NO166131B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører 3-S-3-alkylbenzoksazin-derivater med formel

og det særegne ved benzoksazinderivatene i henhold til oppfinnelsen er at X]_ og X2 hver står for et halogenatom og R^ står for en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

De nevnte optisk aktive benzoksazinderivater er nyttige som utgangsmaterial for fremstilling av optisk aktive ofloksacin-derivater og analoger derav.

Ofloksacin ((±)-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karbok-sylsyre) er kjent å være et utmerket syntetisk antimikrobielt middel som omhandlet i publisert japansk patentsøknad (OPI) 46986/82. Bakgrunnen for den foreliggende oppfinnelse er at ofloksacin har et asymetrisk karbonatom i 3-stillingen og oppnås som et racemat (spesifikk dreining [a]Q = 0°) ved hjelp av kjente prosesser. Ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse kan man lett oppnå optisk aktive ofloksacinforbindelser og det ble i denne forbindelse funnet at 3S-metylforbindelsen har en antimikrobiell aktivitet som er omtrent to ganger høyere enn for (±)-forbindelsen og en akutt giftighet (LD^q) som er mindre enn for (±)-forbindelsen bestemt i mus ved intravenøs tilfør-sel. I den samme sammenheng ble det funnet at 3R-metylforbindelsen har en antimikrobiell aktivitet som bare er omtrent 1/10 til 1/100 ganger aktiviteten av (±)-forbindelsen, mens den har en akutt giftighet som omtrent tilsvarer (±)-forbindelsen. 3S-metylformen av ofloksacin er således funnet å ha meget ønskelige egenskaper, dvs. økt antimikrobiell aktivitet og nedsatt giftighet, og forventes å være et meget nyttig farmasøytisk middel sammenlignet med (±)-forbindelsen. Videre har 3S-metylforbindelsene av ofloksacin i fri- form markert høyere vånnoppløselighet sammenlignet med (±)-forbindelsen og kan anvendes som injiserbare preparater.

Som et resultat av undersøkelser med det formål å komme frem til 3S-metylformen med høyere aktivitet, blant de to isomerer av ofloksacin, ble det funnet at forbindelser med den følgende formel (I) er nyttige som utgangsmaterial for syntese av slike 3S-alkylisomerer av ofloksacin.

Formålet for den foreliggende oppfinnelse er således et nytt utgangsmaterial representert ved den ovenfor beskrevne formel (I) nyttig for syntese av optisk aktive ofloksacinforbindelser.

De nye utgangsmaterialer i samsvar med oppfinnelsen med formel (I) kan fremstilles i samsvar med reaksjonsskjemaet som illustrert i det følgende.

I det siste trinn oppvarmes (IB) med dietyletoksymetylenmalonat C2H50CH=C (COOC2H5) 2 • I det ovenstående har n, X^, X2, Ri, R2 og R3 den ovennevnte betydning, og X3 er en karboksylgruppe eller et reaktivt derivat derav, f.eks. en aktiv ester, et halogenid eller et syreanhydrid av karboksylsyren.

I den ovennevnte prosess kondenseres 3-alkyl-7,8-dihalogen-2,3-dihydro-4H-[1,4]-benzoksazinet (II) med en cyklisk aminosyre eller et reaktivt derivat derav (III) ved amidbindingsdannelse for å danne forbindelsen (IV). Kondensasjonsreaksjonen kan gjennomføres enten ved hjelp av en aktiv estermetode, syrean-hydridmetoden eller DCC-metoden, men generelt blir forbindelse (II) og et syreklorid (III) hvori X3 er -C0C1 omsatt i et organisk løsningsmiddel som f.eks. halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, i nærvær av en syreakseptor som f.eks. pyridin, trietylamin eller kaliumkarbonat, ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses på konve"hsjonell måte, f.eks. ved krystallisasjon, kolonnekromatografering, etc.

Ved denne kondensasjonsreaksjon, når den ene eller den annen av de.to isomerer av den cykliske aminosyre eller dets reaktive derivat (III), dvs. en S-forbindelse eller en R-forbindelse, anvendes, kan separering av diastereomerblandingen av forbindelsen (IV) gjennomføres på lett måte. Mer spesifikt blir derivater (III), som f.eks. S- eller R-prolin, S- eller R-pipekolsyre (piperidin-2-karboksylsyre), etc, passende anvendt. De mest foretrukne forbindelser (III) inkluderer (S)-N-benzensulfonylprolin og (S)-N-p-toluensulfonylprolin.

Den diastereomere blanding av forbindelse (IV) kan separeres ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon, kromatografering under anvendelse av silikagel, etc, som en bærer, eller en kombinasjon derav, og 3S-alkyl-4-substituerte-[1,4]benzoksazinderivater (IA) oppnås.

Den således separerte diastereomer (IA) hydrolyseres, vanligvis under basiske forhold, til å danne et 3S-alkyl-7,8-dihalogen-2,3-dihydro-4H-[1,4]benzoksazin (IB).

Når forbindelsen med formel (IB) oppvarmes med dietyletoksymetylenmalonat ved foretrukket 130 til 14 0°C kan forbindelsen (IC) fremstilles.

Forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen med formel (IC) kan omdannes til 3S-alkyl-pyridobenzoksazinforbindelser som 3S-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre (ofloksacin) som beskrevet i europeisk patent EP 20 6283-A.

Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de etterfølgende eksempler.

EKSEMPEL

Fremstilling av dietyl[3S-7,8-difluor-3-metyl-2,3-dihydro-4H-[1,4]_benzoksazin-4-yl]metylenmalonat.

Til 1,13 g 3S-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-4H-[1,4]benzok-sazin tilsettes 1,5 8 g dietyletoksymetylenmalonat og blandingen omrøres ved 130 til 140°C i 7 0 min. Reaksjonsblandingen under-kastes som sådan kolonnekromatografering under anvendelse av 50 g silikagel og elueres med kloroform og gir 2,47 g dietyl-[3S-7,8-difluor-3-metyl-2, 3-dihydro-4H-[1,4]benzoksazin-4-yl]-metylenmalonat.

[<x]D = +250,4° (c = 4,275, CHC13)

NMR (CDCI3) 5 (<pp>m):

1,22 - 1,42 (9H, m), 3,90 - 4,44 (7H, m), 6,74 - 6,88

(2H, m), 7,78 (1H, s).

Det følgende er et eksempel på fremstilling av utgangsmaterial for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, nemlig henholdsvis 3S-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-4-[(S)-N-paratoluensulfonylpropyl]-4H-[1,4]benzoksazin (IA) og 3S-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-lK-ti,4]benzoksazin (IB).

(IA) En oppløsning av et cyklisk aminosyreklorid, fremstilt fra 61,9 g (S)-N-ptoluensulfonylprolin og tionylklorid, i 350 ml tørt diklormetan ble sakte tilsatt dråpevis til en oppløsning av 32,8 g (±)-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-4H-[1,4]benzoksazin og 28 ml pyridin i 300 ml tørt diklormetan ved romtemperatur under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere fire timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med 10 %

saltsyre, en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogen-karbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Diklormetanet ble fjernet ved destillasjon og den oljeaktige rest ble oppløst i 200 ml etylacetat. Til oppløsningen ble sakte tilsatt dråpevis 750 ml n-heksan under omrøring hvorved krystaller av 3R-metylforbindelsen øyeblikkelig falt ut. De utfelte krystaller ble separert ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografering under anvendelse av 500 g silikagel og eluert med benzen/etylacetat (volumforhold 50/1 til 25/1) og ga et oljéaktig produkt. Det oljeaktige produkt ble oppløst i 500 ml etanol og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i ett døgn for utfelling av krystaller. Etanolen ble avdestillert og til de således isolerte krystaller ble det tilsatt dietyleter og n-heksan, etterfulgt av filtrering. Faststoffet ble tørket under redusert trykk og ga 33,4 g 3S-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-4-[(S)-N-p-toluensul-fonylprolyl]-4H-[1,4] benzoksazin ((IA) hvori Xi = X2 = F, Ri = CH3, R2 = p-toluensulfonyl, og n = 1) med et smeltepunkt 107-108°C.

[a]D = +70,7° (c = 0,953, kloroform)

IR '"'maks (cm_1) : 1685, 1510, 1490

Elementæranalyse for C2iH22F2N2°4s:

Teoretisk (%): C 57,79, H 5,08, N 6,42

Funnet (%): C 58,05, H 5,14, N 6,47

(IB) 111 etanol ble oppløst 32,8 g av forbindelsen (IA) opp-nådd i det foregående, og 300 ml IN natriumhydroksyd ble tilsatt dertil, etterfulgt av koking under tilbakeløp i tre timer. Etanolen ble fjernet ved destillasjon og den oljéaktig rest ble ekstrahert med benzen. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid,

..tørket over natriumsulfat og destillert ved å fjerne benzen. Resten ble underkastet kolonnekromatografering under anvendelse av 200 g silikagel som en bærer og benzen som et elueringsmiddel og ga 12,7 g (utbytte 91,4 %)

3S-7,8-difluor-2, 3-dihydro-3-metyl-4H-[1,4]benzoksazin som et oljéaktig produkt.

[a]D = -9,6° (c = 2,17, kloroform)

Den absolutte konfigurasjon av denne forbindelse ble bestemt å være en S-konfigurasjon ved hjelp av røntgen-analyse av hydrokloridet.

3-S-3-alkylbenzoksazinderivater med formel (I)

karakterisert ved at og X2 hver står for et halogenatom og R]_ står for en alkylgruppe med fra ett til fire karbonatomer.

Claims (6)

1. Anordning til forankring ev oppblåsbart telt i bekken, ev den ert hvor det benyttes stenger som er utstyrt med innretninger eller her deler som hindrer lett uttrekning ev stengene fra bakken, karakterisert ved at flere teltstenger (13) er forbundet med hverandre ved hjelp av et bbyelig bånd (10) som er innrettet til å legges ned i eller belastes på bakken og som ken oppta strekkpåkjenninger, idet hver stang ved sin nedre ende har et tverrgående forenkringsorgan (15) som ligger en mot båndets underflete når stangen er fort gjennom en i båndet utformet åpning når anordningen er i bruk.

2. Anordning ifblge krav 1, karakterisert ved et teltstengene (13) ved sin nedre ende hver har en brering (14) e.l. og et forenkringsorgenet er et tverrgående rbrstykke (15) som er fort gjennom ringen og under båndet.

3. Anordning ifblge krev 1, kerekterisert ved et forenkringsorgenet består av et rbrstykke eller en stav som er sveiset fast til stangens nedre ende og forlbpende på tvers av båndet.

4. Anordning ifblge krav 1, kerekterisert ved den endring et forenkringsstengene er utformet som en likebenet trekent (19, 19', 19") hvis besisben (19") ligger i et på tvers ev båndet (10) enordnet og under båndet beliggende rbrstykke (15).

5. Anordning ifblge krev 4, kerekterisert ved at forenkringsstengene består ev to ermer (22) som er leddet på lagertapper (20) som er anordnet ved begge ender av et på tvers av båndet (10) anordnet og under båndet (10) beliggende rbrstykke (15).

6. Anordning ifblge et eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at det på tvers av båndet (10) anordnede og under båndet beliggende rbrstykke (15) er sikret i minst en slbyfe (11) av båndet.