NO175939B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form Download PDFInfo
- Publication number
- NO175939B NO175939B NO891698A NO891698A NO175939B NO 175939 B NO175939 B NO 175939B NO 891698 A NO891698 A NO 891698A NO 891698 A NO891698 A NO 891698A NO 175939 B NO175939 B NO 175939B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cis
- amino
- carboxylic acid
- oxo
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 160
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- -1 polymethylene chain Polymers 0.000 claims description 73
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical group F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- CDGYPATWKVOBIY-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 CDGYPATWKVOBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 abstract description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 114
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 66
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 61
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 57
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 37
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VWSDKMQGCVVQBV-NTSWFWBYSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1C[C@@H]1F VWSDKMQGCVVQBV-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 20
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- QRMKWVNXYORDRU-DZGCQCFKSA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-1-benzyl-4-methylpyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 QRMKWVNXYORDRU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- HZQKMZGKYVDMCT-GBXIJSLDSA-N (1s,2s)-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H]1F HZQKMZGKYVDMCT-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XGTAZORWPDEZKF-ONGXEEELSA-N (3s,4r)-4-amino-1-benzyl-3-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1[C@@H](C)[C@@H](N)CN1CC1=CC=CC=C1 XGTAZORWPDEZKF-ONGXEEELSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 4
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- RDMVVTNPIKHJHP-YUMQZZPRSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-amino-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1C[C@H](N)CN1C(=O)OC(C)(C)C RDMVVTNPIKHJHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- TUKJTSUSKQOYCD-STHAYSLISA-N (1r,2s)-2-fluorocyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@@H]1F TUKJTSUSKQOYCD-STHAYSLISA-N 0.000 description 3
- XRKSEEMBEXHDLZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 XRKSEEMBEXHDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 3
- CGEBPOMWRHSMLI-QMMMGPOBSA-N tert-butyl n-[(7r)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CNCC11CC1 CGEBPOMWRHSMLI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJLSNCHRAYIKZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylquinolin-2-one Chemical class O=C1C=CC2=CC=CC=C2N1C1CC1 QGJLSNCHRAYIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CISXRFRLKWCFJS-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C(F)=CC(C(O)=O)=C1F CISXRFRLKWCFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZQKMZGKYVDMCT-UHFFFAOYSA-N 2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1F HZQKMZGKYVDMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001147693 Staphylococcus sp. Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- IEUHWNLWVMLHHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)N=C1Cl IEUHWNLWVMLHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSVNICIOQSJQHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-acetyloxy-2,4,5-trifluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(OC(C)=O)=C1F GSVNICIOQSJQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZMXLCPYJNRWNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-chloro-2,4,5-trifluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1F LZMXLCPYJNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTCJYVJORKMTHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,4,5-trifluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F OTCJYVJORKMTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BJOTWJARHRCRIO-ZETCQYMHSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxy-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound C(C)(C)(C)ON([C@@H]1CNCC1)C(=O)O BJOTWJARHRCRIO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LXXUQMYYLZNIFI-NSHDSACASA-N (2s)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](C(Cl)=O)CCC1 LXXUQMYYLZNIFI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CNC2=C1 DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWSVXHWEWBVSJ-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphorylpyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1N=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 DNWSVXHWEWBVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-butanol Chemical compound COC(C)CCO JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTBUCYRQSUCCE-UHFFFAOYSA-N 5-azaspiro[2.4]heptan-7-amine Chemical compound NC1CNCC11CC1 VBTBUCYRQSUCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDNAJXICQKXBI-CMPLNLGQSA-N 6,8-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F BIDNAJXICQKXBI-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- CRRCJBNQFFUWNT-WCQYABFASA-N 6,8-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN([C@H]3[C@H](C3)F)C2=C1F CRRCJBNQFFUWNT-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- SOIYLVIADLPREH-SWLSCSKDSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F SOIYLVIADLPREH-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- KQQSYUAUSFOKKV-XJKSGUPXSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2[C@H]1[C@@H](F)C1 KQQSYUAUSFOKKV-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- 241000588625 Acinetobacter sp. Species 0.000 description 1
- 206010000501 Acne conglobata Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048946 Anal abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 206010004142 Bartholinitis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001135529 Bordetella sp. Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000589994 Campylobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241001185363 Chlamydiae Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000873310 Citrobacter sp. Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011844 Dacryocystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000488157 Escherichia sp. Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010017915 Gastroenteritis shigella Diseases 0.000 description 1
- 206010061190 Haemophilus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000606841 Haemophilus sp. Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056254 Intrauterine infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000202944 Mycoplasma sp. Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical group O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606580 Pasteurella sp. Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000192033 Peptostreptococcus sp. Species 0.000 description 1
- 208000009019 Pericoronitis Diseases 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037651 Pyometra Diseases 0.000 description 1
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 241000607714 Serratia sp. Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 206010042343 Subcutaneous abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISZFIFAESWGBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-acetylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(C)=O)CC1 DISZFIFAESWGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUCLZCFOQDEDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-3-methyl-2-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 NMUCLZCFOQDEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTINRPRTRKCTHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,4,5-trifluoro-3-methylphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C)=C1F FTINRPRTRKCTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- IZZJFOLOOYFYFG-VKHMYHEASA-N fluorocyclopropane Chemical group F[C@H]1[CH]C1 IZZJFOLOOYFYFG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000020426 gonococcal urethritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000008025 hordeolum Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 201000002765 pyometritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- PRJKGYPRCXZNFO-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@]1(C(=O)OC(C)(C)C)CCNC1 PRJKGYPRCXZNFO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CGEBPOMWRHSMLI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-azaspiro[2.4]heptan-7-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNCC11CC1 CGEBPOMWRHSMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJUZGKGDCUOVML-DTWKUNHWSA-N tert-butyl n-[(1s)-1-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)[C@@H]1CCNC1 HJUZGKGDCUOVML-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BKITXDSDJGOXPN-JGVFFNPUSA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-4-methylpyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H]1CNC[C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C BKITXDSDJGOXPN-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- CGEBPOMWRHSMLI-MRVPVSSYSA-N tert-butyl n-[(7s)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CNCC11CC1 CGEBPOMWRHSMLI-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive Nx-(1,2-cis-2-halogen-cyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk ren form.
Disse og andre trekk fremgår av de etterfølgende patentkrav.
Kinolonderivater med et kondensert pyridonkarboksylsyreskje-lett er kjent som syntetiske antimikrobielle midler og gir kraftige antimikrobielle forbindelser ved substitusjon av deres l-stiIling med en cyklopropylgruppe.
Det er videre kjent at 1-cyklopropylkinolonderivatene med innført fluoratom i 2-stillingen av cyklopropylgruppen i en cis-konfigurasjon med pyridonkarboksylsyredelen også fremviser kraftig antimikrobiell aktivitet som omhandlet i JP-A-87-12760
(betegnelsen "JP-A" som anvendt heri betyr en "ikke-gransket publisert japansk patentsøknad"). Disse forbindelser menes å ha ikke bare kraftig antimikrobiell aktivitet, men også forbedret sikkerhet. Et eksempel på kinolonderivater med en cis-fluorcyklopropylgruppe i l-sti11ingen er vist i det følgende.
Kinolonderivater med en cis-halogencyklopropylgruppe, in-klusive en cis-fluorcyklopropylgruppe, ved 1-stillingen som angitt i det foregående har utmerkede egenskaper med hensyn til antimikrobiell aktivitet og sikkerhet. I disse forbindelser, selv når de har en substituent uten stereoisomeri ved 7-stillingen av pyridonkarboksylsyredelen, tilveiebringer halogencyklopropanringen i seg selv to enantiomerer som tilskrives det steriske forhold mellom pyridonkarboksylsyredelen og halogenatomet med hensyn til cyklopropanringen som illustrert i det følgende.
hvori R<1>, R2, A, X1 og X<2> er som angitt i det følgende. Disse kinolonderivater er anvendbare som medisiner så lenge som de er racemater. På den annen side, når der er stereoisomeri ved substituenten i 7-stillingen av pyridonkarboksylsyredelen, inneholder disse kinolonderivater fire typer diastereomerer. Med blandinger av diastereomerer er det vanskelig å spesi-fisere den eller de beste forbindelser og tilveiebringe dem som medisiner.
I lys av den ovennevnte situasjon er det i oppfinnelsens sammenheng gjort store anstrengelser for å oppnå de enkle isomerer av 1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-substituerte kinolonderivater med hensyn til deres diastereomerer. Man klarte å oppnå hver av enantiomerene av et cis-2-fluorcyklo-propylamin som en ren isomer. Som et resultat av ytterligere undersøkelser har de også klart å syntetisere hver av enantiomerene av et kinolonderivat som skyldes utelukkende den steriske konfigurasjon av fluorcyklopropanringen ved å gå ut fra det ovennevnte amin.
At man har klart å oppnå de enantiomere kinolonderivater nyttige som et mellomprodukt har gjort det mulig å syntetisere et optisk aktivt kinolonderivat omfattende en type av dia-stereomer ved omsetning med en enkel isomer av aminet ved innføring av en cyklisk aminogruppe i 7-stillingen. Hver av disse stereomerer ble påvist å være sterkere i antimikrobiell aktivitet i sammenligning med de tilsvarende kinolonderivater substituert med bare en enkel cyklopropylgruppe og i tillegg var disse meget sikre med markert forbedret selektiv giftighet. Den foreliggende oppfinnelse er basert på disse erkjennelser.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive Nx-(1,2-cis-2-halogen-cyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater med formel (I):
hvori R<1> står for en aminogruppe eller et hydrogenatom; A står for C-X<3> eller et nitrogena tom; X<1> og X2, som er like eller forskjellige, står hver for et halogenatom; og X<3> står for et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller et hydrogenatom; R<2> står for en cyklisk aminogruppe angitt med formelen: hvori R<3>, R<4,> R5 og R<10> står for hydrogenatomer; R6 og R<11>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom; R<12> og R<13>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom, eller de kan være bundet til hverandre for å danne en polymetylen-kjede på fra 2 til 5 karbonatomer; R<14> står for en aminogruppe eller en hydroksygruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk ren form, som er kjennetegnet ved at man reagerer 7-halogen-l-(1,2-cis-2-halogencyklo-propyl)-pyridonkarboksylsyre med formelen:
hvori R<1>, X<1>, X<2> og A er som definert overfor, og X står for et halogenatom, eller en ester eller et difluorbor-derivat derav, med en cyklisk aminforbindelse av R<2->H som eventuelt kan være beskyttet av en vanlig beskyttelsesgruppe, hvori R<2> er som definert ovenfor, og deretter fjernes beskyttelsesgruppen på vanlig måte, hvis ønsket, og ester-resten eller en difluorbor-rest fjernes ved sure eller basiske forhold, hvis ønsket.
Spesifikt implisitt i forbindelsene representert ved formel (I) og saltene derav er forbindelsene hvori R<2> er en 5-leddet cyklisk aminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller en aminogruppe, forbindelse hvori R<2> er en pyrrolidinrest, forbindelser hvori R2 er en cyklisk aminogruppe omfattende en enkel stereoisomer, forbindelser hvori R<2> er en 3-aminopyrrol-idiny1gruppe, forbindelser hvori R<2> er en 7-amino-5-azaspiro-
[2.4]-heptan-5-yl-gruppe, og forbindelser hvori X<2> er et fluoratom.
Mer spesifikt inkluderer de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, (I) 7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-8-klor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-klor-6- fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl] -6,8-difluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[4-(S)-amino-2-(S)-metyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l, 4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 7-[3-(R)-[1-(S)-aminoetyl]-1-pyrrolidinyl]-8-klor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7- [3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[4-(S)-amino-2-(S)-metyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-8-metyl-4-okso-l,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[7-amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-6,8-difluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, og salter derav.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I formel (I) , når X<3> står for et halogenatom, står hver X<1> og X<3> foretrukket for et fluor- eller kloratom, og X<2> står foretrukket for et fluoratom. R<1> står for en aminogruppe eller et hydrogenatom.
R2 står for en 5-leddet cyklisk aminogruppe. Denne cykliske aminogruppe kan ha substituenter, som for eksempel en polar gruppe (f.eks. en usubstituert aminogruppe, en substituert eller usubstituert aminometylgruppe, en hydroksylgruppe) og en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer. Foretrukket av de polare grupper er en usubstituert aminogruppe, en aminometylgruppe, en 1-aminoetylgruppe og en hydroksylgruppe. Foretrukket av alkylgruppene er metyl, etyl, propyl, gem-dimetyl og gem-dietyl og videre kan disse gem-alkylgrupper foretrukket danne en cyklopropan- eller cyklobutan-ring som er bundet gjennom en spirounion til det cykliske aminskjelett.
R2 står for en cyklisk aminogruppe angitt med formelen:
hvori R<3>, R<4>, R<5> og R<10> står for hydrogenatomer; R<6> og R<11>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom; R<12> og R<13>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom, eller de kan være bundet til hverandre for å danne en polymetylen-kjede på fra 2 til 5 karbonatomer; R<14> står for en aminogruppe eller en hydroksygruppe, og stjernen indikerer et assymetrisk sentrum.
Eksempler på disse cykliske aminogrupper er 3-aminopyrrolidinyl, 3-amino-4-metylpyrrolidinyl, 3-amino-5-metylpyrroli-dinyl, 3-aminometylpyrrolidinyl, 3-(1-amino)etylpyrrolidinyl, 3-(1-amino)propylpyrroiidinyl, 3-amino-4,4-diemtyl-pyrrolidinyl, 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl.
Strukturen av den cykliske aminogruppe ved 7-stillingen har stor innvirkning på antimikrobiell aktivitet, giftighet, oral absorpsjon, og fysikalske egenskaper som for eksempel vannopp-løselighet. Det er for eksempel kjent at kinoloner som er substituert med 3-aminopyrrolidinyl-grupper har sterke anti-mikrobielle spektra mot et bredt område av mikro-organismer dekkende Gram-positive til Gram-negative bakterier. Noen kinolonderivater av denne type er imidlertid utsatt for metabolisme eller viser bare lav vannoppløselighet.
3-aminopyrrolidinylgrupper med en spiroring ved karbonatomet inntil amingruppen derav tilveiebringer kinolonderivater som fremviser forbedret oral absorpsjonstakt og forbedret in vivo stabilitet mot metabolisme mens de bibeholder sterk anti-mikrobiell aktivitet. Forbindelser av denne type er også blitt påvist å gi mindre anledning til krampe som er kjent som en bivirkning av syntetiske antimikrobielle midler av kino-lontype.
Videre, 3-aminometylpyrrolidinyl-grupper hvori en aminogruppe er bundet til en pyrrolidinylgrupe via et karbonatom tilveiebringer kinolonderivater som fremviser forbedret antimikrobiell aktivitet mot Gram-positive bakterier. Spesielt ble kinolonene av denne type hvori karbonatomet som sammenknytter amino- og pyrrolidinyl-gruppene er substituert med en alkylgruppe funnet å fremvise forbedret oral absorpsjonstakt, sikkerhet og vannoppløselighet fremfor forbindelsene uten disse substituenter.
Eksempler på cykliske aminogrupper med andre substituenter enn, en aminogruppe er 3-hydroksypyrrolidinyl, 3-hydroksy-4-metyl-pyrrolidinyl.
Den cykliske aminogruppen er bundet til 7-stillingen av pyridonkarboksylsyre-skjelettet ved nitrogenatornet av den cykliske aminogruppe.
Stereoisometrien av den cykliske amindel ved 7-stillingen er forklart i det følgende. I tilfeller hvor et cyklisk amino 'har isomerer, hvis det omsettes i form av en isomer blanding med et 1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)kinolonderivat, bør det resulterende kinolonderivat være en blanding av diastereomerer basert på det steriske forhold med 1,2-cis-2-halogencyklo-propylgruppen ved 1-stillingen. I disse tilfeller er det derfor nødvendig at bare en av isomerene av utgangsaminet bør omsettes.
Den funksjonelle gruppen av den cykliske aminogruppe ved 7-stillingen som for eksempel amino og hydroksy kan være beskyttet ved hjelp av en konvensjonell beskyttende gruppe før substitusjonen med kinolonskjelettet. Eksempler på slike beskyttende grupper inkluderer alkoksykarbonyl-grupper som t-butoksykarbonylgruppen, 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppen og lignende, aralkyloksykarbonyl-grupper som benzyloksykarbonyl-gruppe, p-metoksybenzyloksykarbonyl-gruppen, p-nitrobenzyl-oksykarbonyl-gruppen og lignende, acyl-grupper som acetyl-gruppen, metoksyacetyl-gruppen, trifluoracetylgruppen, klor-acetyl-gruppen, pivaloyl-gruppen, formyl-gruppen, benzoyl-gruppen og lignende, alkyl- eller aralkyl-grupper som t-butyl-gruppen, benzyl-gruppen, p-nitrobenzyl-gruppen, p-metoksy-benzyl-gruppen, trifenyImetyl-gruppen og lignende, etere som metoksymetyl-gruppen, t-butoksymetyl-gruppen, 2,2,2-triklor-etoksymetyl-gruppen, tetrahydrofuran-2-yl-gruppen og lignende, silyl-grupper som trimetylsilyl-gruppen, isopropyldimetyl-sily1-gruppen, t-butyldimetylsilyl-gruppen, t-butyldifenyl-silyl-gruppen, tribenzylsilyl-gruppen og lignende.
1,2-cis-2-halogencyklopropyl-gruppen ved ^-stillingen er beskrevet i det følgende. Innføring av et halogenatom til cyklopropylgruppen, særlig et fluoratom, medfører en virkning til å redusere lipofilisiteten av hele molekylet. Det er kjent at medikamenter vil ha bedre tendens til å bli fordelt til sentralnervesystemet ettersom deres lipofilisitet øker. I denne forbindelse gir innføring av 1,2-cis-2-halogencyklo-propyl-gruppen kinoloner med redusert giftighet mens de bibeholder utmerket antimikrobiell aktivitet i sammenligning med de tilsvarende 1-cyklopropylkinoloner. Halogenatomet som
innføres inkluderer fluor- og kloratomer, idet et fluoratom foretrekkes.
Halogenatomet og pyridonkarboksylsyredelen er cis i forhold til cyklopropanringen, hvilket også er særlig foretrukket. Uansett om den 7-cykliske aminogruppe har stereoisomerer eller ikke, har kinolonderivatene med formel (I) enantiomere par tilskrevet cis-2-halogencyklopropyl-delen ved 1-stillingen som illustrert i det følgende.
Kraftig aktivitet og høy sikkerhet ble iakttatt i hver av disse enantiomerer.
Pyridonkarboksylsyre-derivatene som fremstilles i samsvar med oppfinnelsen inkluderer de respektive fri syrer, syreaddi-sjonsalter derav, og saltene av karboksylgruppen derav. Syreaddisjonsaltene inkluderer uorganiske syresalter som hydroklorider, sulfater, nitrater, hydrobromider, hydrojodider og fosfater, og organiske syresalter, f.eks. acetater, metan-sulfonater, benzensulfonater, toluensulfonater, citrater, maleinater, fumarater og laktater.
Saltene av karboksylgruppen kan være organiske eller uorganiske og inkluderer alkalimetallsalter som f.eks. litium-salter, natriumsalter og kaliumsalter, jordalkaliemetallsalter som f.eks. magnesiumsalter og kalsiumsalter, ammoniumsalter, trietylaminsalter, N-metylglukamater og tris(hydroksymetyl)-aminometansalter.
Noen av disse fri syrer og salter kan eksistere som et hydrat.
Forestring av karboksylsyredelen av pyridonkarboksylsyre-derivatene med formel (I) gir forbindelser nyttige som syn-tesemellomprodukter eller pro-aktive midler. For eksempel alkylestere, benzylestere, alkoksyalkylestere, fenylalkyl-estere og fenylestere er nyttige som syntese-mellomprodukter. Estere som lett spaltes i kroppen til å danne fri karboksyl-syrer er nyttige som pro-medikamenter. Eksempler på slike estere er acetoksymetylestere, pivaloylmetylestere, etoksy-karbonyloksyestere, klorestere, dimetylaminoetylestere, 5-indanylestere, ptalidinylestere og oksoalkylestere (f.eks. 5-substituerte-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metylestere og 3-acetoksy-2-oksobutylestere).
En fremgangsmåte for syntese av pyridonkarboksylsyrederivatene med formel (I) er illustrert i det følgende, på basis av at forbindelsen hvori A=C-H, R^H, X<1>=X<2>=F, og R=Et (etylgruppen, i det følgende den samme) er tatt som eksempel.
hvori R' har samme betydning som R<2> eller en cyklisk aminogruppe med den samme struktur som R<2>, men i beskyttet form.
En optisk aktiv 1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-etylester (6a) eller (6b) hydrolyseres under sure eller alkaliske betingelser til å gi et fritt karboksylsyrederivat (7a) eller (7b). Den fri syre (7a) eller (7b) omsettes med et cyklisk amin R'-H til å gi en ønsket forbindelse (Illa) eller (Illb). Om nødvendig fjernes en beskyttende gruppe fra den resulterende forbindelse under passende betingelser valgt i henhold til den beskyttende gruppe for å oppnå en ønsket forbindelse (IVa) eller (IVb).
Substitusjonsreaksjonen med det cykliske amin kan gjennomføres i et løsningsmiddel som for eksempel dimetylsulfoksyd, pyridin, acetonitril og 3-metoksybutanol, ved en temperatur på romtemperatur til 150°C, foretrukket fra 40 til 120°C, i 0,5 til 5 timer, vanligvis i 0,5 til 2 timer.
Alternativt omsettes forbindelsen (6a) eller (6b) med et cyklisk amin under de samme betingelser som angitt i det foregående, og den resulterende forbindelse (Ila) eller (Ilb) som fremstilles blir så hydrolysert under sure eller alkaliske betingelser og om nødvendig fjernes en beskyttende gruppe, og dette gir en ønsket forbindelse (Illa) eller (Illb) eller (IVa) eller (IVb).
Det optiske aktive cis-2-fluorcyklopropylamin kan syntetiseres som følger. 2-fluorcyklopropan-karboksylsyre omsettes med (R)-(+)-a-metylbenzylamin og gir N-[1-(R)-fenyletyl]-1,2-cis-fluorcyklopropancarboksamid. Reaksjonen kan gjennomføres i tetrahydrofuran i nærvær av N,N-karbonyldiimidazol. Reaksjonen kan også gjennomføres i samsvar med en blandet anhydridprosedyre hvori karboksylsyren oppløses i et aprotisk løs-ningsmiddel og omsettes med en halogenmaursyreester i nærvær av en base ved lave temperaturer og deretter omsettes med benzylaminet til å gi karboksamidet. Det resulterende karboksamid kan separeres i hver isomer ved hjelp av kromato-grafiske metoder.
Det aprotiske løsningsmiddel som anvendes i den blandede anhydridprosedyre er ikke spesielt begrenset og inkluderer etere, f.eks. dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan, halogenerte hydrokarboner som f.eks. diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan og 1,1,2,2-tetrakloretan, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen og xylen, og alifatiske hydrokarboner som f.eks. pentan, heksan, heptan og cykloheksan. Vanligvis anvendes tetrahydrofuran eller kloroform. Vannet inneholdt i det løsningsmiddel som anvendes fjernes vanligvis på forhånd.
Halogenatomet i halogenmaursyreesteren er vanligvis et kloratom. Halogenmaursyreesteren inkluderer metyl-, etyl-, 2,2,2-trikloretyl-, fenyl-, p-nitrofenyl- og benzylestere.
Den base som anvendes kan være enten organisk eller uorganisk base. Den uorganiske base inkluderer alkalimetallhydroksyder, -karbonater og -hydrogenkarbonater, f.eks. litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumkarbonat, natrium-karbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kalium-hydrogenkarbonat. Den organiske base inkluderer trialkyl-aminer, f.eks. trietylamin, tripropylamin, tributylamin, N,N-diisopropyletylamin, dialkylaniliner, f.eks. dietylanilin og dimetylanilin, og heterocykliske forbindelser, f.eks. N-metylmorfolin, pyridin og N,N-dimetylaminopyridin.
Separering av karboksamidet i optiske isomerer kan gjennom-føres ved hjelp av kjente metoder, som f.eks. silikagelkolonnekromatografi under vanlig trykk eller under trykk, preparativ tynnsjikt-kromatografering, og høyytelsesvæske-kromatografering (HPLC). Separering i optiske isomerer kan også gjennomføres ved andre separeringsmetoder generelt anvendt, som for eksempel omkrystallisasjon og gjentatt utfelling.
Det således separerte eventuelt aktive karboksamid kan føres til en optisk aktiv cis-2-fluorcyklopropancarboksylsyre ved hydrolyse. Reaksjonen kan gjennomføres ved å oppløse karboksamidet i for eksempel konsentrert saltsyre, etterfulgt av oppvarming. Saltsyren kan erstattes med svovelsyre eller salpetersyre. Et løsningsmiddel som for eksempel eddiksyre og en lavere alkohol kan anvendes.
Den resulterende karboksylsyre kan omdannes med en gang ved hjelp av Curtius-reaksjon i nærvær av en t-butanol. til et beskyttet cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan. Reaksjonen kan gjennomføres passende ved bruk av difenylfosforylazid, mens syntese av mellomprodukt-azidforbindelsen ikke er begrenset dertil, og generelle syntesemetoder kan anvendes.
Det resulterende optisk aktive cis-2-fluorcyklopropylamin-derivat kan anvendes for oppnåelse av et kinolonderivat med en cis-fluorcyklopropyl-gruppe ved 1-stillingen som en eneste isomer. Kinolonderivatet oppnådd i samsvar med oppfinnelsen kan deretter erholdes ved å omsette denne isomer med det cykliske amin som beskrevet i det foregående.
Pyridonkarboksylsyre-derivatene fremstillbare i samsvar med oppfinnelsen fremviser kraftig antimikrobiell aktivitet og kan således anvendes som human- og veterinær-medisiner, fiske-medisiner, landbrukskjemikalier og konserveringsmidler for matvarer.
Dosen av pyridonkarboksylsyre-derivater for bruk som human-medisiner er fra 50 mg til 1 g, foretrukket fra 100 mg til 300 mg pr døgn for voksne personer. Dosen for bruk som veterinær-medisiner er generelt fra 1 mg til 2 00 mg, foretrukket fra 5 mg til 100 mg, pr kg kroppsvekt pr døgn, varierende mer eller mindre for tilførselsformålet (terapeutisk bruk eller pre-ventiv bruk, etc), type og størrelse av dyret, type av patogene organismer og symptomer. Daglig dose som angitt i det foregående kan oppdeles i 2 til 4 doser pr døgn. Om nødvendig kan den daglige dose enkelte ganger avvike fra det ovenfor angitte området.
Pyridonkarboksylsyre-derivatene som fremstilles ved oppfinnelsen er aktive mot en lang rekke mikro-organismer som bevirker forskjellige smittsomme sykdommer og er i stand til å helbrede eller avhjelpe og/eller forhindre sykdommer bevirket ved slike patogene mikro-organismer.
Illustrerende eksempeler på bakterier eller bakterielignende mikro-organismer overfor hvilke pyridonkarboksylsyrederivatene oppnådd i samsvar med oppfinnelsen er effektive er Staphylococcus sp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, enterococci, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus sp., Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp. , Campylobacter sp. og Chlamidiae.
Eksempler på sykdommer som bevirkes av disse patogener inkluderer folliculitt, byller, karbunkel, rosen, flegmon, lymfangitt/lymfadenitt, verkefinger, subkutan absess, spira-denitt, acne conglobata, smittsom atheroma, perianal abscess, mastadenitt, overflate-sekundære infeksjoner etter sår, forbrenninger eller kirurgiske inngrep, faryngolaryngitt, akutt bronkitt, tonsillitt, kronisk bronkitt, bonchiectase, difus panbronkiolitt, sekundære infeksjoner eller kroniske åndedretts-sykdommer, lungebetennelse, pyelonefritt, cystitt, prostatitt, epididymitt, gonkokk-uretritt, ikke-gonokokk-uretritt, colecystitt, colangitt, bacillær dysenteri, ente-ritt, adneksitt, intrauterine infeksjoner, bartholinitt, blefaritt, hordeolum, dacryocystitt, tarsadenitt, keratohel-kose, otitis media, sinusitt, paradentitt, perikoronitt, cirkumkoronitt, gnatitt, peritonitt, endokardititt, septcemi, meningnitt og hudinfeksjoner.
Eksempler på aktuelle mikro-organismer som bevirker veterinære smittsomme sykdommer inkluderer mikro-organismene i fjærkre, som Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophilus sp., Bordetella sp., Staphylococcus sp. og Mycoplasma sp. Spesifikke eksempler på veterinære sykdommer bevirket av disse mikro-organismer inkluderer colibacillose, pullorum-sykdom, avian-paratyfose, fjærkre-chlera, smittsom coryza, staphylokokk-infeksjoner og mykoplasmale sykdommer, sykdommer i svin, som colibacillose, malmonelose, pasteure-lose, haemophylus-infeksjon, atrofisk rinitt, excudativ epidermitt og mykoplasmale sykdommer, som for eksempel i kveg, som colibacillose, salmonellose, blod-septisemi, mukoplasmale sykdommer, bovin smittsom pleuropneumonia og bovin mastese, sykdommer i hunder som coliform sepsis, salmonelose, blodsep-tisemi, pyometra og cystitt, og i katter, som blodpleuritt, cystitt, kronisk rinitt, hemofylusinfeksjon, kattunge-diare og mykoplasmale sykdommer.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan omdannes i anti-mikrobielle preparater i en passende doseform i samsvar med tilførselsmåten valgt ut fra de konvensjonelle fremstillingsmetoder. Doseformen for oral tilførsel inkluderer tabletter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger,'siruper, ekstrakter og oljeaktige eller vandige suspensjoner. Injeksjoner kan i tillegg til den aktive bestanddel inneholde stabiliseringsmidler, antiseptiske midler og oppløselig-gjørende midler. Den oppløsning som kan inneholde disse hjelpestoffer anordnes i en beholder og videre kan oppløs-ningen underkastes frysetørking eller lignende prosesser for fremstilling av faste preparater som kan oppløses ved bruken. Beholderen kan inneholde enten en enkel eller flere doser.
Doseformen for ytre tilførsel inkluderer oppløsning, suspensjoner, emulsjoner, salver, geler, kremer, hudvann og for-støvningspreparater.
Ved fremstillingen av faste preparater kan den aktive bestanddel blandes med passende utvalgte farmasøytisk tålbare hjelpestoffer, som fyllstoffer, strekkmidler, bindemidler, desinte gratorer, oppløsningsakseleratorer, fuktemidler og smøre-midler.
Flytende preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner og de kan inneholde hjelpestoffer, som for eksempel suspensjonstabiliseringsmidler og emulgeringsmidler.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan tilføres dyr oralt enten direkte eller i blanding med forstoffer eller oppløsninger kan tilføres enten direkte eller blandet med vann eller forstoff. Forbindelsene kan også tilføres ikke-oralt for eksempel ved injeksjon.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan sammen-settes til preparater for dyr, som pulvere, fine korn, opp-løseliggjorte pulvere, siruper, oppløsninger og injeksjoner, ved hjelp av vanlig anvendte fremstillingsmetoder.
Preparateksempler er gitt i det følgende for illustrasjon av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser.
PREPARATBKSEMPEL 1
Kapsel:
PREPARATEKSEMPEL 2
Oppløsning:
PREPARATEKSEMPEL 3
Pulver for blanding med forstoff:
Oppfinnelsen skal nå illustreres mer detaljert ved hjelp av de etterfølgende eksempeler og undereksempler, hvor under-eksemplene beskriver syntesen av optiske aktive skjeletter fra en optisk aktiv cis-2-fluorcyklopropankarboksylsyre.
Anti-mikrobiell aktivitet av de optisk aktive forbindelser fremstilt i eksemplene ble bedømt i samsvar med standard metode angitt Nippon Kagakuryoho gakkai, og de oppnådde resultater er vist i tabell 1 i det følgende på basis av minste inhiberende konsentrasjon (MIC: jxg/m2) . Den antimikrobielle aktivitet til forbindelse 26bb, som anses for å være aller best i foreliggende oppfinnelse, CPFX, og forbindelser Ia-1, Ia-2, Ib-1 og Ib-2 beskrevet i JP-A-87-12760, er vist i tabell 2.
Forbindelser Ia-1, Ia-2, Ib-1 og Ib-2 i JP-A-87-12760 er som følger: Ia-1: 1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-
mety1-1-piperaz iny1)-4-oksokino1in-3-karboksylsyre Ia-2: 1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-
piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre Ib-1: 1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-
7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre Ib-2: 1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-
7-(1-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
Det går klart frem av tabell 2 at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har sterk antimikrobiell aktivitet mot en rekke forskjellige mikroorganismer. I motsetning til dette, så er i tilfellene CPFX, og forbindelser Ia-1, Ia-2, Ib-1 og Ib-2, selv om de har sterk antimikrobiell aktivitet mot gram-negative mikroorganismer, deres aktivitet mot grampositive mikroorganismer ikke så sterk. Som det er beskrevet ovenfor, så er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse en forbindelse som har sterk antimikrobiell aktivitet mot en rekke forskjellige mikroorganismer, og som har en fordelaktig effekt som ikke kan anses å være foregrepet gjennom kjent teknikk.
UNDEREKSEMPEL 1
N- Tl-( R)- fenvletvl]- 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropankarboksamid
( 2a, 2b) :
1- 1. Karbonyldiimidazol- metoden:
Ett gram cis-2-fluorcyklopropankarboksylsyre ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran (THF), og 1,78 g N,N'-karbonyldiimidazol ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til oppløsningen ble tilsatt 1,45 g (R)-(+)-a-metylbenzylamin og omrøringen ble-fortsatt i 2 timer. Løs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket i rekkefølge med en 10 % vandig sitronsyreoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Fra den resterende viskøse oljeaktige substans ble hver stereoisomer isolert ved hjelp av HPLC under betingelse vist i det følgende. Hver isomer ble omkrystallisert fra diisopropyleter og ga den i overskriften nevnte forbindelse (2a) eller (2b).
HPLC betingelser:
Kolonne: Nukleosil 50-5 (20 mm ID x 250 mm L) (Senshu Pack SSC Silica, 782-IN, fremstilt av Senshu Kagaku) Løsningsmiddel: etylacetat-THF (9:1 volumbasert) Strømningstakt: 9,0 ml/min.
Retensjonstid: 11 minutter for forbindelse (2a)
13 minutter for forbindelse (2b)
Forbindelse (2a):
Smeltepunkt: 108°C
Element ær ana lyse for C^2H]_4FNO:
Teoretisk (%) C 69,55, H 6,81, N 6,76
Funnet (%) C 69,31, H 7,01, N 6,65
[GC]D: +61,96° (c=0,965, kloroform)
1H-NMR (CDC13) 8 ppm:
0.92-1.34 (2H, m), 1.50 (3H, d, J=7Hz), 1.50-
1.96 (1H, m), 4.68 (1H, dm, J=64Hz), 5.14 (1H,
m), 7.40 (5H, s)
Fysikalskkjemiske egenskaper av forbindelse (2b):
Smeltepunkt: 102°C
Elementæranalyse for C12<H>14FNO:
Teoretisk (%): C 69.55; H 6.81; N 6.76
Funnet (%): C 69.45; H 5.87; *N 6.70
[a]D: +143.61° (c=0.830, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.98=1.34 (2H, m), 1.52 (3H, d, J=7Hz), 1.64-1.96 (1H, m), 4.58 (1H, dm, J=66Hz), 5.24 (1H,
m), 7.40 (5H, ra)
1- 2. Blandet ahhvdridmetode:
I 50 ml THF ble det oppløst 4,19 g 2-fluorcyklopropankarbok-sylsyre (cis-trans-blanding) og 4,07 g trietylamin, og oppløs-ningen ble avkjølt til -10°C. Til oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 4,73 g etylklorformiat i 20 ml THF og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til oppløsningen ble så tilsatt dråpevis en oppløsning av 4,88 g (R) - ( + ) -oc-metyl-benzylamin i 30 ml THF ved denne temperatur, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med benzen. Ekstrakten ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning, en IN vandig natirumhydroksydoppløsning og vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og den resulterende blekgule oljeaktige substans ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av benzen og acetylacetat som et elueringsmiddel for hver av de i overskriften nevnte forbindelse (2a) og (2b).
UNDEREKSEMPEL 2
(+)- cis- 2- fluorcvklopropankarboksylsvre ( 3a) :
I 15 ml konsentrert saltsyre ble oppløst 530 mg av amidfor-bindelsen (2a) som fremstilt i undereksempel 1, og oppløsning-en ble oppvarmet ved 100 til 110°C i 5 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble så ekstrahert med en vandig natirumhydrogenkarbonat-oppløsning og denne vandige ekstrakt ble vasket med etylacetat. Den vandige ekstrakt ble innstilt til pH 5 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse (3a) som en blekgul olje.
[a]D: -23.13° (c=1.020, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.0-1.42 (1H, m), 1.60-2.10 (2H, ra), 4.82 (1H,
dm, J=65Hz) , 12.0 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 3
(+)- cis- 2- fluorcvklopropankarboksylsvre ( 3b) :
I 30 ml konsentrert saltsyre ble oppløst 1,65 g av aminforbindelsen (2b) som fremstilt i undereksempel 1, og oppløsning-en ble oppvarmet ved 100 til 110°C i 5 timer under omrøring. pH i reaksjonsblandingen ble innstilt til mellom 8 og 9 med natriumhydrogenkarbonat og deretter vasket med kloroform. pH i det vandige lag ble innstilt til 4 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse (3b) som en blekgul olje.
[a]D: +21.56° (c=1.113, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 5 ppm:
1.0-1.42 (1H, m), 1.56-1.98 (2Hf ra), 4.76 (1H,
dm, J=66Hz), 11.32 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 4
(+)- cis- 1-( t- butoksykarbonylamino)- 2- fluorcyklopropan ( 4a) :
I 5 ml t-butanol ble oppløst 200 mg av karboksylsyren (3a) som oppnådd i undereksempel 2, 603 mg difenylfosforylazin og 203 mg trietylamin, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer. Etter fjernelse av løsningsmidlet under redusert trykk ble resten ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning, en vandig 2 % natriumhydroksydoppløsning og vann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel og ga den i overskriften nevnte forbindelse (4a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt .: 73°C
[o]D: +65.57° (c=0.610, kloroform)
<i>H-NMR (CDCI3) 5 <ppm:>
0.6-1.3 (2H, ru), 1.46 (9H, s), 2.48-2.74 (1H,
m), 4.62 (1H, dm, J=65Hz), 4.6-5.1 (1H, bred)
UNDEREKSEMPEL 5
(-)- cis- 1-( t- butoksvkarbonylamino)- 2- fluorcvklopropan ( 4b) :
I 6 ml t-butanol ble tilsatt 265 mg av karboksylsyren (3b) som oppnådd i undereksempel 3, 800 mg difenylfosforylazid, og 270 mg trietylamin. Oppløsningen fikk reagere og ble opparbeidet på samme måte som i undereksempel 4 og ga den i overskriften nevnte forbindelse (4b).
Smeltepunkt: 63°C
[a]D: -60.27°(c=0.740, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.66-1.3 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.48-2.74 (1H,.
m), 4.58 (1H, dm, J=65Hz), 4.6—5.1 (1H, bred)
UNDEREKSEMPEL 6
(-)-etyl-2- r( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropan- l- yl) aminometylen]-3- okso- 3-( 2 , 4 , 5- trif luorf envDpropionat ( 5a) .
Etyl 2 , 4 , 5-trifluorbenzoylacetat (234 mg), 2 ml etylortoformiat og 4 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet til 110 til 120°C i 2 timer under omrøring. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
Forbindelse (4a) som oppnådd i undereksempel 4 (167 mg) og 5 ml trifluoreddiksyre ble blandet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og konsentrert til tørrhet under redusert trykk (det resulterende amintrifluoracetat ble anvendt uten rensing). Resten ble oppløst i 10 ml diklormetan og avkjølt til -10°C. En oppløsning av 230 mg trietylamin i 10 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis dertil. Deretter ble den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning tilsatt dråpevis til blandingen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av benzen og etylacetat (volumforhold 2:1). En gul oljeaktig substans ble oppnådd fra elueringsmidlet etter fjernelse av løsnings-midlet. Produktet ble omkrystallisert fra diisopropyleter-n-heksan og ga den i overskriften nevnte forbindelse (5a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 69-70°C
[<x]D: -10.29° (c=1.088, kloroform)
UNDEREKSEMPEL 7
(+)- etyl- 2-[( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropan- l- vl) aminometylen]-3- okso- 3-( 2, 4, 5- trifluorfenyl) propionat ( 5b) : Etyl 2,4,5-trifluorbenzoylacetat (337 mg), 2 ml etylortoformiat og 4 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet til 110 til 12 0°C i 2 timer under omrøring. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
Forbindelsen (4b) som oppnådd i undereksempel 5 (240 mg) og 5 ml trifluoreddiksyre ble blandet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk (amintrifluoracetatet ble anvendt uten rensing) . Resten ble oppløst i 10 ml dikloretan, og opp-løsningen ble avkjølt til -10°C. En oppløsning av 230 mg trietylamin i 10 ml diklormetan ble dråpevis tilsatt og den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning ble videre( tilsatt til blandingen etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av benzen og etylacetat (volumforhold 2:1). En gul oljeaktig substans ble oppnådd fra elueringsmidlet etter fjernelse av løsningsmidlet. Omkrystillasjon fra diisopropyleter-n-heksan ga den i overskriften nevnte forbindelse (5b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 69-70°C
[a]D: +12.09 (c=0.645, kloroform)
UNDEREKSEMPEL 8
(+)- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4-dihydrokinolin- 3- karboksylat ( 6a)
I 15 ml vannfritt dioksan ble oppløst 180 mg forbindelse (5a) som oppnådd i undereksempel 6, og 200 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en vandig 10 % sitronsyreoppløsning, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-preparativ TLC under anvendelse av benzen-etylacetat (volumforhold 1:2) som et fremkallingsløs-ningsmiddel og ga den i overskriften nevnte forbindelse (6a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 231-232°C
[a]D: +27.20° (c=0.610, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.6-1.9 (2H, m) , 3.28-3.56
(1H, m), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 5.11 (1H, dm,
J=63Hz), 7.60 (1H, dd, J=llHz & 7Hz), 8.28 (1H,
dd, J=10Hz & 11Hz), 8.58 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 9
(-)- etyl- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso-1, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksylat ( 6b) : I 15 ml vannfritt dioksan ble oppløst 267 mg forbindelse (5b) som oppnådd i undereksempel 7, og 200 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en vandig 10 % sitronsyreoppløsning, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med kloroform og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av silikagel-preparativ TLC under anvendelse av benzen-etylacetat (volumforhold 1:2) som et fremkallingsløsningsmiddel og ga den i overskriften nevnte forbindelse (6b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 226-227°C
(a]D: -31.36° (c=0.610, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.9 (2H, m), 3.26-3.52
(1H, m), 4.40 (2H, q, J=7Hz), 5.10 (1H, dm,
J=63Hz), 7.58 (1H, dd, J=llHz & 7Hz) , 8.26 (1H,
dd, J=10Hz & 11Hz), 8.55 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 10
(+)- 6, 7- difluor- l-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4- di-hydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 7a) : I 15 ml konsentrert saltsyre ble oppløst 106 mg av esteren (6a) som oppnådd i undereksempel 8, og oppløsningen ble oppvarmet ved 100 til 110°C i 2 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 15 ml vann og bunnfallet ble samlet ved filtrering og ga den i overskriften nevnte forbindelse (7a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 265-270°C
[ct]D: +3.66° (c=0.383, eddiksyre)
^•H-NMR (CDCI3) 6 <ppm:>
1.75-1.95 (2H, m), 3.58 (1H, m), 5.18 (1H, dm,
J=64Hz), 7.82 (1H, dd, J=12Hz, & 7Hz), 8.37 (1H,
dd, J=18Hz & 8Hz), 8.94 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 11
(-)- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4- di-hydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 7b) : I 10 ml konsentrert saltsyre ble oppløst 150 mg av esteren (6b) som oppnådd i undereksempel 9, og oppløsningen ble oppvarmet ved 110°C i 2 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 ml og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga den i overskriften nevnte forbindelse (7b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 261-264°C
[a]D: -4.08° (c=0.343, eddiksyre)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.75-1.95 (2H, m), 3.58 (1H, m), 5.18 (1H, dm,
J=64Hz), 7.82 (1H, dd, J=12Hz& 7Hz), 8.37 (1H,
dd, J=12Hz & 8 Hz), 8.94 (1H s)
UNDEREKSEMPEL 12
7-[ 3-( S)- t- butoksykarbonylamino- l- pyrrolidinyl]- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylsyre ( 8a) : Sytti milligram karboksylsyre (7a) som oppnådd i undereksempel 10, 150 mg (S)-3-(t-butoksykarbonylamino)pyrrolidin, 200 mg trietylamin og 20 ml acetonitril ble blandet, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og til resten ble tilsatt en vandig 10 % sitronsyreløsning, etterfulgt av ekstraksjon med
kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og ga den i overskriften nevnte forbindelse (8a) som gule krystaller.
Smeltepunkt: 236-239°C
[a]D: +1.0°(c=0.200, klorofornr )
<X>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.2-1.7 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, ra),
2.0-2.36 (1H, ra), 3.3-4.0 (5Hr ra), 4.2-4.4 (1H,
m), 5.06 (1H, dm, J=68Hz), 6.68 (1H, d, J=7Hz),
7.84 (1H, d, J=14Hz), 8.46 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 13
7-[ 3-( S)- t- butoksykarbonylamino- 1- pyrrolidinyl]- 6- f luor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylsyre ( 8b) : Karboksylsyren som oppnådd i undereksempel 11 (7b) (112 mg) , 200 mg (S)-3-(t-butoksykarboksylamino)pyrrolidin, 220 mg trietylamin og 15 ml acetonitril ble blandet, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og til resten ble tilsatt en vandig 10 % sitronsyreløsning, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og ga den i overskriften nevnte forbindelse (8b) som gule krystaller.
Smeltepunkt: 242-243°C
[a]„: -4.0°(c=0.448, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm: ■
1.0-1.7 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.6-1.8 (1H, m),
1.9-2.1 (1H, m), 3.3-3.9 (5H, ra), 4.2-4.5 (1H,
m), 5.00 (1H, dm, J=68Hz), 6.58 (1H, d, J=7Hz),
7.72 (1H, d, J=14Hz), 8.32 (1H, s)
EKSEMPEL A
7- F3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl]- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl) - 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 9a) : I 10 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 80 mg av karboksylsyren (8a) som oppnådd i undereksempel 12. Etter omrøring i 20 minutter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 5 ml vann og det ble ytterligere tilsatt en vandig IN natriumhydroksyd-oppløsning for å oppløse resten. pH i det vandige lag ble innstilt til 7,5 med IN saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Omkrystal-1isasjon av resten fra etanol ga den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 248-252°C
[a]D: -31.35° (c=0.370, IN NaOH (vandig oppløsning)
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.52-1.68 (2H, m), 1.68-1.80 (1H, m) , 2.05-2.15
(1H, m), 3.13-3.22 (1H, m) , 3.25-3.45 (2H, m),
3.45-3.65 (3H, m), 5.12 (1H, dm, J=65Hz), 6.58
(1H, d, J=7Hz), 7.58 (1H, d, J=14Hz), 8.29 (1H,
s)
EKSEMPEL B
7- f3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl]- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl) - 4- okso- l , 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 9b) : I 10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt 80 mg av karboksylsyren (8b) som oppnådd i undereksempel 13. Etter omrøring i 20 minutter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 5 ml vann og det ble ytterligere tilsatt en vandig IN natriumhydroksydoppløsning for å oppløse resten. pH i det vandig lag ble innstilt til 7,5 med IN saltsyre etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet derfra under redusert trykk.
Omkrystallisasjon av resten fra etanol ga den i overskriften nevnte forbindelse (9b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 236-240°C
[aj„: +23.72 (c=0.413, IN NaOH (vandig oppløsning)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.55-1.69 (2H, m), 1.69-1.77 (1H, m) , 2.07-2.15
(1H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m),
3.52-3.58 (2H, m), 3.58-3.66 (lHf m), 5.13 (1H,
dm, J=65Hz), 6.62 (1H, d, J=7Hz), 7.61 (1H, d,
J=14Hz), 8.30 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 14 (-)- etyl- 2- r ri, 2- cis- 2- fluor- 1- cvklopropyl) aminolmetylen]- 3-okso- 3-( 3- klor- 2 , 4, 5- trif luorfenyDpropionat ( 10a) : Etyl-3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (1,5 g), 6 ml etylortoformiat og 10 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 110 til 120°C i 1,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet
under redusert trykk og resten ble oppløst i 5 ml diklormetan.
Syv milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 480 mg (+)-cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4a) ble oppløst deri. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 10 ml diklormetan, og 3 ml trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Etter omrøring i 2 0 minutter ble den ovenfor fremstilte diklormetan-oppløsning tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet hurtig-kolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av benzen og etylacetat (volumforhold 5:1) som et elueringsmiddel. Løs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble vasket med diisopropyleter og ga 62 0 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (10a).
Smeltepunkt: 98-100°C
[a]D: -6.66° (c=0.998, kloroform)
Elementæranalyse for C15<H>12C1F4N03<:>
Teoretisk (%): c 49.26; H 3.31; N 3.83
Funnet (%): C 49.39; H 3.22; N 3.86
<1>H-NMR (CDC13) 5 ppm:
0.95, 1.08 (3H, 1:2.5, hver t, J=7HZ), 1.0-1.5
(2H, m), 2.8-3.15 (1H, m), 4.03, 4.07 (2H,
1:2.5, hver q, J=7Hz), 4.78 (1H, dm, J=65Hz),
7.13 (1H, ddd, J=5.9, 8.6, & 9.5Hz), 8.20, 8.25
(1H, 1:2.5, hver d, J=14HZ)
UNDEREKSEMPEL 15
(+)- 2- f[ 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl) amino] metylen]- 3- okso- 3-( 3- klor- 2, 4, 5- trifluorfenyl) propionat ( 10b) :
Etyl-3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (1,5 g), 6 ml etylortoformiat, og 10 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 110 til 120°C i 1,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan. Ti milliliter trifluoreddiksyre ble isavkjølet og 1,12 g (-)-cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4b) ble oppløst deri. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter ble blandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 20 ml diklormetan og 2,0 g trietylamin ble tilsatt til suspensjonen under isavkjøling. Den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning ble så tilsatt dertil etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet hurtigkolonnekromatografering og det ble eluert med et blandet løsningsmiddel av benzen og etylacetat (volumforhold 4:1). Løsningsmidlet i elueringsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble vasket med diisopropyleter-n-heksan og ga 1,74 g krystaller av den i overskriften nevnte forbindelse (10b).
Smeltepunkt: 99-100°C
[a]D: <+>6.70° (c=0.895, kloroform)
Elementæranalyse for C15H12C1F4N03:
Teoretisk (%): C 49.26; H 3.31; N 3.83
Funnet (%): C 49.41; H 3.60; N 4.06
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.95, 1.08 (3H, 1:2.5, hvert, J=7HZ), 1.0-1.5
(2H, m), 2.8-3.15 (1H, m) , 4. 03, 4.07 (2H,
1:2.5, hver q, J=7Hz), 4.78 (1H, dm, J=65Hz),
7.13 (1H, ddd, J=5.9, 8.6, & 9.5Hz), 8.20, 8.25
(1H, 1:2.5, hver d, J=14HZ)
UNDEREKSEMPEL 16
(+)- etyl- 8- klor- 6, 7- difluor- l-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cvklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat ( lia) : I 7 ml vannfritt dioksan ble oppløst 620 mg av forbindelsen (10a) som fremstilt i undereksempel 14, og 80 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat ble tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet derfra under redusert trykk. Resten ble vasket med n-heksan og ga 551 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (lia) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 181-184°C
[a]D: +45.1° (c=1.18, kloroform)
Elementæranalyse for C15H12C1F4N03:
Teoretisk (%) : C 52.12; H 3.21; N 4.05
Funnet (%): C 52.09; H 3.33; N 4.01
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.40 (3H, t, J=7HZ), 1.4-1.9 (2H, m) , 4.08 (1H,
ra), 4.39 (2H, q, J=7HZ), 4.90 (1H, dm, J=65Hz),
8.24 (1H, dd, J=10 & 11 Hz)
UNDEREKSEMPEL 17
(-)- etvl- 8- klor- 6, 7- difluor- 1-(- 1, 2- cis- 2- fluor- l- cvklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlat ( 11b) : I 10 ml vannfritt dioksan ble suspendert 560 mg av 60 % natriumhydrid som var vasket to ganger med vannfritt n-heksan. Suspensjonen ble tilsatt til en oppløsning av 1,70 g av forbindelsen (10b) i 20 ml vannfritt dioksan, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble
fjernet under redusert trykk og 0,1N saltsyre ble tilsatt til resten. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk og ga 1,44 g av den i overskriften nevnte forbindelse (11b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 174°C
[o]D: -45.3° (c=1.05, kloroform)
Elementæranalyse for: C15H11C1F4N03<:>
Teoretisk (%): C 52.12; H 3.21; N 4.05
Funnet (%): C 51.80; H 3.45; N 4.15
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.40 (3H, t, J=7HZ), 1.4-1.9 (2H, ra), 4.08 (1H,
m), 4.39 (2H, q, J=7HZ), 4.90 (1H, dm, J=65Hz),
8.24 (1H, dd, J=10 & 11 Hz)
IR(KBr); vmax cm"<1>: 3100, 2998, 1731, 1638, 1614,
1470, 1317.
UNDEREKSEMPEL 18
8- klor- 6. 7- difluor- 1-\ 2 -( R)- fluor- 1-( S)- cvklopropyll- 1, 4-dihydro- 4- oksokiriolin- 3- karboksvlsvre ( 12a) : Esteren (lia) (540 mg), 5 ml konsentrert saltsyre og 5 ml eddiksyre ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 12 0 til 130'C i 2 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml vann og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk og ga 420 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (12a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 170-171°C
[ct]D: +30.4° (c=0.54, kloroform)
Elementæranalyse .for : . C13H7C1F3N03 :
teoretisk (%) : C 49.16; H 2.22; N 4.41
Funnet (%): C 49.21; H 2.49; N 4.27
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.3-2.0 (2H, m), 4.12-4.34 (1H, m), 4.95 (1H,
dm, J=63Hz), 8.27 (1H, dd, J=8 & 8Hz), 8.87,
8.89 (1H, hver s, split 1:1)
UNDEREKSEMPEL 19
8- klor- 6, 7- difluor- 1-\ 2 -( S)- fluor- 1-( R)- cvklopropyl1- 1, 4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsyre ( 12b) : Esteren (11b) (1,40 g) og 10 ml konsentrert saltsyre ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 2,5 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml vann og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk og ga 1,6 g av den i overskriften nevnte forbindelse (12 b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt 177-182°C
[a]D: -26.8° (c=0.90, kloroform)
Elementæranalyse for: C13H7C1F3N03<:>
Teoretisk(%) : c 49.16; H 2.22; N 4.41
Funnet (%): c 49.28; H 2.40; N-4.66
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.3-2.0 (2H, m), 4.12-4.34 (1H, m) , 4.95 (1H,
dm, J=63Hz), 8.27 (1H, dd, J=8 & 8Hz), 8.87,
8.89 (1H, hver s, split 1:1)
EKSEMPEL. C
( + )- 7- f 3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl]- 8- klor- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis-2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 13a) : Fem milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 230 mg 3- (S)-l-t-butoksykarbonyl-3-(t-butoksykarbonylamino)pyrrolidin ble oppløst deri etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 15 ml acetonitril. Til oppløsningen ble tilsatt 17 0 mg av karboksylsyren (12a) og
400 mg trietylamin, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og til resten ble tilsatt 1 N saltsyre. Blandingen ble vasket med kloroform. pH i det vandige lag ble innstilt til 12 med en vandig 1 N natriumhydroksydoppløsning og vasket med kloroform. pH i det vandige lag ble innstilt på nytt til 7,6 med saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsnings-midlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 13 8 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (13a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 214-217°C (med spaltning) -
[o]D: +120.8° (c=0.475, 0.IN NaOH vandig oppløsning)
<Elementær>analyse for C17H16C1F2N303 • 1/2H20:
Teoretisk (%) : C 51.98; H 4.36; N 10.70
Funnet (%): C 52.07; H 4.71; N 10.72
<1>H-NMR (NaOD) 6 ppm:
1.28 (1H, dm, J=27Hz), 1.69-1.78 (2H, m), 3.39-
3.42 (1H, m), 3.51-3.61 (3H, m), 3.69-3.72 (1H,
ra), 4.13-4.17 (1H, m), 4.99 (1H, dm, J=70Hz),
7.72 (1H, d, J=14Hz), 8.44, 8.45 (1H, hver s,
split, 1:1)
EKSEMPEL D
(-)- 7- T3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl]- 8- klor- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis-2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvre ( 13b) : Fem milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is, og 230 mg 3- (S)-t-butoksykarbonyl-3-(t-butoksykarbonylamino)pyrrolidin ble oppløst deri, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 15 ml acetonitril. Til oppløsningen ble tilsatt 170 mg av karboksylsyren (12b) og 400 mg trietylamin, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. En 1 N saltsyre ble tilsatt til resten og blandingen ble vasket med kloroform. Det vandige
lag ble innstilt til pH 12 med en vandig 1 N natriumhydroksyd-oppløsning og det vandige lag ble innstilt til pH 7,6 med saltsyre og ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 158 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (13b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 247-252°C {ned spaltning)
[a]D: -94.7° (c=0.378, 0 . IN N aOH vandig oppløsning)
Elementæranalyse for: C17H16C1F2N303 - R"20:
Teoretisk (%): C 50.82; H 4.52; N 10.46
Funnet (%): C 50.97; H 5.14; N 10.42
<X>H-NMR (NaOD) 6 ppm:
1.32 (1H, dm, J=27Hz), 1.73-1.80 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 3.19-3.22 (1H, m), 3.45-3.50 (1H,
m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.85-3.88 (2H, m), 4.16-4.20 (1H, m), 4.99 (1H, dm, J=63Hz), 7.76 (1H,
d, J=14Hz), 8.54, 8.44 (1H, hver s, split, 1:1) UNDEREKSEMPEL 20 (-)-etyl-2-[[( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl) amino] metylen]- 3-okso- 3-( 2, 3, 4, 5- tetrafluor- 6- nitrofenyl) propionat ( 14a) : Etyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-nitrobenzoylacetat (1,5 g), 6 ml etylortoformiat og 10 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan. 10 ml trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 1,1 g (+)-cis-l-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4a) ble oppløst deri. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 20 ml diklormetan og 2,0 g trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Den ovenfor fremstilte diklor-metanoppløsning ble så tilsatt, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet hurtigkolonnekromatografering under anvendelse av benzen som et elueringsmiddel. Fraksjonene av forbindelsen (14a) ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble vasket med n-heksan og ga 1,57 g krystaller av den i overskriften nevnte forbindelse (14a).
Smeltepunkt: • 99-100°C
[a]D: -10.3° (c=1.25, kloroform)
Elementæranalyse for: . ci5HnF5N2°5
Teoretisk (%): C 45.70; H 2.81; N 7.10
Funnet (%): C 45.60; H 3.01; N 7.03
^■H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.10 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.55 (2H, m), 2.88-3.16
(1H, m), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 4.45 (1H, dm,
J=63Hz), 8.29 (1H, d, J=14Hz)
IR(KBr): vmax cm-l: 3454 1734, 1626, 1566, 1521, 1482
UNDEREKSEMPEL 21
( + )- etyl- 2-[[( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cyklopropyl) amino] metylen]-3- okso- 3-( 2, 3, 4, 5- tetrafluor- 6- nitrofenyl) propionat ( 14b) : Etyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-nitrobenzoylacetat (1,5 g), 6 ml etylortoformiat 10 ml ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 110 til 120°C i 1 time under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
Ti milliliter trifluoreddiksyre ble isavkjølt og 1,10 g
(-)-cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4b) ble oppløst deri, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble suspendert i 20 ml diklormetan. Til suspensjonen ble tilsatt 1,8 g trietylamin under isav-kjøling etterfulgt av omrøring i 2 0 minutter. Til blandingen ble tilsatt den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning, etterfulgt av omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble
vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet hurtigkolonnekromatografering under anvendelse av benzen som et elueringsmiddel. Fraksjonene av produktet (14b) ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble vasket med n-heksan og ga 1,50 g krystaller av den i overskriften nevnte forbindelse (14b).
Smeltepunkt: 98-100°C
[a]D: -10.1° (c=2.09, kloroform)
Elementæranalyse "for: ci5<H>n<F5N>2°5
Teoretisk (%): C 45.70; H 2.81; N 7.10
Funnet (%): C 45.77; H 3.38; N 7.18
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.10 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.5 (2H, m) , 2.88-3.12
(1H, m), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 4.45 (1H, dm,
J=63Hz), 8.30 (1H, d, J=14Hz)
IR(KBr): Vn,ax crtr<l>: 3454 1695, 1638, 1554, 1515
UNDEREKSEMPEL 22
(+)- etyl- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropvl)- 5-nitro- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat ( 15a) : I 20 ml vannfritt dioksan ble suspendert 580 mg 60 % natriumhydrid som var blitt vasket to ganger med n-heksan. Suspensjonen ble tilsatt til en oppløsning av 1,90 g av forbindelsen (14a) i 20 ml vannfritt dioksan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og løsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 0,1N saltsyre. De således dannede krystaller ble samlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk og ga 1,65 g av den i overskriften nevnte forbindelse (15a) som fargeløse krystaller .
Smeltepunkt: 172-176°C
[a]D: +10.7° (c=1.12, kloroform)
Elementæranalyser for C15H10<F>4<N>2O5
Teoretisk (%): C 48.14; H 2.69; N 7.49
Funnet (%): C 48.29; H 2.78; N 7.20
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.36 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.92 (2H, ra), 3.80-4.08
(1H, ra), 4.34 (2H, q, J=7Hz),_4.99 (1H, dm,
J=63Hz), 8.55 (1H, s)
IR(KBr): vmax cm-<1>: 3454 1734, 1626, 1566, 1521
1482
UNDEREKSEMPEL 23
(-)- etvl- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cvklopropyl)- 5-nitro- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat ( 15b) : I 10 ml vannfritt dioksan ble suspendert 440 mg 60 % natriumhydrid sin var blitt vasket to ganger med n-heksan. Suspensjonen ble tilsatt til en oppløsning av 1,45 g av forbindelsen (14b) i 20 ml vannfritt dioksan etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 0,1N saltsyre og de dannede krystaller ble samlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk og ga 1,18 g av den i overskriften nevnte forbindelse (15b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 17l-175°C
[a]D: -11.1° (c=0.27, kloroform)
Elementæranalyse :-f ar: ci5<H>io<F>4N2°5
Teoretisk (%): C 48.14; H 2.69; N 7.49
Funnet (%): C 48.44; H 3.17; N-7.48
iH-NMR (CDCI3) 5 ppm:
1.36 OK, t, J-7HZ), 1.4-1.92 <2H, m, , 3.74-4.02
{1H, n)r 4.36 (2H, q, J-7H»), 4.94 (1H, dm,
J=62Hz), 8.54 (1H, s)
r. m- l- 1731, 1626, 1566, 1485, 1323, IR(KBr): vmax cm 1. l/^'
1275
UNDEREKSEMPEL 24
(+)- etyl- 5- amino- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cvklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 16a) : Nitroforbindelsen (15a) (1,60 g), 6 ml Raney-nikkel og 200 ml etanol ble blandet og blandingen ble rystet i 2,5 timer i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite" og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel. Fraksjonene av produkt (16a) ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet derfra under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 770 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (16a) som blekgule krystaller.
Smeltepunkt: . 190-191°C
[a]D: +26.0° (c=0.76, kloroform)
Elementæranalyse for: ci5<H>i2<F>4N2°3
Teoretisk (%): C 52.33; H 3.51; N 8.14
Funnet (%): C 52.13; H 3.95; N 8.13
<1->H-NMR (CDCI3) 6 p<p>m<:>
1.39 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.8 (2H, m) , 3.60-3.88
(1H, m), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 4.87 (1H, dm,
J=63Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 8.37 (1H, s)
IR(KBr): vmax cm-l: 3436, 1683, 1653, 1557, 1461,
1284
UNDEREKSEMPEL 25 (-)- etvl- 5- amino- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cvklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksylat ( 16b) : Nitroforbindelsen (15b) (1,60 g), 3 ml Raney-nikkel og 120 ml etanol ble blandet og blandingen ble rystet i 4,5 timer i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite" og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel. Fraksjonene av produkt (16b) ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 620 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (16b) som blekgule krystaller.
Smeltepunkt 191-193°C
[ct]D: -25.9° (c=0.65, kloroform)
Elementæranalyse for: ci5Hi2F4N2°3
Teoretisk (%): C 52.33; H 3.51; N 8.14
Funnet (%): C 52.16; H 3.54; N 8.08
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.39 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.8 (2H, rn), 3.60-3.88
(1H, m), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 4.87 (1H, dm,
J=63Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 8.38 (1H, s)
IR(KBr): vmax cm-l: 3436, 1683, 1653, 1593, 1464,
1284
UNDEREKSEMPEL 26
5- amino- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cyklopropyl)- 4-okso- 1. 4- dihvdrokinolin- 3- karboksylsvre ( 17a) : Esteren (16a) (750 mg) og 10 ml konsentrert saltsyre ble
blandet og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 0 ml vann og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga 610 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (17a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 297-300°C
Elementæranalyse for: . ci3H8F4N2°3
Teoretisk: (%): C 49.38; H 2.55; N 8.86
Funnet: (%): C 49.43; H 2.91; N.8.84
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm:
1.4-2.1 (2H, ra), 3.9-4.2 (1H, ra), 5.08 (1H, dra,
J=65Hz), 7.72 (1H, s), 8.62 (1H, s)
IR(KBr): vmax cra-l: 3448, 3334, 1725, 1656, 1596,
1566, 1518
UNDEREKSEMPEL 27
5- amino- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cvklopropyl)- 4-okso- 1, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 17b).
Esteren (16b) (588 mg) og 10 ml konsentrert saltsyre ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 100°C til 110°C i 2 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 0 ml vann og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga 514 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (17b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 295-300°C
Elementæranalyse for: ci3H8F4N2°3
Teoretisk (%):C 49.38; H 2.55; N 8.86
Funnet. (%): c 49.41; H 2.81; N 8.88
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.4-2.1 (2H, m), 3.9-4.2 (IK, m), 5.08 (1H, dm,
J=65Hz), 7.72 (1H, s), 8.62 (1H, s)
IR: Vn,ax cra-l; 3448, 3334, 1725, 1656, 1596,
1566, 1518
EKSEMPEL E
(-)- 5- amino- 7-[ 3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl1-6, 8- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylsyre ( 18a) : Fem milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 230 mg 3-(S)-l-t-butoksykarbonyl-3-(t-butoksykarbonylamino)pyrrolidin ble oppløst deri, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 25 ml acetonitril. Til oppløsningen ble tilsatt 160 mg av karboksylsyren (17a) og 400 mg trietylamin og'blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og IN saltsyre ble tilsatt resten. Etter vasking av blandingen med kloroform ble det vandig lag innstilt til pH 12 med en vandig IN natriumhydrok-sydoppløsning, etterfulgt av vasking med kloroform. Det vandige lag ble så innstilt til pH 7,6 med saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 128 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (18a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 224~230°C
[o]D: -4.72° (c=0.888, 0. IN NaOH(vandig oppløsning) Elementæranalyse for: r w t? m n
Teoretisk: (%): C 53.40; H 4.48; N 14.65
Funnet: (%): C 53.28; H 4.08; N 14.54
<1>H-NMR (NaOD)) 8 ppm:
1.47-1.58 (1H, m), , 1.67-1.78 (2H, m), 2.07-
2.11 (1H, m), 3.28-3.44 (1H, m) , 3.48-3.52(lHf m), 3.60-3.66 (1H, m) , 3.71-3.78 (2Hf m) , 4.92
(1H, dm, J=72Hz), 8.18 (1H, s)
IR: vmax cm-i: 3400, 1728, 1635, 1605, 1518,
1433, 1350, 1308
EKSEMPEL F
(+)- 5- amino- 7-[ 3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl]- 6, 8- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin-3- karboksylsyre ( 18b) : Fem milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 230 mg 3-(S)-l-t-butoksykarbonyl-3-(t-butoksykarbonylamino)pyrrolidin ble oppløst deri, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 25 ml acetonitril. Til oppløsningen ble tilsatt 160 mg av karboksylsyren (17b) og 400 mg trietylamin og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og IN saltsyre ble tilsatt resten. Etter vasking av blandingen med kloroform ble det vandige lag innstilt til pH 12 med en vandig IN natriumhydrok-sydoppløsning, etterfulgt av vasking med kloroform. Det vandige lag ble så innstilt til pH 7,6 med saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 68 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (18b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 214-217°C
[a]D: +31.3° (c=0.268, 0. IN NaOH vandig oppløsning)
Elementæranalyse for: C17H17F3N403 - 1/2H20:
Teoretisk: (%):C 52.18; H 4.64; N 14.32
Funnet: (%): C 52.22; H 4.93; N 14.23
<1>H-NMR (NaOD) 6 ppm:
1.48-1.58 (1H, m), , 1.66-1.79 (2H, m), 2.06-
2.12 (1H, m), 3.29-3.32 (1H, m) , 3.48-3.52(1H,
m), 3.60-3.64 (1H, m) , 3.70-3.78 (2H, m), 4.92
(1H, dm, J=72Hz), 8.19 (1H, s)
IR: vmax cm-l: 3490, 1716, 1635, 1521, 1437,
1356, 1305
UNDEREKSEMPEL 28
Syntese av optisk aktivt 7- amino- 5- azaspiro-[ 2. 4] heptan:
1) 5- r( lR)- fenyletyl1- 4t7- diokso- 5- azaspiror2. 41heptan ( 19) : Til 10,4 g etylacetoacetat ble tilsatt 15 g 1,2-dibrometan, 23 g kaliumkarbonat og 150 ml N,N-dimetylformamid (DMF) og
blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 døgn. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformeks-trakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende blekgule oljeaktige substans ble underkastet destillasjon under redusert trykk og ga 7,5 g etyl-l-acetyl-l-cyklopropan-karboksylat med kokepunkt 70 til 71°C/2 til 3 mmHg.
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.48 (4H, s), 2.49 (3H, s),
4.24 (2H, q, J=7Hz)
I 200 ml etanol ble oppløst 35,7 g av den ovenfor oppnådde forbindelse og 40 g brom ble tilsatt dråpevis til oppløsningen ved romtemperatur under omrøring. Etter at omrøringen var opprettholdt ved romtemperatur i 2 timer ble overskudd av brom og løsningsmiddel fjernet under redusert trykk og ga etyl-1-bromacetyl-l-cyklopropankarboksylat som deretter uten ytterligere rensing ble oppløst i 200 ml etanol. Til oppløsningen ble samtidig tilsatt dråpevis 33 g R-(+)-1-fenyletylamin og 27 g trietylamin i løpet av en periode på 1 time under omrøring under isavkjøling. Etter tilsetningen ble reaksjonstempera-turen hevet til romtemperatur og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2 døgn. Oppløselig substans ble fjernet ved filtrering og etanol ble fjernet fra filtratet uten redusert trykk. Resten ble oppløst i 3 00 ml etylacetat og oppløsningen ble vasket i rekkefølge méd IN saltsyre, en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en mettet vandig natrium-kloridoppløsning i den nevnte rekkefølge. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet kromatografering på 200 g silikagelkolonne som ble eluert med 0 til 2 % metanolisk kloroform og ga den i overskriften nevnte forbindelse (19) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 98-103°C
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.62 (3H, d, J=7.2Hz), 3.5 (1H, d, J=18Hz), 3.9
(1H, d, J=18Hz), 5.82 (1H, q, J=7.2Hz), 7.36
(5H, s)
2) 5- f( IR)- fenyletyll- 7- hydroksyamino- 4- okso- 5- azaspiro[ 2. 41 - heptan ( 20) : Til 3,35 g av forbindelsen (19) ble tilsatt 1,6 g hydroksyl-aminhydroklorid, 2,3 g trietylamin og 80 ml etanol og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og kloroform ble tilsatt resten. Blandingen ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga 3,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse (2 0) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 188-194°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 ppm:
1.2-1.4 (2H, m), 1.53 (3H, d, J=7.2Kz & 2H, m),
3.8 (1H, d, J=18Hz), 4.16 (lHr d, J=18Hz), 5.63
(1H, q, J=7.2Hz), 7.32 (5H, s)
3) 7- amino- 4- okso- 5-[( IR)- fenyletyll- 5- azaspiro[ 2. 41heptan ( 21a, 21b) : Til 150 ml metanol ble tilsatt 3,5 g av forbindelsen (20) og 7,5 ml Raney-nikkel og katalytisk reduksjon ble gjennomført ved romtemperatur i 12 timer. Etter fjernelse av katalysator ved filtrering ble løsningsmidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på 100 g silikagelkolonne og eluert med et blandet løsningsmiddel av 5 metanol/- kloroform som ga 1,0 g av den i overskriften.nevnte forbindelse (21b) fra den tidligere fraksjon og 0,8 g av den i overskriften nevnte forbindelse (21a) fra den senere fraksjon, hver som fargeløs oljeaktig substans.
Forbindelse (21b):
^-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.8-1.4 (4H, m), 1.52 (3H, d, j=7Hz), 2.87 (1H,
dd, J=10, & 3Hz,, 3.3-3.9 (2H, m,, 4.27 (2H, br.
s), 5.42 (1H, q, J=7Hz), 7.29 (5H, s)
Forbindelse (21a):
<X>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.6-1.3 (4H, m), 1.40 (2H, s),-1.53 (3K, d,
J=7.2H2), 2.99 (1H, dd, J=12.8, & 7.2Hz),
3.15-3.45 (2H, m), 5.52 (1H, q, J=7.2Hz), 7.30
(5H, s)
4) 7- amino- 5- f( IR)- fenyletyl]- 5- azaspiro[ 2, 41heptan
( 22a, 22b) : Til 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt 1,0 g av
forbindelsen (21b) og 500 mg litiumaluminiumhydrid og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 17 timer. Etter avkjøling ble 0,5 ml vann, 0,5 ml vandig 15 % natriumhydroksydoppløsning og 1,5 ml vann tilsatt i den nevnte rekkefølge til reaksjonsblandingen, etterfulgt av kraftig omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og det ble vasket grundig med tetrahydrofuran. Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert og tørket. Løsningsmidlet ble
fjernet under redusert trykk og ga 940 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (22b) som en blekgul oljeaktig substans. På samme måte ble 750 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (22a) oppnådd fra 800 mg av forbindelsen (21a).
Forbindelse (21b):
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.2-0.8 (4H, m), 1.35(3H, d,.J=6.6Hz), 1.6-2.0
(2H, br. m), 2.2-3.1 (4H, m), 3.24 (1H, q,
J=6.6Hz), 3.5-3.9 (1H, m) , 7.28 (5H, br. s)
Forbindelse (22a):
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.3-0.9 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=6.7Hz), 1.8-2.2 (2H, m), 2.2-3.2 (4H, m), 3.24 (1H, q, J=6.7Hz), 3.6-3.9 (1H, m), 7.28 (5H, br. s) 5) 1 ~ ( t- butoksykarbonvlamino)- 5- f( IR)- fenyletyl]- 5- azaspiro-f2. 41heptan ( 23a, 23b) : Til 20 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt 7 64 mg av forbindelsen (22b) og 1,3 g Box-ON [Boc-ON; 2-(t-butoksy-karbonyloksyimino]-2-fenylacetonitril
og blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 4 timer. Atylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket to ganger med en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og deretter en gang med vann, etterfulgt av ekstraksjon med en vandig 10 % sitronsyre-oppløsning. Den vandige ekstrakt ble vasket en gang med etylacetat og en vandig 15 % natriumhydroksydoppløsning ble
tilsatt til det vandige lag under avkjøling for å gjøre det alkalisk. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med kloroform og det organiske lag ble vasket med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og deretter tørket. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (silikagel: 20 g, elueringsmiddel kloroform:metanol = 20:1, 10:1) og ga 690 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (23b). Denne forbindelse ble satt bort for krystallisering, etterfulgt av vasking med n-heksan. Den i overskrifte nevnte forbindelse (23a) ble oppnådd på samme måte.
Forbindelse (23b) (fargeløse krystaller):
Smeltepunkt: 103-105°C
[a]D: -15.2° (c=1.475, .kloroform)
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.4-0.9 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=7.2Hz), 1.44
(9H, s)f 2.42 (2H, AB q, J=10.2 Hz), 2.79 (2H,
d, J=5.6 Hz), 3.24 (1H, q, J=7.2Hz), 3.6-4.0
(1H, m) , 4.6-5.1 (1H, br. d), 7.28 (5H, s)
Elementæranalyse for: CigH2g<N>2<0>2<:>
Teoretisk (%): C 72.12; H 8.92; N 8.85
Funnet (%): C 71.63; H 9.07; N 8.64
Forbindelse (23a) (fargeløse krystaller)
Smeltepunkt: 94-97°C
[a]D: +47.6° (c=0.89, kloroform)
^-H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.4-0.9 (4H, m), 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 1.40
(9H, s), 2.29 (1H, d, J=9Hz), -2.44 (1H, dd,
J=10.8 & 3.6Hz), 2.77 (1H, d, J=9Hz), 2.88 (1H,
dd, J=10.8 & 5.3Hz), 3.22 (1H, q, J=6.6Hz), 3.6-
3.9 (1H, m), 4.7-5.2 (1H, br. d), 7.27 (5H, s)
Elementæranalyse for: <C>lg<H>28<N>2<0>2<:>
Teoretisk (%):'C 72.12; H 8.92; N 8.85
Funnet: (%): C 71.86; H 9.36; N 8.68
6) 7-( R)- t- butoksykarbonylamino- 5- azaspiro[ 2. 4] heptan ( 24a)
7-( S)- t- butoksykarbonylamino- 5- azaspiro[ 2. 4] heptan ( 24b) Til 30 ml etanol ble tilsatt 650 mg av forbindelsen (23b) og 500 mg 50 % hydratisert palladium-på-karbon, og katalytisk reduksjon ble gjennomført under oppvarming ved et trykk på 4,2 atmosfærer. Etter 6 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Til den oljeaktige rest ble det tilsatt etylacetat, etterfulgt av to gangers ekstraksjon med en vandig 10 % sitronsyreopp-løsning. Den vandige ekstrakt ble gjort alkalisk med en vandig 15 % natriumhydroksydoppløsning og deretter ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga 440 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (24b) som et råprodukt. Den i overskriften nevnte forbindelse (24a) ble oppnådd på samme måte som ovenfor. NMR-spektra av forbindelsene (24b) og (24a) var i fullstendig samsvar med hverandre.
Forbindelse (24)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.4-1.0 (4H, m) , 1,42 (9H, s), 2.71 (1H, d,
J=10.2Hz), 2.92 (1H, dd, J=10.8 & 3.6 Hz), 3.01
(1H, d, J=10.2Hz), 3.33 (1H, dd, J=10.8 & 5.4
Hz), 3.5-3.9 (1H, m), 5.0-5.4 (1H, br, d)
UNDEREKSEMPEL 29
7-(- t- butoksvkarbonylamino- 5- azaspiro[ 2. 41heptan- 5- yl)- 8- klor-6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropvl)- 1, 4- dihydro- 4- okso-kinolin- 3- karboksylsyre ( 25bb) : I 0,6 ml acetonitril ble oppløst 160 mg 8-klor-6,7-difluor-1-(1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (12b), 150 mg av aminforbindelsen (24b) og 0,5 ml trietylamin, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble de utfelte farge-løse krystaller samlet ved filtrering. Løsningsmidlet fra moderluten ble fjernet under redusert trykk, og resten ble renset ved hjelp av silikagel-preparativ TLC under anvendelse av et fremkallingsløsningsmiddel av kloroform-metanol (volumforhold 5:1) Det rensede produkt og de ovenfor oppnådde krystaller ble kombinert og ga 255 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (25bb).
Smeltepunkt: 213-218°C
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.6-1.0 (6H, m), 1,45 (9H, s), 7.99 (1H, d,
J=13.1Hz), 8.74, 8.78 (hver. 0.5H, s)
EKSEMPEL G
(-)- 7-\ 1 -( S)- amino- 5- azaspiro\ 2 . 41heptan- 5- yl)- 8- klor- 6- fluor- 1-[ 2-( S)- fluor- 1-( R)- cyklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre ( 2 6bb) : Til 255 mg av Boe-forbindelsen (25bb) som oppnådd i undereksempel 29 ble tilsatt 0,5 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen omrørt i 3 0 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, en vandig 1 N natriumhydroksyd-oppløsning ble tilsatt til resten under innstilling til pH under 11 til 12. Den vandige alkaliske oppløsning ble vasket to ganger med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH omtrent 7 med konsentrert saltsyre og en vandig 10 % sitron-syreoppløsning og ekstrahert tre ganger med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt
natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert
trykk og det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra etanol-konsentrert vandig ammoniakk og ga 142 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (26bb) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 127-140°C ( med spaltning)-
[<x]D: -199.2° (0=0.24, IN NaOH)
Elementæranalyse for: CigH18N303F2Cl• 1/4H2Q:
Teoretisk: (%): C 55.08; H 4.50; N 10.14
Funnet: (%): C 54.86; H 4.80; -N 10.03
EKSEMPEL H
(+)- 7-[ 7-( S)- amino- 5- azaspiro[ 2. 4] heptan- 5- yl)- 8- klor- 6- fluor-1-\ 2 -( R)- fluor- 1-( S)- cyklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3-karboksvlsvre ( 2 6ab) : Forbindelsen (26ab) ble oppnådd fra forbindelsen (12a) og forbindelsen (24b) på samme måte som beskrevet i undereksempel 29 og eksempel G.
Smeltepunkt: 123-128°C ( med spaltning) )
[a]D: +21.5° (c=0.195, IN NaOH)
Elementæranalyse for: CigH18N303F2Cl • 1/2H20:
Teoretisk: (%): C 54.49; H 4.57; N 10.03
Funnet: (%): C 54.33; H 4.73; N 9.81
EKSEMPEL I
(-) - 7- n -( R) - amino- 5- azaspiro\ 2 . 41heptan- 5- vl) - 8- klor- 6- f luor- 1-\ 2 -( S) - f luor-( R)- cyklopropyll- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsyre ( 26ba) : Forbindelsen (26ba) ble syntetisert fra forbindelsen (12b) og forbindelsen (24a) på samme måte som beskrevet i undereksempel 2 9 og eksempel G.
Smeltepunkt: 121-127°C (med spaltning)
[<x]D: -21.1° (c=0.275, IN NaOH)
Elementæranalyse for: CigH18N303F2Cl • 1/2H20:
Teoretisk (%): C 54.49; H 4.57; N 10.03
Funnet (%): C 54.77; H 4.43; N 9.86
EKSEMPEL J
(-)-7-[7-(R)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-klor-6-fluor-1-[2-(R)-fluor-1-(S)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (2 6aa): Forbindelsen (26aa) ble syntetisert fra forbindelsen (12a) og forbindelsen (24a) på samme måte som i undereksempel 29 og eksempel G.
Smeltepunkt 126-145°C ( med spaltning) - )
[o]„: +186.6° (c=0.228, IN NaOH)
Elementæranalyse for C19H18N303F2C1 -3/4H20:
Teoretisk (%): C 53.91; H 4.64; N 9.93
Funnet (%): C 53.80; H 4.47; N 9.82
UNDEREKSEMPEL 3 0
(-)- etyl- 8- klor- 7- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cvklopropyl)-4- okso- l, 4- dihydro- l, 8- naftyridin- 3- karboksylat ( 29a) : En blanding av 1 g etyl-2,6-diklor-5-fluor-nikotinoylacetat (27), 3 ml etylortoformiat og 6 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til 12 0°C i 1 time under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
Ti milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 750 mg (+)-cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4a) ble oppløst deri. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 20 ml diklormetan og 2,0 g
trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Til suspensjonen ble ytterligere tilsatt den ovenfor fremstilte diklor-
metanoppløsning, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter.
Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 50 g silikagel under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel og dette ga 1,29 g etyl-2-(2,6-diklor-5-fluornikotinoyl)-3-(1,2-cis-2-fluor-1-cyklopropyl)acrylat (28a) som en fargeløs olje.
^•H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.06 (3H, t, J=7Hz), 1.1-1.6 (2H, m), 2.86-3.18
(1H, m)f 4.05 (2Hf q, J=7Hz), 4,78 (1H, dm,
J=63Hz), 7-36 (1H, d, J=7Hz), 8.31 (1H, d, J=14 Hz)
I 25 ml vannfritt dioksan ble oppløst 1,29 g av forbindelsen (28a), og 300 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt til oppløs-ningen, etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble tilsatt 0,1N saltsyre. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket i rekkefølge med vann og dietyleter og ga 860 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (29a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 184-185°C
[a]D: -1.26° (c=0.793, kloroform)
Elementæranalyse for: C14H11<F>2<N>203
Teoretisk(%) : C 51.16; H 3.37; N 8.52
Funnet (%): C 51.12; H 3.26; N 8.52
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.41 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.84 (2H, m), 3.50 (1H,
m), 4.40 (2H, q, J=7Hz), 5.02 (1H, dm, J=65Hz),
8.43 (1H, d, J=7Hz), 8.66 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 31
(+)- etvl- 8- klor- 7- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cvklopropyl)-4- okso- l, 4- dihydro- l, 8- naftyridin- 3- karboksylat ( 29b) :
En blanding av 1,0 g etyl-2, 6-diklor-5-fluornikotinoylacetat (27), 3 ml etylortoformiat og 6 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 120°C i 1,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan. Ti milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 750 mg (-)-cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4b) ble oppløst deri. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 30 ml diklormetan og 2,0 g trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Til suspensjonen ble ytterligere tilsatt den ovenfor fremstilte diklor-metanoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.
Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natrumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 50 g silikagel og kloroform som et elueringsmiddel og dette ga 1,29 g etyl-2-(2,6-diklor-5-fluornikotinoyl)-3-(1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)akrylat (2 8b) som en fargeløs olje.
Forbindelse (28b) (1,29 g) ble omsatt på samme måte som forbindelsen (28a) og ga 936 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (2 9b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 183-185°C
[a]D: +1-12° (c=1.07, kloroform)
Elementæranalyse for: : C14H11F2<N>2<0>3
Teoretisk (%): C 51.16; H 3.37; N 8.52
Funnet (%): C 51.39; H 3.24; N 8.49
UNDEREKSEMPEL 32 (-)- 8- klor- 7- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso-1, 4- dihydro- l, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre ( 30a) : En blanding av 800 mg av forbindelsen (29a) og 15 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 timer under omrøring. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga 610 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (30a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt:. 215-219°C
[ct]D: -20.65° (c=0.910, klotoform)
UNDEREKSEMPEL 33
(+)- 8- klor- 7- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso-1, 4- dihydro- l, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre ( 30b) : En blanding av 870 mg av forbindelsen (29b) og 20 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer under om-røring. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og 715 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (30b) som fargeløse krystaller .
Smeltepunkt: 218-220°C
[o]D: +22.34° (0=0.555, kloroform)
EKSEMPEL K
7- T4-( S)- amino- 2-( S)- metyl- l- pyrrolidinyll- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydro- l, 8-naftyridin- 3- karboksylsyre ( 31a) : I 15 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 300 mg 4-(S)-amino-l-t-butoksykarbonyl-2-(S)-metylpyrrolidin (32) (jfr. Terry Ronson, et al., J. Med. Chem., vol. 31, s. 1598 (1988)), og oppløs-ningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble
oppløst i 20 ml acetonitril og 150 mg av forbindelsen (30a) og 2 ml trietylamin ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og saltsyre ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 13 med natriumhydroksyd og vasket med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 7,5 og ekstrahert med kloroform. Det vandige lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Omkrystallisasjon av resten fra vandig ammoniakk-etanol ga 150 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (31a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt.: 255-258°C
[o]D: -14.52° (c=0.413, 0.1N NaOH)
<E>lementæranalyse for": - C17H18F2N403 - 1/4H20:
Teoretisk (%): C 55.36; H 5.06; N 15.19
Funnet. (%): c 55.09; H 5.40; N-15.04
EKSEMPEL L
(-)- 7-\ 3 -( R)- ri-( S)- aminoetvl]- l- pyrrolidinyl]- 8- klor- 6- fluor-1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3-karboksylsyre ( 34b) : En blanding av 159 g (-)-8-klor-6,7-difluor-1-(1,2-cis-2fluor-l-cyklopropyl )-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (12b), 160 mg 3-(R)-[1-(S)-t-butoksykarbonylaminoetyl]-pyrrolidin (jfr. JP-A-61-311992), 400 mg trietylamin, og 20 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i kloroform. Den organiske oppløsning ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning og vann og tørket over vannfritt natrumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble omkrystallisert fra etylacetatiso-propyleter og ga 220 mg (-)-7-[3-(R)-[1-(S)-t-butoksykarbonyl-aminoetyl] -1-pyrrolidinyl] -8-klor-6-f luor-1- (1, 2-cis,-2-f luor-l-cyklopropyl) -4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (33b).
Smeltepunkt: 189-193°C
[a]D: -205° (c=0.985, kloroform)
Elementæranalyse for: C24<H>28ciF2N3<0>5
Teoretisk (%): C 56.31; H 5.51; N 8.21
Funnet (%): C 56.16; H 5.48; N-8.21
I 10 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 2 00 mg av forbindelsen (33b), og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i en vandig 1 N natriumhydroksydløsning og vasket med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 7,4 med saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 140 mg av den i overskriften nevnte (34b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 204-207°C
[a]D: -160.0° (c=0.605, 0.IN NaOH)
Elementæranalyse for: cigH20ClF2N3<O>3-H20:
Teoretisk (%): c 53.09; H 5.38; N 9.77
Funnet (%): C 53.20; H 5.17; N 9.66
UNDEREKSEMPEL 34
Etyl- 2-( 3- acetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzoyl)- 3-( 1, 2- cis- 2- fluor-l- cyklopropyl ) acrylat ( 36b) : En blanding av 1,0 g etyl-3-acetoksy-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (35) (jfr. JP-A-87-175485), 6 ml etylortoformiat og 6 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 120°C i 3 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
I 5 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 467 mg (-)-cis-l-t-butoksykarbonylamino-2-fluorcyklopropan (4b) og oppløsningen ble omrørt i 2 0 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 20 ml diklormetan og 5 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 500 mg trietylamin ble tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 10 minutter. Til oppløsningen ble tilsatt den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natrumsulfat, etterfulgt av inndamping under redusert trykk og ga 1,25 g av den i overskriften nevnte forbindelse (36b).
UNDEREKSEMPEL 35
(-)- etvl- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 8-metoksy- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat ( 37b) : I 40 ml dioksan ble oppløst 1,25 g av forbindelsen (36b) og 440 g kaliumkarbonat og 10 ml vann ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med saltsyre, konsentrert under redusert trykk og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 40 ml vannfritt dioksan og 3 00 mg 60 % natriumhydrid og 1 ml etyl-jodid ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med kloroform, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra isopropyleter og ga 235 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (37b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 163 - 164°C
[a]D: -22.9° (c=0.490, kloroform)
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.40 (3H, t, J=7Hz), 1.3-1.8 (2H, m) , 3.7-4.0
(1H, m), 4.10 (3H, d, J=2Hz), '4.38 (2H, q,
J=7Hz), 4.85 (1H, dm, J=63Hz), 8.02 (1H, dd,
J=9Hz, & 8.5Hz), 8.55 (1H, s)
Elementæranalyse for: . C, CH, ,F-,N0<
lD JL H J H
Teoretisk( %) : c 56.31; H 4.13; N 4.10
•Funnet (%): C 56.62; H 4.18; N 4.11
UNDEREKSEMPEL 36- 1
( ±)- cis- 4- amino- l- benzvl- 3- metvl- 2- oksopyrrolidin ( 45) :
En blanding av 5,13 g etyl-l-benzyl-3-metyl-2-okso-3-pyrro-lidinkarboksylat (42, jfr. JP-A-62-4284), 40 ml 50 % etanol og 2 g natriumhydroksyd ble omrørt ved romtemperatur i 42 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 100 ml vann og blandingen ble vasket med kloroform. Det vandige lag ble nøytralisert med saltsyre, ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og førte til 3,40 g (±)-l-benzyl-2-okso-3-pyrrolidin-karboksylsyre (43) som fargeløse krystaller.
Forbindelsen (43) (3,40 g), 4,45 g difenylfosforylazid, 1,9 g trietylamin og 50 ml t-butylalkohol ble blandet og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket i rekkefølge med vandig 10 % sitrinsyreoppløsning, en vandig 2 % natriumhydroksydopp-løsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform-metanol (volumforhold 97,5:2,5) som et elueringsmiddel og dette førte til 1,7 6 g (±)-cis-l-benzyl-4-t-butoksykarbonylamino- 3 -me tyl-4-oksopyrrolidin (44) som en fargeløs olje.
I 15 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 1,76 g av forbindelsen (44).. Etter 1 time ble oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 100 ml vann og blandingen ble vasket med benzen. Det vandige lag ble innstilt til pH 12 med natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet og ga den i overskriften nevnte forbindelse (45) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.25 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (2H, s), 2.16 (1H, dt,
J=7Hz), 2.83 (1H, dd, J=6.7Hz, & 8Hz), 3.14 (1H,
m), 3.38 (1H, dd, J=6.7Hz, & 8Hz), 4.48 (2H, s),
7.28 (5H, s)
UNDEREKSEMPEL 36- 2
Optisk separasjonsoppløsninq av cis- 4- amino- l- benzyl- 3- metyl-2- oksopyrrolidin ( 45) : I 40 ml diklormetan ble oppløst 4,17 g av forbindelsen (45) og 3,3 ml pyridin, og en oppløsning av 7,7 g (S)-N-p-toluen-sulfonylprolylklorid i 50 ml diklormetan ble tilsatt dertil dråpevis etterfulgt av omrøring i 4 timer.
Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med IN saltsyre, en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel for isolering av isomerene. Hver av isomerene ble omkrystallisert fra etylacetat og ga henholdsvis 3,3 g og 3,6 g av cis-l-benzyl-3-metyl-4-[(S)-N-p-toluensulfonylprolyl-amino]-2-oksopyrrolidin (46a) og (46b).
Blanding ( 46a) :
Rf (silikagel TLC, etylacetat): 0,69
Sme11epunkt: 16 2 °C
[<X]D: -87,3° (c=0,735 kloroform)
Forbindelse ( 46b) :
Rf (silikagel TLC, etylacetat): 0,61
Smeltepunkt: 175-177°C
[a]D: -148,6° (c=0,665, kloroform)
UNDEREKSEMPEL 36- 3
(+)- cis- l- benzvl- 3- t- butoksvkarbonvlamino- 4- metvlpvrrolidin ( 47a) : En blanding av 3,23 g av forbindelsen (46a) og 50 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Til resten ble tilsatt en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og opp-løsningen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet og ga 1,48 g av forbindelsen (45a) som en fargeløs olje.
Produktet ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 2,0 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Til reaksjonsblandingen tilsatt dråpevis 10 ml vann under isavkjøling og etter om-røring i 30 minutter ble uoppløselig substans fjernet ved filtrering. Til filtratet ble tilsatt 1,92 g Boc-ON, etterfulgt av omrøring i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket i rekkefølge med en vandig 5 % natriumhydroksydoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble så avdampet.
Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform-metanol (1:0 til 9:1) som et elueringsmiddel og dette ga 1,76 g krystaller. Til produktet ble tilsatt n-heksan og blandingen ble omrørt for derved å utfelle en dC forbindelse. Krystallene ble samlet ved filtrering og filtratet konsentrert. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger. 100 ml av dH forbindelsen ble oppnådd fra filter-kaken og 161 g av den i overskriften nevnte optisk aktive forbindelse (47a) fra moderluten.
Smeltepunkt: 48-52°C
[cc]D: +27.2° (c=2.33, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.07 (3H, d, J=7Hz), 1.43 (9H, s), 1.78-2.02
(2H, m), 2.62 (2H, d, J=5Hz), 2.84-3.10 (1H, ra),
3.55 (2H, s), 3.5-3.8 (1H, m), 4.8-5.2 (1H,
bred ), 7.23 (5Hf s)
UNDEREKSEMPEL 36- 4
(-)- cis- l- benzvl- 3- t- butoksvkarbonvlamino- 4- metvlpyrrolidin ( 47b) : På samme måte som for syntesen av forbindelsen (47a) men å gå ut fra 3,52 g av forbindelsen (46b), ble det oppnådd 1,72 g av den i overskriften nevnte forbindelse (47b).
Smeltepunkt: 57-61°C
[CC]D<:><->31,21°
UNDEREKSEMPEL 36- 5
cis- 3- t- butoksvkarbonylamino- 4- metylpyrrolidin ( 39a), ( 39b) : Forbindelsen (47a) (1,61 g), 1,5 g 5 % palladium-på-karbon og 80 ml etanol ble blandet og katalytisk reduksjon ble gjennom-ført i 5 timer mens blandingen ble bestrålt med infrarødlampe i en hydrogenatomosfære ved et trykk på 4 atomosfærer. Etter reaksjonen ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert og ga 1,09 g av et råprodukt som en fargeløs olje. Produktet størknet som et karbonat ved henstand og dette ble anvendt uten ytterligere rensing.
På samme måte som for syntesen av forbindelsen (39a) ble 1,1 g av forbindelsen (39b) oppnådd som en fargeløs olje fra 1,70 g av forbindelsen (47b).
UNDEREKSEMPEL 37
Etyl- 2-( 2 , 4. 5- trifluor- 3- metvlbenzovl)- 3-( 1, 2- cis- 2- fluor- l-cyklopropyl) acrylat ( 50b) : En blanding av 710 mg etyl-2,4,5-trifluor-3-metylbenzoylacetat (fremstilt fra 2,4,5-trifluor-3-metylbenzosyre (48) jfr. JP-A-62-215572), 6 ml etylortoformiat og 6 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 12 0°C i 2 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
I 5 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 580 mg (-)-cis-l-t-butoksykarbonylamino-2-fluorcyklopropan (4b), og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 20 ml diklormetan og 700 mg trietylamin ble tilsatt dertil under isav-kjøling. Etter omrøring i 10 minutter ble den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning tilsatt dertil, etterfulgt av henstand over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble krystallisert fra n-heksan og ga 787 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (50b) som blekgule krystaller.
UNDEREKSEMPEL 38
(-)- etyl- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 8-metyl- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksvlat ( 51b) : I 20 ml vannfritt dioksan ble oppløst 600 mg av forbindelsen (50b) og en suspensjon av 100 mg 60 % natriumhydrid som'var blitt vasket med n-heksan i en liten mengde av vannfritt dioksan ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 10 ml av en vandig 10 % sitron-syreoppløsning ble tilsatt dertil, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann, en liten mengde etanol og dietyleter og ga 480 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (51b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 230-231°C
[o]D: -80.0° (c=0.350, kloroform)
<X>H-NMR (CDCI3) 6 PPm<:>
1.40 (3H, t, J=7Hz), I.I-I.7 (2H,"m), 2.71 (3H,
å, J=3.3Hz), 3.77-3.98 (1H, m) , 4.38 (2H, q,
J=7Hz), 4.85 (2H, dm, J=64Hz), 8.12 (1H, dd,
J=lOHz), 8.54 (1H, d, J=3Hz)
UNDEREKSEMPEL 39
(-)- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 8- metyl- 4-okso- 1, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 52b) : En blanding av 480 mg av esterforbindelsen (51b) og 10 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 120'C i 75 minutter under omrøring. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering og vasket med vann og etanol og ga 380 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (52b) som farge-løse krystaller.
Smeltepunkt: 204°C
[o]D: -60.0° (c=0.100, kloroform)
^•H-NMR (CDCI3) 5 ppm:
1.3-1.9 (2Hr m), 2.80 (3H, d, J=5.8Hz), 4.1-4.4
(1H, m), 4.15 (1H, dm, J=64Hz), 8.17 (1H, dd,
J=16Hz), 8.82 (1H, d, J=4Hz), 14.2 (1H, s)
EKSEMPEL M
(-)- 6- f 3-( R)-( 1-( S)- aminoetyl)- l- pyrrolidinyll- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 8- metyl- 4- okso- l, 4- dihydro-kinolin- 3- karboksylsyre- hydroklorid ( 54b) : En blanding av 198 mg av forbindelsen (52b), 350 mg 3-(R)-[l-(S)-t-butoksykarbonylaminoetyl]pyrrolidin, 5 ml dimetylsulfoksyd og 1,5 g trietylamin ble oppvarmet ved 110 til 120°C i 5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i kloroform og oppløsningen ble vasket med en vandig 10 % sitronsyreopp-løsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natrium
sulfat. Løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble underkastet preparativ TLC som ble fremkalt med et blandet løsningsmiddel av kloroform-metanol (volumforhold 95:5) og ga 110 mg 7-[3-(R)-[1-(S)-t-butoksykarbonylaminoetyl]pyrrolidinyl]-6,7-difluor-8-metyl-4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (53b) som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.24 (3H, d, J=7Hz), 1.45 (9H, s), 1.2-1.9 (2H,
m), 2.52 (3Hf s), 1.9-2.7 (3H, m) , 3.2-4.2 (6H,
m), 4.73 (1H, d, J=8Hz), 4.98 (1H, dm, J=65Hz),
7.77 (1H, d, J=13Hz), 8.70 (1H, d, J=3.5Hz)
Til 110 mg av forbindelsen (53b) ble tilsatt 5 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10
minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol-dietyleter og ga 62 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (54b) som gule krystaller.
Smeltepunkt: 149-153°C
[<X]D: 34,4°C (c=0,168, IN HCfi )
EKSEMPEL N
5- amino- 7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2. 41heptan- 5- yl)- 6, 8- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylsyre ( 56b) : En blanding av 100 mg (-)-5-amino-6,7,8-trifluor-1-(1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (17b), 100 mg 7-t-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (24b), 300 mg trietylamin og 20 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 23 timer.
Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 100 ml kloroform. Oppløsningen ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreopp-løsning og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra acetonitril og ga 120 mg 5-amino-7-[7-t-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-6,8-difluor-1- (1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (55bb) som gule nålelignende krystaller.
Smeltepunkt: 250-253°C
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.6-0.8 (2H, m), 0.8-1.0 (2H, m), 1.45 (9H, s),
1.3-1.8 (2H, m), 3.2-3.4 (1H, m) , 3.6-3.9 (3H,
m), 3,9-4,3 (2H, m), 4,85 (1H,'dm, J=63Hz), 4,7-
5,0 (1H, bred), 8,51 (1H, s)
I 5 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 120 mg av forbindelsen (55bb), og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i saltsyre og oppløsningen vasket med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 7,4 og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 65 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (56bb) som gule krystaller.
Smeltepunkt: 213-217°C
[a]D: -96,7° (0=0,120, DMF)
EKSEMPEL O
7-[ 4-( S)- amino- 2-( S)- metyl- l- pyrrolidinyl]- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis-2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydro- l, 8- naftyridin- 3-karboksylsyre ( 31b) : I 15 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 300 mg 4-(S)-amino-l-t-butoksykarbonyl-2-(S)-metylpyrrolidin (32) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 20 ml vannfritt acetonitril og 150 mg av forbindelsen (30b) og 2 ml trietylamin ble tilsatt til oppløsningen etterfulgt av
koking under tilbakeløp i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og IN saltsyre ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med kloroform. Det vandige lag ble gjort alkalisk med vandig IN natriumhydroksyd-oppløsning og vasket med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 7 og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 130 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (31b).
Smeltepunkt: 247-255°C (med spaltning)
[a]D: +120° (c=0.950, IN NaOH)
Elementæranalyse for: . C17H18F2N403 - 1/4H20
Teoretisk (%): C 55.36; H 5.06"; N 15.19
Funnet (%): c 55.50; H 5.25; N 14.97
EKSEMPEL P
5- amino- 6, 8- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 7-piperazinyl- 4- okso- kinolin- 3- karboksvlsyre ( 57b) : En blanding av 75 mg av forbindelse (17b), 45 mg vannfritt piperazin i 5 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 72 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (57b) som gule krystaller .
Smeltepunkt: 230-239°C
[CC]D: +8,00° (c=0,225, IN NaOH)
UNDEREKSEMPEL 40
6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 8- metoksy- 4-okso- 1, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre BF,- chelat ( 38b) : En blanding av 230 mg av esterforbindelsen (37b) og 5 ml 42 % borfluorsyre ble oppvarmet til 110°C under omrøring i 2 timer. Etter avkjøling ble utfelte krystaller samlet ved filtrering og vasket med vann og ga 210 mg fargeløse krystaller av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smeltepunkt: 261-271°C
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive Nx-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater med formel (I):
hvori R<1> står for en aminogruppe eller et hydrogenatom; A står for C-X<3> eller et nitrogenatom; X<1> og X<2>, som er like eller forskjellige, står hver for et halogenatom; og X<3> står for et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller et hydrogenatom; R<2> står for en cyklisk aminogruppe angitt med formelen:
hvori R<3>, <R4,><R5> og R<10> står for hydrogenatomer; R<6> og R<11>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom; R<12> og R<13>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom, eller de kan være bundet til hverandre for å danne en polymetylen-kjede på fra 2 til 5 karbonatomer; R<14> står for en aminogruppe eller en hydroksygruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk ren form, karakterisert ved at man reagerer 7-halogen-1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-pyridonkarboksylsyre med formelen:
hvori R<1>, X<1>, X<2> og A er som definert overfor, og X står for et halogenatom, eller en ester eller et difluorbor-derivat derav, med en cyklisk aminforbindelse av R<2->H som eventuelt kan være beskyttet av en vanlig beskyttelsesgruppe, hvori R2 er som definert ovenfor, og deretter fjernes beskyttelsesgruppen på vanlig måte, hvis ønsket, og ester-resten eller en difluorbor-rest fjernes ved sure eller basiske forhold, hvis ønsket.
2. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl) -4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-8-klor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-klor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[4-(S)-amino-2-(S)-metyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
7-[3-(R)-[1-(S)-aminoetyl]-1-pyrrolidinyl]-8-klor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[4-(S)-amino-2-(S)-metyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1, 2-cis-2-fluorcyklopropyl)-8-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, eller 5-amino-7-[7-amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-6,8-difluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre; eller et salt derav, karakterisert ved at forbindelsene fremstilles fra tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10462588 | 1988-04-27 | ||
JP29698488 | 1988-11-24 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO891698D0 NO891698D0 (no) | 1989-04-25 |
NO891698L NO891698L (no) | 1989-10-30 |
NO175939B true NO175939B (no) | 1994-09-26 |
NO175939C NO175939C (no) | 1995-01-04 |
Family
ID=26445063
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO891698A NO175939C (no) | 1988-04-27 | 1989-04-25 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5587386A (no) |
EP (1) | EP0341493B1 (no) |
JP (5) | JP2714597B2 (no) |
KR (1) | KR0184614B1 (no) |
CN (1) | CN1033751C (no) |
AT (1) | ATE182145T1 (no) |
AU (1) | AU625414B2 (no) |
BG (1) | BG61122B2 (no) |
CA (1) | CA1340801C (no) |
DE (1) | DE68929030T2 (no) |
DK (1) | DK175467B1 (no) |
ES (1) | ES2135372T3 (no) |
FI (1) | FI96947C (no) |
GR (1) | GR3031365T3 (no) |
HK (1) | HK1002108A1 (no) |
HU (1) | HU211136A9 (no) |
IL (1) | IL90062A (no) |
LV (1) | LV10092B (no) |
MY (1) | MY105136A (no) |
NO (1) | NO175939C (no) |
NZ (1) | NZ228893A (no) |
PT (1) | PT90377B (no) |
RU (1) | RU2075475C1 (no) |
SG (1) | SG48036A1 (no) |
UA (1) | UA29378C2 (no) |
YU (1) | YU48432B (no) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
HU208005B (en) * | 1990-02-19 | 1993-07-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
MY109714A (en) * | 1990-10-18 | 1997-04-30 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives |
WO1992021659A1 (en) * | 1991-05-28 | 1992-12-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivative |
ATE184603T1 (de) * | 1991-06-19 | 1999-10-15 | Pfizer | Azaspirochinolone als antibakterielle wirkstoffe |
KR960011370B1 (ko) * | 1991-12-31 | 1996-08-22 | 재단법인 한국화학연구소 | 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법 |
NO301165B1 (no) * | 1992-12-25 | 1997-09-22 | Daiichi Seiyaku Co | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
ZA946853B (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-24 | Daiichi Seiyaku Co | Crystals of antimicrobial compound. |
EP0773214A4 (en) * | 1994-07-18 | 1998-04-15 | Ube Industries | TRIFLUORMETHYLQUINOLINE CARBONIC ACID DERIVATIVES |
EP1304329B1 (en) * | 1995-02-02 | 2008-10-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyridonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents |
WO1996024593A1 (fr) * | 1995-02-07 | 1996-08-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives spiro heterocycliques |
JPH09124556A (ja) | 1995-08-30 | 1997-05-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ハロゲン化シクロプロパン誘導体の製造方法 |
ES2258780T3 (es) * | 1995-11-22 | 2006-09-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de aminocicloalquilpirrolidina sustituidos. |
US6121285A (en) | 1995-11-22 | 2000-09-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives |
CA2242242C (en) * | 1996-02-09 | 2001-08-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
ID16655A (id) | 1996-04-24 | 1997-10-30 | Daiichi Seiyaku Co | Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina |
AU1040597A (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives |
ES2244248T3 (es) * | 1998-11-24 | 2005-12-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de aminometilpirrolidina sustituidos por cicloalquilos. |
EP1182202B1 (en) | 1999-03-10 | 2004-06-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents |
KR100768034B1 (ko) | 1999-03-17 | 2007-10-17 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 의약 조성물 |
EP1262477B1 (en) * | 2000-02-09 | 2008-09-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient |
CA2408806A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-04 | Masayasu Sekiguchi | Quinolonecarboxylic acid derivative |
WO2001080858A1 (fr) * | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation liquide stable |
AU2001276748A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-18 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Highly absorbable solid preparation |
CN100422170C (zh) * | 2002-05-17 | 2008-10-01 | 第一制药株式会社 | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 |
WO2004060851A1 (ja) * | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 還元的脱ハロゲン化方法 |
US7085154B2 (en) * | 2003-06-03 | 2006-08-01 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Device and method for pulse width control in a phase change memory device |
EP1757598A4 (en) | 2004-05-13 | 2010-07-21 | Daiichi Seiyaku Co | SUBSTITUTED PYRROLIDINE DERIVATIVE |
JP5063032B2 (ja) * | 2005-05-19 | 2012-10-31 | 第一三共株式会社 | トリ−、テトラ−置換−3−アミノピロリジン誘導体 |
US7563805B2 (en) * | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
US7928232B2 (en) | 2005-05-20 | 2011-04-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound |
US7977346B2 (en) | 2006-01-17 | 2011-07-12 | Guoqing Paul Chen | Spiro compounds and methods of use |
TWI386401B (zh) * | 2006-03-27 | 2013-02-21 | Daiichi Seiyaku Co | 醫藥用水合物 |
NZ577214A (en) | 2007-01-05 | 2011-11-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Fused substituted aminopyrrolidine derivatives useful as antibacterial reagents |
WO2010005003A1 (ja) | 2008-07-11 | 2010-01-14 | 住友化学株式会社 | (1s,2r)-2-クロロ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の製造方法 |
FR2961207B1 (fr) * | 2010-06-09 | 2013-01-18 | Oreal | Utilisation d'un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant ; nouveaux composes |
CN103467448B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-04-15 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法 |
EP2957561A1 (en) * | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
CN105330590B (zh) * | 2015-10-15 | 2018-09-25 | 广州市朗启医药科技有限责任公司 | 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法 |
CN109912504B (zh) * | 2019-04-04 | 2020-11-10 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种喹啉羧酸类化合物及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3576335D1 (de) * | 1984-12-14 | 1990-04-12 | Daiichi Seiyaku Co | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
AU5427286A (en) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives |
DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4657913A (en) | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
US4668680A (en) * | 1985-12-12 | 1987-05-26 | Warner-Lambert Company | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
US4735949A (en) | 1986-02-18 | 1988-04-05 | Warner-Lambert Company | Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents |
DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
US5290934A (en) * | 1987-04-16 | 1994-03-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
FI95130C (fi) * | 1988-07-20 | 1995-12-27 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi |
US5286723A (en) | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
FI901201A0 (fi) * | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Bristol Myers Squibb Co | Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning. |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
CA2408806A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-04 | Masayasu Sekiguchi | Quinolonecarboxylic acid derivative |
EP1757598A4 (en) * | 2004-05-13 | 2010-07-21 | Daiichi Seiyaku Co | SUBSTITUTED PYRROLIDINE DERIVATIVE |
-
1989
- 1989-04-24 MY MYPI89000521A patent/MY105136A/en unknown
- 1989-04-24 IL IL9006289A patent/IL90062A/en unknown
- 1989-04-25 NO NO891698A patent/NO175939C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 UA UA5001894A patent/UA29378C2/uk unknown
- 1989-04-26 EP EP89107550A patent/EP0341493B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 AT AT89107550T patent/ATE182145T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 SG SG1996006401A patent/SG48036A1/en unknown
- 1989-04-26 JP JP1106762A patent/JP2714597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 DE DE68929030T patent/DE68929030T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 AU AU33702/89A patent/AU625414B2/en not_active Ceased
- 1989-04-26 PT PT90377A patent/PT90377B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 NZ NZ228893A patent/NZ228893A/xx unknown
- 1989-04-26 YU YU87589A patent/YU48432B/sh unknown
- 1989-04-26 FI FI891980A patent/FI96947C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 ES ES89107550T patent/ES2135372T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 CA CA000597865A patent/CA1340801C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-27 KR KR1019890005539A patent/KR0184614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 DK DK205789A patent/DK175467B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 CN CN89103911A patent/CN1033751C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-29 RU SU915001894A patent/RU2075475C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-30 LV LVP-92-696A patent/LV10092B/en unknown
-
1993
- 1993-10-28 US US08/142,105 patent/US5587386A/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-02-28 BG BG98620A patent/BG61122B2/bg unknown
-
1995
- 1995-04-13 JP JP7088282A patent/JP2903292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/477,886 patent/US5767127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-22 HU HU95P/P00371P patent/HU211136A9/hu unknown
-
1997
- 1997-07-31 JP JP9205599A patent/JP2917010B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-21 HK HK98100553A patent/HK1002108A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-06 US US09/055,127 patent/US6031102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-20 JP JP10233764A patent/JPH11124380A/ja active Pending
- 1998-08-20 JP JP10233763A patent/JPH11124367A/ja active Pending
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402459T patent/GR3031365T3/el unknown
-
2004
- 2004-06-03 US US10/859,587 patent/USRE41149E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO175939B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form | |
US4771055A (en) | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids | |
EP0208210A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
EP0593766B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative | |
CA2112165C (en) | Bicyclic amine derivatives | |
US5286723A (en) | Spiro compound | |
US6586604B2 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
EP0919553B1 (en) | cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES | |
AU726378B2 (en) | Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives | |
EP0488227B1 (en) | Optically active pyridobenzoxazine derivatives | |
RU1792416C (ru) | Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты | |
SI8910875A (sl) | Optično aktivni derivati piridon karboksilne kisline | |
NO315939B1 (no) | N1-(halogencyklopropyl)-substituert pyridonkarboksylsyrederivat, antibakterielt preparat omfattende en slik forbindelse, anvendelse avforbindelsensamt fremgangsmåte for fremstilling derav |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |