JPS5852290A - ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 - Google Patents
ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体Info
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- JPS5852290A JPS5852290A JP14791881A JP14791881A JPS5852290A JP S5852290 A JPS5852290 A JP S5852290A JP 14791881 A JP14791881 A JP 14791881A JP 14791881 A JP14791881 A JP 14791881A JP S5852290 A JPS5852290 A JP S5852290A
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Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
で表わされる９−クロ°ローδ−メチル、＋ １０−（
４−１＋ルー１−ピペラジニル）−７−４キソ−２，８
−ジ■ド０−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｔｌｅ）（１
１４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸およびその塩
に関するものであり、この化合物はダラム陰性菌および
ダラム陽性菌に対して広範囲にわたって強い抗菌作用を
示す・ ここで、塩とは６位カルボン酸が形成するナトリウム塩
、カリウム塩または４−メチル−１−ピペラジニル基が
形成する塩酸塩、硫酸塩。
４−１＋ルー１−ピペラジニル）−７−４キソ−２，８
−ジ■ド０−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｔｌｅ）（１
１４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸およびその塩
に関するものであり、この化合物はダラム陰性菌および
ダラム陽性菌に対して広範囲にわたって強い抗菌作用を
示す・ ここで、塩とは６位カルボン酸が形成するナトリウム塩
、カリウム塩または４−メチル−１−ピペラジニル基が
形成する塩酸塩、硫酸塩。
パラトルエンスルホン酸塩等が例としてあげられる。
つぎに本化合物の合成法を説明する・
すなわち、２，４−ジクロロ−８−フルオロニトロベン
ゼンを水酸化カリウム等の強塩基で加水分解するとニト
ロ基のオルト位の置換基である塩素が選択的に加水分解
されて８−りｏａ−２−フルオロ−６−二トロ７１／−
ル、を得ることができる。これを、゛脱酸剤の存在下に
触媒量の沃化カリウムを添加してモノクロロアセトンと
反応させると中間体として２−アセトニルオキシ−４−
りｐルー８−フルオロニトロベンゼンが得られる。これ
をラネー二、ケル、パラジウム−炭のごとき触媒の存在
下に接触還元を行うと、オキサジン環を形成し、７−り
ｐロー８−フルオロ−８−メチル−２，８−ジヒドロ−
４Ｈ−ベンゾオキサジンを得ることができる。これをエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルあるいはジメチルアミ
ノメチレンマレン酸ジエチルと加熱し、ついで、ポリリ
ン酸エチル中で加熱するとピリジン環を形成して９−ク
ロロ−ｌローフルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，
８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，１−ｄｓ ）
（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルが
得られる。これを塩酸で加水分解して対応するカルボン
酸を得、これをＨ−メチルピペラジンと加熱すると９−
りｐロー８−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド（１，２，３−ａθ〕（１，４） ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸を合成することができる。
ゼンを水酸化カリウム等の強塩基で加水分解するとニト
ロ基のオルト位の置換基である塩素が選択的に加水分解
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ル、を得ることができる。これを、゛脱酸剤の存在下に
触媒量の沃化カリウムを添加してモノクロロアセトンと
反応させると中間体として２−アセトニルオキシ−４−
りｐルー８−フルオロニトロベンゼンが得られる。これ
をラネー二、ケル、パラジウム−炭のごとき触媒の存在
下に接触還元を行うと、オキサジン環を形成し、７−り
ｐロー８−フルオロ−８−メチル−２，８−ジヒドロ−
４Ｈ−ベンゾオキサジンを得ることができる。これをエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルあるいはジメチルアミ
ノメチレンマレン酸ジエチルと加熱し、ついで、ポリリ
ン酸エチル中で加熱するとピリジン環を形成して９−ク
ロロ−ｌローフルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，
８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，１−ｄｓ ）
（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルが
得られる。これを塩酸で加水分解して対応するカルボン
酸を得、これをＨ−メチルピペラジンと加熱すると９−
りｐロー８−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド（１，２，３−ａθ〕（１，４） ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸を合成することができる。
この化合物は抗菌活性を試験した結果、緑膿菌を含むダ
ラム陰性菌、ダラム陽性菌に対して広範囲な抗菌スペク
トラムを示し、抗菌薬としての使用が期待できる。医薬
品として使用されているピペミド酸を対照として試験管
内抗菌試験における最小発育阻止濃度を測定した結果を
次表に示す。なお、試験方法は日本化学療法学会指定の
方法に準じた。
ラム陰性菌、ダラム陽性菌に対して広範囲な抗菌スペク
トラムを示し、抗菌薬としての使用が期待できる。医薬
品として使用されているピペミド酸を対照として試験管
内抗菌試験における最小発育阻止濃度を測定した結果を
次表に示す。なお、試験方法は日本化学療法学会指定の
方法に準じた。
表 最小発育阻止濃度Ｃμ９／−）
実施例
２．４−ジクロロ−８−フルオロニトロベンゼン１０．
５ｇをジメチルスルホキシド８０−に溶かし、この溶液
に４０％水酸化ナトリウム水溶液８−を加えて６０〜７
０℃で２０時間攪拌する。冷後、水２００−を加え、エ
ーテルで未反応の原料を抽出除去する。水層は酢酸酸性
として・エーテルで抽出し、抽出液を水洗後芒硝で乾燥
してエーテルを留去する。残渣をクロロホルムに溶かし
、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、クロ
ロホルム溶出分から融点７８℃の８−クロロ−２−フル
オロ−６−ニトロフェノール＆４Ｆを得る。
５ｇをジメチルスルホキシド８０−に溶かし、この溶液
に４０％水酸化ナトリウム水溶液８−を加えて６０〜７
０℃で２０時間攪拌する。冷後、水２００−を加え、エ
ーテルで未反応の原料を抽出除去する。水層は酢酸酸性
として・エーテルで抽出し、抽出液を水洗後芒硝で乾燥
してエーテルを留去する。残渣をクロロホルムに溶かし
、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、クロ
ロホルム溶出分から融点７８℃の８−クロロ−２−フル
オロ−６−ニトロフェノール＆４Ｆを得る。
上記化合物δ、Ｏｇ、モノクロルア七トン３−粉末沃化
カリウム８００１１９および炭酸カリウム４．０２をア
セトン５０−に加えて６時間還流する。冷後、不溶物を
濾去し、濾液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶かして
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、クロロ
ホルム溶山分から油状の２−アセトニルオキシ−４−ク
ロロ−８−フルオロニトロベンゼン２．５９ ヲｍるＯ 上記化合物２．８２をエタノール８０−に溶かし、ラネ
ー・ニッケル２ｇを加えて接触還元する０触媒を濾去し
、濾液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶かして、シリ
カゲル・クロマトグラフィーによって精製し、クロロホ
ルム溶山分から油状の７−クロロ−８−フルｔロー８−
１チルー２，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジンＬ２９を得る。
カリウム８００１１９および炭酸カリウム４．０２をア
セトン５０−に加えて６時間還流する。冷後、不溶物を
濾去し、濾液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶かして
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、クロロ
ホルム溶山分から油状の２−アセトニルオキシ−４−ク
ロロ−８−フルオロニトロベンゼン２．５９ ヲｍるＯ 上記化合物２．８２をエタノール８０−に溶かし、ラネ
ー・ニッケル２ｇを加えて接触還元する０触媒を濾去し
、濾液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶かして、シリ
カゲル・クロマトグラフィーによって精製し、クロロホ
ルム溶山分から油状の７−クロロ−８−フルｔロー８−
１チルー２，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジンＬ２９を得る。
上記化合物Ｌ１１ｇおよびエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル１．４Ｆの混合物を１８０〜１４０℃で２時間攪
拌する。反応混合物にポリリン酸エチル５ｇを加えて１
４０℃で１時間加熱する。冷後、水２０−を加えて析出
物をクロロホルムで抽出する。抽出液は水洗し、芒硝で
乾燥したのち、クロロホルムを留去する。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製シ、クロロホルム
−メタノール（ｓｓ：５）ｍ山分から融点２６８−〜２
６４℃の９−りｐロー１０−フルオロ−８−メチル−７
−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（ｘ、ｚ、
ｓ −ａθ〕（１，４） ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルＩＪ９を得る。
エチル１．４Ｆの混合物を１８０〜１４０℃で２時間攪
拌する。反応混合物にポリリン酸エチル５ｇを加えて１
４０℃で１時間加熱する。冷後、水２０−を加えて析出
物をクロロホルムで抽出する。抽出液は水洗し、芒硝で
乾燥したのち、クロロホルムを留去する。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製シ、クロロホルム
−メタノール（ｓｓ：５）ｍ山分から融点２６８−〜２
６４℃の９−りｐロー１０−フルオロ−８−メチル−７
−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（ｘ、ｚ、
ｓ −ａθ〕（１，４） ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルＩＪ９を得る。
元素分析値 Ｃｔ、、ＨＸ、ＣｊＦＮＯ，として計算値
Ｃ５５，３１，Ｈ４０２，Ｎ ４Ｌ８０分析値 Ｃ５
５，１９，Ｈ３，９７，Ｎ ４．４１上記化合物６００
１１９を濃塩酸−酢酸（１：４）の混液５−に加えて１
２０℃で６時間攪拌する。
Ｃ５５，３１，Ｈ４０２，Ｎ ４Ｌ８０分析値 Ｃ５
５，１９，Ｈ３，９７，Ｎ ４．４１上記化合物６００
１１９を濃塩酸−酢酸（１：４）の混液５−に加えて１
２０℃で６時間攪拌する。
冷接１反応液に水２０−を加えて析出物を濾取し、水洗
後、エタノールついでエーテルで洗い。
後、エタノールついでエーテルで洗い。
乾燥すると融点〉８００℃の板状晶として９−クロロ−
１０−フルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，８−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）
ヘンジオキサジン−６−カルポン酸４９５ｍ９を得る。
１０−フルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，８−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）
ヘンジオキサジン−６−カルポン酸４９５ｍ９を得る。
元素分析値 Ｃ１，Ｈ，ＣＪＦＮＯ，として計算値 ０
５ｇ、４５． １１ ＆０５． Ｎ ４．７１分析値
Ｃ５Ｌ２０． Ｈ８，１Ｂ、 Ｎ ４７４上記化
合物１５０■をジメチルスルホキシド８−に懸濁し、Ｎ
−メチルビペラジン１５ ｏｑを加えて１２０〜１８０
’ｔ）で６時間攪拌する。
５ｇ、４５． １１ ＆０５． Ｎ ４．７１分析値
Ｃ５Ｌ２０． Ｈ８，１Ｂ、 Ｎ ４７４上記化
合物１５０■をジメチルスルホキシド８−に懸濁し、Ｎ
−メチルビペラジン１５ ｏｑを加えて１２０〜１８０
’ｔ）で６時間攪拌する。
冷接、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗う。粗結
晶をクロロホルム−メタノール（９５：５）の混液に溶
かし、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、
クロロホルム−メタノール（９５：５〜９０：１０）か
らの溶山分をエタノールから再結晶すると融点２７５〜
２７６℃（分解）の徽針晶として９−クロロ−３−メチ
ル−１０−（＋−メチル−１−ピペラジニル）−７−オ
キソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−
６ｅ）（１，４） ヘン’Ｉｔ’ｔ’ｔシンー６−カ
ルボン酸６５ｍ９を得る。
晶をクロロホルム−メタノール（９５：５）の混液に溶
かし、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、
クロロホルム−メタノール（９５：５〜９０：１０）か
らの溶山分をエタノールから再結晶すると融点２７５〜
２７６℃（分解）の徽針晶として９−クロロ−３−メチ
ル−１０−（＋−メチル−１−ピペラジニル）−７−オ
キソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−
６ｅ）（１，４） ヘン’Ｉｔ’ｔ’ｔシンー６−カ
ルボン酸６５ｍ９を得る。
Claims (1)
- ９−クロロ−８−メチル−１０−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−ツーオキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド（ｔ、２．３− ａｓ）（１，４）ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸およびその塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14791881A JPS5852290A (ja) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14791881A JPS5852290A (ja) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5852290A true JPS5852290A (ja) | 1983-03-28 |
| JPH0118078B2 JPH0118078B2 (ja) | 1989-04-03 |
Family
ID=15441035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14791881A Granted JPS5852290A (ja) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5852290A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6291335U (ja) * | 1985-11-27 | 1987-06-11 | ||
| US5053407A (en) * | 1985-06-20 | 1991-10-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active pyridobenzoxazine derivatives and anti-microbial use |
-
1981
- 1981-09-21 JP JP14791881A patent/JPS5852290A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5053407A (en) * | 1985-06-20 | 1991-10-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active pyridobenzoxazine derivatives and anti-microbial use |
| JPS6291335U (ja) * | 1985-11-27 | 1987-06-11 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0118078B2 (ja) | 1989-04-03 |
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