NO315495B1 - Farmasöytiske preparater som inneholder hydroksokoboltamin, fremgangsmåterfor fremstilling derav, förstehjelpssett for behandling avcyanidforgiftning oganvendelse derav til fremstilling av et medikament - Google Patents
Farmasöytiske preparater som inneholder hydroksokoboltamin, fremgangsmåterfor fremstilling derav, förstehjelpssett for behandling avcyanidforgiftning oganvendelse derav til fremstilling av et medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO315495B1 NO315495B1 NO19964825A NO964825A NO315495B1 NO 315495 B1 NO315495 B1 NO 315495B1 NO 19964825 A NO19964825 A NO 19964825A NO 964825 A NO964825 A NO 964825A NO 315495 B1 NO315495 B1 NO 315495B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxocoboltamine
- freeze
- solution
- dried
- producing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 208000029039 cyanide poisoning Diseases 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 53
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 5
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- CWZOMTYLSNXUEL-UHFFFAOYSA-N cobalt(ii) cyanide Chemical class [Co+2].N#[C-].N#[C-] CWZOMTYLSNXUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- -1 for example Chemical class 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører det farmasøytiske området, og nærmere bestemt terapeutisk kjemi.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er nærmere bestemt en ny doseringsform av hydroksokoboltamin som tjener til behandling av cyanidforgiftning.
Midler for bekjempelse av de letale effekter av cyanidforgiftning er allerede kjent.
Kélocyanor som er tilveiebrakt i form av en injiser-
bar oppløsning, er et dikoboltsalt av edetinsyre. Dikoboltsaltet av edetinsyre ioniseres til koboltedetat" og til kobolt<++>f kobolt<++->ionet kombineres med to cyanid"-ioner, dikoboltsaltet ioniseres sakte videre slik at det fremstilles et annet kobolt<++->ion som generelt kombineres med to cyanid"-ioner. Cyanid-kobolt-kompleksene er svært stabile og fjernes i urinen.
Ulempen ved dette medisinske produkt er at kobolt i seg selv er til stede, i ionisert form, som utøver en høy grad av toksisitet og forårsaker flere uønskede effekter.
Det er allerede blitt foreslått å anvende oppløs-
ninger av hydroksokoboltamin for å bekjempe forgiftningen forårsaket av hydrocyansyre og diagnostisere kronisk hyper-cyanogenese (fransk patentskrift nr 2 153 156).
I dette tidligere patentet ble det gjort bruk av fullstendig bruksklare hydroksokoboltaminpreparater kombinert med natriumtiosulfat. Disse preparatene var ment for akutt behandling ved hjelp av intravenøs administrering og for kronisk behandling ved hjelp av intramuskulær administrering.
Doseringen som er beskrevet der, sørger for mulig-heten for å administrere svært høye doser av hydroksokoboltamin som kan være så høye som 30.000 ug. Disse anticyanid-settene krevde derfor betydelige doser av hydroksokoboltamin. Dessuten ga kombinasjonen med natriumtiosulfat utilstrekkelig stabilitet for hele enheten, idet natriumtiosulfatet særlig er et reduserende og alkalisk stoff.
Kombinasjonen av hydroksokoboltamin med Na2S203 til behandlingen av cyanidforgiftning ("Chemical Abstracts", vol 64, 1966, spalte 14, 849, a-d) er også kjent.
Foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å overvinne disse stabilitetsmanglene ved å tilveiebringe et nytt terapeutisk preparat som har hydroksokoboltamin i frysetørket form, og som kan oppløses på nytt på anvendelsestidspunktet i en saltoppløsning, fortrinnsvis fysiologisk saltoppløsning.
Fysiologisk saltoppløsning har fordelene ved å være stabil ettersom den ikke blir oksidert og ikke blir redusert, å må være nøytral ettersom den ikke er alkalisk, og dessuten muliggjør den en praktisk talt øyeblikkelig oppløsning av det frysetørkede produkt.
Disse karakteristika er viktige ettersom hydrokso-koboltaminstabilitetsområdet er forholdsvis snevert; alkaliske oppløsninger, reduserende oppløsninger og oksiderende oppløs-ninger bryter ned hydroksokoboltamin og forårsaker at det taper sine egenskaper.
Den frysetørkede form har et stort antall fordeler;
den muliggjør uendelig preservering samt en praktisk talt øyeblikkelig ny oppløsning, forutsatt at dette utføres i et svakt surt medium.
Hydroksokoboltamin har naturlig en alkalisk pH, men stabiliteten til hydroksokoboltamin er bedre ved sur pH.
Den bibliografiske informasjon samt monografen "hydroksokoboltamininjeksjon" i de forskjellige farmakopéene viser at hydroksokoboltaminoppløsninger bør stabiliseres, spesielt ved tilsetninger av beskyttende stoffer (aminosyrer).
I alle tilfeller innstilles pH på verdier mellom 3,5 og 5, mens hydroksokoboltaminbaseoppløsning har en pH nært opp til 9.
Foreliggende oppfinnelse er derfor kjennetegnet ved
det faktum at et stabilt, frysetørket hydroksokoboltaminprodukt fås ved å utføre frysetørkingen idet man starter med en vandig oppløsning som er svakt sur, fortrinnsvis mellom 3,5 og 5,5. Den optimale pH-sone varierer fra 4,0 til 5,0.
Den sure pH oppnås ved å tilsette til hydroksokoboltamin oppløsningen en sterk uorganisk syre eller en organisk syre, slik som f eks saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre, i en beregnet mengde.
Det var nødvendig å sjekke at surgjøringen av oppløs-ningen av hydroksokoboltaminbase med saltsyre ikke blokkerte det aktive setet i molekylet og at det sistnevnte bevarte sin OH~«>CN"-utbyttende kraft.
Cyanideringstester ble utført og de viste at alle de innførte cyanidioner ble festet.
For frysetørkingsbehovene kan det være fordelaktig å tilsette et slikt nøytralt inert stoff som f eks argininhydroklorid, laktose, glysin eller natriumacetat, til den vandige oppløsning.
Et buffermiddel slik som f eks et natriumsalt av en organisk syre, kan også tilsettes til den vandige hydrokso-kobo11 aminoppløsningen.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen inneholder oppløsningen som skal frysetørkes, bare saltsyre og på denne måten er frysetørkingspelleten perfekt homogen.
Frysetørking i et surt medium unngår nedbrytning og
gir til slutt et renere og mer stabilt produkt.
Konsentrasjonen av hydroksokoboltamin i oppløsningen som skal frysetørkes, varierer fra 1,0 til 5,0 g og er fortrinnsvis mellom 2,0 og 3,0 g per 100 ml.
Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for fremstilling av hydroksokoboltaminbaserte farmasøytiske preparater som består i å fremstille en hydroksokoboltaminoppløsning i vann, regulere pH til en verdi i området fra 3,0 til 5,0 ved regulert tilsetning av uorganisk eller organisk syre, og når det er passende, av et fyllstoff og/eller et buffermiddel, og så utføre frysetørkingen, og dessuten å fremstille ampuller av saltoppløsning med et volum mellom 20 og 150 ml. Saltopp-løsningen som anvendes til gjenoppløsningen er fortrinnsvis en oppløsning av natriumklorid og særlig en oppløsning som er isoton overfor plasma ved 9 p. tusen i renset vann.
Oppfinnelsen gjenstand er også et førstehjelpssett for behandling av cyanidforgiftning, bestående på den ene side av ampullen med et frysetørket produkt som inneholder mellom 1,0 og 5,0 g hydroksokoboltamin, og en ampulle som inneholder fra 20 til 150 ml av en saltoppløsning som muliggjør gjen-oppløsningen av hydroksokoboltamin.
Disse settene utviser perfekt stabilitet og kan derfor lagres i medisinskap i lang tid.
Gjenstanden for oppfinnelsen er også anvendelsen av
de hydroksokoboltaminbaserte sett til fremstilling av et medikament for behandling av akutt eller kronisk cyanidforgiftning, som består i administrering via intravenøs vei av de rekondisjonerte innhold i den vandige hydroksokoboltamin-oppløsning.
Eksempel 1
Enhetspreparat
1) Sammensetninger av hydroksokoboltaminoppløsningene med regulering av pH
2) Formler for hydroksokoboltaminoppløsningene med beskyttende stoffer
Oppløsningene f), g) og h) ble delt i to og hver halvdel surgjort.
i) Formelen ovenfor gjentas, men i 250 ml perfusjons-ampuller som inneholder 2,5 g hydroksokoboltamin:
Eksempel 2
Oppløselighet av det frysetørkede produkt i fysiologisk salt-oppløsning
1) Fremgangsmåte
Til en ampulle av frysetørket produkt (ca 2,5 g) tilsettes 125 ml fysiologisk saltoppløsning. Ampullen ristes kraftig i nøyaktig 30 sekunder. Oppløsningen filtreres øyeblikkelig på en celluloseacetatmembran med en porøsitet på 0,45 um og en diameter på 47 mm(SARTORIUS ref. 11106J.
Etter drenering av membranen (bunnside plassert på absorberende filterpapir) undersøkes partiklene som kan være til stede 1 den under et mikroskop. Ampulleveggene undersøkes også for å sjekke at oppløseligheten var fullstendig.
Så innføres filteret med de oppsamlede partikler i et begerglass som inneholder 25,0 ml mobil fase brukt til HPLC-analyse.
Filteret oppbløtes hurtig og omrøres for å feste eller oppløseliggjøre partiklene som kan være til stede. Den erholdte oppløsningen injiseres for HPLC.
2) Utførte tester
To tester ble utført på:
- 1 ampulle med frysetørket produkt + 125 ml fysiologisk saltoppløsning lagret ved laboratorietemperatur (21 °C). - 1 ampulle med frysetørket produkt + 125 ml fysiologisk saltoppløsning lagret i et kjøleskap før bruk (+5 °C).
3) Resultater
Visuell undersøkelse av de tomme ampullene gjør det mulig å observere at ikke noen uoppløst partikkel er tilbake på veggene til ampullen under de 2 temperaturbetingelsene som ble testet.
Mikroskopundersøkelse av membranen gjør det mulig å visualisere noen få små fargeløse krystaller og 1 eller 2 rosafargede krystaller. Resultatet er likt under de to temperaturbetingelsene .
HPLC-analysen av oppløsningene som tjente til å bløt-legge filtrene (med den mulige rest oppsamlet), indikerer at mengden av hydroksokoboltamin som ble funnet, kunne utgjøre maksimalt 0,03 % av mengden som er til stede i ampullene. Resultatet er lik for de to lagringsbetingelsene som ble testet. Denne prosentandelen dekker faktisk det oppløselig-gjorte hydroksokoboltamin som bringes av oppløsningen som impregnerer filteret, og eventuelt ikke-oppløseliggjort hydroksokoboltamin.
Eksempel 3
Stabilitet av oppløsningen etter rekondisjonering under per-fusj ons forløpet
1) Driftsbetingelser
a) Fremstilling av oppløsningene
Test med eksponering for omgivelseslaboratorietemperatur og lys
En ampulle med et frysetørket produkt inneholdende 2,5 g hydroksokoboltamin åpnes. Det tilsettes 125 ml av en oppløsning av natriumJclorid ved 9 p. tusen i renset vann. Det ristes manuelt og kraftig i 30 sekunder.
Ved å anvende en målepipette innføres 5,0 ml av den erholdte oppløsning i en 100 ml målekolbe. Det bringes til det påkrevde volum med den mobile fase som brukes for kromatogra-fi. Denne oppløsningen injiseres umiddelbart for HPLC (analyse på tidspunkt TO).
Ampullen som inneholder den rekondisjonerte oppløs-ning, holdes i dagslys og ved romtemperatur (20-22 °C) på en hylle foran et laboratorievindu. Laboratoriet er også belyst ved hjelp av neonlamper.
Etter lagring av den rekondisjonerte oppløsning i 2, 4, 6 og 8 timer under de ovenfor nevnte betingelser, samles prøver fra ampullen og prøven analyseres umiddelbart ved hjelp av HPLC som angitt for den innledende analyse på tidspunkt TO.
• Test med eksponering under UV-lampe ved 366 nm
Fremgangsmåten utføres som angitt i testen med ekspo-neringen for omgivelseslaboratorietemperatur og lys, idet den rekondisjonerte oppløsning lagres under en UV-lampe ved 366 nm.
Det samles opp en prøve på tidspunktet TO og etter lagring il, 3 og 5 timer under UV ved 366 nm.
b) Kromatografiske analyser
Arealet til den intakte hydroksokoboltamintopp og
innholdet av frigjorte stoffer i oppløsningene rekondisjonert ved tidspunkt 0 og etter lagring bestemmes ved hjelp av HPLC.
2) Resultater
De nærmere resultater av HPLC-analysene utført på prøvene samlet opp etter de forskjellige lagringstider av hy-droksokoboltaminoppløsningene erholdt etter rekondisjonering av en ampulle med frysetørket produkt (ca 2,5 g hydroksokoboltaminbase med 125 ml NaCl-oppløsning ved 9 p. tusen) pre-senteres .
i Tabell 1: for den rekondisjonerte oppløsning lagret under betingelser ved omgivelseslaborato-
rietemperatur og lys,
1 Tabell 2: for den rekondisjonerte oppløsning under UV-lampe ved 366 nm.
Den absolutte verdi for innholdene av beslektede stoffer målt i den rekondisjonerte oppløsning er ikke fullstendig nøyaktig. Den beregnes for et nøyaktig sluttvolum på 125 ml. Den er imidlertid sammenlignbar over hele tidsrommet av lagring av den samme oppløsning.
For å fastslå stabiliteten til hydroksokoboltamin-oppløsningene bør det følgende særlig vurderes: # variasjonen i hydroksokoboltamintopparealet målt ved hver lagringstid sammenlignet med hydrokso koboltamintoppareal målt på den samme oppløsning ved tidspunkt TO; 9 variasjonen i innholdene av beslektede stoffer målt under lagring, sammenlignet med innholdene av beslektede stoffer målt på tidspunkt TO på den samme oppløsning.
Variasjon i innholdet av intakt hydroksokoboltamin funnet under lagring:
Etter lagring av den rekondisjonerte oppløsning i
8 timer under betingelser med omgivende laboratorielys og -temperatur, og etter lagring i 5 timer under UV-lampe ved 366 nm, observeres ingen signifikant reduksjon i hydroksokoboltamintopparealet sammenlignet med analysene utført på tidspunkt TO på de rekondisjonerte oppløsninger.
Dersom det er en reduksjon i hydroksokoboltamin-innholdet, er denne reduksjonen lav og utilstrekkelig til å bli påvist ved hjelp av HPLC, når man kjenner nøyaktigheten ved den analytiske metode.
Variasjon av innholdene av stoffer beslektet med hydroksokoboltamin under lagring:
Økningen i innholdene av stoffer som er beslektet med hydroksokoboltamin, påvist ved hjelp av HPLC, etter lagring i 8 timer under betingelser med omgivelseslaboratorietemperatur og lys, og etter lagring i 5 timer under UV-lampe ved 366 nm, forblir svært begrenset; ca 1 prosent.
3) Konklusjon
Resultatene av denne undersøkelsen viser tilfredsstillende stabilitet for det frysetørkede hydroksokoboltaminprodukt som er rekondisjonert med en vandig oppløsning av natriumklorid ved 9 p. tusen ved de mengdeforhold som er ut-valgt for administrering av produktet, over et tidsrom som i det vesentlige dekker tiden som er påkrevet for administrering av en ampulle med frysetørket produkt ved hjelp av sakte perfusjon.
Testen på preservering utført under UV-lampe ved 366
nm synes å bekrefte at lysfaktoren ikke behøver å være en svært avgjørende parameter for preserveringen av hydrokso-koboltaminoppløsningene for det tidsrom som er nødvendig for administreringen av produktet ved hjelp av perfusjon.
Claims (15)
1. Nye farmasøytiske preparater som inneholder hydroksokoboltamin i frysetørket form,
karakterisert ved at hydroksokoboltaminet er frysetørket i et surt medium slik at det på nytt kan oppløses praktisk talt øyeblikkelig i en nøytral saltoppløsning.
2. Nye farmasøytiske preparater som inneholder hydroksokoboltamin i frysetørket form ifølge krav 1, karakterisert ved at hydroksokoboltaminet oppløses på nytt i en natriumkloridoppløsning og spesielt fysiologisk saltoppløsning.
3. Nye farmasøytiske preparater som inneholder hydroksokoboltamin i frysetørket form ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at det sure medium som brukes til den innledende oppløsning av det frysetørkede produkt, gjør det mulig å oppnå en stabil oppløsning som kan pre-serveres tilfredsstillende.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av det frysetørkede hydroksokoboltaminprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at hydroksokoboltamin-oppløsningen fremstilles i et surt medium, eventuelt supplert med et fyllstoff, og ved at frysetørkingen så utføres i behol-deren som det er meningen å bruke.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av det frysetørkede hydroksokoboltaminprodukt ifølge krav 4, karakterisert ved at det sure medium for oppløsning har en pH-verdi i området 3,5-5,5.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av det frysetørkede hydroksokoboltaminprodukt ifølge kravene 4 og 5, karakterisert ved at oppløsningens pH-verdi ligger i området 4,0-5,0.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av det frysetørkede hydroksokoboltaminprodukt ifølge kravene 4-6, karakterisert ved at den sure pH-verdi oppnås ved å tilsette en sterk uorganisk syre eller en organisk syre til hydroksokoboltaminoppløsningen, og spesielt saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre i en beregnet mengde.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av det frysetørkede hydroksokoboltaminprodukt ifølge kravene 4-7, karakterisert ved at et fyllstoff valgt fra argininhydroklorid, laktose, glysin og natriumacetat, eventuelt tilsettes til vannoppløsningen.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av det frysetørkede hydroksokoboltaminprodukt ifølge kravene 4-8, karakterisert ved at et buffermiddel som består av et natriumsalt av en organisk syre, eventuelt tilsettes til vannoppløsningen.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av det frysetørkede hydroksokoboltaminprodukt ifølge kravene 4-9, karakterisert ved at konsentrasjonen av hydroksokoboltamin i oppløsningen som skal frysetørkes, ligger i området 1-5 g per 100 ml.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av det frysetørkede hydroksokoboltaminprodukt ifølge krav 10, karakterisert ved at konsentrasjonen av hydroksokoboltamin i oppløsningen som skal frysetørkes, fortrinnsvis er mellom 2 og 3 g per 100 ml.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av hydroksokoboltaminbaserte farmasøytiske preparater,
karakterisert ved at det fremstilles en opp-løsning av hydroksokoboltamin i vann, pH-verdien reguleres til en verdi i området 3-5 ved hjelp av regulert tilsetning av en uorganisk eller organisk syre og, når det er passende, av et fyllstoff og/eller av et buffermiddel, ved utførelse av fryse-tørkingen, og at det dessuten fremstilles ampuller med salt-oppløsning som har et volum mellom 20 og 150 ml.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av hydroksokoboltaminbaserte farmasøytiske preparater ifølge krav 12, karakterisert ved at salt oppløsningen som anvendes for gjenoppløsning, er en oppløsning av natriumklorid, særlig en oppløsning som er i so ton for plasma ved 9 p. tusen i renset vann.
14. Førstenjelpssett for behandling av cyanidforgiftning, karakterisert ved at det på den ene side består av ampullen med frysetørket hydroksokoboltaminprodukt erholdt ifølge kravene 4-11 som inneholder mellom 1 og 5 g hydroksokoboltamin, og på den andre siden av en ampulle som inneholder 20-150 ml av en saltoppløsning som muliggjør gjen-oppløsning av hydroksokoboltamin.
15. Anvendelse av hydroksokoboltaminbaserte førstehjelps-sett ifølge krav 14 til fremstilling av et medikament for behandling av akutt eller kronisk cyanidforgiftning, som består i intravenøs administrering av de rekondisjonerte innhold av den vandige hydroksokoboltaminoppløsning ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9513512A FR2740973B1 (fr) | 1995-11-15 | 1995-11-15 | Nouvelle forme d'administration de l'hydroxocobalamine et son utilisation dans les intoxications par les cyanures |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964825D0 NO964825D0 (no) | 1996-11-14 |
| NO964825L NO964825L (no) | 1997-05-16 |
| NO315495B1 true NO315495B1 (no) | 2003-09-15 |
Family
ID=9484577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19964825A NO315495B1 (no) | 1995-11-15 | 1996-11-14 | Farmasöytiske preparater som inneholder hydroksokoboltamin, fremgangsmåterfor fremstilling derav, förstehjelpssett for behandling avcyanidforgiftning oganvendelse derav til fremstilling av et medikament |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5834448A (no) |
| EP (1) | EP0775485B1 (no) |
| JP (1) | JP3699223B2 (no) |
| AU (1) | AU720219B2 (no) |
| DE (1) | DE69619767T2 (no) |
| DK (1) | DK0775485T3 (no) |
| ES (1) | ES2171591T3 (no) |
| FR (1) | FR2740973B1 (no) |
| IS (1) | IS1880B (no) |
| NO (1) | NO315495B1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69414085T2 (de) * | 1993-07-19 | 1999-03-18 | Toray Industries | Wirkstoff zum schutze von gehirnzellen |
| AR022986A1 (es) * | 1996-08-12 | 2002-09-04 | Gist Brocades Bv | Produccion y uso de composiciones que comprenden concentraciones altas de actividad de vitamina b12 |
| JP4753717B2 (ja) * | 2003-05-07 | 2011-08-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法 |
| US9585908B1 (en) * | 2010-11-08 | 2017-03-07 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Collyrium composition and method of using same |
| US9757354B2 (en) * | 2015-06-08 | 2017-09-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic formulations and methods |
| US11925623B2 (en) | 2020-07-21 | 2024-03-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Methods for the treatment of conditions related to hydrogen sulfide |
| TWI818601B (zh) | 2021-10-29 | 2023-10-11 | 原創生醫股份有限公司 | 用於上呼吸道給藥之組成物及其用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788780A (fr) * | 1971-09-21 | 1973-01-02 | Rolland Sa A | Procede pour le diagnostic de l'hypercyanurie |
| FR2534809B1 (fr) * | 1982-10-26 | 1985-06-28 | Roussel Uclaf | Association medicamenteuse, renfermant a titre de principes actifs, un analgesique central et la vitamine b 12 ou un derive de celle-ci |
-
1995
- 1995-11-15 FR FR9513512A patent/FR2740973B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-29 DE DE69619767T patent/DE69619767T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-29 ES ES96117314T patent/ES2171591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-29 EP EP96117314A patent/EP0775485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-29 DK DK96117314T patent/DK0775485T3/da active
- 1996-11-08 AU AU71720/96A patent/AU720219B2/en not_active Expired
- 1996-11-14 US US08/748,790 patent/US5834448A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 IS IS4387A patent/IS1880B/is unknown
- 1996-11-14 NO NO19964825A patent/NO315495B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-15 JP JP31850496A patent/JP3699223B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69619767D1 (de) | 2002-04-18 |
| DE69619767T2 (de) | 2002-10-10 |
| EP0775485B1 (en) | 2002-03-13 |
| JP3699223B2 (ja) | 2005-09-28 |
| NO964825L (no) | 1997-05-16 |
| AU720219B2 (en) | 2000-05-25 |
| AU7172096A (en) | 1997-05-22 |
| DK0775485T3 (da) | 2002-05-06 |
| NO964825D0 (no) | 1996-11-14 |
| JPH09136837A (ja) | 1997-05-27 |
| US5834448A (en) | 1998-11-10 |
| IS4387A (is) | 1997-05-16 |
| IS1880B (is) | 2003-08-15 |
| ES2171591T3 (es) | 2002-09-16 |
| FR2740973A1 (fr) | 1997-05-16 |
| EP0775485A1 (en) | 1997-05-28 |
| FR2740973B1 (fr) | 1998-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Smith et al. | Spinal mechanisms ofΔ9-tetrahydrocannabinol-induced analgesia | |
| O’Reilly et al. | Studies on the coumarin anticoagulant drugs: the assay of warfarin and its biologic application | |
| Poelma et al. | Intestinal absorption of drugs. The influence of mixed micelles on on the disappearance kinetics of drugs from the small intestine of the rat | |
| O’Reilly et al. | Studies on the coumarin anticoagulant drugs: A comparison of the pharmacodynamics of dicumarol and warfarin in man | |
| Cogan et al. | Effect of acetazolamide on bicarbonate reabsorption in the proximal tubule of the rat | |
| Benschop et al. | Toxicokinetics of nerve agents | |
| BRPI0614156A2 (pt) | veìculo de dispensação de droga, método para tratar uma formulação de isobutirato de acetato de sacarose, e, formulação de isobutirato de acetato de sacarose | |
| WO2003002141A1 (en) | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom | |
| Qi et al. | Quantification of dopamine in brain microdialysates with high-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry | |
| NO315495B1 (no) | Farmasöytiske preparater som inneholder hydroksokoboltamin, fremgangsmåterfor fremstilling derav, förstehjelpssett for behandling avcyanidforgiftning oganvendelse derav til fremstilling av et medikament | |
| Ghasemisarabbadieh et al. | Effect of 18-Crown-6 on Oxytocin Stability in Aqueous Buffer Solutions | |
| Jonsson et al. | ACTIONS OF 6‐HYDROXYDOPAMINE QUINONES ON CATECHOLAMINE NEURONS 1 | |
| Newton et al. | Stability of five catecholamines and terbutaline sulfate in 5% dextrose injection in the absence and presence of aminophylline | |
| Römsing et al. | Determination of melatonin in human plasma with solid‐phase extraction, high‐performance liquid chromatography and fluorescence detection | |
| Xiong et al. | Determining concentrations of icotinib in plasma of rat by UPLC method with ultraviolet detection: Applications for pharmacokinetic studies | |
| CN108743527A (zh) | 一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法 | |
| Reuning et al. | Effect of complex formation on drug absorption IX: Determination of the intestinal transfer rate constant of the salicylamide-caffeine complex | |
| CN114527230A (zh) | 一种人干血斑中维生素a和维生素e浓度的检测方法 | |
| Lorenzo et al. | Potential artifacts in the use of caffeine to determine acetylation phenotype. | |
| HORI et al. | The vitamin A content and retinol esterifying activity of a Kupffer cell fraction of rat liver | |
| CN113018460B (zh) | 用于图像引导手术的神经标记染料的局部施用 | |
| EP1043986A2 (en) | Mixture and pharmaceutical composition comprising z-4-hydroxytamoxifen and cyclodextrin | |
| Nyitrai et al. | Effect of CGP 36742 on the extracellular level of neurotransmitter amino acids in the thalamus | |
| Kasnitz et al. | The use of Alcian Blue in vivo: I. Physiologic considerations | |
| Roboz et al. | Determination of methylglyoxal-bis (guanylhydrazone) in body fluids by ion-pair chromatography |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: SERB, BE |
|
| MK1K | Patent expired |