KR900004695B1 - 피페리딘 화합물 및 그의 약학적 조성물 - Google Patents

피페리딘 화합물 및 그의 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR900004695B1
KR900004695B1 KR1019880006139A KR880006139A KR900004695B1 KR 900004695 B1 KR900004695 B1 KR 900004695B1 KR 1019880006139 A KR1019880006139 A KR 1019880006139A KR 880006139 A KR880006139 A KR 880006139A KR 900004695 B1 KR900004695 B1 KR 900004695B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperidyl
ethyl
amino
oxo
tetrahydro
Prior art date
Application number
KR1019880006139A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880013919A (ko
Inventor
무라까미슈
쓰구오 이께베
이찌로 하까마다
오사무 야오까
Original Assignee
요시또미 세이야꾸 가부시끼가이샤
하기하라 후미오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 요시또미 세이야꾸 가부시끼가이샤, 하기하라 후미오 filed Critical 요시또미 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR880013919A publication Critical patent/KR880013919A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900004695B1 publication Critical patent/KR900004695B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

피페리딘 화합물 및 그의 약학적 조성물
본 발명은 고혈압 및 울혈성 심장 쇠약과 같은 순환기 질병용 치료 약물로서 유용한 신규 피페리딘 화합물류, 또는 그의 이성질체, 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용 가능한 염류 및 그의 합성용 중간체에 관한 것이다.
그 작용 양식이 앤지오텐신-전환 효소의 억제를 기초로 하는 다양한 혈압 강하 약물이 보고되어 있다[Drugs of the Future, 제8권 1051면(1983)]. 그 대표적인 예로서 캅토릴(captoril)(미합중국특허 제4,046,889호) 및 에날라프릴(enalapril)(유럽특허출원 제12401A)과 같은 올리고펩티드 화합물류가 있다. 또한 최근에는 벤즈아제핀 유도체 또는 벤조티아제핀 화합물과 같은 비펩티드 화합물류가 유사한 혈압 강하 효과를 갖는 것으로 발견되었다[유럽 특허출원 제72,352A, 및 156,455A, 및 일본국 특허 출원 공개(미심사) 제148171/1986호].
이들 혈압 강하 약물들은 그 복용이 대개는 장기간 계속된다는 사실에도 불구하고 효력 확실성, 작용 지속성 또는 역반응의 관점에서 항상 만족스럽지는 않다.
본 발명자들은 이들 문제점들을 해결하기 위하여 연구를 수행하였으며; 그 결과, 피페리딘 화합물류 또는 그의 이성질체들, 또한 그의 염 및/또는 수화물 형들이 앤지오텐신-전환 효소를 억제하며, 및 오랜 지속활성 및 탁원한 혈압 강하 활성을 나타냄을 발견하였으며, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 앤지오텐신-전환 효소에 대한 억제 활성을 소유하며 오랜 지속 활성 및 탁월한 혈압 강하 활성을 나타내는 신규 피페리딘 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 피페리딘 화합물의 약학적 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 피페리딘 화합물을 제조하기 위한 치환체로서 유용한 신규 피페리딘 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 피페리딘 화합물, 또는 그의 이성체, 또한 약학적으로 허용 가능한 그의 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
[상기식에서, A는 메틸렌기, 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; B는 산소원자 또는 황 원자를 나타내고; R1및 R2는 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기 또는 아르알킬기를 나타내고; R3는 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타내고; 및 n은 0∼3의 정수를 나타낸다.]
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 및 약학적 허용 부가제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
더 나아가서, 본 발명자들은 하기 일반식(II)의 피페리딘 화합물, 또는 그의 이성체, 또한 그의 염이 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 중요한 중간체로서 유용함으로 발견하였다.
Figure kpo00002
[상기식에서 Z는 아미노기, 보호된 아미노기, 히드록시기, 또는 반응성 원자 또는 기를 표시하고, 및 B, R2, R3, m 및 n은 상기 정의된 바이다.]
본 발명 화합물의 일반식(I) 및 (II)에서 기호의 정의는 더욱 상세히 설명된다. A, B, m 및 n은 상기와 동일한 정의를 가지며; 및 R1및 R2에 대한 저급 알킬기란 1∼6탄소원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, iso-펜틸, neo-펜틸 및 헥실이고; R1및 R2에 대한 아르알킬기로는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 디페닐메틸 등이 있다. R3에 대한 아미노 보호기는 일반적으로 유기 합성 화학 분야에 널리 공지된 보호기들(예를 들면, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 디페닐메틸 또는 벤질)이다. Z에 대한 보호된 아미노기는 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐과 같이 유기 합성 화학 분야에 통상 사용되는 보호기에 의해 보호된 아미노기이며, 다른 아미노 보호기 R3보다 더욱 탈보호 가능한 보호기를 선택하는 것이 바람직하다. Z에 대한 반응성 원자 또는 기로는 할로겐원자(예. 염소, 브롬, 또는 요오드) 및 술포닐옥시기(예. 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시 또는 p-브로모벤젠슬포닐옥시)가 있다.
그 분자에서 2개의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 일반식(I) 및 (II)의 화합물들은 광학적으로 순수한 부분입체 이성체, 그의 라세미 화합물 또는 부분입체 이성체의 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 이들 입체 이성체의 모든 형태들을 포함한다.
일반식(I) 및 (II)의 화합물들은 그 분자내에 산성기(R1또는 R2가 수소원자인 경우) 및 염기성 기를 가지며, 전통적인 유기산류, 유기 염기류 및 무기산류 및 무기 염기류와 염을 형성할 수 있으며; 따라서 약학적으로 허용 가능한 염류로는 이들 산 및 염기들로 형성된 모든 염류들을 들 수 있다. 즉, 전술한 염류로는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 메칸술폰산 및 p-톨루엔 술폰산과 같은 유기산류; 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스히드록시메틸아미노메탄, 리신, 오르니틴, 아르기닌, 구아니딘, 퀴닌 및 신코닌과 같은 유기염류; 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산류; 및 암모니아, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 아연과 같은 무기 염기류와의 염류가 있다. 수화물 형태로는 예를 들면
Figure kpo00003
수화물, 1 수화물,
Figure kpo00004
수화물, 2 수화물 또는 2수화물이 있다.
바람직한, 일반식(I)의 화합물들은 3-[1(R)-카르복시-2-{2-(4-피페리딜)에틸티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[1(R)-에톡시 카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에틸티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페니딜}에톡시}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로, 1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(S)-[1(S)-카르복시-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3(R)-[1(S)카르복시-2-(2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-4-옥소-2,4,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아젠핀-5-아세트산, 3-[1(R)-카르복시-2-(4-피페리딜)메틸티오에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3(S)-[1(S)-카르복시-2-{3-(4-피페리딜)프로폭시}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-2-{3-(4-피페리딜)프로폭시}에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 및 이들의 이성체, 또한 약학적으로 허용 가능한 이들의 염 및/또는 수화물 형태로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조된다 : 식중 R3이 수소원자가 아닌 본 발명의 화합물(I)은 하기 일반식(III)의 화합물 및 하기 일반식(IV)의 화합물을 환원 축합시켜서, 또는 하기 일반식(V)의 화합물 및 하기 일반식(VI)의 화합물을 축합시켜서 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서 R3은 상기 정의된 바로서 수소원자 이외의 것이며; A, B, R1, R2, R3, m 및 m은 상기 정의된 바이고; Z1은 반응성 원자 또는 Z에 대한 기를 나타낸다.
식중 R3이 수소원자인 본 발명의 화합물(I)은, 상기 언급한 방법중 어느 것으로도 합성될 수 있는 피페리딘 고리에 아미노 보호기를 갖는 화합물을 탈보호 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(III) 및 (IV)의 환원 축합 반응은 비활성 용매에서 환원제의 존재하에, 또는 상응하는 아민[쉬프(Schiff)염기]을 탈수 축합제의 촉매량 존재하에 미리 유도한 다음, 환원제를 첨가함으로써 수행된다. 사용될 수 있는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드 및 아세트산과 같은 유기용매류, 및 물이 있다.
반응을 위한 환원 조건으로서, 백금, 팔라듐, 라니 니켈 또는 로듐 또는 이들의 임의 혼합물과 같은 금속 및 담체를 촉매로 사용하는 촉매 수소 환원; 알루미늄 히드라이드, 소듐 시아노 보호히드라이드, 소듐 보호히드라이드 또는 포타슘 보호히드라이드와 같은 금속 히드라이드를 사용한 환원; 나트륨, 금속 마그네슘 등 및 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올을 사용하는 환원; 및 철 또는 아연 같은 금속 및 염산 또는 아세트산과 같은 산을 사용한 환원등이 있을 쑤도 있다. 특히, 소듐 보호히드라이드 같은 금속 히드라이드를 사용하는 환원의 경우에는, 환원을 염산 또는 아세트산 같은 산의 존재하에 수행함이 소망스럽다. 원하는 바에 따라 사용되는 탈수 축합제에 대해서는 특별한 제한은 없으며, 탈수 축합제로서는 무기산류(염산, 황산, 질산등), 유기산류(메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 등), 루이스 산류(염화 알루미늄, 사염화 주석, 염화 철, 염화아연, 에테르성 트리플루오로보란, 디부틸틴 디클로라이드 등)이 있다.
환원 축합을 위한 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매에 따라 변하며, -20∼100℃의 온도가 일반적으로 바람직하다. 상기 반응의 목적은 정상 압력하에서 만족스럽게 달성될 수 있으며, 그리고 반응은 가압 또는 감압하에서도 또한 수행될 수 있다.
한편, 화합물(V) 및 (VI)의 축합은 염기의 존재 또는 부재하에 비활성 용매(예, 헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소류; 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 에틸 아세테이트 같은 에스테르류; 아세톤 같은 케톤류; 디메틸포름아미드 및 디메틸 아세트아미드와 같은 아미드류; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드)에서나 또는 용매를 사용하지 않고 수행된다.
원하는 바에 따라 사용되는 염기에 대해서는 특별한 제한이 없으며; 바람직한 염기의 예로는, 탄산 나트륨 및 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트류; 탄산수소나트륨 및 탄산 수소 칼륨과 같은 알칼리 금속 히드로겐 카르보네이트류; 수소화 나트륨과 같은 알칼리 금속 히드라이드류; 및 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 및 N-메틸 모르폴린과 같은 유기 염기류가 있다. 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 물 및 상기 언급된 유기 용매중의 어느 1종의 2-상계에서 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모늄 요오다이드와 같은 상-전이 촉매의 존재하에 또한 사용될 수도 있다. 반응은 대개 0∼150℃에서 수행된다.
식중 R3이 수소원자가 아닌 화합물(I)에 대한 탈아미노 보호 반응은 널리 사용되는 탈보호제(예, 브롬산, 염산, 플루오로산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 산 및 암모니아, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 염기)를 보호기 R3의 유형에 적절하게 첨가함으로서, 또는 환원 제거반응(예, 팔라듐-블랙 촉매를 사용한 수소화 반응 및 금속 나트륨-액체 암모니아 방법)에 의해 수행된다.
일반식(I)의 화합물 중에서, 식중 R1및/또는 R2가 수소원자인 카르복실산 화합물들 또는 염은 상기 언급된 방법중 어느 하나에 의해 제조된 대응 에스테르 화합물을 산 또는 염기로써 가수분해함으로써, 또는 에스테르기를 환원적으로 제거함으로써 제조될 수 있다.
그렇게 수득된 반응 생성물은 재결정, 컬럼 크로마토그라피 등과 같은 전통적인 분리 및 정제 방법으로 정제될 수 있다. 특히 부분 입체 이성체를 포함하는 일반식(I)의 화합물들은 용이하게 분리할 수 있다. 즉, 이성체의 2가지 형태는 반응시에 일반식(III), (V) 또는 (VI)의 화합물의 광학적 이성체중 어느 하나를 사용하여 라세미화 없이 일반식(I)의 화합물을 유도하에 수득될 수 있으며, 그들의 분리는 분별 결정화법 또는 여러가지 크로마토그라피들에 의해서, 또는 상기 언급된 바의 적절한 산 또는 염기로 형성된 염들의 분별 결정화법에 의해 수행된다. 일반식(V) 및 (VI)의 화합물들의 축합에서, 일반식(I)의 화합물은 물론 각 화합물의 광학적 이성체 중 어느 하나를 단독으로 사용함으로써 이성체의 단일형으로 수득될 수 있다.
또한, 화합물(I)의 염들은 화합물(I)을 제조하기 위한 그 자체의 반응 도중에 수득될 수 있으며, 또한 원하는 바에 따라 산, 알칼리 또는 염기를 첨가함으로써 화합물(I)의 염들을 형성하는 것이 가능하다.
일반식(IV) 및 (V)의 출발 물질 화합물들은 공지 제조방법[J. Med. Chem., 제28권, 1511, 1517 및 1603면(1985)]에 의해 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(III)의 신규 출발 물질 화합물들은 예를 들어 하기반응 도식에 의해 제조될 수 있다.
[반응도식 I]
Figure kpo00009
상기식에서 B, R2, R3, R4, m 및 n은 일반식(III)에 대하여 정의된 바이며; Z2는 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타내고; W는 할로겐원자 또는 술포닐 옥시기를 나타낸다(이들 예들은 Z에 대해 정의된 바와 동일하다.).
반응 도식(I)에 기재된 방법에 따르면, 화합물(III)은 피페리딘 유도체(VII) 및 식중 Z2가 아미노기인 아미노산 유도체(VIII)를 축합하여 직접 수득할 수 있다. Z2가 아미노기가 아닐 때, 화합물(VII) 및 (VIII)의 동일한 축합에서 화합물(IX)을 유도하고, 그 다음 유도체(IX)에서 보호된 아미노기를 선택적으로 제거함으로서 화합물(III)을 수득할 수 있다. 축합은 적절한 용매(예. 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 및 tert-부탄올과 같은 알코올류; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 비양자성극성 용매류)에서 탈산성화제(예. 수산화나트륨 및 수산화 칼륨 같은 알칼리 금속 카르보네이트류 또는 알칼리 금속 수산화물류; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 및 탄산 수소 칼륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트류 또는 알칼리 금속 히드로겐 카르보네이트류; 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류; 수소화 나트륨 같은 알칼리 금속 히드라이드; 및 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데칸-7-엔 같은 유기 3급 아민류)의 존재하에 약 0∼100℃의 반응 온도에서 수행된다. 비록 반응 조건은 다른 아미노 보호기 R3의 유형에 따라 변할 수도 있지만, 아미노 보호기 Z2에 대한 선택적 제거반응은 널리 사용되는 탈아미노보호제(예. 브롬산, 염산, 플루오로산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 산류; 암모니아, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 염기류)의 첨가에 의해 또는 환원반응(예. 팔라듐-블랙 촉매를 사용한 방법, 및 금속 나트륨-액체 암모니아 방법)에 의해 수행될 수 있다. 반응 도식(I)에서 출발 물질로 사용되는 피페리딘 유도체(VI)는 공지 방법으로 합성될 수 있다.
한편으로, 일반식(VI)의 신규 출발 물질 화합물은 예를 들면, 반응도식(I)로 수득된 화합물(III)으로부터 하기 기재된 반응 도식에 따라서 제조될 수 있다.
[반응도식 II]
Figure kpo00010
상기식에서 B, R2, R3, m 및 n은 일반식(VI)에 대하여 정의된 바와 같다.
반응 도식(II)에 기재된 방법에 따라서, 화합물(X)은 화합물(III)을 산 수용액(아세트산 수용액, 염산 수용액, 황산 수용액 등)에서 아질산 나트륨으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 화합물(X)은 화합물(X)을 공지 할로겐화 반응 또는 술포닐화 반응을 더 시킴으로써 반응성 유도체(VI)로 전환될 수 있다.
일반식(III), (IX) 또는 (X)의 화합물을 제조할 시에, R2에 수소원자를 갖는 화합물류(카르복실산 유도체류) 및 R2가 수소원자가 아닌 화합물류(에스테르 유도체류)사이의 상호 전환은 에스테르 유도체에서 카르복실산 유도체로의 공지 가수분해 또는 수소화 방법에 의해서, 및 카르복실산 유도체에서 에스테르 유도체로의 전통적인 에스테르화 반응에 의해 물론 가능하다.
하기 실험들은 본 발명의 화합물(I)의 약학적 작용을 설명한다.
[실험 1]
단리된 기니피그(guinea pig)회장에서 앤지오텐신 I-유발 수축에 대한 억제효과
골드버그 등(Goldberg et al., J. Pharmacol.Exp.Ther., 제204권, 제2호, 271면, 1977)의 방법에 따라서, 앤지오텐신 I 전환 효소에 대한 억제 효과를 단리된 기니피그 회장 제제에서 앤지오텐신 I-유발 수축에 대한 적대 활성으로서 간접적으로 검사하였다. 기니피그 회장 제제를 하중(load) 1g의 존재하에, 아트로핀을 함유하고 가온으로 37℃로 유지되는 크레브스 용액(Kreb's solution)으로 채워진 마그너스조(Magnus bath)에 현수한 다음, 혼합 가스(95% O2+5% CO2)로 거품을 내었다. 앤지오텐신 I(10-8M)-유발 수축을 힘 변위 변환기[니뽕 덴기 산에이(Nippon Denki San-ei) 제품, 45169 A]를 거쳐 기록기로 측정하였다. 시험 화합물의 억제율은 그래프로 지시되며 50% 억제의 비율(IC50)을 계산하였다. 이들 결과들로부터, IC50값은 실시예 7의 화합물에 대해서 1.6×10-9M이었다. 반면에 , 비교용 화합물로서 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산(이후 CV-5975로 칭함)에 대해서는 IC50값이 3.5×10-9M이었다.
[실험 2]
쥐에서 앤지오텐신 I-유발 혈압 증진 반응에 대한 효과
체중 약 200g의 위스타(Wistar) 숫컷 생쥐 10마리의 군들을 에테르 마취하에 좌측 경동맥 및 대퇴부 정맥 내로 카테테르를 이식하였다. 수술 24시간 이상후, 경동맥으로부터 압력 변환기(Nippon Denki San-ei 제품, 142 type)으로 평균 혈압을 측정하였다. 앤지오텐신 I을 카테테르를 통해 좌측 대퇴부 정맥으로 주사하여 혈압 증진 반응을 유발하였다. 그 다음, 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁된 시험 화합물을 10㎎/㎏으로 경구로 투여 되었다. 1∼10시간 사이에 매시간 마다, 투여후 24시간에서, 혈압 증진 반응을 앤지오텐신 I의 주사에 의해 검사하였다. 혈압 증진 반응에 대한 억제율(%)를 결정하고, 결과들을 표 1에 요약하였다. 표에서 수치들은 "평균값±표준 오차"를 나타낸다.
표 1에 기재된 결과들은 본 발명의 일반식 7의 화합물이 CV-5975보다 앤지오텐신 I-유발 혈압 증진 반응에 대해 더 강한 억제 작용 및 오랜 지속 효과를 나타냄을 시사한다.
[표 1]
Figure kpo00011
[독성 실험]
실시예 7의 화합물의 투여량 100㎎/㎏(i.p., 생쥐) 및 (p.o., 쥐)에서도 모든 동물들은 생존하였다.
앤지오텐신-전환효소 및 키니나제 II의 활성을 억제하고 오래지속되는 혈압 강하 작용을 저독성으로 나타내므로, 본 발명의 일반식(I)의 피페리딘 화합물들, 그의 이성체들 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염들은 고혈압, 및 울혈성 심장 쇠약 및 뇌일혈과 같은 고혈압-관련 순환기 질병들을 위한 진단, 예방 및 치료약물로서 유용하다. 더 나아가서, 일반식(II)의 화합물들은 일반식(I)의 화합물 제조용 중간체로서 유용하다.
상기 언급된 약물로 사용될 때, 본 발명의 화합물들은 분말제, 과립제, 정제, 캡슐제, 주사제 등의 형태로 단독으로 또는 적절히 선택되는 담체, 부형제, 희석제 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 부가제와 조합하여 치료적 유효량으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 이들 약물은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 비록 표적 질병의 유형, 증상 및 사용되는 화합물에 따라 변하지만, 투여량은 대개 경구 투여의 경우에 성인에 대하여 1일 1∼100㎎이다.
[제형예]
고혈압용 치료 약물로 사용될 때의 본 발명의 화합물은 하기 조성물로 제형화할 수 있다 :
Figure kpo00012
정제는 통상 수행되는 바와 같이 필름으로 피복될 수도 있으며 또한 당으로 피복될 수도 있다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
주사제는 본 발명의 화합물을 1㎖의 수용액(pH 6.5∼7)에 1∼30㎎의 량으로 함유하며 방부 조건하에 제조된다.
이제 본 발명의 하기 참고예 및 실행 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이지만, 본 발명은 이들로 제한되지 않는다.
[참고예 1]
질소 가스 기류에서, 562㎎의 L-시스테인 히드로클로라이드 1 수화물을 2N 수산화나트륨 수용액에 용해시킨다. 결과된 용액에, 1.2g의 2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸 요오다이드를 함유하는 5㎖의 테트라히드로푸란 용액을 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 그 다음, 3㎖의 에탄올을 더 가하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 그 잔류물에 에테르를 가하고, 혼합물을 진탕한다. 물 층을 분리하고 2N 염산수용액으로 pH 5로 조절하고 결정체를 침전시킨다. 결정체를 메탄올로 재결정하여 용융점이 185∼188℃인 0.8g의 S-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-L-시스테인을 산출한다.
[참고예 2]
질소 가스 기류에서, 2g의 금속 나트륨을 80㎖의 무수 에탄올에 가하여 제조한 소듐 에톡사이드 용액에 8.3g의 L-시스테인 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 가한다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 18.4g의 2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에탈 오요다이드를 함유하는 8㎖의 에탄올 용액을 상기 반응 혼합물에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 액체를 감압하에 농축한다. 결과된 잔류물에 빙냉수를 가한다. 에테르를 추출한 후에 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 건조시킨다. 그 후에, 용매를 감압하에 증류 제거하여 16.3g의 오일상의 S-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-L-시스테인 에틸 에스테르를 산출한다.
Figure kpo00015
[참고예 3]
48g의 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린을 함유하는 1.2ℓ의 디메틸포름아미드 용액에, 20.7g의 60% 오일상 수소화 나트륨을 빙냉하에 가하고, 교반한다. 반응 온도를 실온으로 서서히 상승시키고, 수소 가스 발생이 중지된 후, 87.7g의 2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸 요오다이드를 가한다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 반응 용매를 감압하에 증류 제거한다. 결과된 잔류물에 빙냉수를 가하고, 수성층을 에테르로 세척한다. 상기 수성층을 1.2N 염산 수용액으로 pH 3으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 농축한다. 결과된 오일상 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름; 메탄올=20 : 1)로 정제하여 17g의 오일상의 O-[2-(1-벤질옥시카로브닐-4-피페리딜)에틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린을 산출한다.
Figure kpo00016
[참고예 4]
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린대신에 9.6g의 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세린을 참고예 3에서와 동일한 반응 절차를 이행시켜 4.4g의 오일상의 0-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세린을 산출한다.
Figure kpo00017
[참고예 5]
참고예 3에서 수득된 17g의 0-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린을 350㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 결과된 용액에, 8.5㎖의 에틸 브로마이드 및 2.6g의 탄산칼륨을 가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 잘 진탕시킨다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고; 그 후에 용매를 감압하에 증류 제거하여 16g의 0-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-n-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린 에틸 에스테르를 오일상 물질로 산출한다.
Figure kpo00018
[참고예 6]
참고예 5에서 수득된 16g의 0-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린 에스테르의 50㎖의 트리플루오로아세테산을 실온에서 가하고 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후에, 빙냉수를 그 잔류물에 가한다. 그 다음 혼합물을 탄산수소나트륨으로 알칼리화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고; 그 후에 용매를 감압하에 증류 제거하여 13g의 0-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-L-세린 에틸 에스테르를 오일상 물질로 산출한다.
Figure kpo00019
[참고예 7]
참고예 4에서 수득된 4.4g의 0-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세린에 40㎖의 트리플루오로아세트산을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용매를 감압하에 제거하고 결과된 잔류물을 40㎖의 50%의 아세트산 수용액에 용해시킨다. 결과된 용액에, 5g의 아질산 나트륨을 함유하는 40㎖의 50% 아세트산 수용액을 실온에서 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축한다. 결과된 잔류물에, 빙냉수를 붓고, 그 혼합물을 묽은 염산수용액으로 pH 2로 조절한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기층을 묽은 염산수용액으로 세척한 다음, 물로 세척한다. 유기상을 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 결과된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 에탄올 : 물=20 : 1 : 0.5)로 정제하여 2.7g의 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시]-2(R)-히드록시 프로피온산을 오일상 물질로 산출한다.
Figure kpo00020
[참고예 8]
0-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세린 대신에 0.5g의 0-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린을 참고예 7에서와 동일한 반응 절차 및 정제 처리를 이행시켜 380㎎의 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시]-2(S)-히드록시프로피온산을 오일상 물질로 산출한다.
Figure kpo00021
[참고예 9]
참고예 7에서 수득된 500㎎의 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시]-2(R)-히드록시프로피온산, 500㎎의 에틸 브로마이드 및 200㎎의 탄산칼륨을 10㎖의 디에틸포름아미드에 넣고 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 결과된 잔류물에, 빙냉수 및 에틸 아세테이트를 가하고, 및 이 혼합물을 진탕한다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고; 그 후에, 용매를 감압하에 증류 제거하여 360㎎의 오일상의 에틸3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피피레딜)에톡시]-2(R)-히드록시프로피오네이트를 산출한다.
Figure kpo00022
[참고예 10]
참고예 9에서 수득된 350㎎의 에틸 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시)-2(R)-히드록시프로피오네이트를 5㎖의 피리딘에 용해한다. 결과된 용액에 320㎎의 메탄술포닐 클로라이드를 빙냉하에 적가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0.5㎖의 물을 가하고 1시간 동안 더 교반한다. 반응 용액에 다량의 물 및 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 잘 진탕한다. 에틸 아세테이트층을 묽은 염산, 포화 식염수, 포화 탄산나트륨, 및 그 다음 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하며; 그 후에 용매를 감압하에 증류 제거하여 310㎎의 오일상의 에틸 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시]-2(R)-메탄술포닐옥시프로피오네이트를 산출한다.
Figure kpo00023
[참고예 11]
3.6g의 1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜메틸요오다이드를 2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸요오다이드 대신에 참고예 1에서와 동일한 반응 및 처리 절차를 이행시켜 용융점이 187∼190℃인 1.67g의 S-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜메틸)-L-시스테인을 산출한다.
[참고예 12]
25.1g의 1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜메틸요오다이드를 2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸요오다이드 대신에 참고예 2에서와 동일한 반응 및 처리 절차를 이행시켜 24.8g의 오일상의 S-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜메틸)-L-시스테인 에틸에스테르를 산출한다.
Figure kpo00024
[참고예 13]
7.7g의 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로필 요오다이드를 2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸 요오다이드 대신에 참고예 4에서와 동일한 반응 및 처리 절차를 이행시켜 3.3g의 오일상의 0-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로필]-N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세린을 산출한다.
Figure kpo00025
[참고예 14]
참고예 13에서 수득된 37g의 0-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로필]-N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세린을 350㎖의 트리플루오로아세트산에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용매를 감압하에 증류 제거하고 결과적 잔류물을 500㎖의 60% 아세트산 수용액에 용해시킨다. 결과된 용액에, 38g의 아질산 나트륨을 함유하는 150㎖의 수용액을 실온에서 가하고; 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 하룻밤 동안 세워둔다. 반응액을 감압하에 약 1/2부피로 농축한다. 결과된 잔류액에 차가운 100㎖의 4N 염산수용액을 가한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기층을 물로 세척하고 건조한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 결과된 잔류물을 50㎖의 에탄올에 용해시킨다. 결과된 용액에 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고 0.5시간 동안 가온하며; 그 후에 에탄올을 감압하에 증류 제거한다. 결과된 잔류액을 차가운 염산수용액으로 pH 1로 조절한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물로 세척하고 건조한 다음, 용매를 증류 제거하여 10g의 오일상의 3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-프로폭시]-2(R)-히드록시프로피온산을 수득한다.
[참고예 15]
참고예 14에서 수득된 10g의 3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로폭시]-2(R)-히드록시프로피온산을 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-에톡시]-2(R)-히드록시프로피온산 대신에 참고예 9에서와 동일한 반응 및 처리 절차를 이행시켜 4.8g의 오일상의 에틸 3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로폭시]-2(R)-히드록시프로피오네이트를 산출한다.
Figure kpo00026
[참고예 16]
참고예 15에서 수득된 4.8g의 에틸 3[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로폭시]-2(R)-히드록시프로피오네이트를 에틸 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시]-2-(R)-히드록시프로피오네이트 대신에 참고예 10에서와 동일한 반응 및 처리 절차를 이행시켜 4.8g의 오일상의 에틸 3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로폭시]-2(R)-메탄술포닐옥시프로피오네이트를 산출한다.
Figure kpo00027
[참고예 17]
3.7g의 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸티오]-2(S)-히드록시프로피온산을 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-)에톡시-2(R)-히드록시프로피온산 대신에 참고예 9에서와 동일한 반응 및 처리 절차를 이행시켜 2.0g의 오일상의 에틸 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸티오]-2(S)-히드록시크로피오네이트를 산출한다.
Figure kpo00028
[실시예 1]
참고예 2에서 수득된 2.6g의 S-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-L-시스테인 에틸 에스테르, 공지방법으로 제조된 1.7g의 에틸 2,3-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트 및 100㎎의 디부틸틴 디클로라이드를 130㎖의 클로로포름에 용해시키고; 결과된 용액을 물로 제거하면서 22시간 동안 교반하고 환류시킨다. 감압하에 반응 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 50㎖의 메탄올 및 10㎖의 아세트산의 혼합 용매에 용해시킨다. 빙냉하게, 550㎎의 소듐 시아노보로히드라이드를 이 용액에 가하고 교반한다. 반응 온도를 실온에서 서서히 상승시키고 2시간 뒤에 반응액을 1.7㎖의 진한 염산으로 산성화한다. 감압하에 농축하여 수득된 잔류물에 탄산수소나트륨 포화수용액 및 클로로포름을 가하고, 이 혼합물을 잘 진탕한다. 클로로포름층을 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고; 이후에, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 결과된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=4 : 3)로 분리 및 정제하여 에틸 3-[2-{2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸티오}-1(R)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트의 A-이성체 1.5g(Rf=0.40; 에틸 아세테이트 : 헥산=2 : 1) 및 B-이성체 1.3g(Rf=0.35; 상승 전개용액과 동일)을 각각 오일상 물질로 산출한다.
Figure kpo00029
[실시예 2]
12.9g의 S-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-L-시스테인 에틸 에스테르, 공지방법으로 제조된 9.0g의 tert-부틸2,3-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트 및 500㎎의 디부틸틴 디클로라이드를 600㎖의 클로로포름에 용해시키고, 이 용액을 27시간 동안 물을 제거하면서 교반하고 환류시킨다. 감압하에 반응 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 250㎖의 메탄올 및 46㎖의 아세트산의 혼합 용매에 용해시킨다. 결과된 용액에 1.9g의 소듐 시아노보로 히드라이드를 실온에서 가하고 교반한다. 70시간 후에, 감압하에 농축하여 수득된 잔류물에 빙냉된 묽은 염산수용액을 가하고, 이 혼합물을 세워둔다. 탄산수소나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트르 가하고, 혼합물을 잘 진탕한다. 유기층을 물로 세척하고 건조하며; 그 후에 용매를 감압하에 증류 제거한다. 결과된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=4 : 3)으로 분리 및 정제하여 tert-부틸3-[2-{2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸티오}-1(R)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트의 A-이성체 5.5g(Rf=0.47; 에틸 아세테이트 : n-헥산=2 : 1) 및 B-이성체 4.1g(Rf=0.40; 상기 전개용액과 동일)을 각각 오일상 물질로 산출한다.
Figure kpo00030
[실시예 3]
참고예 10에서 수득된 240㎎의 에틸 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시]-2(R)-메탄술포닐옥시프로피오네이트 및 공지방법으로 제조된 324㎎의 tert-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 함께 용융시키고 90℃에서 26시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 진탕한다. 에틸 아세테이트층을 3% 인산 수용액, 식염수, 탄산수소나트륨 수용액, 및 그 다음 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고; 그 후에, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 결과된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=2 : 1)로 정제하여 160㎎의 오일상의 tert-부틸3(R)-[2-{2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시}-1(S)-에톡시카르보닐에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 산출한다.
Figure kpo00031
[실시예 4]
실시예 1에서 수득된 에틸 3-[2-{2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸티오}-1(R)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트의 A-이성체 1.5g 및 520㎕의 아니졸을 3㎖의 아세트산에 용해시킨다. 결과된 용액에, 아세트산중의 30% 브롬화 수소용액 7㎖를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 세워둔다. 반응액에 100㎖의 이소프로필 에테르를 가하고, 혼합물을 세워둔다; 그 후에 상청액을 따라내어 제거한다. 침전물을 에틸 아세테이트로 반복하여 세척한 후에 감압하에 건조하여 에틸 3-[1(R)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에틸티오)에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트의 A-이성체의 디히드로브로마이드 1.5g을 산출한다.
Figure kpo00032
[실시예 5]
실시예 1에서 수득된 에틸 3-[2-{2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸티오}-1(R)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트의 B-이성체 1.3g 및 450㎕의 아니졸을 2.5㎖의 아세트산에 용해시킨다. 결과된 용액에, 아세트산중의 30% 브롬화 수소용액 6㎖를 가한다. 동시에 실온에서 초음파 처리하면서, 혼합물을 1시간 세워둔다. 반응액을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 처리하여 에틸 3-[1(R)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에틸티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트의 B-이성체의 디히드로브로마이드 1.3g을 산출한다.
Figure kpo00033
[실시예 6]
실시예 4에서 수득된 에틸 3-[1(R)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에틸티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트의 A-이성체의 디히드로브로마이드 1.5g의 10㎖의 물에 용해시킨다. 결과된 수용액을 18㎖의 2N 수산화나트륨 수용액에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 6㎖의 에탄올을 가하고, 1시간 동안 더 교반한다. 7.2㎖의 아세트산으로 반응액을 중화시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 눙축후에, 잔류물을 HP-20컬럼 크로마토그래피(물 : 메탄올=3 : 1)로 정제한다. 용출액을 감압하에 농축하고 결과된 잔류물을 5㎖의 물로 재결정하여 3-[1(R)-카르복시-2-{2-(4-피페리딜)에틸티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 1 수화물의 A-이성체 324㎎을 무색 분말로 산출한다.
Figure kpo00034
[실시예 7]
실시예 5에서 수득된 에틸 3-[1(R)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에틸티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트의 B-이성체의 디히드로브로마이드 1.3g을 10㎖의 50% 메탄올 수용액에 용해시키고, 결과된 용액을 15.5㎖의 2N 수산화나트륨의 수용액에 서서히 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응액을 6.5㎖의 아세트산으로 중화한다. 감압하에 농축하여 수득된 잔류물을 HP-20칼럼 크로마토그래피(물 : 메탄올=3 : 1)로 정제한다. 용매를 감압하에 증발하고, 결과된 잔류물을 동결건조(lyophilize)하여 3-{1(R)-카르복시-2-[2-(4-피페리딜)에틸티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 1 수화물의 B-이성체 440㎎을 무색 분말로 산출한다.
Figure kpo00035
상응하는 무수물의 용융점은 메탄올에서 재결정하였을때 235~240℃(분해)이다.
[실시예 8]
참고예 10에서 수득된 2.3g의 에틸 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시]-2(R)-메탄술포닐옥시프로피오네이트 및 2.9g의 tert-부틸 3(S)-아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트를 실시예 3에서와 동일한 반응 절차를 이행시켜 2g의 tert-부틸 3(S)-[2-{2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시}-1(S)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트를 오일상 물질로 산출한다.
[실시예 9]
실시예 2에서 수득된 tert-부틸 3-[2-{2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸티오}-1(R)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀-1-아세테이트의 B-이성체 22g을 실시예 5에서와 동일한 반응 절차를 이행시켜 3-[1(R)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에틸티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 디히드로 브로마이드를 산출한다.
[실시예 10]
2g의 tert-부틸 3(S)-[2-{1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시}-1(S)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트를 실시예 5에서와 동일한 반응 절차를 이행시켜 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 디히드로 브로마이드를 산출한다.
[실시예 11]
실시예 3에서 수득된 0.9g의 tert-부틸 3(R)-[2-{2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에톡시}-1(S)-에톡시카르보닐에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 실시예 5에서와 동일한 반응 절찰르 이행시켜 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-1,5-아세트산 디히드로 브로마이드를 산출한다.
Figure kpo00036
[실시예 12]
실시예 10에서 수득된 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 디히드로 브로마이드를 실시예 7에서와 동일한 반응 절차를 이행시켜 3(S)-[1(S)-카르복시-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 2수화물을 산출한다.
Figure kpo00037
[실시예 13]
실시예 11에서 수득된 0.8g의 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5--테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로 브로마이드를 실시예 7에서와 동일한 반응 절차를 이행시켜 0.38g의 3(R)-[1(S)-카르복시-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-1,5-아세트산을 산출한다.
Figure kpo00038
[실시예 14]
참고예 12에서 수득된 6.85g의 S-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜메틸)-L-시스테인 에틸 에스테르를 S-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]-L-시스테인 에틸 에스테르 대신에 실시예 2에서와 동일한 반응 및 처리 절차를 이행시켜 tert-부틸 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜메틸티오)-1(R)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트의 A-이성체 2.3g(Rf=0.62; 에틸 아세테이트 : 헥산=2 : 1) 및 B-이성체 2g(Rf=0.53; 상기와 동일한 전개용액)을 각각 오일상 물질로 산출한다.
Figure kpo00039
[실시예 15]
참고예 16에서 수득된 1.46g의 에틸 3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로폭시]-2(R)-메탄술포닐옥시 프로피오네이트 및 공지방법으로 제조된 1.8g의 tert-부틸 3(S)-아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트를 실시예 3에서와 동일한 반응 및 처리 절차 이행시켜 1.6g의 tert-부틸 3(S)-[2-{3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로폭시}-1(S)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트를 오일상 물질로 산출한다.
Figure kpo00040
[실시예 16]
실시예 14에서 수득된 tert-부틸 3-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜 메틸티오)-1(R)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-아세테이트의 B-이성체 2g을 실시예 5 및 그 다음 실시예 7에서와 동일한 반응 및 처리 절차를 이행시켜 3-1(R)-카르복시-2-(4-피페리딜)메틸티오에틸)아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 1 수화물의 B-이성체 0.43g을 무색 분말로 산출한다.
Figure kpo00041
[실시예 17]
실시예 15에서 수득된 1.6g의 tert-부틸 3(S)-[2-{3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로폭시}-1(S)-에톡시카르보닐에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세테이트를 실시예 16에서와 동일한 반응 및 처리절차를 이행시켜 0.7g의 3(S)-[1(S)-카르복시-2-{3-(4-피페리딜)프로폭시}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 2수화물을 산출한다.
Figure kpo00042
[실시예 18]
참고예 16에서 수득된 1.8g의 에틸 3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로폭시]-2(R)-메탄술포닐옥시 프로피오네이트를 실시예 3에서와 동일한 반응 및 처리 절차를 이행시켜 1.3g의 tert-부틸 3(R)-[2-{3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로폭시}-1(S)-에톡시카르보닐에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 오일상 물질로 산출한다.
Figure kpo00043
[실시예 19]
실시예 18에서 수득된 1.3g의 tert-부틸 3(R)-[2-{3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로폭시}-1(S)-에톡시카르보닐에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 실시예 16에서와 동일한 반응 및 처리 절차를 이행시켜 0.6g의 3(R)-[1(S)-카르복시-2-{3-(4-피페리딜)프로폭시}에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산을 산출한다.
Figure kpo00044
[실시예 20]
3(S)-[1(S)-카르복시-2-(4-피페리딜)옥시에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산
[실시예 21]
3(R)-[1(S)-카르복시-2-(4-피페리딜)메톡시에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산
[실시예 22]
3(R)-[1(S)-카르복시-2-(4-피페리딜)옥시에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산
[실시예 23]
3(R)-[1(S)-카르복시-3-{2-(4-피페리딜)에톡시}프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산
[실시예 24]
3(S)-[1(S)-카르복시-2-(4-피페리딜)메톡시에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산
[실시예 25]
3-[1(R)-카르복시-2-(4-피페리딜)티오에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산
[실시예 26]
3-[1(R)-카르복시-2-{3-(4-피페리딜)프로필티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산
[실시예 27]
3(S)-[1(S)-카르복시-3-{2-(4-피페리딜)에톡시}프로필]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산
[실시예 28]
3-[1(S)-카르복시-3-{2-(4-피페리딜)에틸티오}프로필]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산
[실시예 29]
3(S)-[1(R)-카르복시-2-{2-(4-피페리딜)에틸티오}에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산
[실시예 30]
3(S)-[1(S)-카르복시-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-아세트산
본 발명은 상기 기재된 명세서 및 실시예에서 완전히 설명되었지만, 이들의임의 변법 및 개조도 본 발명의 정신 및 범주에서 벗어남이 벗이 행해질 수도 있다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)의 피페리딘 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
    Figure kpo00045
    [상기식에서, A는 메틸렌기, 산소원자 또는 황원자를 나타내고 : B는 산소원자 또는 황원자를 나타내고 : R1및 R2는 독립적으로 수소원자, 저급알킬기 또는 아르알킬기를 나타내고 : R3은 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내고 : 및 n은 0∼3의 정수를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, 전술한 화합물이 3-[1(R)-카르복시-2-{2-(4-피페리딜)에틸 티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3(R)-[1(R)-에톡시 카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에틸티오}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-1-아세트산, 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(S)-[1(S)-카르복시-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-2-{2-(4-피페리딜)에톡시}에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3-{1(R)-카르복시-2(4-피페리딜)메틸티오에틸}아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3(S)-[1(S)-카르복시-2-{3-(4-피페리딜)프로폭시}에틸]아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-2-{3-(4-피페리딜)프로폭시}에틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 피페리딘 화합물.
  3. 치료적 유효량의 하기 일반식(I)의 피페리딘 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 약학적으로 허용 가능한 부가제와 함께 포함함을 특징으로 하는 고혈압치료제용 약학적 조성물.
    Figure kpo00046
    [상기식에서, A는 메틸렌기, 산소 원자 또는 황원자를 나타내고; B는 산소원자 또는 황원자를 나타내고; R1및 R2는 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기 또는 아르알킬기를 나타내고; R3은 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타내고; 및 n은 0∼3의 정수를 나타낸다.]
KR1019880006139A 1987-05-25 1988-05-25 피페리딘 화합물 및 그의 약학적 조성물 KR900004695B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12941487 1987-05-25
JP62-129414 1987-05-25
JP129414/87 1987-05-25
JP25937987 1987-10-14
JP259379 1987-10-14
JP259379/87 1987-10-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880013919A KR880013919A (ko) 1988-12-22
KR900004695B1 true KR900004695B1 (ko) 1990-07-02

Family

ID=26464813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880006139A KR900004695B1 (ko) 1987-05-25 1988-05-25 피페리딘 화합물 및 그의 약학적 조성물

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4882326A (ko)
EP (1) EP0292923A3 (ko)
JP (1) JPH0657707B2 (ko)
KR (1) KR900004695B1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128469A (en) * 1989-04-28 1992-07-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
DE69232907T2 (de) * 1991-03-28 2003-05-15 Eisai Co Ltd Neue heterocyclische/cyclische amine
DE60022525T2 (de) 1999-08-30 2006-06-14 Sanofi Aventis Deutschland Ramipril zur vorbeugung von kardiovaskulären vorfällen
JP2001131177A (ja) * 1999-11-08 2001-05-15 Ohara Yakuhin Kogyo Kk ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの製造方法及びその製造中間体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4477464A (en) * 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
US4564612A (en) * 1983-04-22 1986-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed, seven-membered ring compounds and their use
WO1985004402A1 (en) * 1984-03-24 1985-10-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
US4638000A (en) * 1983-08-12 1987-01-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
IL72523A (en) * 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
NO160712C (no) * 1984-03-24 1989-05-24 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-forbindelser.
JPS61148171A (ja) * 1984-12-21 1986-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ベンゾチアゼピン誘導体
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
JPH0662671B2 (ja) * 1986-01-17 1994-08-17 株式会社大塚製薬工場 プロリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JPH01199962A (ja) 1989-08-11
JPH0657707B2 (ja) 1994-08-03
EP0292923A2 (en) 1988-11-30
US4882326A (en) 1989-11-21
KR880013919A (ko) 1988-12-22
EP0292923A3 (en) 1990-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
CA2124375C (en) Compounds containing a fused bicyclic ring and processes therefor
EP0237082B1 (en) 3,5-disubstituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors
US5550131A (en) 2-piperazinone compounds and their use
JP2703408B2 (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
EP0135349B1 (en) Condensed seven-membered ring compounds and their production and use
HU217078B (hu) Eljárás tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JP2001502319A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体
CA2107443A1 (en) Benzo-fused lactams
JPH07196658A (ja) 縮合多環式ラクタム含有化合物
US4912120A (en) 3,5-substituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors
EP0158339B1 (en) 1,5-benzothiazephine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions
EP0322068A1 (en) Derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid having pharmacological activity
CZ288122B6 (cs) Deriváty piperazinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
HU211680A9 (en) Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
JPS6210519B2 (ko)
US5587375A (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
KR900004695B1 (ko) 피페리딘 화합물 및 그의 약학적 조성물
EP0154904B1 (en) Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
WO1997038008A1 (en) 6-substituted amino-4-oxa-1-azabicyclo[3,2,0] heptan-7-one deriv atives as cysteine protease inhibitors
HU218274B (en) N,n'-bis hydroxyalkyl and alkoxyalkyl-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
US6232305B1 (en) Substituted amino bicyclic-β-lactam penam and cepham derivatives as cysteine protease inhibitors
AU694233B2 (en) Substituted thiazolo(3,2-alpha)azepine derivative
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
GB2124621A (en) New isocarbostryl-3-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee