NO166131B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166131B NO166131B NO862426A NO862426A NO166131B NO 166131 B NO166131 B NO 166131B NO 862426 A NO862426 A NO 862426A NO 862426 A NO862426 A NO 862426A NO 166131 B NO166131 B NO 166131B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- band
- anchoring
- rod
- piece
- poles
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims 6
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 cyclic amino acid Chemical class 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGPHGPCHVUSFFA-NSHDSACASA-N (2s)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 CGPHGPCHVUSFFA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(F)=C(F)C2=C1NC(C)CO2 BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- DJIWKBNZEOPEAM-NUBCRITNSA-N piperidine-2-carboxylic acid;(2r)-piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1.OC(=O)[C@H]1CCCCN1 DJIWKBNZEOPEAM-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører 3-S-3-alkylbenzoksazin-derivater med formel
og det særegne ved benzoksazinderivatene i henhold til oppfinnelsen er at X]_ og X2 hver står for et halogenatom og R^ står for en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
De nevnte optisk aktive benzoksazinderivater er nyttige som utgangsmaterial for fremstilling av optisk aktive ofloksacin-derivater og analoger derav.
Ofloksacin ((±)-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karbok-sylsyre) er kjent å være et utmerket syntetisk antimikrobielt middel som omhandlet i publisert japansk patentsøknad (OPI) 46986/82. Bakgrunnen for den foreliggende oppfinnelse er at ofloksacin har et asymetrisk karbonatom i 3-stillingen og oppnås som et racemat (spesifikk dreining [a]Q = 0°) ved hjelp av kjente prosesser. Ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse kan man lett oppnå optisk aktive ofloksacinforbindelser og det ble i denne forbindelse funnet at 3S-metylforbindelsen har en antimikrobiell aktivitet som er omtrent to ganger høyere enn for (±)-forbindelsen og en akutt giftighet (LD^q) som er mindre enn for (±)-forbindelsen bestemt i mus ved intravenøs tilfør-sel. I den samme sammenheng ble det funnet at 3R-metylforbindelsen har en antimikrobiell aktivitet som bare er omtrent 1/10 til 1/100 ganger aktiviteten av (±)-forbindelsen, mens den har en akutt giftighet som omtrent tilsvarer (±)-forbindelsen. 3S-metylformen av ofloksacin er således funnet å ha meget ønskelige egenskaper, dvs. økt antimikrobiell aktivitet og nedsatt giftighet, og forventes å være et meget nyttig farmasøytisk middel sammenlignet med (±)-forbindelsen. Videre har 3S-metylforbindelsene av ofloksacin i fri- form markert høyere vånnoppløselighet sammenlignet med (±)-forbindelsen og kan anvendes som injiserbare preparater.
Som et resultat av undersøkelser med det formål å komme frem til 3S-metylformen med høyere aktivitet, blant de to isomerer av ofloksacin, ble det funnet at forbindelser med den følgende formel (I) er nyttige som utgangsmaterial for syntese av slike 3S-alkylisomerer av ofloksacin.
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er således et nytt utgangsmaterial representert ved den ovenfor beskrevne formel (I) nyttig for syntese av optisk aktive ofloksacinforbindelser.
De nye utgangsmaterialer i samsvar med oppfinnelsen med formel (I) kan fremstilles i samsvar med reaksjonsskjemaet som illustrert i det følgende.
I det siste trinn oppvarmes (IB) med dietyletoksymetylenmalonat C2H50CH=C (COOC2H5) 2 • I det ovenstående har n, X^, X2, Ri, R2 og R3 den ovennevnte betydning, og X3 er en karboksylgruppe eller et reaktivt derivat derav, f.eks. en aktiv ester, et halogenid eller et syreanhydrid av karboksylsyren.
I den ovennevnte prosess kondenseres 3-alkyl-7,8-dihalogen-2,3-dihydro-4H-[1,4]-benzoksazinet (II) med en cyklisk aminosyre eller et reaktivt derivat derav (III) ved amidbindingsdannelse for å danne forbindelsen (IV). Kondensasjonsreaksjonen kan gjennomføres enten ved hjelp av en aktiv estermetode, syrean-hydridmetoden eller DCC-metoden, men generelt blir forbindelse (II) og et syreklorid (III) hvori X3 er -C0C1 omsatt i et organisk løsningsmiddel som f.eks. halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, i nærvær av en syreakseptor som f.eks. pyridin, trietylamin eller kaliumkarbonat, ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses på konve"hsjonell måte, f.eks. ved krystallisasjon, kolonnekromatografering, etc.
Ved denne kondensasjonsreaksjon, når den ene eller den annen av de.to isomerer av den cykliske aminosyre eller dets reaktive derivat (III), dvs. en S-forbindelse eller en R-forbindelse, anvendes, kan separering av diastereomerblandingen av forbindelsen (IV) gjennomføres på lett måte. Mer spesifikt blir derivater (III), som f.eks. S- eller R-prolin, S- eller R-pipekolsyre (piperidin-2-karboksylsyre), etc, passende anvendt. De mest foretrukne forbindelser (III) inkluderer (S)-N-benzensulfonylprolin og (S)-N-p-toluensulfonylprolin.
Den diastereomere blanding av forbindelse (IV) kan separeres ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon, kromatografering under anvendelse av silikagel, etc, som en bærer, eller en kombinasjon derav, og 3S-alkyl-4-substituerte-[1,4]benzoksazinderivater (IA) oppnås.
Den således separerte diastereomer (IA) hydrolyseres, vanligvis under basiske forhold, til å danne et 3S-alkyl-7,8-dihalogen-2,3-dihydro-4H-[1,4]benzoksazin (IB).
Når forbindelsen med formel (IB) oppvarmes med dietyletoksymetylenmalonat ved foretrukket 130 til 14 0°C kan forbindelsen (IC) fremstilles.
Forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen med formel (IC) kan omdannes til 3S-alkyl-pyridobenzoksazinforbindelser som 3S-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre (ofloksacin) som beskrevet i europeisk patent EP 20 6283-A.
Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de etterfølgende eksempler.
EKSEMPEL
Fremstilling av dietyl[3S-7,8-difluor-3-metyl-2,3-dihydro-4H-[1,4]_benzoksazin-4-yl]metylenmalonat.
Til 1,13 g 3S-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-4H-[1,4]benzok-sazin tilsettes 1,5 8 g dietyletoksymetylenmalonat og blandingen omrøres ved 130 til 140°C i 7 0 min. Reaksjonsblandingen under-kastes som sådan kolonnekromatografering under anvendelse av 50 g silikagel og elueres med kloroform og gir 2,47 g dietyl-[3S-7,8-difluor-3-metyl-2, 3-dihydro-4H-[1,4]benzoksazin-4-yl]-metylenmalonat.
[<x]D = +250,4° (c = 4,275, CHC13)
NMR (CDCI3) 5 (<pp>m):
1,22 - 1,42 (9H, m), 3,90 - 4,44 (7H, m), 6,74 - 6,88
(2H, m), 7,78 (1H, s).
Det følgende er et eksempel på fremstilling av utgangsmaterial for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, nemlig henholdsvis 3S-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-4-[(S)-N-paratoluensulfonylpropyl]-4H-[1,4]benzoksazin (IA) og 3S-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-lK-ti,4]benzoksazin (IB).
(IA) En oppløsning av et cyklisk aminosyreklorid, fremstilt fra 61,9 g (S)-N-ptoluensulfonylprolin og tionylklorid, i 350 ml tørt diklormetan ble sakte tilsatt dråpevis til en oppløsning av 32,8 g (±)-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-4H-[1,4]benzoksazin og 28 ml pyridin i 300 ml tørt diklormetan ved romtemperatur under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere fire timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med 10 %
saltsyre, en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogen-karbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Diklormetanet ble fjernet ved destillasjon og den oljeaktige rest ble oppløst i 200 ml etylacetat. Til oppløsningen ble sakte tilsatt dråpevis 750 ml n-heksan under omrøring hvorved krystaller av 3R-metylforbindelsen øyeblikkelig falt ut. De utfelte krystaller ble separert ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografering under anvendelse av 500 g silikagel og eluert med benzen/etylacetat (volumforhold 50/1 til 25/1) og ga et oljéaktig produkt. Det oljeaktige produkt ble oppløst i 500 ml etanol og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i ett døgn for utfelling av krystaller. Etanolen ble avdestillert og til de således isolerte krystaller ble det tilsatt dietyleter og n-heksan, etterfulgt av filtrering. Faststoffet ble tørket under redusert trykk og ga 33,4 g 3S-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-4-[(S)-N-p-toluensul-fonylprolyl]-4H-[1,4] benzoksazin ((IA) hvori Xi = X2 = F, Ri = CH3, R2 = p-toluensulfonyl, og n = 1) med et smeltepunkt 107-108°C.
[a]D = +70,7° (c = 0,953, kloroform)
IR '"'maks (cm_1) : 1685, 1510, 1490
Elementæranalyse for C2iH22F2N2°4s:
Teoretisk (%): C 57,79, H 5,08, N 6,42
Funnet (%): C 58,05, H 5,14, N 6,47
(IB) 111 etanol ble oppløst 32,8 g av forbindelsen (IA) opp-nådd i det foregående, og 300 ml IN natriumhydroksyd ble tilsatt dertil, etterfulgt av koking under tilbakeløp i tre timer. Etanolen ble fjernet ved destillasjon og den oljéaktig rest ble ekstrahert med benzen. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid,
..tørket over natriumsulfat og destillert ved å fjerne benzen. Resten ble underkastet kolonnekromatografering under anvendelse av 200 g silikagel som en bærer og benzen som et elueringsmiddel og ga 12,7 g (utbytte 91,4 %)
3S-7,8-difluor-2, 3-dihydro-3-metyl-4H-[1,4]benzoksazin som et oljéaktig produkt.
[a]D = -9,6° (c = 2,17, kloroform)
Den absolutte konfigurasjon av denne forbindelse ble bestemt å være en S-konfigurasjon ved hjelp av røntgen-analyse av hydrokloridet.
3-S-3-alkylbenzoksazinderivater med formel (I)
karakterisert ved at og X2 hver står for et halogenatom og R]_ står for en alkylgruppe med fra ett til fire karbonatomer.
Claims (6)
1. Anordning til forankring ev oppblåsbart telt i bekken,
ev den ert hvor det benyttes stenger som er utstyrt med innretninger eller her deler som hindrer lett uttrekning ev stengene fra bakken, karakterisert ved at flere teltstenger (13) er forbundet med hverandre ved hjelp av et bbyelig bånd (10) som er innrettet til å legges ned i eller belastes på bakken og som ken oppta strekkpåkjenninger, idet hver stang ved sin nedre ende har et tverrgående forenkringsorgan (15) som ligger en mot båndets underflete når stangen er fort gjennom en i båndet utformet åpning når anordningen er i bruk.
2. Anordning ifblge krav 1, karakterisert ved et teltstengene (13) ved sin nedre ende hver har en brering (14) e.l. og et forenkringsorgenet er et tverrgående rbrstykke (15) som er fort gjennom ringen og under båndet.
3. Anordning ifblge krev 1, kerekterisert ved et forenkringsorgenet består av et rbrstykke eller en stav som er sveiset fast til stangens nedre ende og forlbpende på tvers av båndet.
4. Anordning ifblge krav 1, kerekterisert ved den endring et forenkringsstengene er utformet som en likebenet trekent (19, 19', 19") hvis besisben (19") ligger i et på tvers ev båndet (10) enordnet og under båndet beliggende rbrstykke (15).
5. Anordning ifblge krev 4, kerekterisert ved at forenkringsstengene består ev to ermer (22) som er leddet på lagertapper (20) som er anordnet ved begge ender av et på tvers av båndet (10) anordnet og under båndet (10) beliggende rbrstykke (15).
6. Anordning ifblge et eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at det på tvers av båndet (10) anordnede og under båndet beliggende rbrstykke (15) er sikret i minst en slbyfe (11) av båndet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO883791A NO169896C (no) | 1985-06-20 | 1988-08-25 | 3-s-3-alkylbenzoksazinderivater |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13471285 | 1985-06-20 | ||
| JP60226499A JPH0720946B2 (ja) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | 光学活性３−メチルベンゾオキサジン誘導体およびその製法 |
| JP1649686 | 1986-01-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862426D0 NO862426D0 (no) | 1986-06-18 |
| NO862426L NO862426L (no) | 1986-12-22 |
| NO166131B true NO166131B (no) | 1991-02-25 |
| NO166131C NO166131C (no) | 1991-06-05 |
Family
ID=27281433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862426A NO166131C (no) | 1985-06-20 | 1986-06-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5053407A (no) |
| EP (1) | EP0206283B1 (no) |
| KR (2) | KR920010048B1 (no) |
| AT (1) | ATE85057T1 (no) |
| BG (1) | BG60527B2 (no) |
| CA (1) | CA1304080C (no) |
| DE (2) | DE19875012I2 (no) |
| DK (1) | DK170473B1 (no) |
| ES (1) | ES8801251A1 (no) |
| FI (1) | FI90241C (no) |
| GR (1) | GR861625B (no) |
| HK (1) | HK91793A (no) |
| IE (1) | IE59463B1 (no) |
| NL (1) | NL980016I2 (no) |
| NO (1) | NO166131C (no) |
| YU (3) | YU44918B (no) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3750396T2 (de) * | 1986-12-25 | 1995-01-05 | Daiichi Seiyaku Co | Optisch aktive 2,3-Dihydrobenzoxazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung. |
| FI95567C (fi) * | 1987-12-25 | 1996-02-26 | Daiichi Seiyaku Co | Propoksibentseenijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
| US5175160A (en) * | 1988-08-09 | 1992-12-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Antimicrobial agent for animals |
| MY104139A (en) * | 1988-08-09 | 1994-02-28 | Daiichi Seiyaku Co | Antimicrobial agent for animals |
| AU4376589A (en) * | 1988-11-07 | 1990-05-10 | Gist-Brocades N.V. | Optically active benzoxazines and benzothiazines |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| FR2655545B1 (fr) | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
| TW208013B (no) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| NO179912C (no) * | 1990-11-28 | 1997-01-08 | Daiichi Seiyaku Co | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt optisk aktivt pyridobenzoksazinderivat |
| AU674542B2 (en) * | 1992-10-07 | 1997-01-02 | Derivados Del Etilo, S.A. | Process for obtaining benzoxazines useful for the synthesis of ofloxacin, levofloxacin and derivatives thereof |
| ES2055656B1 (es) * | 1992-10-07 | 1995-11-16 | Etilo Derivados | Procedimiento para la obtencion de benzoxazinas utiles para sintesis de ofloxacina, levofloxacina y derivados. |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| ZA946853B (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-24 | Daiichi Seiyaku Co | Crystals of antimicrobial compound. |
| US5686095A (en) * | 1995-10-23 | 1997-11-11 | Price, Jr.; Francis W. | Method of treating canker sores |
| WO1998003167A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| US6248343B1 (en) | 1998-01-20 | 2001-06-19 | Ethicon, Inc. | Therapeutic antimicrobial compositions |
| US6022551A (en) * | 1998-01-20 | 2000-02-08 | Ethicon, Inc. | Antimicrobial composition |
| US5997893A (en) * | 1998-01-20 | 1999-12-07 | Ethicon, Inc. | Alcohol based anti-microbial compositions with cosmetic appearance |
| US5972358A (en) * | 1998-01-20 | 1999-10-26 | Ethicon, Inc. | Low tack lotion, gels and creams |
| KR100309871B1 (ko) | 1999-02-24 | 2001-10-29 | 윤종용 | (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 |
| AU757777B2 (en) | 1998-12-04 | 2003-03-06 | Influx, Inc. | Inhibitors of multidrug transporters |
| KR100617952B1 (ko) * | 1999-03-04 | 2006-08-30 | 보령제약 주식회사 | 광학활성 피리도 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
| AU6873700A (en) * | 1999-09-08 | 2001-04-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of benzoxazine derivatives and intermediates therefor |
| KR20010103346A (ko) * | 2000-05-09 | 2001-11-23 | 이후근 | 패각 입자와 접착제 그리고 물감을 혼합하여 그림 밑칠용재료를 제조하는 방법 |
| JP2004518677A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-24 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗菌性キノロン誘導体および細菌感染を治療するためのその使用 |
| EP1367132B1 (en) * | 2001-03-07 | 2009-08-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for preparation of optically active propoxyaniline derivatives |
| CN1201028C (zh) | 2001-04-27 | 2005-05-11 | 浦项产业科学研究院 | 具有优越热加工性能的高锰二联不锈钢及其制造方法 |
| US7425628B2 (en) | 2001-10-03 | 2008-09-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| US7629458B2 (en) * | 2001-10-03 | 2009-12-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of levofloxacin and hemihydrate thereof |
| KR100440192B1 (ko) * | 2001-11-22 | 2004-07-12 | 이수화학 주식회사 | 광학 활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 |
| AU2002365416A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| BR0215413A (pt) * | 2001-12-24 | 2004-12-14 | Teva Pharma | Formula dosada com um comprimido central de ingrediente ativo encapado em uma capa anular prensada de material em pó ou granulado e processo e conjunto de ferramentas para a sua produção |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| CA2495271A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Synthesis of gatifloxacin |
| US20040152701A1 (en) * | 2002-12-02 | 2004-08-05 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel anhydrous crystalline form of Levofloxacin and process for preparation there of |
| FR2859471B1 (fr) | 2003-09-09 | 2006-02-03 | Solvay | Procede pour la fabrication d'un compose enantiopur |
| CA2596993A1 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | Optically active tetrahydronaphthalene derivative |
| US8524735B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| CA2642264A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-30 | Trustees Of Boston University | Reca inhibitors with antibiotic activity, compositions and methods of use |
| US7973022B2 (en) | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
| US20070197548A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| WO2008019292A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for potentiating antibiotic activity |
| EP1939206A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
| US20100029938A1 (en) * | 2006-12-22 | 2010-02-04 | Farmaprojects, S. A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
| US7964723B2 (en) | 2008-08-02 | 2011-06-21 | Apeloa-Kangyu | And practical process for exclusively producing (S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3,de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate |
| PL2344129T3 (pl) | 2008-10-07 | 2018-07-31 | Horizon Orphan Llc | Formulacje fluorochinolonu w aerozolu dla poprawy właściwości farmakokinetycznych |
| JP2012505222A (ja) | 2008-10-07 | 2012-03-01 | エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 肺炎症を低減するためのレボフロキサシンの吸入 |
| KR20120025519A (ko) | 2009-05-15 | 2012-03-15 | 레드엑스 파마 리미티드 | 산화환원 약물 유도체 |
| CN101659669B (zh) * | 2009-09-04 | 2011-07-20 | 诚达药业股份有限公司 | 左旋氧氟沙星的制备方法 |
| ES2739979T3 (es) | 2009-09-04 | 2020-02-05 | Horizon Orphan Llc | Uso de levofloxacino en aerosol para el tratamiento de la fibrosis quística |
| CN102775424A (zh) * | 2012-07-09 | 2012-11-14 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种左氧氟沙星杂质的制备方法 |
| US10226460B2 (en) * | 2014-05-09 | 2019-03-12 | Tecnimede Sociedade Tecnico-Medicinal S.A. | Pharmaceutically acceptable salts of pirlindole enantiomers for use in medicine |
| CN105037388A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-11-11 | 安徽环球药业股份有限公司 | 一种安妥沙星的制备方法 |
| CN105367585B (zh) * | 2015-12-02 | 2017-11-17 | 山东齐都药业有限公司 | 左氧氟沙星杂质的制备方法 |
| WO2021250482A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Sentiss Pharma Private Limited | Ophthalmic compositions comprising a combination of fluoroquinolone antibacterial agent and an anti-inflammatory agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| JPS5852290A (ja) * | 1981-09-21 | 1983-03-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
| DE3543513A1 (de) * | 1985-12-10 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
-
1986
- 1986-06-18 NO NO862426A patent/NO166131C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 DK DK285086A patent/DK170473B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-06-19 FI FI862643A patent/FI90241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 CA CA000512000A patent/CA1304080C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-19 YU YU1073/86A patent/YU44918B/xx unknown
- 1986-06-19 IE IE163186A patent/IE59463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 ES ES556292A patent/ES8801251A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 KR KR1019860004934A patent/KR920010048B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 EP EP86108442A patent/EP0206283B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 AT AT86108442T patent/ATE85057T1/de active
- 1986-06-20 US US06/876,623 patent/US5053407A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 DE DE19863687599 patent/DE19875012I2/de active Active
- 1986-06-20 GR GR861625A patent/GR861625B/el unknown
- 1986-06-20 DE DE8686108442T patent/DE3687599T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-10-05 YU YU1867/88A patent/YU45512B/xx unknown
-
1989
- 1989-03-23 US US07/327,653 patent/US4985557A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-30 YU YU2098/89A patent/YU45524B/xx unknown
-
1990
- 1990-10-31 KR KR1019900017517A patent/KR940003757B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-28 US US07/754,198 patent/US5142046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-02 HK HK917/93A patent/HK91793A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG98511A patent/BG60527B2/bg unknown
-
1998
- 1998-04-22 NL NL980016C patent/NL980016I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO166131B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. | |
| EP1838715B1 (en) | Method for the preparation of maytansinoid esters | |
| US4031098A (en) | Camptothecin analogues | |
| AU778694B2 (en) | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters | |
| Hosoda et al. | Convenient, high yield conversion of androst-5-ene-3. beta., 17. beta.-diol to dehydroisoandrosterone | |
| CZ2000804A3 (cs) | Způsob výroby proteázového inhibitoru | |
| SU612631A3 (ru) | Способ получени -(тетрагидрофурфурил)нороксиморфонов или их солей | |
| NO169896B (no) | 3-s-3-alkylbenzoksazinderivater | |
| NO128608B (no) | ||
| Price et al. | Chemistry of Ottonia vahlii. II. Constitution of the nonvolatile component | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| UA79248C2 (en) | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| FI78467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. | |
| JPS59210085A (ja) | 新規エルゴリン誘導体の製造法 | |
| KR900004695B1 (ko) | 피페리딘 화합물 및 그의 약학적 조성물 | |
| US5679674A (en) | Optically active thiomorpholine derivatives | |
| FI70020C (fi) | Som mellanprodukter vid framstaellning av 15-hydroxi-imino-e-homoeburnanderivat anvaendbara 15-halogen-e-homoeburnanderivat foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning | |
| US2985650A (en) | 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones | |
| WO1999012923A1 (fr) | Composes indoliques stereo-isomeres, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| JPH01313474A (ja) | ５‐クロル‐３‐クロルスルホニル‐２‐チオフエンカルボン酸エステルの製造方法 | |
| NZ201938A (en) | Anthranilic acid esters,and pharmaceutical compositions containing such | |
| DE2805222A1 (de) | Azetidinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| NO149922B (no) | Fluorerte alkenylaminer | |
| Carpino et al. | Acid-stable, solvolytically deblocked amino-protecting-groups applications of the 1, 3-dibromo-2-methyl-2-propyloxycarbonyl (DB-t-BOC) group | |
| EP0101633B1 (en) | Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |