuk, majd a vizes fázis pH-értékét 1 n nátrium-hidroxid vizes oldattal 12 értékre állítjuk be. Ezután a vizes fázist kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH értékét ezt követően sósavval 7,6 értékre állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vizes ammónia/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 138 mg (13a) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely színtelen kristályos anyag.
Op.: 214-217’C (bomlik).
[oc]D: +120,8° (c = 0,475,0,1 n NaOH vizes oldat).
Elemanalízis a C17H16C1F2N3O3 képlet alapján: számított: 0:51,98, H: 4,36, N: 10,70%;
mért: 0:52,07, H:4,71, N: 10,72%.
‘H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,28 (IH, dm, J =
Hz), 1,69-1,78 (2H, m), 3,39-3,42 (IH, m),
3,51-3,61 (3H, m), 3,69-3,72 (IH, m), 4,13-4,17 (IH, m), 4,99 (IH, dm, J = 70 Hz), 7,72 (IH, d, J =
Hz), 8,44, 8,45 (IH, mindenegyes s, hasadt,
1:1).
6. példa (-)-7-[3-(S)-Amino-1 -pirrolidinil ]-8-klór-6-fluor-1 (1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-l ,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (13a) ml trifluor-ecetsavat jeges fürdővel lehűtünk, majd 230 mg 3-(S)-terc-butoxi-karbonil-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidint oldunk benne, majd az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 15 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 170 mg (12b) karbonsavat és 400 mg trietil-amint adagolunk. A kapott elegyet 6,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 1 n sósavat adagolunk. Az elegyet kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH értékét 1 n nátrium-hidroxid vizes oldat segítségével 12 értékre, majd a vizes fázis pH értékét sósav adagolásával 7,6 értékre módosítjuk, miközben mindkét esetben kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ezt követően elpárologtatjuk. A maradékot vizes ammónia/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 158 mg (13b) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely színtelen kristályos anyag.
Op.: -94,7’ (c = 0,378, 0,1 n NaOH vizes oldat).
Elemanalízis a Ci7H|6ClF2N3O3 képlet alapján: számított: 0:50,82, H: 4,52, N: 10,46%;
mért: C: 50,97, H: 5,14, N: 10,42%.
‘H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,32 (IH, dm, J =
Hz), 1,73-1,80 (2H, m), 2,15-2,19 (IH, m),
3,19-3,22 (IH, m), 3,45-3,50 (IH, m), 3,58-3,62 (IH, m), 3,85-3,88 (2H, m). 4,16-4,20 (IH, m),
4,99 (IH, dm, J = 63 Hz), 7,76 (IH, d, J = 14 Hz),
8,54, 8,44 (IH, mindenegyes s. hasadt, 1:1).
18. referencia példa (-)-Etil-2-{[( 1,2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil)-amino]-metiIén)-3-oxo-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-nitro-fenilfpropionát (14a)
1,5 g etil-2.3,4,5-tetrafluor-6-nitro-benzoil-acetátot, 6 ml etil-ortoformiátot és 10 ml ecetsavanhidridet elegyítünk, majd az elegyet 2 órán át 120 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk.
ml trifluor-ecetsavat jeges fürdővel lehűtünk, és 1,1 g (+)-cisz-l-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-fluor12
HU 211 136 A9 ciklopropánt (4a) oldunk benne. Az oldatot 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 2,0 g trietil-amint adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 20 percen át keverjük. Az elegyhez hozzáadagoljuk a fent előállított diklór-metános oldatot, majd a kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével benzol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A (14a) vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot n-hexánnal mossuk, és így 1,57 g kristályos, cím szerinti (14a) vegyületet nyerünk.
Op.: 99-100’C.
[a]D: -10,3° (c = 1,25, kloroform).
Elemanalízis a C|5Hi]CIFjN20j képlet alapján: számított: C: 45,70, H: 2,81, N:7,10%;
mért: C: 45,60, H:3,01, N: 7,03%.
’H-NMR-spektrum (CDCI,), δ, ppm: 1,10 (3H, t, J = 7
Hz), 1,2-1,55 (2H, mj, 2,88-3,16 (1H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,45 (1H, dm, J = 63 Hz), 8,29 (lH,d,J= 14 Hz).
IR-spektrum (KBr): vmax cm'1: 3454, 1734, 1626, 1521, 1482.
79. referencia példa (+)-Etil-2-/[(],2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil)-amino]-metilén)-3-oxo-3-(2,3,4,5-tetrafluor-6-nitro-fenil)-propionát (14b)
1,5 g etil-2,3.4,5-tetrafluor-6-nitro-benzoil-acetátot 6 ml etil-ortoformiátot és 10 ml ecetsavanhidridet elegyítünk, majd az elegyet keverés közben 1 órán át 110-120 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk.
ml trifluor-ecetsavat jeges fürdővel lehűtünk, majd 1.10 g (~)-cisz-l-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2fluor-ciklopropánt (4b) oldunk benne. Ezután az oldatot 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 20 ml diklór-metánt adagolunk. A nyert szuszpenzióhoz 1,8 g trietil-amint adagolunk jeges hűtés mellett, majd az elegyet 20 percen át keverjük. Az elegyhez ezt követően a fent előállított diklórmetános oldatot adagoljuk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot gyorskromatográfia segítségével benzol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A (14b) terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot n-hexánnal mossuk és így 1,50 g kristályos cím szerinti (14b) vegyületet nyerünk.
Op.: 98-100 ’C.
[a]D: -10,Γ (c = 2,09, kloroform).
Elemanalízis a CjjHjiFj^Oj képlet alapján: számított: C: 45,70, H’2,81, N:7,10%;
mért: C: 45,77, H: 3,38, N:7,18%.
’H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,10 (3H, t, J = 7
Hz), 1,2-1,5 (2H, m), 2,88-3,12 (1H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,45 (1H, dm, J = 63 Hz), 8,30 (1H, d, J= 14 Hz).
IR-spektrum (KBr): cm'1: 3454, 1695, 1638,
1554, 1515.
20. referencia példa (+)-Etil-6,7,8-trifluor-l-( l,2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil )-5-nitro-4-oxo- 1,4-dihidrokinolin-3-karboxi lát (15a) ml vízmentes dioxánban 580 mg 60%-os nátriumhidridet szuszpendálunk, amely hidridet előzetesen kétszer n-hexánnal mosunk. A szuszpenziót 1,90 g (14a) vegyület 20 ml vízmentes dioxánban készült oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 0,1 n sósavat adagolunk. Az így képződött kristályos anyagot leszűrjük, majd sorrendben vízzel és dietil-éterrel mossuk. Ezután a csapadékot vákuumban megszárítjuk és így 1,65 g színtelen, kristályos cím szerinti (15a) vegyületet nyerünk.
Op.: 172-176’C.
[a]D: +10,7° (c = 1,12, kloroform).
Elemanalízis a C]5H|oF4N205 képlet alapján: számított: C: 48,14, H: 2,69, N: 7,49%;
mért: C: 48,29, H: 2,78, N: 7,20%.
’H-NMR-spektrum (CDClj), δ, ppm: 1,36 (3H, t, J = 7
Hz), 1,4-1,92 (2H, mj, 3,80-4,08 (1H, m), 4,34 (2H, q, J = 7 Hz), 4,99 (1H, dm, J = 63 Hz), 8,55 (lH,s).
IR-spektrum (KBr): vmax cm'1: 3454, 1734, 1626, 1521, 1482.
21. referencia példa (-)-Etil-6,7,8-trifluor-l-(l,2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil)-5-nitor-4-oxo-l ,4-dihidrokinolin-3-karboxiIcít (15b) ml vízmentes dioxánban 440 mg 60%-os nátriumhidridet szuszpendálunk, amely hidridet előzetesen kétszer n-hexánnal mosunk. A szuszpenziót 1,45 g (14b) vegyület 20 ml vízmentes dioxánban készült oldatához adagoljuk, majd a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 0,1 n sósavat adagolunk. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, majd sorrendben vízzel és dietil-éterrel mossuk. Ezután a szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk és így 1,18 g színtelen, kristályos cím szerinti (15b) vegyületet nyerünk.
Op.: 171-175 ’C.
[a]D: -11,1° (c = 0,27, kloroform).
Elemanalízis a ClsH]jF4N2O5 képlet alapján: számított: C: 48,14, H: 2,69, N: 7,49%;
mért: C: 48,44, H: 3,17, N: 7,48%.
’H-NMR-spektrum (CDC13), Ő, ppm: 1,36 (3H, 1, J = 7
Hz), 1,4-1,92 (2H, m), 3,74^1,02 (1H, m), 4,36 (2H, q, J = 7 Hz), 4,94 (1H. dm, J = 62 Hz), 8,54 (1H, s).
IR-spektrum (KBr): cm'1: 1731, 1626, 1566,
1485, 1323, 1275.
HU 211 136 A9
22. referencia példa (+)-Etil-5-amino-6,7,8-trifluor-l-( 1,2-cisz-2-fluor1 -ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (16a)
1.60 g (15a) nitro-vegyületet 6 ml Raney nikkel katalizátort és 20 ml etanolt elegyítünk, majd az elegyet 2,5 órán át hidrogén atmoszférában rázatjuk. Ezt követően a katalizátort Celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A (16a) terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanol oldószerből átkristályosítjuk és így 770 mg halványsárga, kristályos, cím szerinti (16a) terméket nyerünk.
Op.: 190-191 ’C.
[a]D: +26,0° (c = 0,76, kloroform).
Elemanalízis a C|5H|2F4N2O3 képlet alapján: számított: C: 52,33, H: 3,51, N: 8,14%;
mért: C: 52,13, H: 3,95, N: 8,13%.
'H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,39 (3H, t, J = 7
Hz). 1.4-1.8 (2H,m), 3.60-3,88 (IH, m), 4,38 (2H, q. J = 7 Hz). 4,87 (IH, dm, J = 63 Hz), 6,81-7,1 (IH. m). 8,37 (IH, s).
IR-spektrum (KBr): vmax cm'1: 3436, 1683, 1653, 1557, 1461, 1284.
23. referencia példa (-)-Etil-5-amino-6,7,8-trifluor-l-(l,2-cisz-2-fluor1 -ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát (16b)
1.60 g (15b) nitro-vegyületet 3 mg Raney-nikkel katalizátort és 120 ml etanolt elegyítünk, majd az elegyet hidrogén-atmoszférában 4,5 órán át rázatjuk. Ezt követően a katalizátort Celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kloroform eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A (16b) terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanol oldószerből átkristályosítjuk és így 620 mg halványsárga, kristályos (16b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 191-193 ’C.
[a]D: -25,9° (c = 0,65, kloroform).
Elemanalízis a Ci5H12F4N2O3 képlet alapján: számított: C: 52,33, H: 3,51, N: 8,14%;
mért: C: 52,16, H: 3,54, N: 8,08%.
'H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,39 (3H, t, J = 7
Hz), 1,4-1,8 (2H, m), 3,60-3,68 (IH, m), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 4,87 (IH, dm, J = 63 Hz), 6,8-7,1 (2H, m), 8,38 (IH, s).
IR-spektrum (KBr): vmax cm1: 3436, 1683, 1653, 1464. 1284.
24. referencia példa
5-Amino-6,7,8-trifluor-1 -(1,2-cisz-2-fluor-1 -ciklopropil )-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (17a)
750 mg (16a) észtert és 10 ml tömény sósavat elegyítünk, majd az elegyet keverés közben 2 órán át 100 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez 20 ml vizet adagolunk, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük és így 610 mg színtelen, kristályos (17a) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 297-300 °C.
Elemanalízis a C]3H8F4N2O3 képlet alapján: számított: C: 49,38, H: 2,55, N: 8,86%;
mért: C: 49,43, H:2,91, N: 8,84%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,4-2,1 (2H, m),
3,9^4,2 (IH, m), 5,08 (IH, dm, J = 65 Hz), 7,72 (IH, s), 8,62 (IH, s).
IR-spektrum (KBr): cm'1: 3448, 334, 1725,
1656, 1596, 1566, 1518.
25. referencia példa
5-Amino-6,7,8-trifluor-I-(1,2-cisz-2-fluor-l -ciklopropil )-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (17b)
588 mg (16b) észtert és 10 ml koncentrált sósavat elegyítünk, majd az elegyet 2 órán át keverés közben 100-110 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez ezután 20 ml vizet adagolunk, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük. így 514 mg színtelen, kristályos (17b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 295-300 ’C.
Elemanalízis a CI3H8F4N2O3 képlet alapján: számított: C: 49,38, H: 2,55, N: 8,86%;
mért: C: 49,41, H:2,81, N: 8,88%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,4-2,1 (2H. m),
3,9-4,2 (IH, m), 5,08 (IH, dm, J = 65 Hz), 7,72 (IH, s), 8,62 (IH, s).
IR-spektrum (KBr): vmax cm'1: 3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1518.
7. példa (-)-5-Amino-7-[ 3-( S/-amino-1 -pirrolidinil ]-6,8-difluor-l-( 1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (18a) m trifluor-ecetsavat jeges fürdővel lehűtünk, majd az ecetsavban 230 mg 3-(S)-(l-terc-butoxi-karbonil)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidint oldunk. Ezután a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml acetonitrilben oldjuk, majd az oldathoz 160 mg (17a) karbonsavat és 400 mg trietilamint adagolunk. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 1 n sósavat adagolunk. Az elegyet kloroformmal mossuk, majd a vizes fázist pH értékét 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 12 értékre módosítjuk, és ezután az elegyet kloroformmal mossuk. Ezt követően a vizes fázis pHértékét sósavval 7,6 értékre állítjuk be, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapót maradékot vizes ammónia-etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 128 mg színtelen, kristályos (18a) cím szerinti vegyületet nyerünk.
HU 211 136 A9
Op.: 224-230 ’C.
[a]D: -4,72’ (c = 0,888, 0,1 n NaOH vizes oldat).
Elemanalízis a CpHpF^O;! képlet alapján: számított: C: 53,40, H: 4,48, N: 14,65%;
mért: C: 53,38, H: 4,08, N: 14,54%.
’H-NMR-spektrum (NaOD), δ, ppm: 1,47-1,58 (1H,
m), 1,67-1,78 (2H, m), 2,07-2,11 (1H, m), 3,283,44 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,60-3,66 (1H, m), 3,71-3,78 (2H, m), 4,92 (1H, dm, J = 72 Hz), 8,18 (1H, s).
IR-spektrum (KBr): vmax cm'1: 3400, 1728, 1635, 1605, 1518, 1433, 1350, 1308.
8. példa (+)-5-Amino-7-[3-(S)-amino-l-pirrolidinil]-6,8difluor-1-( J ,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-l ,4dihidrokinolin-3-karbonsav (18b) ml trifluor-ecetsavat jeges fürdővel lehűtünk, majd az ecetsavban 230 mg 3-(S)-(l-terc-butoxi-karbonil)-3(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidint oldunk. Az elegyet ezután 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml acetonitrilben oldjuk, majd az oldathoz 160 mg (17b) karbonsavat és 400 mg trietil-amint adagolunk. A kapott elegyet 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 1 n sósavat adagolunk, majd a kapott elegyet kloroformmal mossuk. Ezután a vizes fázis pH értékét 1 n nátrium-hidroxid vizes oldattal 12 értékre állítjuk be, és a kapott keveréket kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH értékét ezt követően sósav alkalmazásával 7,6 értékre állítjuk be, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vizes ammónia/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 68 mg színtelen, kristályos cím szerinti (18b) vegyületet nyerünk.
Op.: 214-217 ’C.
[a]D: +31,3° (c = 0,268, 0,1 n NaOH vizes oldat).
Elemanalízis a C,7H,7F3N4O3 · 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C: 52,18, H: 4,64, N: 14,32%;
mért: C: 52,22, H: 4,93, N: 14,23%.
’H-NMR-spektrum (NaOD), δ, ppm: 1,48-1,58 (1H,
m), 1,66-1,79 (2H, m), 2,06-2,12 (1H, m), 3,293,32 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,60-3,66-3,64 (1H, m), 3,70-3,78 (2H, m), 4,92 (1H, dm, J = 72
Hz), 8,19 (lH,s).
IR-spektrum (KBr): vmax cm'1: 3490, 1716, 1635, 1521, 1437, 1356, 1305.
26. referencia példa
Optikailag aktív 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán előállítása
1) 5-[(]R)-Fenil-etil]-4,7-dioxo-5-azaspiro[2,4]heptán (19)
10,4 g etil-aceto-acetáthoz 15 g 1,2-dibróm-etánt 23 g kálium-karbonátot és 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adagolunk. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adagolunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott halványsárga olajos vegyületet desztillációval tisztítjuk vákuumban, és így 7,5 g etil-1 -acetil-1-ciklopropánkarboxilátot nyerünk, amelynek forráspontja 70-71 C/2-3 Hgmm (400 Pa) nyomás mellett. ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,30 (3H, t, J = 7
Hz), 1,48 (4H, s), 2,49 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7
Hz).
200 ml etanolban 35,7 g fent nyert vegyületet oldjuk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 40 g brómot csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a felesleg brómot, illetve oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így etil-l-bróm-acetil-l-ciklopropán-karboxilátot nyerünk. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel, és 200 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz párhuzamosan 33 g R-(+)-l-fenil-etil-amint és 27 g trietil-amint csepegtetünk. A becsepegtetést jeges hűtés mellett 1 óra időtartamon át végezzük. A beadagolás után a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, majd az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd az etanolt a szűrletből vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot sorrendben 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal és telített nátriumklorid vizes oldattal mossuk. A szerves fázist ezt követően vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 g szilikagél oszlopon oszlopkromatográfia segítségével 0-2% metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. így színtelen, kristályos (19) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 98-103 ’C.
’H-NMR-spektrum (CDC13), Ö, ppm: 1,62 (3H, d, J =
2,7 Hz), 3,5 (1H, d, J = 18 Hz), 3,9 (1H, d, J = 18
Hz), 5,82 (1H, q, J = 2,7 Hz), 7,36 (5H, s).
2) 5-[(lR)-Fenil-etil]-7-(hidroxi-imino)-4-oxo-5azaspiro[2,4]heptán (20)
3,35 g (19) vegyülethez 1,6 g hidroxil-amin-hidrokloridot, 2,3 g trietil-amint és 80 ml etanolt adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz kloroformot adagolunk és az elegyet sorrendben 10%-os vizes citromsavval, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így 3,5 g színtelen, kristályos cím szerinti (20) vegyületet nyerünk.
Op.: 188-194 ’C.
’H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,2-1,4 (2H, m),
1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz és 2H, m), 3,8 (1H, d, J = 18
Hz), 4,16 (1H, d, J = 18 Hz), 5,63 (1H, q, J = 7,2
Hz), 7,32 (5H, s).
HU 211 136 A9
3) 7-Amino-4-oxo-5-[(]R)-fenil-etil]-5-azaspiro[2,4]heptán (21a, 21b)
3,5 g (20) vegyülethez 150 ml metanolt, majd
7,5 mg Raney-nikkel katalizátort adagolunk, majd katalitikus redukciót végzünk 12 órán át szobahőmérsékleten. Ezt követően a katalizátort leszűrjük, majd a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével 5% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,0 g (21b) cím szerinti vegyületet nyerünk a korai frakciókból és 0,8 g (21a) cím szerinti vegyületet nyerünk a későbbi frakciókból. A termékek mindegyike színtelen olajos anyag.
(21b) vegyület ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,8-1,4 (4H, m),
1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 10 és 3
Hz), 3,3-3,9 (1H, m), 4,27 (2H, széles, s), 5,42 (1H, q, J = 7 Hz), 7,29 (5H, s).
(21a) vegyület
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,6-1,3 (4H. m),
1,40 (1H, s). 1.53 (3H, d, J = 12,8 és 7,2 Hz),
3,15-3,45 (2H. m), 5.52 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H. s).
4) 7-Amino-5-[(lR)-fenil-etil]-5-azaspiro{2,4]heptán (22a, 22b) ml vízmentes tetrahidrofuránhoz 1,0 g (21b) vegyületet és 500 mg lítium-alumínium-hidridet adagolunk, majd az elegyet 17 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd a keverékhez 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 1,5 ml vizet adagolunk. Az adagolást sorrendben végezzük, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a csapadékot tetrahidrofuránnal alaposan átmossuk. A szűrletet, illetve a mosófolyadékot egyesítjük és megszárítjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 940 mg (22b) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely halványsárga olajos anyag. Ugyanilyen eljárással 755 mg cím szerinti (22a) vegyületet nyerhetünk 800 mg (21a) vegyületből kiindulva.
(21b) vegyület ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,2-0,8 (4H, m),
1.35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,6-2,0 (1H, széles m),
2,2-3,1 (4H, m), 3,24 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,5-3,9 (1H, m), 7,28 (5H, széles s).
(22a) vegyület ‘H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,3-0,9 (4H, m),
1.36 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,8-2,2 (2H, m), 2,2-3,2 (4H, m), 3,24 (1H, q, J = 6,7 Hz), 3,6-3,9 (1H, m),
7,28 (5H, széles s).
5) 7-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-[(lR)-feniletil]-5-azaspiro[2,4]heptán (23a, 23b) ml vízmentes tetrahidrofuránban 764 mg (22b) vegyületet és 1,3 g Boc-ON [Boc-On; 2-(terc-butoxikarboniloxi-imino]-2-fenil-acetonitrilt adagolunk, majd az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot adagolunk, majd a keveréket kétszer 1 n nátrium-hidroxid vizes oldattal és egyszer vízzel mossuk. Ezután az elegyet 10%-os vizes citromsav oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot egyszer etil-acetáttal mossuk, majd 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk a vizes fázishoz addig, amíg ennek pH értéke lúgossá nem válik. Az elegyet egy követően háromszor kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázist telített nátriumklorid vizes oldatai mossuk és megszárítjuk. Az oldatból az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével (20 g szilikagél. eluens: kloroform/metanol 20:1, 10:1) tisztítjuk. így 690 mg (23b) cím szerinti vegyületet nyerünk. A vegyületet állni hagyjuk, amely állás közben kristályosodik. Ezt követően a vegyületet n-hexánnal mossuk. A cím szerinti (23a) vegyületet hasonló eljárással állítjuk elő.
(23b) vegyület (színtelen kristályos anyag)
Op.: 103-105 ’C.
[tt]D: -15,2 (c = 1,475, kloroform). ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,4-0,9 (4H, m),
1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 2,42 (2H, AB q, J = 10,2 Hz), 2,79 (2H. d, J = 5,6 Hz), 3,24 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,6-4,0 (1H, m), 4,6-5,1 (1H, széles d), 7,28 (5H, s).
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C: 72.12, H: 8,92, N: 8,85%;
mért: C: 71,63, H: 9,07, N: 8,64%.
(23a) vegyület (színtelen kristályos anyag)
Op.: 94-97 ’C.
[oc]D: +47,6° (c = 1,475, kloroform). ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,4-0,9 (4H, m),
1,33 (3H. d, J = 6,6 Hz), 1,40 (9H, s), 2,29(1 H, d),
2,44 (1H, dd. J = 10,8 és 3,6 Hz), 2,77 (1H, d, J = 9
Hz). 2.88 (1H. dd, J = 10,8 és 5.3 Hz). 3,22 (1H, q,
J = 6,6 Hz). 3,6-3,9 (1H, m), 4,7-5,2 (1H, széles d),
7,27 (5H, s).
Elemanalízis a C^Hng^C^ képlet alapján: számított: C: 72,12, H: 8,92, N: 8,85%;
mért: C: 71,86, H: 9,36, N: 8,68%.
6) 7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-azaspim[2,4]heptán (24a, 24b)
650 mg (23b) vegyület és 500 mg 50%-os hidratált aktív szénre felvitt palládium katalizátor elegyéhez 30 ml etanolt adagolunk, majd 4,2 atm. nyomás mellett katalitikus redukciót hajtunk végre. 6 óra elteltével a katalizátort leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd kétszer 10%-os vizes citromsav oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 15%-os nátriumhidroxid vizes oldattal meglúgosítjuk, majd ezt követően háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és így 440 mg (24b) cím szerinti vegyületet kapunk, amely nyerstermék. A (24a) cím szerinti vegyületet azonos eljárással állítjuk elő. A (24b) vegyület és a (24a) vegyület NMR-spektruma a szerkezetet minden szempontból bizonyítja.
HU 211 136 A9 (24) vegyület:
'H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,4-1,0 (4H, m), 1,42 (9H, s), 2,71 (IH, d, J = 10,2 Hz), 2,92 (IH, dd, J = 10,8 és 3,6 Hz), 3,01 (IH, d, J = 10,2 Hz),
3,33 (IH, dd, K = 10,8 és 5,4 Hz), 3,5-3,9 (IH, m), 5,0-5,4 (IH, széles d).
9. példa
7-(7-terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1 -(1,2-cisz-2-fluor-1-ciklopropil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (25bb)
0,6 ml acetonitrilben 160 mg 8-klór-6,7-difluor-l(1,2-cisz-2-fluor-1 -ciklopropil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat (12b) 150 mg (24b) amin vegyületet, és 0,5 ml trietil-amint oldunk. Ezt követően az elegyet 5 órán át visszafolyatás mellett forráshőmérsékléten forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd a kivált színtelen, kristályos anyagot leszűrjük. Az anyalúgból az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg kromatográfia segítségével kloroform/metanol, 5:1 térf./térf. eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított terméket, valamint a fent nyert kristályos anyagot egyesítjük és így 255 mg. cím szerinti (25bb) vegyületet nyerünk.
Op.; 213-218 ’C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,6-1,0 (6H, m),
1,45 (9H, s), 7,99 (IH, d, J = 13 Hz), 8,74, 8,78 (mindegyik 0.5H, s).
10. példa (-)-7-(Amino-5-azaspiro-[2,4]heptán-5-il]-8-klór6-fluor-l-( 1,2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil)-! ,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (26bb)
255 mg (25bb) Boc-vegyületet, amelyet a 9. példában állítunk elő, hozzáadagolunk 0,5 anizol és 10 ml trifluor-ecetsav elegyéhez. Az adagolást jeges hűtés mellett végezzük. Ez követően az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 30 percen át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 1 n nátrium-hidroxid vizes oldatot adagolunk úgy, hogy a pH érték 11-12 közötti legyen. Az alkálikus vizes oldatot kétszer kloroformmal mossuk. Ezután a vizes réteg pH értékét tömény sósavval és 10%-os vizes citromsav oldattal körülbelül 7 értékre állítjuk be, majd ezt háromszor kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott szilárd anyag etanol/tömény vizes ammónia oldószerelegy bői átkristályosítjuk. 142 mg színtelen, kristályos (26bb) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 127-140’C (bomlik).
[a]D: -199,2° (c = 0,24, 1 n NaOH).
Elemanalízis a C]9H]8N3O3F2C1 · 1/4 H2O képlet alapján:
számított: C: 55,08, H: 4,50, N: 10,14%;
mért: C: 54,86, H: 4,80, N: 10,03%.
11. példa (26ab) vegyület előállítása (26ab) vegyületet nyerünk a (12a) és a (24b) vegyület alkalmazásával a 9. és 10. példában leírt eljárásnak megfelelően.
Op.: 123-128 ’C (bomlik).
[a]D: +21,5’ (c = 0,195, 1 n NaOH).
Elemanalízis a Cl9HlgN3O3F2Cl 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C: 54,49, H: 4,57, N: 10,03%;
mért: C: 54,33, H: 4,73, N:9,81%.
12. példa (26a) vegyület előállítása (26a) vegyületet nyerünk a (12b) vagy és a (24a) vegyület alkalmazásával a 9. és 10. példában leírt eljárásnak megfelelően.
Op.: 121-127 ’C (bomlik).
[a]D: -21,1° (c = 0,275, 1 n NaOH).
Elemanalízis a Ci9Hl8N3O3F2Cl · 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C: 54,49, H: 4,57, N: 10,3%;
mért: C: 54,77, H: 4,43, N: 9,86%.
13. példa (26aa) vegyület előállítása (26aa) vegyületet állítunk elő a (12a) vegyület és a (24a) vegyület alkalmazásával a 9. és 10. példában leírt eljárásnak megfelelően.
Op.: 126-145 ’C (bomlik).
[<X]D: +186,6’ (c = 0,228, 1 n NaOH).
Elemanalízis a Ci9H|8N3O3F2Cl · 3/4 H2O képlet alapján:
számított: C: 53,91, H: 4,64, N:9,93%;
mért: C: 53.80, H: 4,47, N: 9,82%.
27. referencia példa (-)-Etil-8-klór-7-fluor-l-(l,2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil)-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-naftiridin-3-karboxilát (29a) g (27) etil-2,6-diklór-6-fluor-nikotinoil-acetát 3 ml etil-ortoformiát és 6 ml ecetsav-anhidrid elegyét 1 órán át keverés közben 120 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk.
ml trifluor-ecetsavban jeges hűtés mellett 750 mg (4a) (+)-cisz-l-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-fluor-ciklopropánt oldunk. Az oldatot 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a szárazra párolt maradékot 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett 2,0 g trietil-amint adagolunk. Ezt követően a szuszpenzióhoz hozzáadagoljuk a fent előállított diklór-metános oldatot. Ezután a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot oszlopkromatográfia segítségével 50 g szilikagélen kloroform elu17
HU 211 136 A9 ens alkalmazásával tisztítjuk. 1,29 g (28a) etil-2-(2,6diklór-5-fluor-nikotinoil)-3-oxo-( 1,2-cisz-2-fluor- 1-ciklopropil)-akrilátot nyerünk. A termék színtelen olajos anyag.
’H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,06 (3H, t, J = 7
Hz), 1,1-1,6 (2H, m), 2,86-3,18 (IH, m), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,78 (IH, dm, J = 63 Hz), 7,36 (IH, d, J = 7 Hz), 8,31 (IH, J=14Hz).
ml vízmentes dioxánban 1,29 g (28a) vegyületet oldunk, majd az oldathoz 300 mg 60%-os nátrium-hidridet adagolunk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 0,1 n sósavat adagolunk. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, majd sorrendben vízzel és dietil-éterrel mossuk. Az eljárással 860 mg (29a) színtelen, kristályos cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 184-185 ’C.
[a]D: -1,26’ (c = 0,793, kloroform).
Elemanalízis a C]4H]iF2N2O3 képlet alapján: számított: C: 51,16, H:3,37, N: 8,52%;
mért: C: 51,12, H: 3,26, N: 8,52%.
’H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,41 (3H, t, J = 7
Hz). 1.4-1,84 (2H. m), 3,50 (IH. m), 4,40 (2H, q,
J = 7 Hz), 5.02 (IH, dm, J = 65 Hz). 8,43 (IH, d, J =
Hz), 8,66 (lH,s).
28. referencia példa (+)-Etil-8-klór-7-fluor-l-(l,2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil )-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-naftiridin-3-karboxilát (29b)
1.0 g etil-2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-acetát (27) 3 ml etil-ortoformiát és 6 ml ecetsav-anhidrid elegyét
1.5 órán át keverés közben 12 ’C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk.
ml trifluor-ecetsavban jeges hűtés mellett 750 mg (-)-cisz-l-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-fluor-ciklopropánt (4b) oldunk. Az oldatot 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml diklórmetánban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 2,0 g trietil-amint adagolunk. Ezt követően a szuszpenzióhoz hozzáadagoljuk a fent előállított diklór-metános oldatot és a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet ezt követően vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot oszlopkromatográfia segítségével 50 g szilikagélen, kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,29 g színtelen, olajos etil2-(2,6-di klór- 5-fi uor-nikotinoil )-3-( 1,2-cisz-2-fluor-1 ciklopropil)-akrilát (28b) terméket nyerünk.
A (28b) (1,29 g) vegyületet azonos módon reagáltatjuk. mint a (28a) vegyületet és így 936 mg (29b) cím szerinti vegyület színtelen, kristályos anyagot nyerünk.
Op.: 183-185 ’C.
[a]D: +1,12° (c = 0,07, kloroform).
Elemanalízis a C^Hj^NjO;! képlet alapján: számított: C: 51,16, H:3,37, N: 8,52%;
mért: C: 51,39, H: 3,24, N: 8,49%.
29. referencia példa (-)-8-Klór-7-fluor-l-(1,2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav (30a)
800 mg (29a) vegyület és 15 ml tömény sósav elegyét 1,5 órán át keverés közben 100 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adagolunk, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük és így 610 mg színtelen, kristályos cím szerinti (30a) vegyületet nyerünk.
Op.: 215-219’C.
[a]D: -20,65 (c = 0,910, kloroform).
30. r eferencia példa (+)-8-Klór-7-fluor-l-(l,2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav (30b)
870 mg (29b) vegyület és 20 ml tömény sósav elegyét 2 órán át keverés közben 100 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adagolunk, majd a kivált kristályokat leszűijük, és így 715 mg (30b) vegyületet nyerünk, amely színtelen kristályos anyag.
Op.: 218-220 ’C.
[a]D: +22,34° (c = 0,555, kloroform).
14. példa
7-[4-(S)-Annno-2-(S)-metil-l-pirrolidinil]-6-fluorl-(l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-l,4-dihidro1,8-naftiridin-3-karbonsav (31a) ml trifluor-ecetsavban oldunk 300 mg 4-(S)-amino-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(S)-metil-pirrolidint (32) (lásd Terry Ronson és munkatársai. J. Med. Chem., vol
31. 1988), majd az oldatot 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml acetonitrilben oldjuk, majd 150 mg (30a) vegyületet és 2 ml trietil-amint adagolunk hozzá. Az elegyet ezután 30 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékhoz sósavat adagolunk. Az elegyet kloroformmal mossuk. Ezután a vizes fázis pH értékét nátrium-hidroxid segítségével 13 értékre állítjuk be, majd a kapott oldatot kloroformmal mossuk. Ezt követően a vizes fázis pH értékét 7,5 értékre állítjuk be és ezután ezt kloroformmal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vizes ammónia/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 150 mg színtelen, kristályos cím szerinti (31a) vegyületet nyerünk.
Op.: 255-258 ’C.
[Ct]D: -14,52’ (c = 0,413, 0,1 n NaOH).
Elemanalízis a C17H18F2N4O3 képlet alapján: számított: C: 55,36, H: 5,06, N: 15,19%;
mért: C: 55,09, H: 5,40, N: 15,04%.
15. példa (-)-7-( 3-(R)-[ l-(S)-Amino-etil]-l-pirrolidinil}-8kIór-6-fluor-1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxol,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (34b)
159 mg (-)-8-klór-6,7-difluor-l-(l,2-cisz-2-fluor18
HU 211 136 A9
-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (12b) 160 mg 3-(R)-[l-(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-pirrolidin (lásd JP-A-61-311 992 számú szabadalmi bejelentés) 400 mg trietil-amin és 20 ml acetonitril elegyét 12 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kloroformban oldjuk. A szerves oldatot sorrendben 10%-os vizes citromsavoldattal, majd vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 220 mg (-)-7-{3-(R)-[l-(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-1 -pirrolidinil }-8-klór-6-fluor1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidro-kinoIin-3-karbonsavat (33b) terméket nyerünk.
Op.: 189-193 ’C.
[a]D: -205° (c = 0,985, kloroform).
Elemanalízis a C24H28C1F2N3O5 képlet alapján: számított: C: 56,31, H: 5,51, N: 8,21%;
mért: C: 56,16, H: 5,48, N:8,2l%.
ml trifluor-ecetsavban oldunk 200 mg (33b) vegyületet, majd az oldatot 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 1 n nátrium-hidroxid vizes oldatban oldjuk és az oldatot kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH értékét sósav segítségével 7,7 értékre állítjuk be. majd a keveréket kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vizes ammónia/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 140 mg színtelen, kristályos (34b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 204-207 ’C.
[a]D: -160,0° (c = 0.605, 0,1 n NaOH).
Elemanalízis a C|9H20ClF2N3O3 · H2O képlet alapján:
számított: C: 53,09, H: 5,38. N: 9,77%;
mért: C: 53,20, H: 5,17, N: 9,66%.
37. referencia példa
Etil-2-( 3-acetoxi-2,4,5-trifluor-benzoil )-3-( 1,2-cisz2-fluor-J-c iklopmpilj-akrilát (36b)
1,0 etil-3-acetoxi-2,4,5-trifluor-benzoil-acetát (35) (lásd JP-A-87-175 485 számú szabadalmi bejelentést) 6 ml etil-ortoformiát és 6 ml ecetsavanhidrid elegyét keverés közben 3 órán át 120 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk.
ml trifluor-ecetsavban 467 mg (-)-cisz-l-(tercbutoxi-karbonil-amino)-2-fluor-ciklopropánt (4b) oldunk, majd az oldatot 20 percen át keverjük és ezt követően vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 500 mg trietil-amin tartalmú 5 ml diklórmetános oldatot csepegtetünk. A csepegtetést jeges hűtés közben végezzük. Ezt követően az elegyet 10 percen át keverjük. Az oldathoz ezután a fent előállított diklór-metános oldatot hozzáadagoljuk, majd a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet sorrendben 10%-os vizes citromsav oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,25 g cím szerinti (36b) vegyületet nyerünk.
32. referencia példa (-)-Etil-6,7-difluor-]-( 1,2-cisz-2-fluor- 1-ciklopropil)-8-metoxi-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karboxilát (37b) ml dioxánban 1,25 g (36b) vegyületet és 440 mg kálium-karbonátot oldunk, majd az oldathoz 10 ml vizet adagolunk. Ezután az elegyet 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet sósavval semlegesítjük, majd vákuumban bepároljuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 ml vízmentes dioxánban oldjuk, majd az oldathoz 300 mg 60%-os nátrium-hidridet és 1 ml etil-jodidot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk és így 235 mg színtelen, kristályos (37b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 163-164 °C.
[a]D: -22,9° (c = 0,490, kloroform). Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,40 (3H, t, J = 7
Hz), 1,3-1,8 (2H, m), 3,7-4,0 (1H, m), 4,10 (3H, d,
J = 2 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 4,85 (1H, dm, J =
Hz), 8,02 (1H, dd, J = 9 Hz és 8,5 Hz), 8,55 (1H, s).
Elemanalízis a C)6H|4F3NO4 képlet alapján: számított: C: 56,31, H:4,13, N: 4,10%;
mért: C: 56,62, H:4,18, N:4,ll%.
33-1. referencia példa (±)-cisz-4-Amino-1 -benzil-3-metil-2-oxo-pirrolidin (45)
5,13 g etil-l-benzil-3-metil-2-oxo-3-pirrolidin-karboxilát (42) (lásd JP-A-62-4284 számú szabadalmi bejelentést) 40 ml 50%-os etanol és 2 g nátrium-hidroxid elegyét 42 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adagolunk, majd az elegyet kloroformmal mossuk. A vizes fázist sósav segítségével semlegesítjük, majd a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és így 3,40 g színtelen, kristályos (±)-1-benzil-2-oxo-3pirrolidin-karbonsavat (43) nyerünk.
3,40 g (43) vegyület 4,45 g difenil-foszforilazid, 1,9 g trietil-amin és 50 ml terc-butanol elegyét képezzük, majd az elegyet 12 órán át visszafolyatás mellett forráshőmérsékletén forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot sorrendben 10%-os vizes citromsav oldattal, 2%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal
HU 211 136 A9 és vízzel mossuk, majd ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével kloroform/metanol 97,5:2,5 térf./térf. eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,76 g (±)-cisz-l-(terc-butoxikarbonil-amino)-3-metil-4-oxo-pirrolidin (44) színtelen, olajos terméket kapunk.
ml trifluor-ecetsavban 1,76 g (44) vegyületet oldunk. 1 óra elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adagolunk, majd az elegyet benzollal mossuk. A vizes fázis pH értékét nátrium-hidroxid segítségével 12 értékre módosítjuk, majd ezután kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és így színtelen, olajos (45) cím szerinti vegyületei nyerünk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,25 (3H, d, J = 7
Hz), 1,44 (2H, s), 2,16 (1H, dt, J = 7 Hz), 2,83(1 H, dd, J = 6,7 Hz és 8 Hz), 3,14 (IH, m), 3,38 (IH, dd. J = 6,7 Hz és 8 Hz), 4,48 (2H, s). 7.28 (5H, s).
33-2. referencia példa cisz-4-Amino-1 -benzil-3-inetil-2-oxo-pirrolidin (45) optikai rezolválása ml diklór-metánban 4,17 g (45) vegyületet Is 3,3 ml piridint oldunk. Ezt követően az oldathoz 7,7 g (S)-N-p-toluol-szulfonil-propil-klorid 50 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 4 órán át keverjük.
A reakcióelegyet sorrendben 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal és vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél oszlopon oszlopkromatográfia segítségével etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így az izomereket izoláljuk. Az egyes izomereket etil-acetát oldószerből átkristályosítjuk és így 3,3 g, illetve 3,6 g cisz-l-benzil-3-metil-4[(S)-N-p-toluol-szulfonil-propil-amino]-2-oxo-pirroli dint (46a). illetve (46b) vegyületet nyerünk.
(46a) vegyület:
R, (szilikagél vékonyrétegkromatográfia; etil-acetát): 0,69.
Op.: 162 ’C.
[a]D: -87,3° (c = 0,735, kloroform).
(46b) vegyület:
R, (szilikagél vékonyrétegkromatográfia; etil-acetát): 0,61.
Op.: 175-177 ’C.
[a]D: -148,6° (c = 0,665, kloroform).
33-3. referencia példa (±)-cisz-J-Benzil-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4metil-pirrolidin (47a)
3.23 g (46a) vegyületet és 50 ml tömény sósavat elegyítünk, majd az elegyet 5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 1 n nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 1,48 g (45a) vegyületet nyerünk, amely színtelen olajos anyag.
A kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 2,0 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját csepegtetjük. Az elegyet 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 10 ml vizet adagolunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlethez 1,92 g BocON vegyületet adagolunk és az elegyet 24 óránt át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformmal extraháljuk.
Az extraktumot sorrendben 5%-os vizes nátriumhidroxid oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk.
A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével kloroform/metanol 1:0-9:1 arányú térfi/térf. eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,76 g kristályos terméket nyerünk. A termékhez n-hexánt adagolunk, majd elegyet keverjük és így a dl vegyületet csapadékként leválasztjuk. A kristályokat leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az eljárást kétszer megismételjük. 100 mg dl-vegyületet nyerünk a szűrőlepényből, és 1,61 g cím szerinti optikailag aktív vegyületet nyerünk (47a) az anyalúgból.
Op.: 48-52 ’C.
[oc]D: +27,2° (c = 2,33, kloroform) Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,07 (3H, d, J = 7
Hz), 1,43 (9H, s), 1,78-2,02 (2H, m), 2,62 (2H, d,
J = 5 Hz), 2,84-3,10 (IH, m), 3,55 (2H, s), 3,5-3,8 (IH, m), 4,8-5,2 (IH, széles), 7,23 (5H, s).
33—4. referencia példa (-)-cisz-1 -Benzil-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4metil-pirrolidin (47b)
A (47a) képletű vegyülettel azonos szintézisnek megfelelően, azonban 3,52 g (46b) anyagból kiindulva 1,72 g (47b) cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Op.: 57-61 ’C.
[a]D: -31,21°
33-5. referencia példa cisz-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidin (39a, 39b)
1,61 g (47a) vegyületet 1,5 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort és 80 ml etanolt elegyítünk. Ezután katalitikus reakciót hajtunk végre 5 órán át, miközben a reakcióelegyet infravörös lámpával besugázozzuk. A reakciót 4 atm. hidrogénnyomás mellett hajtjuk végre. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és 1,09 g színtelen, olajos nyersterméket nyerünk. A terméket karbonát-formában állás közben megszilárdítjuk. Ezt a terméket a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
Hasonló eljárással a (39a) általános képletű vegyülethez hasonlóan 1,1 g (39b) vegyületet nyerünk színtelen, olajos formában 1,70 g (47b) vegyületből kiindulva.
HU 211 136 A9
34. referencia példa
Etil-2-(2,4,5-trifluor-3-metil-benz0Íl)-3-(l,2-cisz-2fluor-1 -ciklopropil)-akrilát (50b)
710 mg etil-2,4,5-trifluor-3-metil-benzoil-acetát (2,4,5-trifluor-3-metil-benzoesavból (48) előállított, JP-A-62-215 572 számú szabadalmi bejelentés szerint) 6 ml etil-ortoformiát és 6 ml ecetsav-anhidrid elegyét 2 órán át keverés közben 120 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk.
ml trifluor-ecetsavban 580 mg (4b) (-)-cisz-l(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-fluor-ciklopropánt oldunk. Az oldatot 20 percen át keverjük, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, majd jeges hűtés közben 700 mg trietil-amint adagolunk hozzá. Ezután az elegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadagoljuk a fent előállított diklór-metános oldatot. A reakcióelegyet ezt követően éjszakán át állni hagyjuk, majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot n-hexánból kristályosítjuk és így 787 mg cím szerinti (50b) vegyületet nyerünk, amely halványsárga kristályos anyag.
35. referencia példa (-)-Etil-6,7-difluor- 1-(1,2-cisz-2-fluor- 7 -ciklopropil )-8-metil-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát (51b) ml vízmentes dioxánban 60 mg (50b) vegyületet oldunk, majd kétszer n-hexánnal mosott és kis mennyiségű vízmentes dioxánban készült 100 mg 60%-os nátrium-hidrid szuszpenziót adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml 10%-os vizes citromsav oldatot adagolunk hozzá. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk. A kivált kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, majd sorrendben vízzel és kis mennyiségű etanollal, valamint dietil-éterrel mossuk. így 480 mg (51b) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely színtelen kristályos anyag.
Op.: 230-230’C.
[a]D: -80,0° (c = 0,350, kloroform). 'H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,40 (3H, t, J = 7
Hz), 1,1-1,7 (2H, m), 2,71 (3H, d, J = 3,3 Hz),
3,77-3,98 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 4,85 (2H, dm, J = 64 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 10 Hz), 8,54 (1H, d, J = 3 Hz).
36. referencia példa (-)-6,7-Difluor-l -(1,2-cisz-2-fluor-l -ciklopropil)8-metil-4-oxo-l ,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (52b)
480 mg (51b) észter-vegyület és 10 ml sósav elegyét 75 percen át keverés közben 120 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük és vízzel, majd etanollal mossuk. 380 mg (52b) cím szerinti színtelen, kristályos anyagot nyerünk.
Op.: 204 ’C.
[a]D: -60,0° (c = 0,100, kloroform). Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,3-1,9 (2H, m),
2,80 (3H, d, J = 5,8 Hz), 4,1-4,4 (1H, m), 4,15 (1H, dm, J = 64 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 16 Hz), 8,82 (1H, d, J = 4Hz), 14,2(1H, s).
76. példa (-)-6-(3-(R)-[l-(S)-Amino-etil]-l-pirrolidinil}-6fluor-l-(l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-8-meíoxi-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-hidroklorid (54b)
198 mg (52b) vegyület 350 mg 3-(R)-[l-(S)-tercbutoxi-karbonil-amino)-etil]-pirrolidin 5 ml dimetilszulfoxid és 1,5 g trietil-amin elegyét 5 órán át keverés közben 110-120 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot 10%-os vizes citromsavval, majd vízzel mossuk és ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk.
A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével kloroform/metanol, 95:5 térf./térf. eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 110 mg halványsárga porszerű 7-{ 3-(R)-[l-(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-pirrolidinil}-6,7-difluor-8-metil-4-dihidro-ki nolin-3-karbonsavat (53b) nyerünk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 1,24 (3H, d, J = 7
Hz), 1,45 (9H, s), 1,2-1,9 (2H, m), 2,52 (3H, s),
3,2-4,2 (6H, m), 4,73 (1H, d, J = 8 Hz), 4,98 (1H, dm, J = 65 Hz), 7,77 (1H, d, J = 13 Hz), 8,70 (1H, d, J = 3,5 Hz).
110 mg (53b) vegyülethez 5 ml tömény sósavat adagolunk, majd az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot etil/dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk és így sárga, kristályos 62 mg (54b) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 149-153 °C.
[a]D: -34,4’ (c = 0,168, 1 n HC1).
17. példa
5-Amino-7-l7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il]6,8-difluor-1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxol,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (56b)
100 mg (-)-5-amino-6,7,8-trifluor-l-(l,2-cisz-2fluor-1 -ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (17b) 100 mg 7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5azaspiro[2,4]heptán (24b), 300 mg trietil-amin és 20 ml acetonitril elegyét 23 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk.
A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot ezután sorrendben 10%-os vizes citromsav oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd oldószert elpárologtatjuk. A mardékot acetonitril oldószerből átkristályosítjuk és így 120 mg 5-amino-7-[7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il]-6,8-difluor1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-di hidrokino21
HU 211 136 A9 lin-3-karbonsav (55bb) terméket nyerünk. A tennék sárga tűs kristályos anyag.
Op.: 250-253 ’C.
'H-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm: 0,6-0,8 (2H, m),
0,8-1,0 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,3-1,8 (2H, m),
3,2-3,4 (IH, m), 3,6-3,9 (3H, m), 3,9-4,3 (2H, m),
4,85 (IH, dm, J = 63 Hz), 4,7-5,0 (IH, széles) 8,51 (IH, s).
ml trifluor-ecetsavban 120 mg (55bb) vegyületet oldunk, majd az oldatot 30 percen át keverjük. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot sósavban oldjuk és az oldatot kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH értéké 7,4 értékre állítjuk be, majd ezt követően kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vizes ammónia/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 65 mg sárga, kristályos cím szerinti (56bb) vegyületet nyerünk.
Op.: 23-217 °C.
[a]D:-96,7° (c = 0,120, DMF).
18. példa
7-[4-(S)-Amino-2-(S)->netil-l-pirrolidinil]-6-fluorl-( 1,2-cisz-2-fluor-ciklopropi!)-4-oxo-1,4-dihidro1,8-naftiridin-3-karbonsav (31b) ml trifluor-ecetsavban 300 mg 4-(S)-amino-lterc-butoxi-karbonil-2-(S)-metil-pinolidint (32) oldunk, majd az oldatot 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 20 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk. Ezt követően az oldathoz 150 mg (30b) vegyületet és 2 ml trietil-amint adagolunk. A kapott reakcióelegyet 15 percen át visszafolyatás melletti hőmérsékleten forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékhoz 1 n sósavat adagolunk. Az elegyet kloroformmal mossuk. Ezután a vizes fázist 1 n nátrium-hidroxid vizes oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH értékét 7 értékre állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vizes ammónia/etnaol oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 130 mg cím szerinti (31b) vegyületet nyerünk.
Op.: 247-255 °C (bomlik).
[a]D: +120 ° (c = 0,950, 1 n NaOH).
Elemanalízis a Ci7H18F2N4O3 · 1/4 H2O képlet alapján:
számított: C: 55,36, H: 5,06, N: 15,19%;
mért: C: 55,50, H: 5,25, N: 14,97%.
19. példa
5-Amino-6,8-difluor-l-(l,2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil)-7-piperazinil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (57b) 75 mg (17b) vegyület 45 mg vízmentes piperazin 5 ml acetonitrilben készült oldatát 2 órán át visszafolyatás melletti fonáshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etanol oldószerből átkristályosítjuk és így 72 mg cím szerinti (57b) sárga, kristályos terméket nyerünk.
Op.: 230-239 °C.
[a]D: +8,00° (c = 0,225, 1 n NaOH).
37. referencia példa
8,7-Difluor-l-(],2-cisz-2-fluor-l-ciklopropil)-825 metoxi-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav BF2 kelőt (38b)
230 mg (37b) észter-vegyület és 5 ml 42%-os bórfluorsav elegyét 2 órán át keverés közben 110 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd a kivált kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. 210 mg színtelen, kristályos cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 281-271 ’C.
A (38a) cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil35 pirrolidin és a (38b) kelát vegyület reakciójával a 7-(cisz3-amino-4-metil-pinolidin)-8-íluor-8-metoxi-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karbonsav (40ba) terméket nyerjük. Ezt követően a (24b) amin vegyület és a (38b) kelát vegyület reakciójával a 7-[7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il]-640 f!uor-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (41 bb) vegyületet nyerjük.
/. TÁBLÁZAT
Mikrobaellenes aktivitás (MIC pg/ni!)
baktérium/vegyület | 9a | 9b | 13a | 13b | 18a | 18b | 26bb | 26aa | 26ba | 26ab | 31a | 31b | 34b | 54b | 56b |
E. coli., NIHJ | 0,10 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0.1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Pr. vulgáris, 8 601 | <0,1 | <0,1 | <0.1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0.1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Ser. marcescens, 10 100 | 0,20 | 0,10 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,10 | <0,1 | <0,1 | 0,20 | 0,10 | <0,1 | 0,10 | <0,1 |
Ps. aeruginosa, 32 104 | 0,39 | 0,10 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,39 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,10 | 0,20 | <0,1 |
Ps. aeruginosa, 32 121 | 0,10 | <0,1 | <0,1 | <0.1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,10 | 0,10 | <0,1 | 0,20 | 0,10 | <0,1 | 0,10 | <0,1 |
S. aureus, 209 P | 0,10 | <0,1 | .<0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,10 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
S. epidermidis, 56 500 | 0,39 | 0,39 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,20 | 0,20 | 0,10 | 0,20 | 0,20 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Str. faecalis. ATCC 19 433 | 1,57 | 0,79 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,10 | 0,39 | 0,39 | 0,20 | 0,78 | 0,39 | <0,1 | 0,10 | 0,10 |
HU 211 136 A9
A találmány szerinti eljárást és vegyületeket a fenti példákon részletesen ismertettük, azonban a szakember előtt ismeretes, hogy a találmány tárgykörébe beleértünk minden lehetséges változtatást és a találmány tárgykörét ezekkel a példákkal nem korlátoztuk.
Claims (25)
1. (I) általános képletű Nr(l,2-cisz-2-halo-ciklopropil)-szubsztituált-oxo-kinolin vagy oxo-naftiridinsav származékok vagy sóik, ahol az általános képletben RJ jelentése aminocsoport, metil-amino-csoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport vagy hidrogénatom,
R2 jelentése 4-7 tagú, ciklusos aminocsoport, amely továbbá egy vagy több oxigénatomot, egy vagy több kénatomot és/vagy egy vagy több nitrogénatomot tartalmazhat, és amely ciklusos aminocsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek aminocsoport, alkil-amino-csoport, dialkil-aminocsoport, aminometilcsoport, 1-amino-etil-csoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egy egyenes láncú vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, amely maximálisan 6 szénatomot tartalmazhat, és amennyiben az alkilcsoportok geminális alkil csoportok, ezek ciklopropán-gyűrűt, ciklobután-gyűrűt képezhetnek abból a célból, hogy egy spiro-ciklusos gyűrűrendszert hozzanak létre;
A jelentése C-X3 általános képletű csoport vagy nitrogénatom;
X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő lehet és mindegyikjelentése lehet halogénatom; és
X3 jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, cianocsoport, trifluor-metilcsoport vagy hidrogénatom;
azzal a feltétellel, hogy az az eset nem lehetséges, hogy R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése piperazincsoport vagy 4-alkilszubsztituált-piperazin-csoport egy időben.
2. (1) általános képletű N1-(l,2-cisz-2-halogén-ciklopropil)-szubsztituált-oxokinolin- vagy oxonaftiridinsav származékok vagy sóik, ahol az általános képletben R1 jelentése aminocsoport, metil-amino-csoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport vagy hidrogénatom,
R2 jelentése ciklusos aminocsoport, amely lehet az alábbi képlettel rendelkező ciklusos aminocsoport (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) általános képletű csoportok, ahol az általános képletekben R3, R4, R5, R6, R10 és R11 jelentése azonos vagy eltérő és mindegyik jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R7, R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő és mindegyik jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R7, R8 és R9 mindegyikének jelentése hidrogénatom, illetve amennyiben R7 és R9 mindegyikének jelentése hidrogénatom és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ezek a vegyületek a találmány tárgyköréből kizártak;
R12 és R13 jelentése azonos vagy eltérő és mindegyik jelentése lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egymáshoz kapcsolódva 3-6-tagszámú gyűrű, amely metiléncsoportokból áll, továbbá a csillag jelentése aszimmetrikus atomot jelöl;
A jelentése C-X3 általános képletű csoport vagy nitrogénatom;
X* és X2 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom,
X3 jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy hidrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R2 jelentése ciklusos aminocsoport, amely lehet 3amino-pirrolidinil, 3-metil-amino-pirrolidinil, 3-dimetil-amino-pirrolidinil, 3-etil-amino-pirrolidinil,
3-propil-amino-pirrolidinil, 3-izopropil-amino-pirrolidinil, 3-amino-4-metil-pirrolidinil, 3-amino-5metil-pirrolidinil, 3-amino-4,5-dimetil-pirrolidinil,
3-metil-amino-4-metil-pirrolidinil, 3-metil-amino5- metil-pirrolidinil, 3-metil-amino-4,5-dimetil-pirrolidinil, 3-dimetil-amino-5-metil-pirrolidinil, 3-dimetil-amino-4,5-dimetil-pirrolidinil, 3-metil-piperazinil, 4-metil-piperazinil, 3,4-dimetil-piperazinil, 3,4,5-trimetil-piperazinil, 4-etil-3,5-dimetil-piperazinil, 4-izopropil-3,5-dimetil-piperazinil, 3-aminometil-pirrolidinil, 3-(metil-amino)-metil-pirrolidinil, 3-(l-amino)-etil-pirrolidinil, 3-(l-metil-amino)-etil-pirrolidinil-, 3-(3-etil-amino)-etil-pirrolidinil, 3-(l-amino)-propil-pirrolidinil, 3-(l-metil-amino)-propil-pirrolidinil, 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il, 8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán6- íl, l,4-diazabiciklo[3.2]oktán-4-il, 3,8-diazabiciklo[ 3.2.1 ] oktán-3-il, 8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2]oktán-3-il, 8-etil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktán-3-il, 3-hidroxi-pirrolidinil, 3-merkapto-pirrolidinil, 3-hidroxi-4-metil-pirrolidinil, 3-merkapto-4metil-pirrolidinil, morfolino, tiomorfolino, 2-metilmorfolino, 2-metil-tiomorfolino, 2,6-dimetil-morfolino, 2,6-dimetil-tiomorfolino, 2,2-dimetil-morfolino és 2,2-dimetil-tiomorfolino.
4. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R2 jelentése ciklusos aminocsoport, amely lehet 3amino-pirrolidinil-csoport, 3-metil-amino-pimolidinil-csoport, 3-(dimetil-amino)-pirrolidinil-csoport,
3-(etil-amino)-pirrolidinil-csoport, 3-(propil-amino)-pirrolidinil-csoport, 3-(izopropil-amino)-pirrolidinil-csoport, 3-amino-4-metil-pirrolidinil-csoport, 3-amino-5-metil-pirrolidinil-csoport, 3-amino-4,5-dimetil-pirrolidinil-csoport, 3-(metil-amino)-4-metil-pirrolidinil-csoport, 3-(metil-amino)-5metil-pirrolidinil-csoport, 3-(metil-amino)-4,5-dimetil-pirrolidinil-csoport, 3-(dimetil-amino)-4-metil-pirrolidinil-csoport, 3-(dimetiI-amino)-5-metilpirrolidinil-csoport, 3-(dimetil-amino)-4,5-dimetilpirrolidinil-csoport, 3-metil-piperazinil-csoport, 4metil-piperazinil-csoport, 3,4-dimetil-piperazinil23
HU 211 136 A9 csoport, 3,5-dimetil-piperazinil-csoport, 3,4,5-trimetil-piperazinil-csoport, 4-etil-3,5-dimetil-piperazinil-csoport, 4-izopropil-3,5-dimetil-piperazinilcsoport, 3-(amino-metil)-pirrolidinil-csoport, 3(metil-amino-metil)-pirrolidinil-csoport, 3-(l-amino-etil)-pirrolidinil-csoport, 3-(l-metil-amino)-etilpirrolidinil-csoport, 3-(l-etil-amino)-etil-pirrolidinilcsoport, 3-( 1 -amino-propil)-pirrolidinil-csoport, 3-(lmetil-amino)-propil-csoport, 3-amino-piirolidinil-csoport, 3-amino-4,4-dimetil-pirrohdin-csoport, 7-amino5-azaspiro[2,4]heptán-5-il-csoport, 8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il-csoport, l,4-diazabiciklo[3.2.1]oktán4-il-csoport, 3,8-diazabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il-csoport, 8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktán-3-il-csoport és 8etil-3,8-diazabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il-csoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben R2 jelentése ciklusos aminocsoport, amely egyetlen sztereoizomer vagy ennek sója.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R2 jelentése 3-amino-pirrolidinil-csoport vagy ennek sója.
7. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R2 jelentése 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-il-csoport vagy ennek sója.
8. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol X2 jelentése fluoratom.
9. Az alábbi vegyületek
7-[3-(S)-amino-l-pirrolidinil]-6-fluor-l-(],2-cisz-2-fluorciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav, 7-[3-(S)-amino-1 -pirrolidinil]-8-klór-6-fluor-1-(1,2cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav,
7-[7-amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor1 -(1,2-cisz-2-fIuor-ciklopropil )-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav,
5-amino-7-[3-(S)-amino-l-pirrolidinil]-6,8-difluor-l(l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav,
7-[4-(S)-amino-2-(S)-metil-l-pirrolidinil]-6-fluor-l(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridin-3-karbonsav,
7-{ 3-(R)-[ 1 -(S)-amino-etil]-1 -pirrolidiní 1} - 8-klór-6fluor-1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil )-4-oxo-1,4-dihid rokinolin-3-karbonsav,
7-[3-amino-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluor-l -(] ,2-cisz2-fluor-ciklopropil)-8-metoxi-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav,
7-[4-(S)-amino-2-(S)-metil-1 -pírról idinil]-6- fluor-1 (l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-8-metil-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav,
5-amino-7-[7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il]-6,8difluor-1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav vagy ezek sói.
10. A 7-[7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il]-8klór-6-fluor-1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karbonsav vagy sója.
11. Baktériumellenes hatású hatóanyag, illetve készítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű N1-(l,2-cisz-2-halogén-ciklopropil)-szubsztituált-oxo-kinolin- vagy -oxonaftiridin-savszármazékot vagy sóját tartalmazza, amely vegyületek az 1-10 igénypontokban leírt aktív hatóanyagok lehetnek, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozó, kiegészítő, kiszerelő és/vagy hígítóanyagot tartalmaz.
12. Eljárás az (I) általános képletű Nr(l,2-cisz2-halogén-ciklopropil)-szubsztituált-oxokinolinvagy -oxonaftiridin-savszármazék előállítására, ahol az általános képletben
R1 jelentése aminocsoport, metil-amino-csoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport vagy hidrogénatom,
R2 jelentése 4-7-tagú ciklusos aminocsoport, mely továbbá egy vagy több oxigénatomot, egy vagy több kénatomot és/vagy egy vagy több nitrogénatomot tartalmazhat és, amely ciklusos aminocsoport egy vagy több további szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek aminocsoport, alkilamino-csoport, dialkil-amino-csoport amino-metilcsoport, 1-amino-etil-csoport, hidroxilcsoport, merkapto-csoport és egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos, maximálisan 6 szénatomos alkilcsoport, és amennyiben az alkilcsoportok geminális alkilcsoportok, ezek képezhetnek ciklopropán-gyűrűt vagy ciklobután-gyűrűt és így spirociklusos gyűrűrendszeri alkothatnak;
A jelentése C-X3 általános képletű csoport vagy nitrogénatom;
X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő és lehet halogénalom; és
X3 jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy hidrogénatom;
azzal a feltétellel, hogy azok a vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénalom és R2 jelentése piperazin-csoport vagy
4-alkil-szubsztituált-piperazin-csoport, kizártak, azzal jellemezve, hogy a (XVI) általános képletű
7-halogén-l-(l,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-szubsztituált-oxokinolin vagy -oxonaftiridin-vegyületeket, ahol az általános képletben R1, X1, X2 és Ajelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom, valamely R2-H ciklusos aminnal reagáltatjuk, amely kívánt esetben szokásos védőcsoportokkal ellátott lehet és amelyben R2 jelentése a fent megadott.
13. Eljárás az (I) általános képletű Nr(l,2-cisz-2halogén-ciklopropil)-szubsztituált-oxokinolin- vagy oxonaftiridin-savszármazékok előállítására, ahol az általános képletben
R1 jelentése aminocsoport, metil-amino-csoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport vagy hidrogénatom;
R2 jelentése ciklusos aminocsoport, mely lehet a (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (ΧΠΙ) általános képletű csoport, ahol az általános képletekben
R3, R4, R5, R6, R10 és R jelentése azonos vagy eltérő és mindegyik eltérő lehet és lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R7, R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő lehet és lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy azok a vegyületek, amelyekben R7, R8 és R9 mindegyikének jelentése hid24
HU 211 136 A9 rogénatom, és R7 és R9 mindegyikének jelentése hidrogénatom, valamint R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a tárgykörből kizártak;
r12 és R13 jelentése azonos vagy eltérő lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egymáshoz kapcsolódva 3-6-tagszámú gyűrű, amely metiléncsoportokból áll, továbbá a csillag jelentése aszimmetrikus atomot jelöl;
A jelentése C-X3 általános képletű csoport vagy nitrogénatom;
X1 és X2 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom, és
X3 jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy hidrogénatom.
azzal jellemezve, hogy a (XVI) általános képletű 7-halogén-1 -(1,2-cisz-2-fluor-ciklopropil)-szubsztituált -oxokinolin- vagy -oxonaftiridin-vegyületek, ahol az általános képletben RR1, X1, X2 és A jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom, egy R2-H általános képletű ciklusos aminnal reagáltatjuk, amely kívánt esetben védőcsoportokat tartalmazhat és ahol R2 jelentése a fent megadott.
14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a vegyületekben az általános képletben
R2 jelentése ciklusos aminocsoport, amely lehet 3amino-pirrolidinil, 3-metil-amino-pirrolidinil, 3-dimetil-amino-pirrolidinil, 3-etil-amino-pirrolidinil,
3-propil-amino-pirrolidinil, 3-izopropil-amino-pirrolidinil, 3-amino-4-metil-pirrolidinil, 3-amino-5metil-pirrolidinil, 3-amino-4,5-dimetil-pirrolidinil,
3- metil-amino-4-metil-pirrolidinil, 3-metil-amino5-metil-pirrolidinil, 3-metil-amino-4,5-dimetil-pirrolidinil, 3-dimetil-amino-5-metil-pirrolidinil, 3-dimetil-amino-4,5-dimetil-pirrolidinil, 3-metil-piperazinil,
4- metil-piperazinil, 3,4-dimetil-piperazinil, 3,4,5-trimetil-piperazinil, 4-etil-3,5-dimetil-piperazinil, 4-izopropil-3,5-dimetil-piperazinil, 3-amino-metil-pirrolidinil, 3-(metil-amino)-metil-pirrolidinil, 3-(l-amino)etil-pirrolidinil, 3-(l-metil-amino)-etil-pirolidinil, 3(l-etil-amino)-eúl-pirrolidinil, 3-(l-amino)-propilpirrolidinil, 3-(l-metil-amino)-propil-pirrolidinil, 7amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il, 8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il, l,4-diazabiciklo[3.2]oktán-4-il, 3,8diazabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il, 8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2]oktán-3-il, 8-etil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktán3-il, 3-hidroxi-pirrolidinil, 3-merkapto-pirrolidinil, 3hidroxi-4-metil-pirrolidinil, 3-merkapto-4-metil-pirrolidinil, morfolino, tiomorfolino, 2-metil-morfolino,
2- metil-tiomorfolino, 2,6-dimetil-morfolino, 2,6-dimetil-tiomorfolino, 2,2-dimetil-morfolino és 2,2-dimetil-tiomorfolino.
15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletben
R2 jelentése ciklusos aminocsoport, amely lehet 3amino-pirrolidinil-csoport, 3-metil-amino-pirrolidinil-csoport, 3-(dimetil-amino)-pirrolidinil-csoport,
3- (etil-amino)-pirrolidinil-csoport, 3-(propil-amino)-pirrolidinil-csoport, 3-(izopropil-amino)-pirrolidinil-csoport, 3-amino-4-metil-pirrolidinil-csoport, 3-amino-5-metil-pirrolidinil-csoport, 3-amino-4,5-dimetil-pirrolidinil-csoport, 3-(metil-amino)4- metil-pirrolidinil-csoport, 3-(metil-amino)-5-metilpirrolidinil-csoport, 3-(metil-amino)-4,5-dimetil-pirrolidinil-csoport, 3-(dimetil-amino)-4-metil-pinrolidinilcsoport, 3-(dimetil-amino)-5-metil-pirrolidinil-csoport, 3-(dimetil-amino)-4,5-dimetil-pirrolidinil-csoport, 3metil-piperazinil-csoport, 4-metil-piperazinil-csoport,
3,4-dimetil-piperazinil-csoport, 3,5-dimetil-piperazinilcsoport, 3,4,5-trimetil-piperazinil-csoport, 4-etil-3,5-dimetil-piperazinil-csoport, 4-izopropil-3,5-dimetil-piperazinil-csoport, 3-(amino-metil)-pirrolidinil-csoport, 3(metil-amino-metil)-piirolidinil-csoport, 3-( 1 -aminoetil)-pirrolidinil-csoport, 3-(l-metil-amino)-etil-pirrolidinil-csoport, 3-( l-etil-amino)-etil-pirrolidinil-csoport,
3- ( 1 -amino-propilj-pirrolidinil-csoport, 3-( 1 -metil-amino)-propil-piperazinil-csoport, 3-amino-pirrolidinil-csoport, 3-amino-4,4-dimetil-pirrolidinil-csoport, 7-amino5- azaspiro[2,4]heptán-5-il-csoport, 8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il-csoport, 1,4-diazabiciklo[3.2.1 Joktán4- il-csoport, 3,8-diazabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il-csoport,
8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktán-3-il-csoport és 8etil-3,8-diazabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il-csoport.
16. A 12-15. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletekben R2 olyan ciklusos aminocsoport, amely egyetlen sztereoizomert képvisel.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletben R2 jelentése 3-aminopirrolidinil-csoport.
18. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletben R2 jelentése 7-amino5-azaspiro[2.4]heptán-5-il-csoport.
19. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletekben X2 jelentése fluoratom.
20. A 9. vagy 10. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület egyetlen sztereoizomer vagy ennek sója.
21. N|-(l,2-cisz-2-halogén-ciklopropil)-szubsztituált-oxo-kinolin- vagy -oxonaftiridin-sav-származék, amely bármely 1-19. példákban leírt anyag.
22. Eljárás az N1-(l,2-cisz-2-halogén-ciklopropil)szubsztituált-oxokinolin vagy -oxonaftiridin-sav-származékok előállítására, lényegében a referenicaként leírt 1-19. vegyületek esetében.
23. N1-(l,2-cisz-2-halogén-ciklopropil)-szubsztituált-oxokinolin vagy -oxonaftiridin-sav-származék, amelyet a 12-19. vagy a 22. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítunk elő.
24. Készítmény, amely alkalmas bakteriális fertőzések megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy a 20., 21. vagy 23. vegyületek bármelyikét tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, kiszerelő- vagy segédanyaggal és/vagy hígítóanyaggal együttesen.
25. Eljárás bakteriális fertőzések kezelésére, ilyen kezelést igénylő betegben megelőző kezelésre, azzal jellemezve, hogy a kezelés során a kívánt betegnek az 1-10., 20., 21. vagy 23. igénypontokban leírt vegyületek hatásos mennyiségét vagy all. vagy 24. igénypont szerinti készítmények hatásos mennyiségét adagoljuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10462588 | 1988-04-27 | ||
JP29698488 | 1988-11-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211136A9 true HU211136A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=26445063
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00371P HU211136A9 (en) | 1988-04-27 | 1995-06-22 | N-(1,2-cis-2-halogenocyclopropyl)-4-one-2 quinoline carboxylic acid compounds |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5587386A (hu) |
EP (1) | EP0341493B1 (hu) |
JP (5) | JP2714597B2 (hu) |
KR (1) | KR0184614B1 (hu) |
CN (1) | CN1033751C (hu) |
AT (1) | ATE182145T1 (hu) |
AU (1) | AU625414B2 (hu) |
BG (1) | BG61122B2 (hu) |
CA (1) | CA1340801C (hu) |
DE (1) | DE68929030T2 (hu) |
DK (1) | DK175467B1 (hu) |
ES (1) | ES2135372T3 (hu) |
FI (1) | FI96947C (hu) |
GR (1) | GR3031365T3 (hu) |
HK (1) | HK1002108A1 (hu) |
HU (1) | HU211136A9 (hu) |
IL (1) | IL90062A (hu) |
LV (1) | LV10092B (hu) |
MY (1) | MY105136A (hu) |
NO (1) | NO175939C (hu) |
NZ (1) | NZ228893A (hu) |
PT (1) | PT90377B (hu) |
RU (1) | RU2075475C1 (hu) |
SG (1) | SG48036A1 (hu) |
UA (1) | UA29378C2 (hu) |
YU (1) | YU48432B (hu) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
EP0443498A1 (en) * | 1990-02-19 | 1991-08-28 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoindoline derivatives |
MY109714A (en) * | 1990-10-18 | 1997-04-30 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives |
CA2110260C (en) * | 1991-05-28 | 2001-12-04 | Isao Hayakawa | Pyridonecarboxylic acid derivatives |
ATE184603T1 (de) * | 1991-06-19 | 1999-10-15 | Pfizer | Azaspirochinolone als antibakterielle wirkstoffe |
KR960011370B1 (ko) * | 1991-12-31 | 1996-08-22 | 재단법인 한국화학연구소 | 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법 |
JP3268098B2 (ja) * | 1992-12-25 | 2002-03-25 | 第一製薬株式会社 | 二環性環状アミン誘導体 |
ZA946853B (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-24 | Daiichi Seiyaku Co | Crystals of antimicrobial compound. |
NZ287550A (en) * | 1994-07-18 | 1998-01-26 | Ube Industries | 8-trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives; medicaments |
WO1996023782A1 (fr) * | 1995-02-02 | 1996-08-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes heterocycliques |
CA2212163A1 (en) * | 1995-02-07 | 1996-08-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic spiro-derivative |
JPH09124556A (ja) | 1995-08-30 | 1997-05-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ハロゲン化シクロプロパン誘導体の製造方法 |
NZ322202A (en) * | 1995-11-22 | 2000-05-26 | Daiichi Pharmaceutical Company | Aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and salts thereof with antibacterial activity |
US6121285A (en) | 1995-11-22 | 2000-09-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives |
CA2242242C (en) * | 1996-02-09 | 2001-08-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
ID16655A (id) * | 1996-04-24 | 1997-10-30 | Daiichi Seiyaku Co | Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina |
AU1040597A (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives |
DE69925859T2 (de) | 1998-11-24 | 2006-05-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cycloalkylsubstituierte aminomethylpyrrolidin-derivate |
CN1258531C (zh) | 1999-03-10 | 2006-06-07 | 第一制药株式会社 | 芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物 |
EP2275141A1 (en) | 1999-03-17 | 2011-01-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tastemasked pharmaceutical compositions |
EP1262477B1 (en) * | 2000-02-09 | 2008-09-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient |
AR027761A1 (es) | 2000-03-31 | 2003-04-09 | Daiichi Seiyaku Co | Un derivado del acido quinolonacarboxilico, las composiciones antibacterianas que lo contienen y el uso de dicho derivado para la elaboracion de drogaspara el tratamiento de enfermedades infecciosas |
DK1277471T3 (da) | 2000-04-24 | 2008-08-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Stabilt væskepræparat omfattende sitafloxacin |
US6861071B2 (en) * | 2000-08-08 | 2005-03-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Highly absorptive solid preparation |
WO2003097634A1 (fr) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinoloneprocede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinolone |
ATE488489T1 (de) * | 2003-01-07 | 2010-12-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Verfahren zur reduktiven deshalogenierung |
US7085154B2 (en) * | 2003-06-03 | 2006-08-01 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Device and method for pulse width control in a phase change memory device |
JP4820290B2 (ja) | 2004-05-13 | 2011-11-24 | 第一三共株式会社 | 置換ピロリジン誘導体 |
JP5063032B2 (ja) * | 2005-05-19 | 2012-10-31 | 第一三共株式会社 | トリ−、テトラ−置換−3−アミノピロリジン誘導体 |
US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
US7928232B2 (en) * | 2005-05-20 | 2011-04-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound |
US7977346B2 (en) | 2006-01-17 | 2011-07-12 | Guoqing Paul Chen | Spiro compounds and methods of use |
TWI386401B (zh) * | 2006-03-27 | 2013-02-21 | Daiichi Seiyaku Co | 醫藥用水合物 |
MY162052A (en) | 2007-01-05 | 2017-05-31 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Fused substitute aminopyrrolidine derivative |
CN102089439B (zh) | 2008-07-11 | 2013-11-13 | 住友化学株式会社 | (1s,2r)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法 |
FR2961207B1 (fr) * | 2010-06-09 | 2013-01-18 | Oreal | Utilisation d'un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant ; nouveaux composes |
CN103467448B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-04-15 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法 |
EP2957561A1 (en) * | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
CN105330590B (zh) * | 2015-10-15 | 2018-09-25 | 广州市朗启医药科技有限责任公司 | 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法 |
CN109912504B (zh) * | 2019-04-04 | 2020-11-10 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种喹啉羧酸类化合物及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3576335D1 (de) * | 1984-12-14 | 1990-04-12 | Daiichi Seiyaku Co | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
HUT40639A (en) * | 1985-03-08 | 1987-01-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Process for producing quinolon-carboxylic acid derivative and pharmaceutical composition containing them |
DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4657913A (en) | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
US4668680A (en) * | 1985-12-12 | 1987-05-26 | Warner-Lambert Company | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
US4735949A (en) | 1986-02-18 | 1988-04-05 | Warner-Lambert Company | Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents |
DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
US5290934A (en) * | 1987-04-16 | 1994-03-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
FI95130C (fi) * | 1988-07-20 | 1995-12-27 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi |
US5286723A (en) | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
FI901201A0 (fi) * | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Bristol Myers Squibb Co | Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning. |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
AR027761A1 (es) * | 2000-03-31 | 2003-04-09 | Daiichi Seiyaku Co | Un derivado del acido quinolonacarboxilico, las composiciones antibacterianas que lo contienen y el uso de dicho derivado para la elaboracion de drogaspara el tratamiento de enfermedades infecciosas |
JP4820290B2 (ja) * | 2004-05-13 | 2011-11-24 | 第一三共株式会社 | 置換ピロリジン誘導体 |
-
1989
- 1989-04-24 MY MYPI89000521A patent/MY105136A/en unknown
- 1989-04-24 IL IL9006289A patent/IL90062A/en unknown
- 1989-04-25 NO NO891698A patent/NO175939C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 AT AT89107550T patent/ATE182145T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 DE DE68929030T patent/DE68929030T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 PT PT90377A patent/PT90377B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 UA UA5001894A patent/UA29378C2/uk unknown
- 1989-04-26 FI FI891980A patent/FI96947C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 CA CA000597865A patent/CA1340801C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-26 SG SG1996006401A patent/SG48036A1/en unknown
- 1989-04-26 ES ES89107550T patent/ES2135372T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 YU YU87589A patent/YU48432B/sh unknown
- 1989-04-26 JP JP1106762A patent/JP2714597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 AU AU33702/89A patent/AU625414B2/en not_active Ceased
- 1989-04-26 EP EP89107550A patent/EP0341493B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 NZ NZ228893A patent/NZ228893A/xx unknown
- 1989-04-27 KR KR1019890005539A patent/KR0184614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 DK DK205789A patent/DK175467B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 CN CN89103911A patent/CN1033751C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-29 RU SU915001894A patent/RU2075475C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-30 LV LVP-92-696A patent/LV10092B/en unknown
-
1993
- 1993-10-28 US US08/142,105 patent/US5587386A/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-02-28 BG BG98620A patent/BG61122B2/bg unknown
-
1995
- 1995-04-13 JP JP7088282A patent/JP2903292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/477,886 patent/US5767127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-22 HU HU95P/P00371P patent/HU211136A9/hu unknown
-
1997
- 1997-07-31 JP JP9205599A patent/JP2917010B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-21 HK HK98100553A patent/HK1002108A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-06 US US09/055,127 patent/US6031102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-20 JP JP10233763A patent/JPH11124367A/ja active Pending
- 1998-08-20 JP JP10233764A patent/JPH11124380A/ja active Pending
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402459T patent/GR3031365T3/el unknown
-
2004
- 2004-06-03 US US10/859,587 patent/USRE41149E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211136A9 (en) | N-(1,2-cis-2-halogenocyclopropyl)-4-one-2 quinoline carboxylic acid compounds | |
KR950010325B1 (ko) | 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체, 그의 제조방법 | |
JP3268098B2 (ja) | 二環性環状アミン誘導体 | |
KR100232937B1 (ko) | 피리돈카복실산 유도체 및 이를 함유하는 항균제 | |
US20010037030A1 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
JP2788043B2 (ja) | キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類 | |
JPH02290870A (ja) | 対掌体的に純粋な7‐(3‐アミノ‐1‐ピロリジニル)‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸 | |
AU726378B2 (en) | Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives | |
JPH0372476A (ja) | 光学活性キノロンカルボン酸誘導体 | |
JP4223557B2 (ja) | 二環性アミン誘導体 | |
EP0488227B1 (en) | Optically active pyridobenzoxazine derivatives | |
KR890005200B1 (ko) | 7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체 | |
SI8910875A (sl) | Optično aktivni derivati piridon karboksilne kisline |