SK190192A3

SK190192A3 - Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: SK190192A3
Application number: SK1901-92A
Authority: SK
Inventors: Uwe Petersen; Andreas Krebs; Thomas Schenke; Franz Kunisch; Thomas Philipps; Klaus Grohe; Klaus D Bremm; Rainer Endermann; Karl G Metzger; Ingo Haller; Hans-Joachim Zeiler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-06-22
Filing date: 1992-06-19
Publication date: 1995-08-09
Also published as: NO922226L; FI922873A0; RU2056411C1; NZ243214A; KR930000503A; US5464796A; JPH05239051A; EP0520240A1; TW202442B; NO922226D0; CZ190192A3; DE4120646A1; IE922003A1; CN1068115A; MX9202982A; IL102261A0; PH30227A; HU9202085D0; HUT62288A; CA2071677A1

Description

Oblast techniky

Vynález se tyká nových derivátu kyseliny chinolonkarboxylové a nafthy^ridonkarboxylové, které jsou v poloze 7 substituované parciálne hydrogenovaným isoindolinylovýra kruhera, zpusobu jejich výroby a antibakteriálních prostfedkú a prídavných látek do krmiva, které uvedené sloučeniny obsahují.

Dosavadní stav techniky

Z EP 343 560 jsou již známé chinolonkarboxylové a nafthy^rinokarboxylové kyseliny, které jsou v poloze 7 substituované isoindolinylovým kruhem, jako je napríklad kyselina 7-(2-isoindolinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová. Tyto se však vyznačují pouze nepatrnou antibakteriální účinností .

Podstata vynálezu

Nyní bvlo zjišteno, že nové deriváty kyseliny cinolonkarboxvlové a nafthyčridonkarboxylové obecného vzorce I /

ve kterém značí

x¹	atóm halogénu,
R²	vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy v každé alkylové skupine, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, arylthioskupinu, atóm halogénu nebo methylovou skupinu,
R¹	alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, alenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atómy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atómy, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, amino-

I ify 3·ί» iti'· , · ( skupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo fenylovou skupinu, poprípade substituovanou jedním nebo dvema atómy fluóru,

R vodíkový atóm, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, poprípade substituovanou.hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-y1)-methylovou skupinu,

Z zbytek štruktúry

pfičemž značí vodíkový atóm,

-N ^X R⁶ skupinu hydroxylovou skupinu, hydroxymethylovou

R³ skupinu nebo skupinu

-CH -N ,

R⁶ pŕičemž

R³ značí vodíkový atóm, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy, poprípade substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy v alkoxylové časti, nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomv a vodíkový atóm nebo methylovou skupinu značí vodíkový atóm, alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atómy nebo cyklopropylovou skupinu a ·

R značí vodíkový atóm nebo methylovou skupinu a

A dusíkový atóm nebo skupinu C-R⁷ , pŕičemž

R značí vodíkový atóm, atóm halogénu, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také muže společne se substituoentem R^ tvoŕit mústek o štruktúre

-O-CH₂-CH-CH₃ , -S-CH₂-CH-CH₃ nebo

I I

-CH₂-CH-Ch’₃ ,

I a jejich farmaceutický použitelné hydráty a jejich adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemín, stŕíbrem a guaniainem, vykazují oproti stavu techniky vyšší antibakteriální účinek, obzvlášte v grampositivní oblasti.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí

X¹ atóm fluóru,

X²

R¹

R“ vodíkový atóm, aminoskupinu, meťnylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu nebo methylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy, vinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atómy, 2-fluorethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, poprípade substituovanou jedním nebo dvéma atómy fluóru amivodíkový atóm, alkylovou slupinu s 1 až uhlíkovými atómy, poprípade substituovanou noskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-v1)-methylovou skupinou, zbytek štruktúry

ve které značí

R vodíkový atóm, nydroxylovou skupinu nebo „3 skupinu

pričemž

až 2 uhlíkovými atóm nebo acylovou kovými atómy

Ηθ vodíkový atóm ŕí

R značí s 1 de substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atómy v alkoxylové časti skupinu s 1 až 3 uhlía nebo methylovou skupinu a

R^ značí vodíkový atóm nebo methylovou skupinu a

A dusíkový atóm nebo skupinu C-r? , pričemž

R? značí vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu’ nebo také tvorí společné se substituentem R** mustek štruktúry

-o-ch₂-ch-ch₃ a jejich farmaceutický použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemín, stŕíbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselín.

	Obzvlášte výhodné jsou sloučeniny obecného
vzorce I	t
ve kterém	značí
x¹	atóm fluóru,
x²	vodíkový atóm, aminoskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru nebo atóm brómu,
R¹	alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómy cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu poprípade substituovanou jedním nebo dvéma ato m.y fluóru,
R²	vodíkový atóm nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómy ,
<7 ÍJ	zbytek štruktúry

oŕičemž značí vodíkový hydroxylovou skupinu

R³ nebo skupinu

-N ve kterém

R⁴

R značí vodíkový atóm, methylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy v alkoxylové časti nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy a g

R vodíkový atóm nebo methylovou skupinu a

r5 vodíkový atóm nebo methylovou skupinu a

A dusíkový atóm nebo skupinu C-R⁷ , pŕičemž

R⁷ značí vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru nebo methoxyskupinu, nebo také múze tvoŕit společne se substituentem R¹ mustek štruktúry

-O-CH₂-CH-CH₃

I a jejich farmaceutický použiteľné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických ženin, stfíbra a guanidinu príslušných karboxylových kyselín.

Dále bylo zjišteno, že se sloučeniny obecného vzorce I získajú tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

ve kterém ma j í A , R nam a

X a X vyše uvedený výz-

značí atóm halogénu, obzvláštč fluóru nebo chlóru, se sloučeninou obecného vzorce III

Z - H (III) , ve kterém má Z výše uvedený význam, poprípade za prítomnosti látky vázající kyseliny.

Kdvž se napríklad jako výchozí látky použijí kyselina 1-cvklopropy1-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a cis-7-methyl-4-methylamino-1,3 , 3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, je potom možno prubéh reakce znázornit pomoci následuj ícího reakčního schéma :

c i s

Base

-HF

c i s

Když se napríklad jako výchozí látky použijí ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové a 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, potom se muže prubéh reakce znázornit pomoci následujícího reakčního schéma :

F

F x HC1

Kdvž se použijí napríklad jako výchozí látky kyselina 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihyaro-7-(4-metnylamino-1, 3,3a, 4,7 ,7a-hexahydro-isoinaol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxvlová a amoniak, potom je možno znázorniť prubeh reakce pomoci nasledujícího reakčního schéma :

Když se jako výchozí látky napríklad použijí kyselina 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(cis-7-methyl-4-methylamino-hexahydroisoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a smes ethylalkoholu a chlorovodíku, potom se muže prubéh reakce znázorniť pomoci následujícího reakčního schéma :

Sloučeniny obecného vzorce II , používané vetšinou jako výchozí látky, jsou známé, nebo se nohou pomoci známych metód vvrobit. Jako príklady je možno uvést:

Kyselina 7-chlór-1-cyklopropyl-6~fluor-1,4 — -dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxvlová (DE pat. prihláška č. 3 142 854) , kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP 113 091) , kyselina 6-chlór-1-cyklopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chínolínkarboxylová (DE pat. prihláška 3 420 743) , kyselina 8-chlor-1-cyklopropyl-6, 7-difluor- 1 , 4-c.ihydro-4-oxo-3£c'ninolinkarboxylová ( DE pat. prihláška 3 420 742) , kyselina 1 -cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1 , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. prihláška

318 145) , kyselina 5-brom-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1_t4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 5-bróm-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 6,7-difluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1-ethyl-1,4-aihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlór-6-fluor-1,4-dihydro-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 6,7-difluor-1-(2-fluorethyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-feny1-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-1-cyklopropyl-o-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylová , ethylester kyseliny 7-chlor-1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové, ethylester kyseliny 1-cyklopropyl-6, 7, 8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (DE pat. prihláška 3 318 145) , kyselina 9,1 O-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxacin-6-karboxylová (EP-A-47 005) , kyselina 8,9-difluor-6,7-dihydro-5-methyl~1 -oxo1H _t5H-benzo/i,j/chinolicin-2-karboxylová , » kyselina 7-chlor-6-fluor-1-fenyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová (EP-A-153 580) , «

ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthydrin-3-karboxylové , kyselina 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. prihláška 3 409 922) ,

kyselina 1-amino-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. prihláška

409 922) , kyselina 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-1-dimethylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. prihláška

409 922) , kyselina 6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihyaro-8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlór-β-fluor-1 -(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP-A 131 839), kyselina 7-chlór-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP-A 131 839), kyselina 6,7,8-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolikarboxylová (DE-A 154 780) , kyselina 6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE-A-154 780), kyselina 6,7,8-trifluor-1,4-dihyaro-4-oxo-1 -fenyl-3-chinolinkarboxylová (EP-A 154 780) , kyselina 7-chlor-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-OXO-1,8-nafthyridin-3-karboxylová , kyselina 6,7-difluor-1,4-aihydro-4-oxo-1-vinyl-3-chinolinkarboxylová ,

7

kyselina 1-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4— -dinydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 5-amíno-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklcpropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-ch1or-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthydrin-3-karboxylová , ethylester kyseliny 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl )-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové.

Substituované 1,3,3a,4,7,7a-nexahydro-isoindoly obecného vzorce III jsou prevažné nové. Mo'nou se napríklad získat Diels-Ädlerovou reakcí dienu obecného vzorce 1 ve kterém má R³

vyše uvedený význam a značí bud skupinu R která se múze na tuto , nebo funkční skupinu, 4 .

skupinu R premenrt, s dienofily obecného vzorce 2

ve kterém	značí
R⁹	vodíkový atóm nebo ochrannou skupinu, jako je trimethylsilylová skupina, benzylová skupina, alkylmethyľfenvlová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómy v alkylové části, methoxybenzvlová skupina nebo benzhydryľová skupina a
R³	vodíkový atóm nebo methylovou skupinu,

a následující redukcí karbonylových skupín, jakož i poprípade odštepením ochranné skupiny.

Pro Diels-Adlerovu reakci pŕicházejí v úvahu jako zŕeáovadla všechna inertní organická rozpouštédla. K témto patrí pŕedevším ethery, jako je napríklad diisopro-

pylether,

di-n-butylether, dimethoxyethan, tetrahydrofu-

ran a anisol, uhľovodíky, jako je napríklad hexan, met'nylcyklohexan, toluén, xylén a mesitylen, a halogenované uhľovodíky, jako je napríklad chloroform, 1,2-dichlorethan

9 a chlórbenzén. Diels-Adlerova reakce se ale také muže provádet bez rozpouštedla.

Reakční teploty nohou kolísat v širokém rozmezí. Všeobecne se pracuje v rozmezí asi -20 °C až 200 °C výhodne v rozmezí -20 °C až 150 °C . Diels-Adlerova reakce se obvykle provádí za normálního tlaku. Pro urýchlení reakce se však nohou použít i tlaky až 1,5 GPa .

Redukce karbonylových skupín se muže dosáhnout pomoci komplexních hydridu. Jako hydridy se nohou použít napríklad lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid, lithiumtriethylborhydrid, natrium-bis-(2-methoxyethoxv)-aluminiunhydrid nebo natriumborhvarid, za prítomnosti katalysátoru na basi Lewisových kyselín, jako je chlortrimethylsilan, bortrifluorid-etherát nebo chlorid hlinitý.

Jako zrecovací činidla se nohou použít rozpou-

né ethery, jako je napríklad diethylether, tetrahydrofurán, dioxan nebo dimethoxyethan a uhľovodíky, jako je napríklad hexan, nethylcvklohexan a toluén, nebo také jejich snési.

Reakční teploty nohou kolísat v rozmezí -40 °C až 180 °C , výhodné v roznezí 0 °C až 140 °C . Redukce se všeobecne provádí za normálního tlaku, múže se ale také provádet za sníženého tlaku nebo za pretlaku.

Doporučuje se použití tlaku v rozmezí 100 až 1000 kPa , aby se s nízkovroucíni rozpouštedly dosáhlo vyšších reakčních teplôt.

- 20 Komplexní hydridy se používajú minimálne v koncentraci, odpovíaa jíc.í stechiometrii redukce. Všeobecne se ale používají v prebytku, výhodne v rozmezí 30 až 300 % .

Odštepování eventuelních ochranných skupín se provádí pomoci o sobš známých metód z chemie ochranných skupín (víz napríklad T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synt'nesis , John Wiley & Sons , New York, 1981 ) .

Výchozí látky obecného vzorce 1 a 2 jsou známé, nebo se nohou vyrobiť pomoci o sobe známých metód (viz napríklad J. Am. Chem. Soc. 100 ,

Org. Chem. 43, 2164 /1978/ , DS 39 27 115, 24 /1975/) .

Když se použijí jako výchozí materiály napríklad 1 -(terc.-butoxykarbonylamino)-1,3-butadien a maleinimid a jako redukční činidlo lithiumaluminiumhydrid, potom se múze prúbeh reakce znázorniť pomoci následujícího reakčního schéma :

organické chemie 5179 /1978/ , J. J. Org. Chem. 40,

Pri zvláštni forme provedení zpusobu výroby se -nohou všechny stupne provádet za použití jednoho vhodného rozpouštedla, jako je napríklad tetrahydrofurán, bez isolace meziproduktu. Když se jako výchozí materiály použijí napríklad 1 -(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-pentadien a N-trimethylsilyl-maleinamid, potom se muže prúbeh reakce znázorniť pomoci následujícího reakčního schéma:

HN-C-0-C(CHs,)o

II o

THF

2. LiAlH₄

3. H₂O

Pomoci KMR-spektroskopie se muže v tomto prípade dokázať, že všechny substituenty na šestičlenném kruhu mají navzájem konfiguraci cis .

-isat^sässiSšS^Sv·..·:.· ľ.

Jako príklady sloučenin obecného vzorce III, které se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako enantiomery nebo diastereomerne čisté sloučeniny, je možno uvést :

4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

4- methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

5- methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

6- methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

7- methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahvdroisoindol,

7a-methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

6,7-dimethyl-4-metnylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahvdroisoindol ,

7-ethyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

7-isopropyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

4-methylamino-7-cyklopropyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

4-dimethylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

4-ethylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

4-/(2-hydroxyethyl)-amino/-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

4-/Η-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)-1,3,3a , 4 ,

7,7a-nexahydroisoindol ,

4-aminomethy1^—1,3,3a,4,7,7a—hexahydroisoindol,

4-methylaminomethyl-1,3, 3a,4, 7,7a-hexahydroisoindol ,

4-hydroxy-1 , 3 , 3a, 4 , 7 ,7a-hexahydroisoindol ,

4-hydroxymethy1-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol.

ceninami obecného

Reakce sloučenin obecného vzorce

II se slouobecného vzorce III , pri které se vzorce III nohou oridávat také ve sloučeniny forme svých solí, jako jsou napríklad hydrochloridy, se výhodne provádí ve žrebovacím činidle, jako je napríklad dimethylsulfoxid , N,N-dimethylformamid , N-methylpyrrolidon , triamid kyseliny hexamethylfosforečné , sulfolan , acetonitril , voda , v alkoholu, jako je methylalkohol , ethylalkohol , n-propylalkohol nebo isopropvlalkohol, v glykolmonomethyletheru nebo v pyridinu. Rovnež tak je možno použít smesi uvedených žrebovacích činidel.

Jako látky vázající kyseliny se mohou použít _t všecnnv bežné anorganické a organické látky vázající kysliny. K temto patrí pfedevším hydroxidy alkalických kovu, . uhličitany alkalických kovu, organické aminy a amidiny.

Jako obzvlášte vhodné je možno jednotlivé jmenovat : triethylamin , 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO) ,

1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) nebo oŕebytečný amin obecného vzorce III .

Reakční teploty se mohou pohvbovat v širokém

rozmezí.	Všeobecné se pracuje v rozmezí 20 °C	a ž
200	°c ,	výhodné v rozmezí 80 °C	až	180 °C ·.
		Reakce se muže provádét	za	normálního	tlaku,
ale	také	za zvýšeného tlaku. Obvy:	kle	se pracuje	pri tla-

ku v r'ozmezí asi 0,1 až 10 MPa , .výhodne v rozmezí

0,1 až 1,0 MPa .

« Pri provádéní zpusobu podie predloženého vynálezu se používá na jeden mol sloučeniny obecného vzorce * II 1 až 15 mol, výhodne 1 až 6 mol , sloučeniny obecného vzorce III .

Volné aminoskupiny se mohou béhem reakce chránit pomoci vhodných ochranných skupín aminoskupin, napríklad ter.-butoxykarbonylovým zbytkem nebo jako azomethinová skupina, a po ukončení reakce se opet uvolní zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je napríklad kyselina chlorovodíková nebo kyselina trif luoroctová (viz Houben-V’eyl, Methoden der organischen Chemie, Eand E4, str. 144 /1983/; J. F. ľ?. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistrv /1973/, str. 43) .

Pro výrobu esterú podie predloženého vynálezu • se nechá reagovat patričná karboxylová kyselina výhodne v pŕebvtečném alkoholu za prítomnosti silných kyselín, * jako je kyselina sírová, bezvodý chlorovodík, kyselina rnethansulf onová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselé iontomeniče, pri teplote v rozmezí asi 20 až 200 °C, výhodné v rozmezí asi 60 až 120 °C . Vznikající reakční voda se múze také odstraňovat pomoci azeotropní destilace s chloroformem, tetrachlormethanem, benzenem nebo toluenem.

Výroba esterú také výhodne probíhá zahŕíváním

odpovídající kyseliny s dimethylformamidalkylacetátem v rozpouštedle, jako je napríklad dimethylformamid.

(5-methyl-2-oxo-ι,3-dioxol-4-yl-methyl)-estéry, používané jako proarug, se získají reakcí alkalické soli odpovídající karboxylové kyseliny, která^: muže byt poprípade na dusíkovém atómu chránená ochrannou skupinoujako je terc.-butoxykarbonylovy zbytek, se '4-brommethyl-5₄ -methvl-1 ,3-dioxol-2-onu nebo ,4-chlórm.ethyl-5-methyl^

-1,3-dioxol-2-onu ve vhodném rozpouštedle, jako. je napŕí* klad dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo tetramethylmočovina, pri teplote v rozmezí asi O až 100 °C , výhodne v rozmezí 0 až 50 °C .

Výroba adičních solí sloučenin podie predloženého vynálezu s kyselinami probíhá bežnými zpusoby, napríklad rozpouštením betainu v pŕebytečné vodné kyseline a vysrážením soli organickým rozpouštédlem mísitelným s vodou, jako je napríklad methylalkohol, ethylalkohol, acetón a acetonitril. l-lúže se také zahŕívat ekvivalentní množství betainu a kyseliny ve vode nebo v alkoholu, jako je napríklad glykolmonomethylether a potom odpaŕit do sucha, nebo vysráženou sul odsát. Jako farmaceutický použitelné soli se rozumí napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou octovou, kyselinou sírovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou emboncvou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou.

Alkalické soli nebo soli alkalických zemín karΪ^ΟΗ

boxvlových kyselín podie predloženého vynálezu se získají napríklad rozpustením betainu v pŕebytečn.ých hydroxidech alkalických kovu nebo kovu alkalických zemín, filtrací nerozpusteného betainu a odparením filtrátu do sucha. Farmaceutický vhodné jsou soli sodné, draselné nebo vápenaté. Reakcí alkalické soli nebo soli alkalické zeminy s vhodnou stŕíbrnou solí, jako je napríklad dusičnan stŕíbrný, se získají odpovíaající stŕíbrné soli.

Krome účinných látek, uvedených v pŕíkladové části, se mohou vyrobit také účinné látky, uvedené v následující tabulce :

X²

ch₃ ch₃

Br

c-och₃ c-ch₃

CH

CF

C-Br

CF

F

Br

CF

I I N29

A

X²

CH₃x^ _/xh₂ch₂oh

CF

^ch₃

NH

ch₃^ \ch₃

Z

A

OH

ch₃

CC1

X²

CC1

CF

Sloučeniny podie predloženého vynálezu púsobí silne antibiotický a vykazují pri nepatrné toxicite široké antibakteriální spektrum proti grampositivním a gramnegativním zárodkúm, obzvlášte proti enterobakteriím ·, pŕedevším také proti takovým, které jsou resistentní vúči rúzným antibiotikum, jako jsou napríklad penicilíny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfona.mídy a tetracyklíny.

Uvedené cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutické účinné látky v medicíne, jakož i jako látky pro konservování anorganických a organických materiálu, obzvlášte organických materiálu všeho druhu, napríklad polyméru, mazacích prostŕedkú, barev, vláken, kúže, papíru a dreva, a rovnež potravín a vody.

Sloučeniny podie predloženého vynálezu jsou účinné proti velmi širokému spektru mikroorganismúS jejich pomoci je možno bojovat proti gramnegativním a grampositivním bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismúm, jakož i zlepšovať a/nebo léčit a/nebo potlačovať onemocnení, vyvolaná temito puvodci.

Sloučeniny podie predloženého vynálezu se vyznačuj! zesíleným účinkem na klidové a resistentní zárodky. U klidových baktérií, tedv baktérií, které nevvkazují žádný prokazatelný rúst, púsobí tyto sloučeniny hluboko pod koncentracemi dosud známych substancí. Toto se týka nejen použitého množstvý, nýbrž také rýchlosti usmrcení. Takovéto výsledky mohly byt pozorovaný u grampositivních a gramnegativních baktérií, obzvlášte u kmeňu Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa , Enterococcus faecalis a Ľscherichia coli .

Také proti bakteriím, které jsou vuči srovnatelným subs.tancím hodnoceny jako méné citlivé, obzvlášte resistentní Staphylococcus aureus , Escherichia coli , Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis vykazují sloučeninv podie predloženého vynálezu prekvapivé zvýšení účinku.

Obzvlášte účinné jsou sloúčeniny podie predloženého vynálezu proti bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismúm. Jsou tedy obzvlášte vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánni medicíne a zvérolékaŕství, které jsou vyvolávaný temito púvodci.

Uvedené sloúčeniny jsou dále vhodné k potírání protozoonosu a helminthosú.

Sloúčeniny podie predloženého vynálezu se nohou použít v ruzných farmaceutických pŕípravcích. Jako výhodné farmaceutické prípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čipky, roztoky, sušpense a emulse, pasty, masti, želé, krémy, pletové vody, pudry a spreje.

Minimálni inhibiční koncentrace (MEK) byly stanovovaný pomoci zpúsobu radového ŕedení na Iso-Sensitest agaru (Oxoid). Pro každou testovanou látku se pripraví ŕaca agarových ploten, které obsa’nují vždy dvojnásobným zŕedením klesající koncentraci účinné látky. Agarové plotny se zaočkují inokulátorem Multipoint (Denley). Pro zaočkování se použijí kultury puvodcu, pestované pŕes noc, které se pŕedtím tak naŕedí, aby každý očkovací bod obsahoval asi 10 cástic, tvoŕících kolonie. Zaočkované agarové plotny se inkubují pri teplote 37 °C a odečítá se rúst zárodku po asi 20 udáva nejnižší koncentraci hodinách. Hodnota MHK účinné látky, pri které (/ug/l) není

v· *> > 4—

J. UO U .

V následující tabulce I jsou uvedený hodnoty i'íHK nekterych sloučenin podie predloženého vynálezu ve srovnání s kyselinou 7-(4-amino-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové /EP 343 560, príklad 2) (sloupec Ref*)).

Hodnoty MIH

Príklady provedení vynálezu

Výroba meziproduktú :

Príklad A

4-methylamino-1 , 3,3a,4,7 ,7a-hexahydroisoindol

Metoda I :

14,4 g (60 mmol) 70% 1-(terc.-butyloxykarbonylamino)- 1,3-butadienu (J. Org. C'nem, 4 3, 2164 /1978/) se jako roztok ve 30 ml absolutního tetrahvdrofguranu pŕikape k 10,1 g (60 mmol) N-trimethylsilylmaleinimidu (J. Org. Chem. 4 0, 24 /1975/) , pŕedloženém ve 30 ml absolutního tetrahydrofuránu. Po odeznéní exotermní reakce se reakční smes varí ješté po dobu jedné hodiny pod zpétným chladičem.

Ochlazená reakční smes se potom pod ochrannou dusíkovou atmosférou pŕikape k predloženým 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml absolutního tetra hydrofuranu, načež se smes varí po dobu 14 hodín pod zpetným chladičem. K ochlazené reakční smési se potom postupne pŕikape 7,6 g vody ve 23 ml tetrahydrofuránu, 7,6 g 10% hydroxidu sodného a 22,8 g vody. Vytvorené soli se odfiltrují a filtrát se ve vákuu zahustí. Zbytek (10,3 g) se destiluje pri 87 °C/80 Pa . Destilát se vyjme do 80 ml absolutního pentanu, pŕefiltruje se ä produkt se nechá vykrvstalisovat po ochlazení na teplotu -70 °C .

Výtéžek : 3,3 g ,

Teplota tání : 72 - 82 °C .

Zpracováním s ekvimolárním množstvám 2n kyseliny chlorovodíkové se získa dihvdrochlorid 4-methylamino- 1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolu s teplotou tání 265268 °C (z methylalkoholu) .

Metoda II :

a) 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-dioxo-1,3,3a,4 , 7 ,

7a-hexahydroisoindol

Do predložených 48,0 g (0,5 mol) maleinimidu, rozpustených ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se pŕikape 120 g (0,5 mol) asi 70% 1-(terc.-butyloxykarbonylami.no)-1,3-butadienu jako roztok v 500 ml absolutního tetrahydrofuránu, pŕičemž teplota se udržuje v rozmezí 20 až 30 °C. Reakční smes se míchá pŕes noc pri teplote místnosti, načež se zahustí a nechá se vykrystalisovat z ethvlesteru kyseliny octové. Získa se takto 57 g produktu s teplotou tání

177 až 182 °C. Z matečného roztoku se získa dalších 13 g produktu s teplotou tání 158 až 160 °C .

b) 4-methylamino-1 , 3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

27,1 g (0,71 mol) lithiumaluminiumhyôridu se pod dusíkovou atmosférou predloží do 300 ml absolutního tetrahydrofuránu a pŕikape se roztok 57 g (0,21 mol) 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-dioxo-1 , 3,3a,4 , 7,7a-hexahyaroisoindolu v 570 ml absolutního tetrahydrofuránu. Reakční smes se potom nechá vaŕit pŕes noc pod zpetným c’nladičem. Po ochlazení se postupne pŕikape 27,1 g vody v 82 ml tetrahydrofuranu, 27,1 g 10% hydroxidu sodného a 81,3 g vody. Vytvorené soli se odsají, promyjí se tetrahydrofuranem a filtrát se ve vákuu zahustí. Zbytek se destiluje za vysokého vakua.

Výtéžek : 15,1 g .

Príklad B

4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahvdroisoindol

13,3 g (50 mmol) 4-trc.-butoxykarbonylamino(z príkladu preš noc ve 166 ml kyseliny kyselina trifluoroctové oddestioŕi teolote 50 °C za vysokého

- 1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahvdro-isoindolu

A , metóda II) se míchá trifluoroctové.

Potom se kPa luje pŕí vakua zbaví esteru zbytek kyselín. Potom se vyjme do absolutního ve vákuu se zahustí. Dále se zbytek ml absolutního tetrahydrofuránu a pod

1 , 3 g (0,3 tetrahydrofuránu a opet vyjme do 100 dusíkovou atmosférou se pŕikape k roztoku mol) lithiumaluminiumhvdridu ve 300 ml absolutního tetrahydrofuránu. Potom se reakční smés varí po dobu 16 hodín pod zpetným chladičem. Po ochlazení se k této sm.ési postupne pŕikape 11,3 g vody ve 34 ml tetrahydrofuránu, 11,3 ml 10% hydroxidu sodného a 34 ml vody. Vytvorená sraženina se odsaje a promvje se tetrahydrofuranem, načež se filtrát zahustí a zbytek se destiluje.

Výtežek

2,2 g obsah % (zjišteno pomoci plynové chromatografie) teplota varu : 70 °C/20 ?a

Príklad C

7-methyl-4-methylamino-1,3,3a,4

7,7a-hexahyaro-isoindol

- 4 ί

	/Analogicky jako je popsáno v príklade A , ,me-
toda I	, nechá se reagovat 21,9 g (0,12 mol) 1-(terc.-

-butyloxykarbonylami.no) - 1 , 3-pentadienu se 20,3 g (0,12 mmol) N-trimethylsilyl-maleinamidu a potom se redukuje

pomoci

15,2 g (0,4 mol) lithiumaluminiumhydridu. Su-

rovy produkt se krystalisuje z tetrahydrofuránu.

Výtežek

: 6,2 g ,

teplota tání : 106 - 108 °C

? ŕ í k

1 a d D

Kyselina 5-bróm-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihvdro-4-oxο-3-chinolinkarboxylová

a) 2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzvichlorid

365 g (1,33 mol) kyseliny 2-brom-3,4,5,6-tetrafluorbenzoové (Tetrahedron 23, 471 9 /1 967/) se vnese do 2 litru thionylchloridu a smes se zahŕívá k varu pod zpštným chladičem po dobu 11 hodín až do ukončení vývinu plynu. Pŕebytečný thionylchlorid se ve vákuu odtáhne' a zbytek se destiluje.

Výtéžek : 330 g (85 % teórie) , teplota varu : 81 - 85 °C/O,3-O,5 kPa

b)Diétnylester kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzo- yl)-malonové « Predloží se 15,9 g (0,167 mol) chloridu hoŕečnatého do 150 ml bezvodého acetonitrilu (vysuše* ného pŕes zeolit) a za chlazení se nechá pŕikapat

26,9 g (0,167 mol) diethylesteru kyseliny malonové. Reakční smes se potom ochladí na teplotu 0 °C, pŕikape se 46 ml (33,7 g = 0,33 mol) triethylaminu a míchá se po dobu 30 minút. Potom se pŕikape 48,9 g (0,168 mol) 2-brom-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyIchloridu a reakční smes se míchá další hodinu pri teplote 0 °C , načež se pŕes noc nechá zahŕát na teplotu místnosti. Potom se smísí se 100 ml 5n kyseliny chlorovodíkové, trikrát se extrahuje methylencnloridem, spojené extrakty se vysuší pomoci bezvodého síranu sodného a ve vákuu se zahustí.

₄ Surový výtežek : 62,7 g i c) Ethylester kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-octové g surového diethylesteru kyseliny (2-brom3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-malonové se vnese do

150 ml vody, smísí se s 0,6 g kyseliny 4-toluensulfonové a reakční smes se zanŕívá po dobu 6 hodín pod zpetným chladičem. Potom se extrahuje methylen43

chloridem,	extrakt se premyje vodou, vysuší se pomoci
bezvodého	síranu sodného a zahustí se.
Výtežek :	46 g
teplota varu	(zkušební destilace v kuličkové	kolo.né) :
	150 - 160 °C (pec)/300 Pa ,
Hm.otové spektrum : m/e 342 (11’) , 297 (ii X	^T-CC HJ , Z D i
	26 3 (Ií -Br) , 25 7	, 255 (M -

-CH₉CO₂C_?H₅) , 235. (263-23).

d) Ethylester kyseliny 2-(2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzovl)-3-ethoxyakrylové

Smísí se 45 g ethylesteru kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-octové ve 32,2 g (0,31 mol) anhydridu kyseliny octové a 28,4 g (0,19 mol) triethylesteru kyseliny ortomravenčí a tato reakční smes se zahreje po dobu 2 hodin pod zpetným chladičem. Pŕebvtečné reagencie se odtáhnou nejprve za vakua a potom za vysokého vakua (teplota lázne v rozmezí 120 - 130 °C) a surový produkt se nechá reagovať v následujících stupních.

Surový výtežek : 50,7 g

e) Ethylester kyseliny 2-(2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylové

50,7 g surového produktu ze stupne d) se v 90 ml ethylalkoholu za chlazení ledem smísí po kapkách s 8,6 g (0,15 mol) cvklopropylaminu, načež se reakční smes dále míchá pri teplote místnosti.

Potom se nechá štát preš noc, ješté jednou se dobre ochladí, krystalisát se odsaje, promvje se studeným

ethylalkoholen	a vysuší se.
Výtéžek : 29 G	(42 ^?ó po 4 stupních) ,
teplota tání :	103 - 105 °C (z ethylalkoholu) .

f) Ethylester kyseliny t-brom-1-cyklopropyl-5,7,8-tri- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové g (68 mmol) ethylesteru kyseliny 2—(2— -bróm-3,4,5,6-tetrafluor-benzovl)-3-cyklopropylamino-akrylové se zahŕívá pod zpetným chladičem v 88 ml dimethylformamidu se 6,9 g (164 mmol) fluoridu sodného po dobu 6 hodín. Reakční smés se po ochlazení vlije do vody, vypadla sraženina (červená) se odsaje, premyje se vétším množstvím vody a vysuší se pri teplote 80 °C v teplovzdušné sušárné.

Surový výtéžek ; 27,3 g , teplota tání : 150 - 175 °C ; po krystalisaci z glykolmonomethvletheru je teplota tání 187 - 191 °C .

g.) Kyselina 5-brom-1-cvklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihvdro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

25,7 g (68 mmol) surového ethylesteru kyseliny 5-bróm-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se pridá do smési 165 ~1 kyseliny octové, 110 ml vody a 18 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční smes se zahfívá pod zpetným chladičem po dobu 2 hodín. Ochlazená reakční sraes.se vlije do ledové vody, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vetším množstvím vody a v teplovzdušné sušárne se vysuší pri teplote 80 °C .

Výtežek : 19,7 g (80 % teórie) ', teplota tání : 208 - 2 1 0. ®C· ; po. krystalisaci z glvkolminome.thy.le-théru je teplota tání 212 . 214 °C (.za rozkladu) .

¹H-KMR (DMSO) : 8,73 s (·1Η na C-2)'; 4, T6 m. ( ΊΗ, .cyklopropyl) ; 1,2 m (4H, cyklopropvl) /ppm/ <

hmotové spektrum : m/e 361 (M ‘ ) , 343 (Ll^-H^O) ,

317 (M-C0₉) , 41 (100 % ,

Príklad- Ξ

Kyselina 5-bróm-1-(2,4-difluórfenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxvlová

Analogicky jako v príklade De) , Df) a Dg) se získa s 2,4-difluoranilinem :

a) Ethylester kyseliny 2-(2-brom-2,3,4,5-tetrafluor-benzoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)-akrylové , teplota tání : 116 - 117 °C ,

b) ethylester kyseliny 5-brom-1-(2,4-difluorfenvl)-6,7, 8-trifluor-1 , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání : 190 - 192 °C (za rozkladu ,

c) kyselina 5-brom-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová ,

teplota tání : 23/	- 240 °C	(za rozkladu) , _L
hnotove	spektrum :	m/e 433 (	M ' ) , 3 8 9 (1 0 0 % , M
		-co₂)	I *
í k 1 a	d F

Kyselina 5,8-dichlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dinydro-4-oxo-3-chinolinkarboxvlová

C1 o

a) Kyselina 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoová

210,5 g (1 mol) kyseliny 3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoové (DE 3 420 796) se predloží do 1000 ml koncentrované kyseliny sírové a zahreje se na teplo tu 40 °C . K této smesi se pŕikape 139 g (3 mol) bezvodé kyseliny dusičné, pŕičemž se vnitŕní teplota udržuje v rozmezí 35 až 45 °C . Po úplném prídavku se reakční smes míchá ješte po dobu 24 hodin pri teplote místnosti, načež se suspense vlije na 2 kg ledu. Vysrážená pevná látka se odsaje, premyje se vodou a v exikátoru se vysuší nad hydroxidem draselným .

Výtežek : 157,5 g (62 % teórie) , teplota tání : 160 - 162 °C (z chlórbenzénu) .

b) Kyselina 2-amino-5-chlor-3,4,6-trifluorbenzoové

63,9 g (0,25 mol) kyseliny 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoové a 15 g Ranevova niklu se suspenduje ve 450 ml ethvlalkoholu. Hydrogenuje se pri teplote v rozmezí 10 až 15 °C a tlaku vodí·’·—. L '. . .

až do ukončení spotreby vodíku, smísí s jednímlitrem vody, pŕídavkem 10% hvdroxidu sodného vysrážená uhličitá pŕevede do roztoku. Po odsatí kataSurová reakční smés nacez se kyselina se lysátoru se nastaví pŕídavkem polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové hodnota

Vvtvoŕená sraženina se odsaje, promyje se vodcu a vysuší se v exikátoru nad

Výtežek : 51,8 g (92 % teórie) , teplota tání : 183 - 185 °C

c) Kyselina 2,5-dichlcr-3,4,6-trifluorbenzoová

45,1 g (0,2 mol) kyseliny 2-amino-5-chlor-3,4,6-trifluorbenzoová se predloží do 300 ml bezvodé kyseliny octové. Pri zachování vnitŕní teploty v rozmezí 25 - 30 °C se k této smesi pŕikape 27,9 g (0,22 mmol) kyseliny nitrosylsírové, rozpustené ve 150 ml koncentrované kyseliny sírové, načež se reakční smes míchá po dobu jedné hodiny pri teplote místnosti. Pro odstránení prebytku dusitanu se až do konce vyvíjení dusíku pŕikapává pri teplote místnosti nasycený roztok kyseliny amidosulfonové.

Do 300 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové se predloží 10 g (0,1 mol) chloridu méaného. K této pŕedloze se pŕikape pri zachování vnitŕní teplo< v O , v ty v rozmezi 10 az 15 C vyše popsanym zpusobem pripravený roztok diazoniové soli, načež se tato reakční smes míchá ješte po dobu 2 hodín pri teplote místnosti. Vvsrážené kryštály se promyjí vodou a vysuší se

- 49 d) v exikátoru nad hydroxidem draselným.

Výtéžek : 26,8 g

2,5-dichlor-3,4,

Predloží po

- 120 °C

6-trifluorbenzoylchlorid se 160 ml thionylchloridu pri částech 36,8 g (0,15 mol)

4,6-trifluorbenzoové, načež di.methyIformamidu reakční smés teolotu v rozmezí 80 až 90 °C ml teplose za míchání pridá kyseliny 2,5-dichlorpo prídavku 0,5 pomalú zahreje na a pri této teplote se se míchá po dobu 5 hodín. Potom sokého vakua se zahustí a za vyVýtéžek : 31 se destiluje.

: 65 °C/140 Pa .

e) Ethylester kyseliny (2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoyl)-octové

Predloží se 30,6 g (0,15 mol) silvlesteru kyseliny malonové pri teplote -78 °C n-buty1lithia (0, reakční smes míchá načež se oztoku dávku se ve 100 prikape mol) .

ethyl-trimethylml diethyletheru, m

ml 2 ješte

26,4 g minút oŕi pŕítéto teplote a potom se prikape

-aichlor-3,4,6-trifluorbenzoylchloridu ve 100 ml dimethoxyethanu.

Po dokončení prídavku se nechá reakční smes zanŕát na teplotu místnosti a pri této teplote se míchá po dobu 20 hodín. Potom se .

vyjme do ná látka se odstráni.

ľiltrát ho vakua

Výtežek :

,3 g (68 teolota varu :

120 °C/80 ?a

f)

2-(2,5-dichlor-3,4,6-trifluor(2 (0

Smes 31,5 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny 5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoyl)-octové , 15 mol) ethylesteru kyseliny ortomravenčí mol) anhydridu kyseliny octové hodín pod zpetným chladičem °C) . Lehce vroucí součésti se r,

z...,.se zadobu

La ia z π š

50 lují ho vakua pri teplote produkt dále používá vysok enejprve za vakua vodní vývevy a potom za

130 °C a zbvtek se jako surový

Výtežek :34,7 g (94 % teórie)

2-(2,5-dichlór-3,4,6-trífluorg)

Ethylester kyseliny benzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylové

Pŕedloží se 37,1 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny 2-(2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxy-akrylové ve 100 ml ethylalkoholu. K této pŕedloze se pŕikape 6m8 g (0,12 mol) cyklopropyl51

aminu v 10 .ml ethylalkoholu, načež se reakční smes míchá po dobu 4 hodin pri teplote místnosti. Sraženina se odsaje, promyje se petroletherem a na vzduchu se vvsuší.

Výtežek : 30,6 g (80 š teórie) , teplota tání : 113 - 115 °C .

h) Ethylester kyseliny 5,8-dichlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

19,1 g (0,05 mol) ethylesteru kyseliny 2-( 2,5-dichlor-3,4,6-trif luorbe.nzoyl) -3-cyklopropylamino-akrylové se zahrívá soolečne se 4,2 g (0,1 mol) fluoridu sodného ve 100 ml '•J-methyl-2-pyrrolidonu po dobu 5 hodin na teplotu v rozmezí 160 až

170 °C . Po ochlazení se vsázka smísí s 200 ml vody,

načež se	vysrážená	pevná látka odsaje,	promyje se vo-
dou a v	sušárne se	pri teplote 30 °C	vysuší .
Výtežek	: 17,0 g	(94 % teórie) ,
teplota	tání : 185	- 186 °C .

i) Kyselina 5,8-dichlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chi.nolinkarboxylová

18,1 g (0,05 mol) ethylesteru kyseliny 5,8-dich1or-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá ve smesi 360 ml kyseliny octové, 300 ml vody a 40 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 2,5 hodin pri teplote 30 °C. Po ochlazení se vysrážené kryštály odsají, promyjí se vodou a pri so °c se v s u š á r n e usuší.

Výtežek

15,7 teórie l£O1Ou3 tání :

219 o

220 C (CDC1J propyl-CH)

2H, cyklop

Príklad G

Kyselina 5,8-dichlor-l-(2,4-difluórfenyl)— 6,7-difluor-1 , 4-dihydro-4-o>:o-3-chinolinkarboxylcvá

Analogicky jako v príkladu Fg) , Fh) a Fi) se získa s 2,4-difluoranilinem :

a) Ethvlester kyseliny 2-(2,5-aichlor-3,4,6-trifluorbenzoyl )-3-(2,4-dif luorfenylami.no ) - akrylové , teplota tání : 103

104 °C

b) ethylester kyseliny 5,8-dichlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 220- 221 °C ;

c) kyselina 5,8-dichlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-1 ,4-dihydro-4-or.o-3-chinolinkarboxylové , teplota tání : 223 - 224 °C

Príklad H

7-isopropyl-4-methylamino-1, 3,3a,4,7 ,7a-hexahydro-isoindol

g (0,24 mol) 1-(terc.-butyloxykarbonvlamino)-5-methyl-1,3-hexadienu se míchá společne se 23 g (0,24 mol) maleinimidu v 75 ml ethylalkoholu a 75 ml vody po dobu 24 hodín pod zpetným chladičem. Po ochlazení reakční smési se pevná látka odsaje, promyje se vodou a po vysušení se získá ky s teplotou tání 192

56,3 a ž g (76 % teórie)

195 °C .

pevné lát15 g (0,049 mol) této látky se míchá společ*.·.·. .ýjT.'ri . .. * .

no s 11 g (0,29 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 300 ml tetrahydrofuránu po dobu 10 hodín pod zpetným chladičem, načež se po ochlazení hydrolysuje 10 ml vody , 10 ml 10% hvdroxidu sodného a nakonec 30 ml vody. Vytvorená sraženina se odsaje, premyje se tetrahydrofuranem a spojené filtrátv se zahustí do sucha. Získá se takto 8,7 g pevné látky, která se prečistí pomoci krystalisace (petrolether - ethylester kyseliny octové =1 ; 5) .

Výtežek : 43,o g (51 % teórie) , teplota tání : 76 - 81 °C

4-am.ino-7-isopropyl-1 , 3,3a , 4,7,7a-hexahydro-isoindol

Príprava probíhá analogicky, jako je popsáno v príklade B .

¹H-NIÍR (200 MHz, CDC1₃) : delta = 0,95 (611) ; 2,3-2,7 (m, 7H).; 5,75 (2H) .

- 55 Hmotové spektrum : m/e rel. Int.)

180 /’I⁺/(7) ; 16.3 (45) ; 120 (100);

(100)

P ŕ í k 1 a d J

4-hydroxymethyl-1 ,3,35,4,7,7a-hexahvdro-isoindol

g (0,22 mol) methylesteru kyseliny 2,4-pentadienkarboxylové se míc'ná ve 100 ml dioxanu s 20 g (0,21 mol) imidu kyseliny maleinové po dobu 40 hodin pod zpétným chladičem. Olejovitá kapalina (51 g) , získaná po zahustení, se míchá za varu pod zpétným chladičem s 350 ml tetrahydrofuránu a 20 g (0,52 mol) lithiumaluminiumhydridu po dobu 16 hodin. Po ochlazení reakční smesi se tato hydrolysuje pomoci 63 ml vody, potom 63 ml 10% hvdroxidu sodného a nakonec 60 ml vody, vytvorená sraženina se odsaje a nekolikrát se promyje tetrahydrofuranem. Spojené filtrátv se zahustí a destilují se za vysokého vakua.

Výtežek : 10 g (30 % teórie) , teplota varu : 96-115 °C/7 Pa

P ŕ í k 1 a d K

4-~ethylaminomethyl- 1 , 3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindol

a) 1-ter.-butyloxykarbonylamino-2, 4-pentadien

Reakcí 1 -araino-2,4-pentadienu (P. Λ. Grieco a kol., Tetrahedron 42, 2347 /1936/) s di-terc.-butylkarbonátem v dioxanu pri teplote místnosti a po dobu 12 hodín se pri hodnote pH v rczmezí 8-10 získá 1-terc.-but y loxykarbonylami.no-2,4-pentadien ve forme svetlé olejovité kapaliny v kvantitativním výtéžku.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃)

delta = 1,45 (9H)	; 3,78
(2H) ; 4,65 (br.,	1H) ;
5,05-5,21 (m, 2H)	; 5,60-
-5,75 (m, 1H) ; 6	,08-6,42
ppm (m, 2H) .

b) 4-terc.-butyloxvkarbonylaminomethy1-1,3-dioxo-1,3,3a,

4,7,7a-hexahydro-isoindol g (0,16 mol) 1-terc.-butyloxykarbonylamino-2,4-pentadienu se míchá společne s 16 g (0,16 mol)

maleinimidu ve 120 ml dioxanu po dobu 12 hodín za. varu pod zpetným chladičem. Po ochlazení reakční smesi se tato zahustí na polovinu a pevná látka se odsaje·

Výtežek : 35,3 g (76 % teórie) , teplota tání : 197,5 - 198,5 °C .

c) 4-methylaminomethyl-1 , 3,3a, 4,7,7a-hexa’nydro-isoindol

Analogicky jako je popsáno v príklade A , metóda Ilb) , redukuje se 4-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol pomoci lithiumaluminiumhydridu. Uvedeným zpúsobem se získa produkt ve forme žluté olejovité kapaliny.

Teplota varu : 78 °C/5 Pa

Príklad L

4-aminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Analogicky jako je popsáno v príklade B , nechá se reagovat 4-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-1,358

-diοχο- 1 , 3,3.a , 4,7,7a-hexahydroisoindol.

Teplota varu 1 35 - 1 40 °C/10 Pa .

Príkladu

6-methyl-4-methylamino-1,3,3a , 4 , 7 ,.7a-hexahydŕo-isoindol

a) 4 -(terc.-butvloxykarbonylamino)-1,3-dioxo-6-methy1-

-1 , 3 , 3a , 4 _r 7 , 7a-'nexahydro-isoindol

Analogicky, jako je popsáno v príklade A , metóda Ha), nechá se reagovat 1-terc.-butvloxykarbonylamino-3-methyl-1,3-butadien v dioxanu.

Teplota tání : 135 °C .

b) 6-methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,ľa-hexahydro-isoindol

Analogicky jako je popsáno v príklade B , zahŕívá se 5,6 g (20 mmol) produktu z príkladu Ma) se 2,2 g (60 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 60 ml tetrahydrofuránu po dobu 15 hodín za varu pod zpetným

chladičem. Po destilačním zpracování se získá 1,2 g produktu.

Teplota tání : 68 - 71 °C/20-30 Pa

Príklad N

4-amino-7-methyl-1 , 3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindol

a) 4-(terc.-butoxykarbonylamino)-1,3-dioxo-7-methyl-1,3, 3a,4,7,7a-hexahycro-isoindol

Analogicky jako je popsáno v príklade A , metóda Ila) , použije se 1-terc.-butoxvkarbonylamino-1,3-pentadien a reakční produkt se krystalisuje z dioxanu.

Výtežek : 79 % teplota tání : 203 - 211 °C .

b) 4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Analogicky jako je popsáno' v príklade B se použije produkt z príkladu Na) a získá se volný amin

-60ve forme olejovité kapaliny s teplotou varu 83 °C/10 Pa , který za stání krystalisuje.

Obsah : 90% (podie plynového chromatogramu) .

Príklad O

4-amino-7-cyklopropyl-1,3,3a, 4,7,/a-hexahydro-isoindol

a) 4-(terc.-butoxykarbonylamíno)-7-cyklopropy1-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

1-terc.-butoxykarbonylamino-4-cyklopropyl-1,3-butadien (vyrobený analogicky jako je popsáno v J. Org. Chem. £3, 2164 /1978/ ; IR (CCíp : 330, 1720, 1605 cm¹) se nechá reagovať analogicky jako je popsáno v príklade A , metóda II .

Teplota tání : 195,5 - 196,5 °C .

b) 4-amino-7-cvklopropyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Produkt z príkladu Oa) se nechá reagovať ana logicky jako je popsáno v príklade B s lithiumaluminiumhydridem na viskosní olejovitou kapalinu.

FAB-MS ( glycerol/DMSO) : m/e 179 () ..

Výroba účinných látek :

Príklad

Sme s 1,42 g (5 .mmol) kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-cninolinkarboxylové v 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu s

560 mg (5 mmol) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 0,84 g (5,5 mmol) 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu se zahfívá pod zpétným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční smes se potom zahustí, zbytek se rozmíchá se ml vody (pH 6-7) , vytvorená sraženina se odsaje, promyje se vodou a pri teplote 90 °C se za vysokého vakua usuší.

Výtežek : 1,61 g (86,3 % teórie) kyseliny 1-cyklopropvl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , teplota tání : 233 - 235 °C (za rozkladu) (z glykolmonomethvletheru) .

Príklad 2 až 8

Analogicky jako v príklade se vyrobí nasleduj ící sloučeniny :

Príklad

A.

1,5 g (5 mmol) kyseliny 8-c'nlor-1-cvklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahŕívá ve smesi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimetnylformamidu s 1,2 g (5,3 mmol) 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-dihydrochloridu a 1,65 g (15 mmol) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu po dobu jedné hodiny pod zpetným chladičem. Získaná suspense se potom zahustí, zbytek se rozmíchá s vodou, nerospustný zbytek se odsaje, promvje se vodou a usuší se pri teplote 100 °C .

Vvtežek : 1 ,98 σ (92 % teórie) kyseliny 2-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-he xahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání od 198 °C (za rozkladu) ; identické s pŕíkladem 3 .

8,0 g suspenduje v liny chlorovodíkové a získaný hydrochlorid se a vysuší se pri teplote 80 °C dem draselným. Surový produkt suje z glykolmonomethyletheru ( 18 r

0 ml mmol) vody, produktu ze stupne smisí se s 20 ml 1

A se n kvseisoluje za vakua nad hydroxi(5,9 g) se krystaliVýtežek , 4 g (51¾ teórie) hydrochloridu kyseliny

8-chlór-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-cihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a , 4 ,

7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , teolota tání : 243 - 253 °C (za rozkladu) .

P ŕ í k 1 a d 10

282 mg (1 mmol) kyseliny 7-chlor-1-cyklopropy 1-6-f luor-1 , 4 -di'nydro-4 -oxo-1 , S-na f t hýri d in-3-kar boxy lové se míchá ve 3 ml acetonitrilu s 310 mg (2 mmol) 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu po dobu jedné hodiny pri teplote místnosti. Nerozpustená pevná látka se odsaje, promyje se vodou a acetonitrilem a pri teplote 120 °C se za vysokého vakua vysuší. Získá se takto 0,4 g kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové jako surový produkt, který se za tepla rozpustí v 5 ml polokoncentované kyseliny chlorovodíkové. Hydrochlorid se vysráží prídavkom ethylalkoholu, odsaje se a vysuší se pri teplote 120 °C za vysokého vakua .

Výtéžek : 190 mg (44 % teórie) hydrochloridu kyseliny

1-cyklopropy1-6-fluór-1,4-dihydro-765

teplota tání

-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-1,3-nafthyridin-3-karboxylové ,

300 - 305 °C (za rozkladu .

Príklad 11

A. Metoda I :

1,3 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-1 -(2,4« -difluorfenyl)-6-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthydrin-3-karboxvlové se ve 20 ml acetonitrilu smísí s * 560 mg (5 mmol) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a

890 mg (5,3 mmol) 90% 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoincolu. Reakční smes se míchá po dobu 3 hodín pri teplote raístnosti, načež se ve vákuu zahustí a zbytek se rozmíchá s 30 ml vody.. Nerozpustný zbytek se odsaje, promyje se vodou a vysuší se.

Výtežek : 1,6 g (64 % teórie) ethylesteru kyseliny

1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové , teplota tání : 173 - 176 °C (za rozkladu) .

!

382 mg (1 mmol). ethylesteru kyseliny 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihvdro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové se v 1 ml acetonitrilu a v 1,5 ml dimethylformamidu smísí se 460 mg (3 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a 240 mg (1,1 mmol) dihydrochloridu 4-methvlamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu a reakční smes se míchá po dobu jedná hodiny pri teplote nístnosti. Potom se ve vákuu zahustí, smísí se s 10 ml vody a vytvorená sraženina se odsaje.

hmotové spektrum : m/e

Výtežek : 460 mg

(92 % teórie) esteru o teplote tání
175 -	178 °C (za rozkladu) ·, pro-
dukt	identický s	produktem vyrobeným
podie	metódy I	r
493	(ľ·/) , 468	(1Γ-31) , 4 16 ,
395	, 370 , 28

B. 0,47 g (0 zahŕívá ve smesi •imol) produktu kyseliny octové a ze stupne A se

4,7 ml kyseliny chlorovodíkové po zpetným chladičem. Reakční smes

3,8 dobu ml tí do sucha, rozmíchá se s malým množstvím ethylalkoholu a nerozpustná sraženina se odsaje. Tato se promy-

je ethylalkoholem a pri teplote

0 °C se za vysokého vakua vysuší.

Vyte že);

0,30 g (63 % teórie) hydrochloridu kyseliny 1-(2,4-difluorŕenyl)-6-fluor-1 , 4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,

3a , 4,7,7a-tetrahydro-isoindol-2-vl)-4-oxo-1,3-nafthyridin-3-karboxylové , teolota tání

2S6 - 287 °c (za rozkladu)

P ŕ í k 1 a d 12

*

Analogicky jako je popsáno v príklade 1 se kyselina 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bezoxacin-6-kaboxylová nechá reagovat na kyselinu 9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-7-oxo-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxacin-6-karboxylovou Teplota tání : 207 - 212 °C (za rozkladu) .

i'

Analogicky jako v príklade 1 se získa s

1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolem (J. Org. Chem. 39,

319 /1974/) kyselina 1-cyklopropyl-6,S-difluor-7-(1,3, 3a,4,7 ,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1_f4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 269 - 272 °C (za rozkladu) .

P ŕ í k 1 a d 14

Analogicky jako je uvedeno v príklade 13 se získá s kyselinou 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-S-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselina 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxvlová.

Teplota tání : 229 . 231 °C (za rozkladu) .

Analogicky jako v príklade 1 se získájí SOrodukty z príkladu D a E následující sloučeniny :

ch₃-nh

F >«esä«saaaäaj^2^'í^?Ä<a^^

- 70 (R' = cvklopropyl) : kyselina 5-brom-1-cyklopropyl-6,S-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4, 7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4~oxo-3-chinolinkarboxylová.

(R

2,4-difluorfenyl) :

kyselina 5-brom-1-(2,. 4-difluorfenyl)-6,8-dif luor- 1 , 4-dihydro-7 - ( 4-met by 1amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chino1i n k a r b oxv1ov á

V nasledujících až

1? se analogicky získávají následující sloúčeniny :

B.

A.

í k 1 a d 17 f .luor)

Analogicky jako v -amino-1,3,3a,4,1 uŕíklade 1

7a-tetrahvdro-isoindol na kyselinu 4,7,7a-hexahvdro-isoindol-2-yl)- 1 -cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.

, 4-dihydro-4-o

Teolota tání : 256 - 258 (R⁷ fluór x HCI) betainu ze

Vvtéžek

Teplota stuono °C se rozpustí v 5 0 ml pochlorovodíkové pri teplote se

1,3 g (85 % teórie) kyseliny 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyk1opropy1-6,8-difluor-1,4-dihycro-4“O.xo-3-chinolinkarboxylové.

tání : 272 - 274 °C (za rozkladu) (R⁷ = chlór)

Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahvdro-isoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihvdro-4-oxo-3-chinolinkaboxylová .

Teplota tání : 159 - 162 °C (za rozkladu) (R⁷ = chlór ?: HC1)

Hydrochlorid kyseliny 7-( 4-amino-1 , 3,3a , 4 , 7 , 7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-S-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-o:«:o-3-chinolinkarbo:-:ylové .

Teplota tání : 241 - 247 °C (za rozkladu) .

Príklad 13 (R⁷ = H)

Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-aihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 247 - 249 °C (za rozkladu (z dimethylformamidu) .

Príklad 20

CH3-CO-N

C1

- 73 215 mg (0,5 mmol) se rozpustí ve smé-si 1 ,5 ml a 1 ml 1n hydroxidu sodného,

produ	ktu z pŕíi	kladu	3
sme s i	dioxanu a	vody	(2:1
tento	roztok se	sní s í	se

po cosu jedné hodiny

100 mg anhydridu kyseliny octové a se míchá pri teplote místnosti. Vytvorená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší.

Vytežek : 194 mg (82 % teórie) kyseliny 7-(M-acety14-methvlamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro• -isoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-δ-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chi.no±inA i ' i ^x kar oo?cylove _r teplota tání : 217 - 218 °C (za rozkladu) (z acetonitrilu)

Analogicky jako je uvedeno v príklade 20 se nechá reagovat di-terc.-butylester kyseliny pyrouhličité a získa se kyselina 7-(N-terc.-butoxykarbonyl-4-methvlamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy-

lová.

Teplota tání : 1 64 - 1 66 °C (za rozkladu) .

Podie príkladu 22 sledujúci sloučeniny :

se pripravujú ná-

? ŕ úklad 22 (R^Z = H)

1,7 g (5 mol) kyseliny 1-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se pridá do smesi ze 20 ml acetonitrilu, 10 ml dimethylformamidu, 560 mg (5 mol) 1,4-aiazabicyklo/2.2.2/oktanu a 0,9 g (6 mmol) 4-methylami.no- 1 , 3,3a , 4,7,7a-hexahydro-isoindolu a tato smes se míchá po dobu 5 hodín pri teplote v rozmezí 60 až 80 °C . Potom se roztok smísí s dvojnásobným množstvím vody a hodnota pH se nastaví pomoci 1n kysliny chlorovodíkové na 7 až 8 .

Tato smés se nechá štát jeden den v chladničce, vytvorená sraženina odsaje, promyje se vodou (surový výtéžek : 2 g ; teplota tání : od 235 °C /za rozkladu/) a pro prevedení na hydrochlorid

r.il polokoncentrované kyseliny se zahreje na na teplotu O se suspeňduje ve c h 1 o r o v o d í k o v é vody. Tato smes potom se ochladí az ml

0 °C, vysusi se v exikátoru.

Výtéžek

1,4 g (55 % teórie) hydrochloridu kyseliny

1-(2,4-difluorfenyl)-5-fluor-1,4-dihydro-7-(4-nethylanino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , teplota

L· 8.Ω 2.

od 235 “c (za rozkladu) .

Príklad 23 (R^Z = fluór)

Analogicky jako v pŕíkladé 22 se získa hydrochlorid kyseliny 1 -(2,4-difluorfenyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-2-chinolinkarboxylcvé .

Teplota tání : od 230 °C (za rozkladu) .

Príklad 24 (R⁷ = chlór)

Analogicky jako v príklade 22 se získa hvΊζ>

droc’nlorid kyseliny 8-chlor-1-(2,4-difluoŕfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-Ί, 3,3a , 4,7 ,7a-hexahydro-isoin.dol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové .

Teplota tání : od 270 °C (za rozkladu) .

Príklad

0,57 g (2 mmol) kyseliny 5,8-dichlor-1-cvklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,44 g (4 mmol) 1 , 4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 0,34 g (2,2 mmol) 4-methylami.no-1 , 3,3a , 4,7,7a-hexahydro-isoindolu se míchá ve smesi 7 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu po dobu 2 hodín pri teplote 50 °C . Po ochlazení se pridá 20 ml vody a hodnota pH se pcmocí 10% kyseliny chlorovodíkové nastaví na 6 až 7 . Po zahustení ve vákuu se zbytek povarí se smesí methylenchloridu, methylalkoholu a vody (2:4:1). Po ochlazení se vytvorená sraženina odsaje a za vysokého vakua se pri teplote 50 °C usuší.

Vytežek : 0,59 g (63 % teórie) kyseliny 5,8-dichlor77

-1 -cyklopropyl-6-fluor-1 , 4-di’nydro-7- ( 4-methvlamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-iso indol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání : 162 - 164 °C .

Analogicky jako v príklade 1 se získají s produktem z príkladu H následující sloučeniny, uvedené v oŕíkladech 26 a 27

Príklad 26 (R⁷ = fluór)

Kyselina 1-cyklopropyl-6,3-difluor-1,4-dihvdro-7-(7-isopropyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 266 - 271 °C (za rozkladu) (z glykolmonomethyletheru)

P r í k 1 a d 27 (R⁷ = chlór)

Kyselina 8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-isopropvl-4-methylamino-1, 3 , 3a,4 _r 7 ,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 220 - 223 °C (za rozkladu) (z dimethylfornamidu) .

Analogicky jako v príklade 1 se z oroduktu z príkladu I získajú nasledujúci sloučeniny, uvedené v oŕúkladech 28 a 29 :

Príklad 28 (X² = H , R⁷ = F)

Kyselina 7-(4-amino-7-isopropyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropy1-6,8-aifluor-1,4-dihvQro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 209 - 211 °C (sa rozkladu) .

Pri k 1 a d 29 (X² = CH₃ , R⁷ = II)

Kyselina 7- ( 4-amino-7-isopropyl-1 ,3,3 a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)- 1-cyklopropyl-6-fluor-1 , 4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 274 - 275 °C

MS : m/e 4 39 (ΐΓ)

Analogicky jako v príklade 1 se získají se sloučeninami z oríkladu J

K a L následující sloučeniny, uvedené v pŕíkladech 30 až 32 :

Príklad 30 (R⁴ = CH₂-OM)

Kyselina 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro

-7-(4-hvdroxymethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 254 - 255 °C (za rozkladu) (z dimethylfomamidu) .

Príklad 31 (jr = ch₉-nh-ch )

Kyselina 1-cyklopropyl-5,3-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methylaminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-vi)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 242 - 244 °C (za rozkladu) .

Príklad 32 (R⁴ = CH -im_?)

Kyselina 7-(4-aminomethvl-1,3,3a,4,7,7a-hexahvdro-isoindol-2-y1)-1-cyklopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-0xο-3-chinolinkarboxylová .

Analogicky jako v príklade 1 se získají se sloučeninou z príkladu ! následující sloučeniny, uvedené v pŕíkladech 33 a 34 :

P ŕ í k 1 a d 33 (R^Z = F)

Kyselina 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7 - ( 5-i?.ethyl-4-methvlaínino-1 , 3,3a , 4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 223 - 224 °C (za rozkladu) (z glvkolmonomethyletheru) .

P ŕ í k 1 a d 34 (R⁷ = Cl)

Kyselina 8-chlór-1-cyklopropy1-6-fluór-1,4-dihydro-7-(6-methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahvdro-isoindol-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarbo::vlová .

Teplota tání : 198— 200 °C (za rozkladu) (z glvkolmonomethyletheru a dimezhvlformamidu).

Analogicky jako v príklade 1 se získají se následující sloučeninv, uvedené sloučeninou z príkladu N

Príklad 35 (R⁷ = F)

Kyselina 7-(4-anino-7-nethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 196 - 198 °C (za rozkladu) (z glykolmonometnyletheru) .

P ŕ í k 1 a d 36 (R⁷ = Cl)

Kyselina 7-(4-amino-7-nethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-3-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání :	124 - 129 °C (za rozkladu) (z glykolmonomethyletheru) .
Príklad	37

Kyselina

7-(4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)- 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihvdro-4-oxo-3~chinolinkarboxylová.

i'

( z glykolmonomethyletheru).

Kyselina 7 - (4-amino-7-cyklopropyl-1,3,3a, 4,7, 7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4 — -dihydro-4-oxo-3-cninolinkarboxylová se vyrobí analogicky jako je popsáno v príklade 1 se sloučeninou z príkladu 0.

Teolota tání : 236

237 °C (za rozkladu) (z glykolmonomethyletheru) .

Kyselina 7-(4-amino-7-cvklopropyl-1 , 3,3a , 4,7 , 7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-3-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxvlcvá se vyrobí analogicky jako je popsáno v príklade 1 reakcí kyseliny 8-chlor-1 -cvklopropyl-6,7-dif luor-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chi.nolinkarboxylové se sloučeninou z príkladu O .

Teplota tání : 177 - 179 °C (za rozkladu) (z glykolmonomezhyletheru) .

y /90/- 92.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty kyseliny cinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I ¢1), ve kterém značí

X¹ atóm halogénu,

X vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy v každé alkylové skupine, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, arylthioskupinu, atóm halogénu nebo methylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, alenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atómy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atómy, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, amino- >··

II ₍V

0®®® ·>.

•L skupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo fenylovou skupinu, poprípade substituovanou jedním nebo dvema atómy fluóru, vodíkový atóm, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, poprípade substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo ( 5-methyl-2-oxo-1 , 3-dioxol-4-y 1) -methylovou skupinu, zbytek štruktúry >

pŕičemž '4!<*· •i' i- .

' -·' ·^;· , , · • ·.

značí vodíkový atóm,

R³ hydroxylovou skupinu, skupinu -N

R⁶ skupinu nebo skupinu hydroxymethvlovou /^R3 ľv.

A’·

7777 pŕičemž

R³ značí vodíkový atóm, alkylovou skupinu .•'ŕ i

·;

- III s 1 až 3 uhlíkovými atómy, poprípade substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy v alkoxylové časti, nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomv a

Κθ vodíkový atóm nebo methylovou skupinu

R⁵ značí

1 až lovou vodíkový atcm, 3 uhlíkovými skupinu alkylovou skupinu s atómy nebo cyklopropyR^Ď značí vodíkový nebo methylovou skuoinu a

A dusíkový atóm nebo skupinu C-R^z , pričemž

R? značí vodíkový atóm, atóm halogénu, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také múze společné se substituoentem R¹ tvorit mustek o štruktúre

-O-CH₂-CH-CH₃ , -S-CH₂-CH-CH₃ nebo a jejich farmaceutický použitelné hydráty a jejich adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemín, stŕíbrem a guanidinem.
2. Sloučeniny podie nároku I , vzorce I , ve kterém značí

X¹

X²

R¹

9 R“ vodíkový atóm, aminoskupinu, methylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu nebo methylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 .až 3 uhlíkovými atómy, vinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atómy, 2-fluorethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, poprípade substituovanou jedním nebo dvéma atómy fluóru vodíkový atóm, alkylovou slupinu s 1 až uhlíkovými atómy, poprípade substituovanou noskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol -4-y1)-methylovou skupinou, amizbytek štruktúry ve které značí v

R⁴ vodíkový atóm, hydroxylovou skupinu nebo

R³ skupinu

-N ^XR⁶ oŕičemž

R³ značí vodíkový atóm, alkylovou skupinu

2 uhlíkovými atómy, popŕípas 1 de substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1

4 uhlíkovými atómy v alkoxylové nebo acylovou kovými atómy

C1 skuDÍnu s 1 až az část i
3 uhlíR⁶ vodíkový atóm nebo methylovou skupinu

R^J značí vodíkový atóm nebo methylovou skupinu a dusíkový atóm nebo skupinu C-R , oŕičeraž

R značí vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také tvorí společne se substituentem R¹ mustek štruktúry

-O-CH₂-Čh-CH₃ a jejich farmaceutický použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemín, stŕíbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselín.

VI

Sloučeniny podie nároku 1 obecného vzorce ve kterém značí v

i k

V i k atóm fluóru, vodíkový atóm, aminoskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru nebo atóm brómu, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómy, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, poprípade substituovanou jedním nebo dvema atómy fluóru, vodíkový atóm nebo alkylovou skupinu s 1 až

2 uhlíkovými atómy , zbytek štruktúry pŕičemž značí vodíkový atóm, hydroxylovou skupinu nebo skuoinu

-N ve které

VII

R značí vodíkový atóm, methylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy a

R® vodíkový atóm nebo methylovou skupinu a

R³ vodíkový atóm nebo methylovou skupinu a

7 dusíkový atóm nebo skupinu C-R , pŕičemz “Ϊ

R^z značí vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru nebo methoxyskupinu, nebo také muže tvoŕit společne se substituentem R¹ mústek štruktúry

-O-CH₂-CH-CH₃ a jejich farmaceutický použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemín, stŕíbra a guanidinu príslušných karboxylových kyselín.
4. Kyselina 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-

-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahvdro-isoindol-2-y1)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
5. Kyselina 8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-

-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoinVIII dol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
6. Kyselina 8-chlor-1-cyklopropy1-6-fluor-1 , 4-

-dihydro-7-(7-methyl-4-methylamino-1, 3,3a,4,7 ,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
7. Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro- í -isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

í
8. Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-¹ ž-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
9. Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-y1)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihvdro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .
10. Kyselina 5-brom-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .
11. Kyselina 5-brom-1 -(2,4-difluorfeny1)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylcvá .
12. Kyselina 5,8-dichlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .
13.

Kyslina 5,8-dichlor-1 - ( 2 ,4-difluorfeny1)-6,7- IX -difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Substituované 4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindoly obecného vzorce

NHR 1 á Λ' n Ϊ R'

ve kterém značí R a R' vodíkový atóm nebo methylovou skupinu.
15. Zpusob výroby sloučenin obecného vzorce I podie nároku 1 , vyznačující se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají A nam a

X³ značí atóm halogénu, chlóru, obzvlášte fluóru nebo se sloučeninou obecného vzorce

III má

Z vyše uvedený význam, poprípade za prítomnosti látky vázající kyseliny.
16.

1 až 9

Léčivo, obsahující sloučeniny podie nároku
17.

výrobe léčiv.

Použití sloučenin podie nároku 1 až 9 pri