HUT62288A

HUT62288A - Process for producing 7-isoindolinylquinolone and naphthyridone-carboxylic acid derivatives, antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds

Info

Publication number: HUT62288A
Application number: HU9202085A
Authority: HU
Inventors: Uwe Petersen; Andreas Krebs; Thomas Schenke; Franz Kunisch; Thomas Philipps; Klaus Grohe; Klaus-Dieter Bremm; Rainer Endermann; Karl-Georg Metzger; Ingo Haller; Hans-Joachim Zeiler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-06-22
Filing date: 1992-06-22
Publication date: 1993-04-28
Also published as: TW202442B; AU648669B2; PH30227A; CZ190192A3; RU2056411C1; IE922003A1; NZ243214A; EP0520240A1; AU1739192A; NO922226D0; SK190192A3; JPH05239051A; IL102261A; FI922873A0; MX9202982A; FI922873A; KR930000503A; US5464796A; DE4120646A1; NO922226L

Description

A találmány tárgya a 7-helyzetben részben hidrogénezett izoindolinil-gyűrűvel szubsztituált új kinolon- és naftiridon-karbonsav-szármázékok, eljárás a vegyületek előállítására, valamint az ezeket tartalmazó antibakteriális szerek és takarmány adalékok.

A 343 560 számú európai szabadalmi leírásból már ismertek váltak kinolon- és naftiridon-karbonsavak, melyek a 7helyzetben izoindolinil-gyűrűvel vannak szubsztituálva, például

7- (2-izoindolinil) -l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-

3-kinolin-karbonsav. Ezek azonban csak kismértékű antibakteriális hatást mutatnak.

Azt találtuk, hogy, a (I) általános képletü vegyületek ahol

X¹ jelentése halogénatom,

X² jelentése hidrogénatom, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-amino-csoport, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, aril-tio-csoport, halogénatom vagy metilcsoport,

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-hidroxi-etil-, 2-fluor-etil-, metoxi-, amino-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-csoport, adott esetben egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, vagy R² jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,

Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, R³ R³

-nZ , hidroxi-metil- vagy -CH₂-N \ _r6 \ _r6 csoport, ahol

R³ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy 1-3 szénatomos acilcsoport, és

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-csoport,

R⁵' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és

A jelentése N vagy C-R⁷, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil-, hidroxi- vagy metoxi-csoport, vagy RÍ-gyel együtt * * *

-O-CH₂-CH-CH₃, -S-CH₂-CH-CH₃ vagy -CH₂-CH₂-CH-CH₃ hidat képez és ezek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai, savaddíciós sói valamint alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidinium-sói a technika állásához képest jobb antibakteriális hatást mutatnak, különösen a gram-pozitív tartományban. Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek - ahol

χΐ jelentése fluoratom,

X² jelentése hidrogénatom, amino-, metil-amino-, hidroxil-, metoxi-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy metilcsoport,

R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkil-, vinil-, 3-4 szénatomos cikloalkil-csoport, 2-fluor-etil-csoport, adott esetben egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenil csoport,

R² jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,

Z jelentése (aa) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport vagy

-N , ahol

R⁶

R³ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkil-, az alkoxirészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-3 szénatomos acilcsoport, és

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport,

A jelentése N vagy C-R⁷, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, metil- vagy metoxicsoport, vagy R^-gyel együtt

-O-CH₂-CH-CH₃ képletű hidat képezhet X²

R¹

R²

Z

X²

R¹

R²

Z és ezek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint a karbonsavak alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidinium-sói.

Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyü:, ahol jelentése fluoratom, jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy aminocsoport, jelentése 1-2 szénatomos alkil-, ciklopropil-, adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, jelentése hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, » jelentése (aa) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy

-N

R³ ahol

R³ jelentése hidrogénatom, metil- vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-3 szénatomos acilcsoport, és

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és

A jelentése N vagy C-R⁷, ahol

R⁷ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metoxicsoport, vagy RÍ-gyel együtt *

-O-CH₂-CH-CH₃, képletű hidat képezhet és ezek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint az alap karbonsavak alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidinium-sói.

Azt találtuk továbbá, hogy a (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha egy (II) általános képletű vegyületet, ahol

A, R¹, R², X¹ és X² jelentése a fenti, és

X³ jelentése halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom - (III) általános képletű vegyülettel - ahol

Z jelentése a fenti adott esetben savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk.

Ha például l-ciklopropil-6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat és cisz-7-metil-4-metil-amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahidro-izoindolt használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük.

Ha például 7-klór-6-fluor-1-(4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert és 4-metil-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindolt használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását a 2. reakcióvázlattal szemléltethetjük.

Ha kiindulási anyagként például l-ciklopropil-5,6,8-tri fluor-1,4-dihidro-7-(4-metilamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat és ammóniát használunk, akkor a reakció lefolyását a 3. reakcióvázlattal szemléltethetjük .

Ha például l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(cisz-7-metil-4-metil-amino-hexahidro-izoindol-2-il) -4-oxo-3-kinolinkarbonsavat és etanol és sósav elegyét használjuk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását a 4. reakcióvázlat szemlélteti.

A legtöbb (II) általános képletű kiindulási anyag ismert, vagy ismert módon állítható elő. Példaképpen a következő vegyületeket nevezzük meg:

7- klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (3 142 854 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés);

l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (113 091 számú európai szabadalmi bejelentés);

6-klór-l-ciklopropil-7,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (3 420 743 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés);

8- klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (3 420 743 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés);

l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (3 318 145 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés);

5-bróm-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

5-bróm-l-(2,4-difluor-fenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; .

6.7- difluor-l-etil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

7-klór-6-fluor-l-etil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

7-klór-6-fluor-1,4-dihidro-l-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

6.7- difluor-1-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

7-klór-6-fluor-1,4-dihidro-l-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

7-klór-6-fluor-1,4-dihidro-l-metil-amino-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-l-fenil-3-kinolinkarbonsav,

7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;

7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter;

l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilészter (3 318 145 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés);

9,10-difluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][l,4]benzoxacin-6-karbonsav (47 005 számú európai szabadalmi bejelentés);

8,9-difluor-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-lH,5H-benzo[i,j Jkinolin-2-karbonsav;

7-klór-6-fluor-l-fenil-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (153 580 számú európai szabadalmi bejelentés);

7-klór-6-fluor-1-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter;

6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-l-metil-amino-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (3 409 922 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés);

l-amino-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (3 409 922 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés);

6.7.8- trifluor-1,4-dihidro-l-dimetil-amino-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (3 409 922 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés);

6,7-difluor-1-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,

7-klór-6-fluor-1-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (131 839 számú európai szabadalmi bejelentés);

7-klór-6-fluor-1-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (131 839 számú európai szabadalmi bejelentés) ;

6.7.8- trifluor-1-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (154 780 számú európai szabadalmi bejelentés);

6.7.8- trifluor-1-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (154 780 számú európai szabadalmi bejelentés) ;

« «

6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-l-fenil-3-kinolinkarbonsav (154 780 számú európai szabadalmi bejelentés);

7-klór-l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;

6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-3-kinolinkarbonsav;

l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav;

5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-

-kinolinkarbonsav;

l-ciklopropil-6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-3-kino1inkarbonsav;

l-ciklopropil-6,7-dif luor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav;

7-klór-l- (2,4-dif luor-fenil) -6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;

7-klór-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter.

« ·· • · · · • · ·

- 12 A (III) általános képletű szubsztituált 1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindolok túlnyomórészt újak, előállíthatok például az (1) általános képletű diének - ahol R⁵ jelentése a fenti és R⁸ vagy R⁴-gyel azonos, vagy egy reakcióképes csoport, amely R⁴-gyé alakítható - és (2) általános képletű dienofilek - ahol R⁹ jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, például trimetil-szilil-, benzil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-metil-, metoxi-benzil-, benzil-hidril-csoport, és R⁵' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - Diel-Alder-reakcióval történő reagáltatásával, majd ezt követően a karbonilcsoport redukálásával, valamint adott esetben a védőcsoport lehasításával állíthatók elő.

A Diels-Alder reakcióhoz hígítószerként valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például diizopropil-éter, di-n-butil-éter, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán és anizol, szénhidrogének, például hexán, metil-ciklohexán, toluol, xilol és mezitilén, és a halogénezett szénhidrogének, például kloroform, 1,2-diklór~etán vagy klór-benzol. A Diels-Alder reakciót azonban oldószer nélkül is végrehajthatjuk.

A reakció hőmérsékletét tág határokon belül változtathatjuk, általában -20 és +200 °C, előnyösen -20 és +150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A Diels-Alder reakciót rendszerint atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, a reakció gyorsításához azonban a nyomást 1,5 GPa-ig emelhetjük.

A karbonilesöpörtök redukálását komplex hidridekkel érhetjük el. Hidridként például használhatunk lítium-alumínium13 hidridet, lítium-bór-hidridet, lítium-trietil-bórhidridet, nátrium-bisz-[2-metoxi-etoxi]-alumínium-hidridet vagy nátrium-bór-hidridet, Lewis-sav katalizátort, például klór-trimetil-szilán, bór-trifluorid-éterát vagy alumínium-klorid jelenlétében.

Hígítószerként az ilyen redukciókhoz szokásos oldószereket használhatjuk, például étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt, és szénhidrogéneket, például hexánt, metil-ciklohexánt, toluolt vagy ezek elegyeit.

A reakció hőmérsékletét -40 és +180, előnyösen 0 és 140 °C között változtathatjuk. A redukciót általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, de csökkentett nyomáson vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk.

A 100 és 1000 kPa közötti nyomás értékek akkor ajánlatosak, hogyha könnyen forró oldószerekkel kívánunk magasabb reakcióhőmérsékletet elérni.

A komplex hidrideket legalább a redukció sztöchiometriájának megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. Általában feleslegben dolgozunk, előnyösen 30 - 300 %-os feleslegben.

EGy esetleges védőcsoport lehasítását a védőcsoportok kémiájának ismert módszerével végezhetjük, lásd például a T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981 szakirodalmi helyen.

Az (1) és (2) képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő [lásd például a J. Am. Chem. soc. 100. 5179 (1978), J. Org. Chem. 43, 2164 (1978), DE 39 27 115, J. Org. Chem. 40, 24 (1975) szakirodalmi helyen].

Ha például 1-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1,3-butadiént és malein-imidet használunk kiindulási anyagként, valamint lítiumalumínium-hidridet redukálószerként, akkor a reakció lefolyását az 5. reakcióvázlat mutatja.

Az előállítás egyik különös megvalósítási formája szerint minden lépést megfelelő oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében hajtunk végre, a közbenső termékek izolálása nélkül. Ha például 1-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-1,3-pentadiént és N-trimetil-szilil-maleinimidet használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását a 6. reakcióvázlattal szemléltethetjük.

Ebben az esetben NMR spektroszkópiával bizonyíthatjuk, hogy valamennyi szubsztituens a 6-gyűrűn cisz-elrendeződésű egymáshoz képest.

A (III) általános képletü vegyületek példái, melyek mind racemátként, mind enantiomer vagy diasztereomer tiszta vegyületek formájában alkalmazhatók, a következők:

4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,

4- metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,

5- metil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,

6- metil-4-metil-amino-1,3,3a,4,7,7 a-hexahidroizoindol,

7- metil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol, 7a-metil-4-metil-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,

6,7-dimetil-4-metil-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol, 7-etil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol, 7-izopropil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,

-15 —

4-metil-amino-7-ciklopropil-l,3,3 a,4,7,7a-hexahidroizoindol, 4-dimetil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol, 4-etil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,

4-[(2-hidroxi-etil)-amino]-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,

4-[Ν-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino]-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,

4-amino-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol, 4-metil-amino-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol, 4-hidroxi-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol, 4-hidroxi-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját, melynél a (III) általános képletű vegyületeket sóik formájában is használhatjuk, például hidroklorid formájában, előnyösen hígítószerben, például dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametil-foszforsav-triszamidban, szulfolánban, acetonitrilben, vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, glikol-monometil-éterben vagy piridinben hajthatjuk végre. Ezen oldószerek elegye is alkalmazható.

Savmegkötőszerként valamennyi szokásos szervetlen és szerves savmegkötőszer alkalmazható. Ide tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok, szerves aminok és amidinek. Különösen megfelelőek a következők: trietil-amin, 1,4diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy feleslegben lévő (III) általános képletű amin.

A reakció hőmérsékletét tág határokon belül változtat• *· ·· ···*

• · » · • · · ·· ♦♦

- 16 hatjuk. Általában 20 és 200, előnyösen 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

A reakciót atmoszférikus nyomáson, de magasabb nyomáson is végrehajthatjuk. Általában 1 - 100 bar, előnyösen 1-10 bar nyomáson dolgozunk.

A találmány szerinti eljárás során 1 mól (II) képletű vegyületre 1-15 mól, előnyösen 1-6 mól (III) képletű vegyületet használunk.

A reakció során a szabad aminocsoportokat megfelelő amino védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal vagy azometrin-csoporttal védhetjük, és a reakció befejeződése után megfelelő savval kezelve, például sósavval· vagy trifluor-ecetsawal szabadíthatjuk fel ismét [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, E4 kötet, 144. oldal (1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), 43. oldal].

A találmány szerinti észterek előállításához az alap karbonsavat előnyösen feleslegben lévő alkohollal reagáltatjuk erős sav, például kénsav, vízmentes sósav, metánszulfonsav, para-toluol-szulfonsav vagy savas ioncserélő jelenlétében 20 2 00, előnyösen 60 - 120 °C hőmérsékleten. A keletkező reakció vizet azeotróp desztillációval kloroformmal, tetraklór-metánnal, benzollal vagy toluollal távolíthatjuk el.

Az észterek előállítása előnyösen végrehajtható a megfelelő sav dimetil-formamid dialkil-acetáttal történő melegítésével oldószerben, például dimetil-formamidban.

A pro-drug-ként használt (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metil)-észtert a megfelelő karbonsav alkálisójával reagáltat17 hatjuk, amelynek nitrogénatomja adott esetben védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal lehet védve, 4-bróm-metil- vagy 4-klór-metil-5-metil-l,3-dioxol-2-onnal oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrametil-karbamidban 0 - 100 °C hőmérsékleten, előnyösen 0 - 50 °C hőmérsékleten.

A vegyületek savaddíciós sói előállítását szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy a betaint feleslegben lévő vizes savban feloldjuk, a sót vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például metanollal, etanollal, acetonnal vagy acetonitrillel kicsapjuk. Ekvivalens mennyiségű betaint és savat melegíthetünk vízben vagy alkoholban, például glikol-monometil-éterben, majd szárazra pároljuk, vagy a kivált sót leszivatjuk. Gyógyászatilag elfogadható sóként például sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav, 4-toluolszulfonsav, galakturonsav, glükonsav, embonsav, glutaminsav vagy aszparaginsavat érthetünk.

A karbonsavak alkáli- vagy alkáliföldfém-sóit például úgy állítjuk elő, hogy a betaint feloldjuk a sztöchiometrikusnál kevesebb mennyiségű alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidban, az oldhatatlan betaint leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. Gyógyászatilag megfelelnek a nátrium-, kálium- vagy kalciumsók. Az alkáli- vagy alkáliföldfémsókat megfelelő ezüstsóval reagáltatva, például ezüstnitráttal kapjuk a megfelelő ezüstsókat.

A példákban megnevezett hatóanyagokon kívül az alábbi táblázatban felsorolt hatóanyagokat állíthatjuk elő:

(I) általános képletű vegyületek

R¹ R² X² Z

C-Cl

R²

X² ch₃

c-och₃ c-ch₃

CH

ch₃

CF

C-Br

Br

CF

Br

II I ΝCF

ι>

_>X'CH₂CH₂OH

NH

CF

i i • A

^ch₃

ch₃ ^/' \ch₃

/ch₃

ch₃^ ^ch₃

nh-ch₃

ch₃

- 23 R¹

X²

l>

CF

CC1

-ch₂ch₂-nh₂

-ch₂ch₂-nh-ch₃

-CH₂CH₂N(CH₃)₂ h f-ch₂ch₂- h ch₃-nh- h ff %

CC1

CF

A találmány szerint előállított vegyületek igen csekély toxicitás mellett széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív csírák, különösen enterobaktériumok ellen, különösen a különböző antibiotikumokkal, például penicillinnel, cefalosporinnal, aminoglikoziddal, szulfonamiddal, tetraciklinnel szemben rezisztenssé vált baktériumok ellen.

Ezek az értékes tulajdonságok a vegyületek gyógyászatban történő felhasználását teszik lehetővé kemoterápeutikumként, valamint szervetlen és szerves anyagok, különösen mindenféle szerves anyag, például polimer, kenőanyag, színezék, szálak, bőr, papír,, fa, élelmiszer és víz konzerválására alkalmasak.

A vegyületek a mikroorganizmusok széles spektruma ellen hatnak, segítségükkel leküzdhetők a Gram-negatív és Grampozitív baktériumok és baktérium-szerű mikroorganizmusok, valamint az ilyen kórokozók által előidézett betegségek gyógyíthatók, megakadályozhatok és/vagy javíthatók.

Az új vegyületek erős hatással rendelkeznek nyugvó és rezisztens csírákkal szemben. A nyugvó baktériumok ellen, melyek tehát kimutatható növekedést nem mutatnak, a vegyületek az eddig ismert anyagok koncentrációjánál lényegesen alacsonyabb koncentrációban hatnak. Ez nemcsak az alkalmazandó mennyiségre vonatkozik, hanem a csíra elpusztításának sebességére is. Ilyen eredményeket lehetett megfigyelni a grampozitív és gram-negatív baktériumok ellen, különösen Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis és Escherichia coli esetében.

Az összehasonlítható anyagokkal szemben kevésbé érzékenynek besorolt baktériumokkal szemben, mint például különösen a rezisztens Staphylococcus aureus, Eschericia coli, Pseudomonas aeruginosa és Enterococcus faecalis is meglepő hatásnövekedést tapasztalhatunk.

Különösen hatásosak a vegyületek baktériumok és baktériumszer mikroorganizmusok ellen, ezzaltal különösen alkalmasak ilyen kórokozók által kiváltott lokális és szisztemikus fertőzések megelőzésére és gyógyítására a humán- és állatgyógyászatban.

A vegyületek továbbá Protozoonozis és Helminthosis ellen is megfelelőek.

A találmány szerint előállított vegyületet különböző gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk. Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, lótionok, púderek és spray-ek.

A minimális gátlási koncentrációkat (MHK) sorhígításos eljárással határoztuk meg izo-szenziteszt agaron (oxoid). Minden vizsgálati anyaghoz egy sor agarlemezt állítottunk elő, melyek kétszeres hígításnál keletkező hatóanyag-koncentrációkat tartalmaztak. Az agarlemezeket multipoint-oltó inokuátorral oltottuk be (Denley). Az oltáshoz a kórokozók éjjel tenyésztett kultúráit alkalmaztuk, melyeket előzőleg úgy hígítottunk, hogy minden oltási pont körülbelül 10⁴ telepképző részecskét tartalmazott. A beoltott agarlemezeket 37 °C hőmérsékleten tenyésztettük, és a csíra növekményt körülbelül 20 óra múlva

- 27 olvastuk le. A μ9/πι1-^βη kifejezett MHK érték adja meg a legalacsonyabb hatóanyag koncentrációt, amelynél puszta szemmel nem volt felismerhető növekmény.

Az alábbi táblázat az MHK értékeket tartalmazza néhány találmány szerinti anyagnál, összevetve a 7-(4-amino-l,3-dihidro-izoindol-2-il) -l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsawal, amely a 343 560 számú európai szabadalmi bejelentés 2. példája szerinti vegyület.

A közbenső termékek előállítása

A Példa

4-Metilamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol (3) képletű vegyület

I módszer

14,4 g (60 mmól) 70 %-os 1-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1,3-butadiént [J. Org. Chem. 43., 2164 (1978)] 30 ml vízmentes tetrahidrofurános oldat formájában hozzácsepegtetünk 10,1 g, 60 mmól N-trimetil-szilil-malein-imid [J. Org. Cem. 40, 24 (1975)] 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az exoterm reakció lejátszódása után még 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt.

A lehűtött reakcióelegyet ezután nitrogénáramban hozzácsepegtetjük 7,6 g, 0,2 mól lítium-alumínium-hidrid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez. Ezután 14 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűlt reakcióelegyhez egymást követően 7,6 g vizet adunk 23 ml tetrahidrofuránban, majd 7,6 g 10 %-os nátronlúgot és 22,8 g vizet csepegtetünk. A sókat leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk.

10,3 g maradékot 87 °C hőmérsékleten 0,8 mbar nyomás mellett desztillálunk. A desztillátumot 80 ml vízmentes pentánban felvesszük, leszűrjük, a szűrletet -70 °C-ra lehűtve kristályosítjuk.

Kitermelés: 3,3 g, olvadáspont: 72-82 °C.

Ekvimoláris mennyiségű 2n sósavval kezeljük, és így 4metil-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-dihidrokloridőt kapunk, amely metanolból kristályosítva 265-268 °C hőmérsék28

Táblázat: MHK-értékek

*

cn

m co

o

tn

co

Φ

• CM

•4

·»

4«

CM

K

O rH

ν

4-4

r-4

o

rH

CQ

in

ω

in

CM

ω

in

o

CM

*» Φ

·»

•s

·»

4«

·»

Ο Π

ο

o

co

ω

cn

in

4)

43

in

o

CM

O

CM

o

4»

««

·»

«4

«»

·»

4-4

o co

Ο

o

C3

<3*

CM

η

43

sO

cn

CM

o in

ο

O

o

C3

CO

·» 4»

·»

««

•4

•s

·»

σ»

o o

ο

o

4—4

ω

ιη

in

cn

Ν

CM

in

o

T“<

·»

«*

*4

·»

4.

CO

O CM

ο

o

sr

cn

43

cn

43

CM

o in

ο

o

O

44 ·»

·»

*»

*k

··

«4

·»

•4

o o

ο

o

4-H

ω

sO

ω

cn

CM

43

o

ο

o

4—4

O

C3

·»

*»

·»

*»

4)

O rH

ο

o

CM

43

ω

cn

CM

cn

O

ο

o

w-4

O

o

4»

«4

·»

•l

4»

·»

4·»

*.

in

O CM

ο

o

CM

ω

ιη

in

cn

rH

CM

in

CM

o

O

tH

·» o

·*

«»

·»

*»

«»

sű

V

Ο T-I

ο

o

t-4

CM in

cn

CM

O CM

ο

o

O

in

4»

·»

4*

»4

«4

•s

·»

cn

o o

ο

o

CO

ω

cn

CM

4)

sD

o

4-^

r-4

r4

O

·»

4»

44

%

*»

CM

Ο CM

ο

o

CM

SŰ

ω

•J3

CM

cn

o tn

Ο

o

·» ·»

·»

«1

·»

4«

A

^4

o o

ο

o

4-4

c

N

c

L,

CD

ni n

CM

τ-Η

0)

CÜ

E

ιη

w

o

C3

o

*>

“O

3 in

ω

CM

o

in

cn

4—4

θ'

rH

r-H

o in

ο

cn

CM

K

cn

N

K

to

'CD CL·

Z V

00

θ'

v-4

T-4

r-f

CM

θ'

3

σι

u

in

CD

0

5

in

N új

E

u

5

:o

(0

υ

u

in

-p

te

(0

• r4

0

to

r-4

υ

u

c

in

•rd

r-4

r-l

c

0

□

in

0

-H

ω

0)

r-4

υ

• H

E

c

•H

• r4

c

•o

X

Ifí

0

r—

o

• M

'CO

rH

ιη

tO

♦rl

£

5

u

ro

Ό

cn

CJ)

0

J3

σι

>

•

0.

0)

u

5

CD

υ

φ .

L·

□

Q.

a

L·

Φ

(0

u

•

r—< ΣΧ

0

u

Q.

5

c

rö

in

0)

>

ω

hd tn

Σ

CL,

in

U)

(0

ω

Ux

n

to

ι cn ι o * o ) Referencia vegyület:

7-(4-amino-l,3-dihidro-izoindol-2-il-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-kinolinkarbonsav (EP 343 560, 2. példa)

A közbenső termékek előállítása

A Példa

4-Metilamino-l,3,33,4,7,7a-hexahídroizoindol (3) képletű vegyület

I módszer

Kitermelés: 3,3 g, olvadáspont: 72-82 °C.

Ekvimoláris mennyiségű 2n sósavval kezeljük, és így 4metil-amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahidro-izoindol-dihidroklor időt kapunk, amely metanolból kristályosítva 265-268 °C hőmérsék30 létén olvad.

II. Módszer

a) 4-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-1,3-dioxo-l,3,3,3,4,7,7a-hexahidroizoindol

48,0 g, 0,5 mól maleinimidet 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és 120 g, 0,5 mól 70 %-os l-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-1,3-butadiént csepegtetünk hozzá 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, miközben a hőmérsékleten 20-30 °C-on tartjuk. Éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és ecetsav-etilészterből átkristályosít juk. ' 57 g, 177-182 °C hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Az anyalúgból további 13 g-ot kapunk, amelynek olvadáspontja 158-160 °C.

b) 4-Metil-amino-l,3,3,a,4,7,7a-hexahidroizoindol

27,1 g, 0,71 mól lítium-alumínium-hidridet nitrogén áramban 300 ml vízmentes tetrahidrofuránba helyezünk, és hozzácsepegtetjük 57 g, 0,21 mól 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l,3-dioxo-l,3,3,a,4,7,7a-hexahidro-izoindol 570 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően egész éjjel forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűlés után először 27,1 g vizet adunk hozzá 82 ml tetrahidrofuránban, majd 27,1 g, 10 %-os nátronlúgot és

81,3 g vizet csepegetünk hozzá. A sókat leszivatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot magas vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 19,1 g.

B példa

4-Amino-i,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol (4) képletű vegyület

13,3 g, 50 mmól 4-terc-Butoxi-karbonil-amino-i,3-dioxo-

1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindolt (II módszer, A példa) 166 ml trifluor-ecetsawal keverünk egész éjjel szobahőmérsékleten. Ezután 10 mbar nyomásnál ledesztilláljuk a trifluor-ecetsavat, és a maradékot magas vákuumban 50 °C hőmérsékleten megszabadítjuk a savmaradékoktól. Ezt követően vízmentes tetrahidrofuránban felvesszük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvesszük, nitrogén áramban hozzácsepegtetjük 11,3 g, 0,3 mól lítium-alumínium-hidrid 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Ezt követően visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat forraljuk, majd lehűlés után egymást követően 11,3 g vizet csepegtetünk hozzá 34 ml tetrahidrofuránban, majd 11,3 ml 10 %-os nátrium-hidroxidot és 34 ml vizet. A csapadékot leszivatjuk és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot desztilláljuk.

Kitermelés: 2,2 g, gázkromatográfiásán meghatározva a tartalom 92 %-os.

Forráspont: 70 °C/0,2 mbar.

C Példa

7-Metil-4-metil-amino-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahidro-izoindol (5) képletű vegyület

Az I. módszer A példájának annalógiájára 21,9 g, 0,12 mól ♦ ··*

-32 —

1-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1,3-pentadiént 20,3 g, 0,12 mól N-trimetil-szilil-maleinimiddel reagáltatunk, majd 15,2 g, 0,4 mól lítium-alumínium-hidriddel redukálunk. A nyersterméket tetrahidrofuránból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 6,2 g, op.: 106-108 °C.

D Példa

5-Bróm-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (6) képletű vegyület

a) 2-Bróm-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil-klorid

365 g (1,33 mól) 2-bróm-3,4,5,6-tetrafluor-benzoesavat [Tetrahedron 23., 4719 (1967) ] 2 liter tionil-kloridba viszünk, és az elegyet 11 óra hosszat melegítjük visszafolyatő hűtő alatt a gázfejlődés megszűnéséig. A feleslegben lévő tionil-kloridot vákuumban leszivatjuk és a maradékot desztilláljuk.

Kitermelés: 330 g, 85 %.

Forráspont: 81 - 85 °C/3-5 mbar

b) (2-Bróm-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil)-malonsav-dietil-észter

15,9 g, 0,167 mól magnézium-kloridot 150 ml zeolit felett szárított vízmentes acetonitrilbe helyezünk, és hűtés közben hozzácsepegtetünk 26,9 g, 0,167 mól malonsav-dietilésztert. 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, 46 ml, (33,7 g = 0,33 mól) trietil-amint csepegtetünk hozzá és 3 0

- 33 percig keverjük. Ezt követően 48,9 g, 0,168 mól 2-brőm-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá, még 1 óra hosszat keverjük 0 °C hőmérsékleten, és az elegyet egész éjjel szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni.

100 ml 5 n sósavval elegyítjük, háromszor extraháljuk metilén-kloriddal és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.

Nyerstermelés: 62,7 g.

c) (2-Bróm-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil)-ecetsav-etilészter g nyers (2-bróm-3,4,5,6-tetraf luor-benzoil)-malonsavdietilésztert 150 ml vízbe viszünk, 0,6 g 4-toluolszulfonsavval elegyítjük és 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

Kitermelés: 46 g.

Forráspont (próbadesztillálás golyóscsőben): 150 - 160 °C (kemence)/3 mbar;

Tömegspektrum: m/e 342 (M⁺), 297 (M⁺-0C₂H₅), 263 (M⁺-Br), 257, 255 (M⁺-CH₂CO2C₂H₅), 235 (263-28).

d) 2-(2-Bróm-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etilészter g nyers (2-bróm-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil)-ecetsav-etilésztert 32,2 g (0,31 mól) ecetsavanhidridbe és

28,4 g, 0,19 mól ortohangyasav-trietilészterbe visszük,

- 34 és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A feleslegben lévő reagenst először vákuumban, majd magas vákuumban (120-130 °C-os fürdő) leszivatjuk, és a nyersterméket a következő lépéshez reagáltatjuk.

Nyerstermelés: 50,7 g.

e) 2-(2-Brőm-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etilészter

50,7 g b) lépés szerinti nyersterméket 90 ml etanolban jeges hűtés mellett 8,6 g, 0,15 mól ciklopropil-aminnal elegyítjük cseppenként. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, egész éjjel állni hagyjuk, még egyszer lehűtjük és a kristályos terméket leszivatjuk, hideg etanollal mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 29 g (42 % 4 lépésen keresztül)

Op.: 103-105 °C (etanolból átkristályosítva)

f) 5-Bróm-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilészter g, 68 mmól 2-(2-bróm-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etilésztert 88 ml dimetil-formamidban melegítünk 6,9 g, 164 mmól nátrium-fluoriddal 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűlés után vízbe öntjük, a kivált csapadékot, amely piros, leszivatjuk, sok vízzel mossuk és 80 °C hőmérsékleten levegőszekrényben szárítjuk.

Nyerstermelés: 27,3 g.

·« **· • · ··· 9 * · · · · · ♦· ·*· ·· ··

- 35 Op.: 150-175 °C; glikol-monometil-éterből átkristályosítva, olvadáspont: 187 - 191 °C.

g) 5-Bróm-i-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-

-kinolinkarbonsav

26,7 g, 68 mmól nyers 5-bróm-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilésztert 165 ml ecetsav, 110 ml víz és 18 ml koncentrált kénsav elegyébe vezetünk, és 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűlt reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a kivált csapadékot leszivatjuk, sok vízzel mossuk és levegős szárítószekrényben 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 19,7 g, 80 %.

Olvadáspont: 208-210 °C (bomlik); glikol-monometil-éterből átkristályosítva az olvadáspont: 212-214 °C (bomlik).

ÍH-NMR (DMSO): 8,73 s (1H C-2), 4,16 m, (1H, ciklopropil), 1,2 m (4H, ciklopropil) [ppm].

Tömegspektrum: m/e 361 (M⁺), 343 (M⁺-H₂O), 317 (M-CO2), 41 (100 %, C₃H₅).

E Példa

5-Bróm-i- (2,4-difluor-fenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (7) képletű vegyület

A De, Df és Dg példa analógiájára 2,4-difluor-anilinnel

a) 2-(2-bróm-2,3,4,5-tetrafluor-benzoil) -3-(2,4-difluor-

-fenil-amino)-akrilsav-etilésztert kapunk, olvadáspont:

♦ ··

V • « ··

- 36 116 - 117 °C,

b) 5-Bróm-l- (2,4-difluor-fenil) -6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav-etilésztert kapunk, amely bomlás közben 190 - 192 °C hőmérsékleten olvad;

c) 5-bróm-l- (2,4-dif luor-fenil) -6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amely bomlás közben

237 - 240 °C hőmérsékleten olvad, Tömegspektrum: m/e 433 (M⁺), 389 (100 %, M⁺-CO2).

F Példa

5,8-Diklór-l-ciklopropil-6,7-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (8) képletű vegyület

a) 3-Klór-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoesav

210,5 g (1 mól) 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoesavat (3 420 796 számú német szabadalmi leírás) 1000 ml koncentrált kénsavba helyezünk, és 40 °C hőmérsékleten melegítünk. Ehhez 189 g (3 mól) vízmentes salétromsavat csepegtetünk, miközben a belső hőmérsékleten 35 - 45 ’C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után még 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A szuszpenziót 2 kg jégre öntjük, a kivált szilárd anyagot leszivatjuk és vízzel mossuk, kálium-hidroxid felett exszikkátorban szárítjuk. Kitermelés: 157,5 g (62 %)

Olvadáspont: 160 - 162 °C (klór-benzolból átkristályosítva) .

b) 2-Amino-5-klór-3,4,6-trifluor-benzoesav

63,9 g (0,25 mól) 3-klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoesavat és 15 g Raney-nikkelt 450 ml etanolban szuszpendálunk. 10-15 °C hőmérsékleten és 5-10 bar hidrogén nyomáson a hidrogén felvétel végéig hidrogénezünk. A nyers reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük. 10 %-os nátrium-hidroxid hozzáadása után a kivált karbonsavat feloldjuk, a katalizátort leszivatjuk, félig koncentrált sósav hozzáadásával a pH-t 2-3-ra állítjuk. A csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és kálium-hidroxid felett exszikkátorban szárítjuk.

Kitermelés: 51,8 g (92 %)

Olvadáspont: 183 - 185 °C

c) 2,5-Diklór-3,4, 6-trifluor-benzoesav

45,1 g, 0,2 mól 2-amino-5-klór-3,4,6-trifluor-benzoesavat 300 ml vízmentes ecetsavba helyezünk. 256-30 °C-os belső hőmérséklet mellett hozzácsepegtetünk 27,9 g, 0,22 mól nitrozil-kénsavat 150 ml koncentrált kénsavban oldva. Ezt követően 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, és a nitrit felesleg eltávolításához a nitrogén felvétel befejeződéséig hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten amido-szulfonsavat telített oldat formájában.

g, 0,1 mól réz(I)-kloridot 300 ml félig koncentrált sósavba helyezünk. Ehhez 10-15 °C-os belső hőmérséklet mellett a fent leírt módon előállított diazónium-só oldatot csepegtetjük. Ezt követően még 2 óra hosszat ke38 verjük szobahőmérsékleten, a kivált kristályokat vízzel mossuk és kálium-hidroxid felett exszikkátorban szárítjuk. Kitermelés: 26,8 g, 55 %.

Olvadáspont: 119-120 ’C.

d) 2,5-Diklór-3,4,6-trifluor-benzoil-klorid

160 ml tionil-kloridot szobahőmérsékleten előkészítünk, majd hozzáadunk keverés közben 36,8 g, 0,15 mól 2,5-diklór-3,4,6-trifluor-benzoesavat részletenként. 0,5 ml dimetil-formamid hozzáadása után az elegyet lassan

- 90 ’C hőmérsékletre melegítjük, és 5 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezután bepároljuk, és magas vákuumban desztilláljuk.

Kitermelés: 31,6 g, 80 %.

Forráspont: 65 ’C 1,4 mbar nyomáson.

e) (2,5-Diklór-3,4,6-trifluor-benzoil)-ecetsav-etilészter

30,6 g, 0,15 mól malonsav-etil-trimetil-szilil-észtert 100 ml dietil-éterbe helyezünk. -78 ’C hőmérsékleten 60 ml

0,15 mól n-butil-lítium 2,5 mólos oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után még 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, ezután hozzácsepegtetünk 26,4 g, 0,1 mól 2,5-diklór-3,4,6-trifluor-benzoil-kloridot 100 ml dimetoxi-etánban feloldva.

Az adagolás befejezése után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 20 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. Végül 100 ml vizet csepegtetünk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot felvesszük 200 ml petroléterben és leszivatjuk. A leszivatott szilárd anyagot elkülönítjük, a szűrletet bepároljuk és magas vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 21,3 g (68 %)

Forráspont: 115 - 120 °C 0,8 mbar nyomáson.

f) 2-(2,5-Diklór-3,4,6-trifluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etilészter

31,5 g, 0,1 mól (2,5-diklór-3,4,6-trifluor-benzoil)-ecetsav-etilésztert, 22,2 g, 0,15 mól ortohangyasavtrietilésztert és 25,5 g (0,25 mól) ecetsavanhidridét 2 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt, 150 °C-os hűtőfürdő hőmérséklet mellett. A könnyen forró komponenseket először vízsugár vákuum szivattyúval, majd magas vákuumban 130 °C-os forráspontig ledesztilláljuk. A maradékot nyerstermékként alkalmazzuk tovább.

Kitermelés: 34,7 g, 94 %.

g) 2- (2,5-Diklór-3,4,6-trifluor-benzil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etilészter

37,1 g, 0,1 mól 2-(2,5-diklór-3,4,6-trifluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etilésztert 100 ml etanolba helyezünk. Ehhez 6,8 g, 0,12 mól ciklopropil-amint csepegtetünk 10 ml etanolban oldva. Ezt követően 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a csapadékot leszivatjuk, petroléterrel mossuk és levegőn szárítjuk.

• ·

- 40 Kitermelés: 30,6 g, 80 %.

Olvadáspont: 113 - 115 °C.

h) 5,8-Diklór-l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-

-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilészter

19.1 g, 0,05 mól 2-(2,5-diklór-3,4,6-trifluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etilésztert, 4,2 g, 0,1 mól nátrium-fluoriddal 100 ml N-metil-2-pirrolidonban 5 óra hosszat melegítjük 160 - 170 °C hőmérsékleten. Lehűlés után az elegyet 200 ml vízre öntjük. A kivált szilárd anyagot leszivatjuk, vízzel mossuk és 80 °C hőmérsékleten ' szárítószekrényben szárítjuk.

Kitermelés: 17,0 g, 94 %.

Olvadáspont: 185-186 °C.

i) 5,8-Diklór-l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav

18.1 g, 0,05 mól 5,8-diklór-l-ciklopropil-6,7-diklór-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert 360 ml ececetsav, 300 ml víz és 40 ml koncentrált kénsav elegyében 80 °C hőmérsékleten keverünk 2,5 óra hosszat. Lehűlés után a kivált kristályokat leszivatjuk, vízzel mossuk és 80 °C hőmérsékleten szárítószekrényben szárítjuk.

Kitermelés: 15,7 g (94 %)

Olvadáspont: 219 - 220 °C iH-NMR (CDC1₃): 8,91 (s, IH, C₂), 4,35 (m, IH, ciklopro;ι .; .....

- 41 pil-CH), 1,35 és 1,0 ppm (2m, egyenként 2H, ciklopropilCH₂) .

G Példa

5,8-Diklőr-l-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-1,4-dihidro-

-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (9) képletű vegyület

Az Fg, Fh és Fi példa analógiájára 2,4-difluor-anilinnel kapjuk a következő vegyületeket:

a) 2-(2,5-diklór-3,4,6-trifluor-benzoil)-3-(2,4-difluor-

-fenil-amino)-akrilsav-etilészter

Olvadáspont: 103 - 104 °C.

b) 5,8-Diklór-l-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-1,4-dihidro-

-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilészter

Olvadáspont: 220 - 221 °C

c) 5,8-Diklór-l-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-1,4-dihidro-

-4-oxo-3-kinolinkarbonsav

Olvadáspont: 223 - 224 °C.

H Példa

7-Izopropil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol (10) képletű vegyület g, 0,24 mól 1-(terc-butiloxi-karbonilamino)-5-metil-1,3-hexadiént 23 g, 0,24 mól malein-imiddel 75 ml etanolban és ml vízben keverünk 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt.

Lehűlés után a szilárd anyagot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítás után 56,3 g, 76 % szilárd anyagot kapunk, amely 192 195 °C hőmérsékleten olvad. 15 g 0,049 mól kapott anyagot 11 g, 0,29 mól lítium-alumínium-hidriddel 300 ml tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt 10 óra hosszat keverünk. Lehűlés után 10 ml vízzel, 10 ml 10 %-os nátrium-hidroxiddal és végül 30 ml vízzel hidrolizáljuk. A csapadékot leszivatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk. 8,7 g szilárd anyagot kapunk, melyet petroléter és ecetsav-etilészter 1:5 arányú elegyéből kristályosítva tisztítunk. Kitermelés: 43,5 g (51 %) Olvadáspont: 76-81 °C.

I Példa

4-Amino-7-izopropil-l,3 ,a,4,7,7a-hexahidro-izoindol (11) képletű vegyület

A B példa szerint járunk el.

ÍH-NMR (200 MHz, CDC1₃): S = 0,95 (6H); 2,3-2,7 (m, 7H); 5,75 (2H) .

MS: m/e (% relatív intenzitás): 180 [M⁺](7); 163 (45); 120 (100); 67 (100).

J Példa

4-Hidroxi-metil-i,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol (12) képletű vegyület g, 0,22 mól 2,4-pentadién-karbonsav-metilésztert 100 ml dioxánban keverünk 20 g, 0,21 mól maleinsav-imiddel 40 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. A bepárlás után kapott 51 g olajat 350 ml tetrahidrofuránban 20 g, 0,52 mól lítium-alumínium-hidriddel keverjük 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 63 ml vízzel, 63 ml 10 %-os nátrium-hidroxiddal és 60 ml vízzel hidrolizáljuk, a csapadékot leszivatjuk és többször mossuk tetrahidrofuránnal. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és magas vákuumban desztilláljuk.

Kitermelés: 10 g (3 %)

Forráspont: 96-115 °C/0,07 mbar nyomás.

K Példa

4-Metilamino-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol (13) képletű vegyület

a) l-terc-Butiloxi-karbonil-amino-2,4-pentadién l-amino-2,4-pentadiént [P.A. Grieco és munkatársai, Tetrahedron 42., 2847 (1986)] di-terc-butil-karbonáttal reagáltatunk dioxánban szobahőmérsékleten 12 óra hosszat

8-10 pH-érték mellett, és 1-terc-butiloxi-karbonil-amino-2,4-pentadiént kapunk világos olaj formájában kvantitatív termeléssel.

ÍH-NMR (200 MHz, CDC1₃): 8 = 1,45 (9H), 3,78 (2H); 4,65 (széles, 1H); 5,05-5,21 (m, 2H); 5,60-5,75 (m, 1H); 6,086,42 ppm (m, 2H).

b) 4-terc-Butiloxi-karbonil-amino-metil-l,3-dioxo-l,3,3a_z 4,-

7,7a-hexahidro-izoindol g (0,16 mól) l-terc-Butiloxi-karbonil-amino-2,4-pentadiént 16 g, 0,16 mól maleinimiddel keverünk 120 ml dioxánban 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az elegyet felére pároljuk be, és a szilárd anyagot leszivatjuk.

Kitermelés: 35,3 g (76 %)

Olvadáspont: 197,5 - 198,5 °C.

c) 4-Metil-amino-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol

4-terc-Butiloxi-karbonil-amino-metil-l,3-dioxo1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindolt lítium-alumínium-hidriddel az A példa Ilb módszer szerint redukálunk. Sárga olajat kapunk, amely 0,05 mbar nyomáson 78 °C hőmérsék• létén forr.

L Példa

4-Amino-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol (14) képletű vegyület

4-terc-Butiloxi-karbonil-amino-metil-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindolt a B példa szerint reagáltatunk. Forráspont: 135 - 140 °C 0,1 mbar nyomáson.

M Példa

6-Metil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol (15) képletű vegyület

a) 4-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-1,3-dioxo-6-metil-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol

Az A példa Ha módszer szerint 1-terc-Butiloxi-karbonil-amino-3-metil-l,3-butadiénnel reagáltatunk dioxánban.

Olvadáspont: 135 °C.

b) 6-Metil-4-metil-amino-l,3,3,a,4,7,7a-hexahidro-izoindol

A B példa analógiájára 5,6 g, 20 mmól Ma példa szerinti terméket 2,2 g, 60 mmól lítium-alumínium-hidriddel reagáltatunk 60 ml tetrahidrofuránban 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítve. A desztillációs feldolgozásnál 1,2 g terméket kapunk, amely 68-71 °C hőmérsékleten forr 0,2-0,3 mbar nyomásnál.

N Példa

4-Amno-7-metil-l_z 3,3a_z 4,7,7a-hexahidro-izoindol

16) képletű vegyület

a) 4-(terc-Butiloxi-karbonil-amino)-1,3-dioxo-7-metil-

-l_z3_Z3a_z4_Z7_Z7a-hexahidro-izoindol

A Ha módszer A példa szerint 1-terc-butiloxi-karbonilamino-1,3-pentadiénnel reagáltatunk, és a terméket dioxánból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 79 %.

Olvadáspont: 208-211 °C.

b) 4-Amino-7-metil-l_z 3_Z 3a_z 4_Z7_Z 7a-hexahidro-izoindol

A B példa szerint a terméket az N példa a) pontja szerint reagáltatjuk, és a szabad amint olajként kapjuk.

Forráspont: 83-92 °C 0,1 mbar nyomásnál. A termék állás közben kristályosodik és 90 %-os tisztaságú gázkromatográfiás analízis szerint.

- 46 O Példa

4-Amino-7-ciklopropil-l,3,3a, 4,7,7a-hexahidro-izoindol (17) képletü vegyület

a) 4-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-7-ciklopropil-l,3-dioxo-

-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol l-terc-Butiloxi-karbonil-amino-4-ciklopropil-l,3-butadiént [előállítása a J. Org. Chem. 43. 2164 (1978) szerint történik], IR (CC1₄): 330, 1720, 1605 cm^-1) az A példa II módszer szerint reagáltatunk.

Olvadáspont: 195,5-196,5 °C.

b) 4-Amino-7-ciklopropil-l,3,3a,4, 7,7a-hexahidro-izoindol

Az Oa példa termékét a B példa analógiájára reagáltatjuk lítium-alumínium-hidriddel viszkózus olajjá.

FAB-MS (glicerin/DMSO): m/e 179 ([M+H]+).

A hatóanyagok előállítása

1. Példa (18) képletü vegyület

1,42 g, 5 mmól l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 10 ml acetonitrilben és 5 ml dimetil-formamidban melegítünk 560 mg, 6 mmól 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal és 0,84 g, 5,5 mmól 4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindollal 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 60 ml vízzel elkeverjük. A pH értéke 6-7. A kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 90 °C hőmérsékleten magas vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 1,61 g (86,3 %) l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino)-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Olvadáspont: 233 - 235 °C (bomlás közben) (glikol-monometil-éterből átkristályosítva).

Az 1. példa analógiájára állítjuk elő az alábbi (IA) általános képletű vegyületeket:

(IA) általános képletű vegyületek

DMF: dimetil-formamid

4

9. Példa

A. 1,5 g, 5 mmól 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 15 ml acetonitril és 7,5 ml dimetil-formamid elegyében 1,2 g, 5,3 mmól 4-metil-amino-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahidro-izoindol-dihidrokloriddal és 1,65 g, 15 mmól 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal képezett elegyben 1 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A szuszpenziót bepároljuk, a maradékot vízzel elkeverjük, a fel nem oldódott maradékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 100 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Kitermelés: 1,98 g, 92 % 8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Olvadáspont: 198 °C-tól (bomlás közben); azonos a 3. példa termékével.

B. 8,0 g, 18,5 mmól A lépés szerinti terméket 50 ml vízben szuszpendálunk, 20 ml 1 n sósavval elegyítünk, és a kapott hidrokloridot izoláljuk, 80 °C hőmérsékleten vákuumban kálium-hidroxid felett szárítjuk. A kapott 5,9 g nyersterméket glikol-monométil-éterből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 4,4 g, 51 % 8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid. Olvadáspont: 248 - 253 °C (bomlik).

♦ ·*

10. Példa (19) képletű vegyület

282 mg, 1 mmól 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 3 ml acetonitrilben 310 mg, 2 mmól 4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindollal keverünk 1 óra hosszat szobahőmérsékleten. A fel nem oldódott szilárd anyagot leszivatjuk, vízzel és acetonitrillel mossuk és 120 °C hőmérsékleten magas vákuumban szárítjuk. 0,4 g 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7~(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk nyerstermékként, melyet 5 ml félig koncentrált sósavban melegen oldunk. A hidrokloridot etanol hozzáadásával kicsapjuk, leszivatjuk és 120 °C hőmérsékleten magas vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 190 mg, 44 % l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-

1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid.

Olvadáspont: 300 - 305 °C (bomlik).

11. Példa (20) képletű vegyület

A. I. módszer

1,9 g, 5 mmól 7-klór-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észtert 20 ml acetonitrilben elegyítünk 560 mg, 5 mmól 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal és 890 mg, 5,3 mmól 90 %-os 4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindollal. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd

• · » · vákuumban bepároljuk, és a maradékot 80 ml vízzel elkeverjük. A fel nem oldódott maradékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 1,6 g (64 %) 1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izo-indol-2-il)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter. Olvadáspont: 173 - 176 °C (bomlik).

II. Módszer

382 mg, 1 mmól 7-klór-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert 1 ml acetonitrilben és 1,5 ml dimetil-formamidban elegyítünk

460 mg, 3 mmól l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én-nel (DBU) és 240 mg, 1,1 mmól 4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-dihidro-kloriddal és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 10 ml vízzel elegyítjük és a kicsapódott csapadékot leszivatjuk. Kitermelés: 460 mg, 92 % észter.

Olvadáspont: 175 - 178 °C (bomlik);

azonos a I. módszerrel előállított termékkel.

Tömegspektrum: m/e 498 (M⁺), 467 (M⁺-31), 416, 395, 370, 28.

B. 0,47 g, 0,9 mmól A lépés szerinti terméket 4,7 ml ecetsav és 3,8 ml félig koncentrált sósav elegyében melegítünk 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot kevés etanollal elkeverjük, a fel • ♦<

- 51 nem oldódott csapadékot leszivatjuk, etanollal mossuk és °C hőmérsékleten magas vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 0,30 g (63 %) 1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid. Olvadáspont: 286 - 287 °C (bomlik).

12. Példa (21) képletű vegyület

Az 1. péllda analógiájára 9,10-difluor-2,3-dihidro-3metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3,de][1,4]benzoxacin-6-karbonsawal

9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,a-hexahidro-izoindol-2-il)-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karbonsavat állítunk elő, amely bomlás közben 207 - 212 °C hőmérsékleten olvad.

13. Példa (22) képletű vegyület

Az 1. példa analógiájára 1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindollal [J. Org. Chem. 22, 319 (1974)] l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(1,3,3,a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolonkarbonsavat kapunk, amely bomlás közben 269 - 272 °C hőmérsékleten olvad.

14. Példa (23) képletű vegyület

A 13. példa analógiájára l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-di• «4

- 52 hidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav segítségével 1-ciklopropil-6-fluor-7-(1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amely bomlás közben 229 - 231 °C hőmérsékleten olvad.

A D és E példák termékeiből az 1. példa analógiájára kapjuk a (24) képletű vegyületet.

15. Példa (R¹ = ciklopropil); 5-Bróm-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, Olvadáspont: 208 - 211 °C (bomlik).

16. Példa (R¹ = 2,4-difluor-fenil): 5-Bróm-l-(2,4-difluor-fenil)-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

17A példa: R⁷ = F

17B példa: R⁷ = FxHCl

18A példa: R⁷ = Cl

18B példa: R⁷ = ClxHCl

19. példa: R⁷ = H (25) képletű vegyület

17. Példa

A. Az 1. példa analógiájára 4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindollal 7-(4-amino-l,3,3,a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat állítunk elő, amely bomlás közben

256 - 258 °C hőmérsékleten olvad.

B. 1,4 g A pont szerinti betaint 50 ml félig koncentrált sósavban oldunk 40 °C hőmérsékleten. A sárga oldatot 70 °C hőmérsékleten 15 mbar nyomáson koncentráljuk, a kristályos terméket leszivatjuk, etanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,3 g (85 %) 7-(4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav

Olvadáspont: 272 - 274 °C (bomlik).

18. Példa

A. 7-(4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav

Olvadáspont: 159 - 162 °C (bomlik).

B. 7-(4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid

Olvadáspont: 241 - 241 °C (bomlik).

I

19. Példa

7-(4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-1-ciklo propil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav

Olvadáspont: 247 - 249 °C (dimetil-formamidból átkristályosítva) (bomlik).

20. Példa (26) képletű vegyület

215 mg, 0,5 mmól 3. példa szerinti terméket 1,5 ml dioxán és víz 2:1 arányú elegyében és 1 ml 1 n nátrium-hidroxidban oldunk, 100 mg ecetsavanhidriddel elegyítjük és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 194 mg (82 %) 7-(N-acetil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-8-klór-l-ciklopropi'l-6-f luor-1,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav. Olvadáspont: 217 - 218 °C (acetonitrilből kristályosítva) (bomlik).

21. Példa (27) képletű vegyület

A 20. példa szerint piroszénsav-di-terc-butil-észterrel reagáltatunk és 7-(N-terc-butoxi-karbonil-4-metil-amino1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amely bomlás közben 164 - 166 °C hőmérsékleten olvad.

- 55 (28) képletű vegyület 22. példa: R⁷ = H

23. példa: R⁷ = F

24. példa: R⁷ = Cl

22. Példa

1,7 g, 5 mmól 1-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 20 ml acetonitril és 10 ml dimetil-formamid elegyében 560 mg, 5 mmól 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal és 0,9 g, 6 mmól 4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindollal elegyítünk, és 5 óra hosszat keverjük 60 - 80 °C hőmérsékleten. Az oldatot kétszeres mennyiségű vízzel elegyítjük, és a pH-t 1 n sósavval 7-8-ra állítjuk. Az elegyet 1 napig jégszekrényben állni hagyjuk, a kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk (nyerstermelés: 2 g, olvadáspont: 235 °C-tól (bomlás közben)) és a hidrokloriddá alakításhoz 2 ml félig koncentrált sósavban és 7 ml vízben szuszpendáljuk. 30-40 °C-ra melegítjük, 0 °C-ra lehűtjük, a sót leszivatjuk és exszikkátorban szárítjuk.

Kitermelés: 1,4 g (55 %) 1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrokloridőt kapunk.

Olvadáspont: 285 °C-tól (bomlás közben).

23. Példa

A 22. példa analógiájára kapjuk a következő vegyületet:

1-(2,4-difluor-fenil)-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino)-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinő56

1inkarbonsav-hidroklor id, Olvadáspont: 230 °C-tól (bomlik).

24. Példa

A 22. példa analógiájára kapjuk a következő vegyületet:

8-klór-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino)-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid, Olvadáspont: 270 ^eC-tól (bomlik).

25. Példa (29) képletű vegyület

0,67 g, 2 mmól 5,8-diklór-l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, 0,44 g, 4 mmól 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt és 0,34 g, 2,2 mmól 4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindolt 7 ml acetonitril és 5 ml dimetil-formamid elegyében keverünk 2 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten. Hűtés után hozzáadunk 20 ml vizet, és 10 %-os sósavval a pH-t 6-7-re állítjuk. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-klorid, metanol és víz 2:4:1 arányú elegyével felforraljuk. Hűtés után leszivatjuk, magas vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Kitermelés: 0,59 g, 63 % 5,8-diklór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Olvadáspont: 162 - 164 °C.

* ’J .

- 57 Az 1. példa analógiájára H példa szerinti termékkel kapjuk a (30) képletű vegyületet.

26. Példa (R⁷ = F) l-Ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(7-izopropil-4metil-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Olvadáspont: 266 - 271 °C (bomlás közben) (glikol-monometiléterből kristályosítva).

27. Példa (R⁷ = Cl)

8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(7-izopropil-4metil-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Olvadáspont: 220 - 230 °C' (bomlás közben) (dimetil-formamidból kristályosítva).

Az 1. példa analógiájára az I példa szerinti termékkel kapjuk a (31) képletű vegyületet.

28. Példa (χ2 = H, R⁷ = F)

7-(4-Amino-7-izopropil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Olvadáspont: 209 - 211 °C (bomlik).

29. Példa (X² = CH₃, R⁷ = H)

7-(4-Amino-7-izopropil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindul-2-il)-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolinkarbonsav. Olvadáspont: 274 - 275 °C (bomlik).

Tömegspektrum: m/e 430 (M⁺) .

Az 1. példa analógiájára a J, K illetve L példák szerinti vegyületekből kapjuk:

(32) képletű vegyület

30. Példa (R⁴ = CH₂-OH) l-Ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-hidroxi-metil-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Olvadáspont: 254 - 255 °C (bomlik) (dimetil-formamidból kristályosítva).

31. példa (R⁴ = CH₂-NH-CH₃) l-Ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-amino-metil-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Olvadáspont: 242-244 °C (bomlik).

32. Példa (R⁴ = CH₂“NH₂)

7-(4-Amino-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Az 1. példa analógiájára kapjuk az M példa vegyületéből a (33) képletű vegyületet.

33. Példa (R⁷ = F) l-Ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-7- (6-metil-4-metil-amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il) -4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Olvadáspont: 223-224 °C (bomlik) (glikol-monometil-éterből kristályosítva).

34. Példa (R⁷ = Cl)

8-Klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-7- (6-metil-4-metil-amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il) -4-oxo-3-kinolinkarbonsav. Olvadáspont: 198 - 200 °C (glikol-monometil-éter és dimetil-formamid elegyéből kristályosítva (bomlik).

Az 1. példa analógiájára kapjuk az N példa szerinti vegyületből a (34) képletű vegyületet.

35. Példa (R⁷ = F)

7- (4-Amino-7-metil-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il) -l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, glikol-monometil-éterből átkristályosítva 196 - 198 °C hőmérsékleten olvad (bomlik).

36. Példa (R⁷ = Cl)

- (4-Amino-7-metil-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il) 60

-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, glikol-monometil-éterből kristályosítva bomlás közben 124 - 129 ’C hőmérsékleten olvad.

37. Példa (R⁷ = H)

7-(4-Amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il) -l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, olvadáspont: 223 - 225 ’C (glikol-monometil-éterből kristályosítva) (bomlik).

38. Példa (35) képletű vegyület

7— (4—Amino-7—ciklopropil—1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk az 0 példa szerinti végyületből az 1. példa analógiájára.

Olvadáspont: 236 - 237 °C (glikol-monometil-éterből átkristályosítva, bomlik).

39. Példa (36) képletű vegyület

8- Klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsavat az 0 példa szerinti vegyülettel reagáltatva 7-(4-Amino-7-ciklopropi1-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amely glikol-monometil-éterből kristályosítva bomlás közben 177 - 179 °C hőmérsékleten olvad.

Claims

1. (I) általános képletű kinolin- és naftiridon-karbonsav származékok - ahol

X¹ jelentése halogénatom,

RÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-hidroxi-etil-, 2-fluor-etil-, metoxi-, amino-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-csoport, adott esetben egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, vagy

R² jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,

Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,

R³ hidroxi-metil- vagy -CH₂ /

csoport, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és

A jelentése N vagy C-R⁷, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil-, hidroxi- vagy metoxi-csoport, vagy Ri-gyel együtt hidat képez és ezek győgyászatilag elfogadható hidrátjai, savaddíciós sói valamint alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidinium-sói.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol

X¹ jelentése fluoratom,

R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkil-, vinil-, 3-4 szénatomos cikloalkil-csoport, 2-fluor-etil-csoport, adott esetben egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, metil63

-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált

1-2 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,

Z jelentése (aa) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport vagy

-N, , ahol

R³

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport,

A jelentése N vagy C-R⁷, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, metil- vagy metoxicsoport, vagy R¹-gyel együtt

-O-CH₂-CH-CH₃ képletű hidat képezhet és ezek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint a karbonsavak alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidinium-sói.

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol

X¹ jelentése fluoratom,

X² jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy aminocsoport,

R¹ jelentése 1-2 szénatomos alkil-, ciklopropil-, adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált fenilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,

Z jelentése (aa) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy

R³

-N^ , ahol

R⁶

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R⁵ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és A jelentése N vagy C-R⁷, ahol

R⁷ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metoxicsoport, vagy Ri-gyel együtt *

-o-ch₂-ch-ch₃, képletű hidat képezhet -, és ezek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint az alap karbonsavak alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidinium-sói.

4 . l-Ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-7- (4-metil-amino

1,3,3a,5,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbon65 sav.

5. 8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metilamino-l ,3,3a,5,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il) -4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

6. 8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(7-metil-4-metil-amino-l,3,3a,5,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

7. 7-(4-amino-l,3,3a,5,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-1ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

8. 7-(4-amino-l,3,3a,5,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

9. 7-(4-amino-l,3,3a,5,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

10. 5-Bróm-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kino1inkarbonsav.

11. 5-Bróm-l-(2,4-difluor-fenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

12. 5,8-Diklór-l-ciklopropil-6,7-difluor-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

13. 5,8-Diklór-l-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

14. A (Illa) általános képletű szubsztituált 4-amino-

-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindolok, ahol R és R' hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.

15. Eljárás a (I) általános képletű vegyületek -

X¹ jelentése halogénatom,

Z jeléntése (a) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, hidroxi-metil- vagy -CH2-N

R³ csoport, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-csoport, r5' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és

A jelentése N vagy C-R⁷, ahol

-O-CH₂-CH-CH₃, -S-CH₂-CH-CH₃ vagy -CH₂-CH₂-CH-CH3 hidat képez és ezek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai, savaddíciós sói valamint alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidinium-sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet ahol A, R¹, R², X¹ és X² jelentése a fenti és

16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 15. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol X¹, X², R¹, R², Z, R⁴, R⁵, R⁵' és A jelentése és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.