JPH0118078B2 - - Google Patents
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- JPH0118078B2 JPH0118078B2 JP14791881A JP14791881A JPH0118078B2 JP H0118078 B2 JPH0118078 B2 JP H0118078B2 JP 14791881 A JP14791881 A JP 14791881A JP 14791881 A JP14791881 A JP 14791881A JP H0118078 B2 JPH0118078 B2 JP H0118078B2
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Description
本発明は式
で表わされる９―クロロ―３―メチル―10―（４
―メチル―１―ピペラジニル）―７―オキソ―
２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン
酸およびその塩に関するものであり、この化合物
はグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して広範
囲にわたつて強い抗菌作用を示す。 ここで、塩とは６位カルボン酸が形成するナト
リウム塩、カリウム塩または４―メチル―１―ピ
ペラジニル基が形成する塩酸塩、硫酸塩、パラト
ルエンスルホン酸塩等が例としてあげられる。 つぎに本化合物の合成法を説明する。 すなわち、２，４―ジクロロ―３―フルオロニ
トロベンゼンを水酸化カリウム等の強塩基で加水
分解するとニトロ基のオルト位の置換基である塩
素が選択的に加水分解されて３―クロロ―２―フ
ルオロ―６―ニトロフエノールを得ることができ
る。これを、脱酸剤の存在下に触媒量の沃化カリ
ウムを添加してモノクロロアセトンと反応させる
と中間体として２―アセトニルオキシ―４―クロ
ル―３―フルオロニトロベンゼンが得られる。こ
れをラネーニツケル、パラジウム―炭のごとき触
媒の存在下に接触還元を行うと、オキサジン環を
形成し、７―クロロ―８―フルオロ―３―メチル
―２，３―ジヒドロ―4H―ベンゾオキサジンを
得ることができる。これをエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチルあるいはジメチルアミノメチレンマ
ロン酸ジエチルと加熱し、ついで、ポリリン酸エ
チル中で加熱するとピリジン環を形成して９―ク
ロロ―10―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―
２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン
酸エチルが得られる。これを塩酸で加水分解して
対応するカルボン酸を得、これをＮ―メチルピペ
ラジンと加熱すると９―クロロ―３―メチル―10
―（４―メチル―１―ピペラジニル）―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，
３―de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カル
ボン酸を合成することができる。 この化合物は抗菌活性を試験した結果、緑膿菌
を含むグラム陰性菌、グラム陽性菌に対して広範
囲な抗菌スペクトラムを示し、抗菌薬としての使
用が期待できる。医薬品として使用されているピ
ペミド酸を対照として試験管内抗菌試験における
最小発育阻止濃度を測定した結果を次表に示す。
なお、試験方法は日本化学療法学会指定の方法に
準じた。
―メチル―１―ピペラジニル）―７―オキソ―
２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン
酸およびその塩に関するものであり、この化合物
はグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して広範
囲にわたつて強い抗菌作用を示す。 ここで、塩とは６位カルボン酸が形成するナト
リウム塩、カリウム塩または４―メチル―１―ピ
ペラジニル基が形成する塩酸塩、硫酸塩、パラト
ルエンスルホン酸塩等が例としてあげられる。 つぎに本化合物の合成法を説明する。 すなわち、２，４―ジクロロ―３―フルオロニ
トロベンゼンを水酸化カリウム等の強塩基で加水
分解するとニトロ基のオルト位の置換基である塩
素が選択的に加水分解されて３―クロロ―２―フ
ルオロ―６―ニトロフエノールを得ることができ
る。これを、脱酸剤の存在下に触媒量の沃化カリ
ウムを添加してモノクロロアセトンと反応させる
と中間体として２―アセトニルオキシ―４―クロ
ル―３―フルオロニトロベンゼンが得られる。こ
れをラネーニツケル、パラジウム―炭のごとき触
媒の存在下に接触還元を行うと、オキサジン環を
形成し、７―クロロ―８―フルオロ―３―メチル
―２，３―ジヒドロ―4H―ベンゾオキサジンを
得ることができる。これをエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチルあるいはジメチルアミノメチレンマ
ロン酸ジエチルと加熱し、ついで、ポリリン酸エ
チル中で加熱するとピリジン環を形成して９―ク
ロロ―10―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―
２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン
酸エチルが得られる。これを塩酸で加水分解して
対応するカルボン酸を得、これをＮ―メチルピペ
ラジンと加熱すると９―クロロ―３―メチル―10
―（４―メチル―１―ピペラジニル）―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，
３―de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カル
ボン酸を合成することができる。 この化合物は抗菌活性を試験した結果、緑膿菌
を含むグラム陰性菌、グラム陽性菌に対して広範
囲な抗菌スペクトラムを示し、抗菌薬としての使
用が期待できる。医薬品として使用されているピ
ペミド酸を対照として試験管内抗菌試験における
最小発育阻止濃度を測定した結果を次表に示す。
なお、試験方法は日本化学療法学会指定の方法に
準じた。
【表】
実施例
２，４―ジクロロ―３―フルオロニトロベンゼ
ン10.5ｇをジメチルスルホキシド30mlに溶かし、
この溶液に40％水酸化ナトリウム水溶液８mlを加
えて60〜70℃で20時間撹拌する。冷後、水200ml
を加え、エーテルで未反応の原料を抽出除去す
る。水層は酢酸酸性としてエーテルで抽出し、抽
出液を水洗後芒硝で乾燥してエーテルを留去す
る。残渣をクロロホルムに溶かし、シリカゲルク
ロマトグラフイーによつて精製し、クロロホルム
溶出分から融点73℃の３―クロロ―２―フルオロ
―６―ニトロフエノール3.4ｇを得る。 上記化合物3.0ｇ、モノクロルアセトン３ml粉
末沃化カリウム300mgおよび炭酸カリウム4.0ｇを
アセトン50mlに加えて６時間還流する。冷後、不
溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残渣をクロロホル
ムに溶かしてシリカゲルクロマトグラフイーによ
つて精製し、クロロホルム溶出分から油状の２―
アセトニルオキシ―４―クロロ―３―フルオロニ
トロベンゼン2.5ｇを得る。 上記化合物2.3ｇをエタノール30mlに溶かし、
ラネー・ニツケル２ｇを加えて接触還元する。触
媒を濾去し、濾液を濃縮後、残渣をクロロホルム
に溶かして、シリカゲル・クロマトグラフイーに
よつて精製し、クロロホルム溶出分から油状の７
―クロロ―８―フルオロ―３―メチル―２，３―
ジヒドロ―4H―１，４―ベンゾオキサジン1.2ｇ
を得る。 上記化合物1.11ｇおよびエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル1.4ｇの混合物を130〜140℃で２時
間撹拌する。反応混合物にポリリン酸エチル５ｇ
を加えて140℃で１時間加熱する。冷後、水20ml
を加えて析出物をクロロホルムで抽出する。抽出
液は水洗し、芒硝で乾燥したのち、クロロホルム
を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ーによつて精製し、クロロホルム―メタノール
（95：５）溶出分から融点263〜264℃の９―クロ
ロ―10―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―
２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン
酸エチル1.2ｇを得る。 元素分析値 C15H13ClFNO4として 計算値 C55.31，H4.02，N4.30 分析値 C55.19，H3.97，N4.41 上記化合物600mgを濃塩酸―酢酸（１：４）の
混液５mlに加えて120℃で６時間撹拌する。冷後、
反応液に水20mlを加えて析出物を濾取し、水洗
後、エタノールついでエーテルで洗い、乾燥する
と融点＞300℃の板状晶として９―クロロ―10―
フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジ
ヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸495mgを
得る。 元素分析値 C13H9ClFNO4として 計算値 C52.45，H3.05，N4.71 分析値 C52.20，H3.13，N4.74 上記化合物150mgをジメチルスルホキシド３ml
に懸濁し、Ｎ―メチルピペラジン150mgを加えて
120〜130℃で６時間撹拌する。冷後、溶媒を減圧
留去し、残渣をエーテルで洗う。粗結晶をクロロ
ホルム―メタノール（95：５）の混液に溶かし、
シリカゲルクロマトグラフイーによつて精製し、
クロロホルム―メタノール（95：５〜90：10）か
らの溶出分をエタノールから再結晶すると融点
275〜276℃（分解）の微針晶として９―クロロ―
３―メチル―10―（４―メチル―１―ピペラジニ
ル）―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピ
リド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾオキサ
ジン―６―カルボン酸65mgを得る。 元素分析値 C18H20ClN3O4として 計算値 C57.22，H5.34，N11.12 分析値 C57.20，H5.11，N11.23
ン10.5ｇをジメチルスルホキシド30mlに溶かし、
この溶液に40％水酸化ナトリウム水溶液８mlを加
えて60〜70℃で20時間撹拌する。冷後、水200ml
を加え、エーテルで未反応の原料を抽出除去す
る。水層は酢酸酸性としてエーテルで抽出し、抽
出液を水洗後芒硝で乾燥してエーテルを留去す
る。残渣をクロロホルムに溶かし、シリカゲルク
ロマトグラフイーによつて精製し、クロロホルム
溶出分から融点73℃の３―クロロ―２―フルオロ
―６―ニトロフエノール3.4ｇを得る。 上記化合物3.0ｇ、モノクロルアセトン３ml粉
末沃化カリウム300mgおよび炭酸カリウム4.0ｇを
アセトン50mlに加えて６時間還流する。冷後、不
溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残渣をクロロホル
ムに溶かしてシリカゲルクロマトグラフイーによ
つて精製し、クロロホルム溶出分から油状の２―
アセトニルオキシ―４―クロロ―３―フルオロニ
トロベンゼン2.5ｇを得る。 上記化合物2.3ｇをエタノール30mlに溶かし、
ラネー・ニツケル２ｇを加えて接触還元する。触
媒を濾去し、濾液を濃縮後、残渣をクロロホルム
に溶かして、シリカゲル・クロマトグラフイーに
よつて精製し、クロロホルム溶出分から油状の７
―クロロ―８―フルオロ―３―メチル―２，３―
ジヒドロ―4H―１，４―ベンゾオキサジン1.2ｇ
を得る。 上記化合物1.11ｇおよびエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル1.4ｇの混合物を130〜140℃で２時
間撹拌する。反応混合物にポリリン酸エチル５ｇ
を加えて140℃で１時間加熱する。冷後、水20ml
を加えて析出物をクロロホルムで抽出する。抽出
液は水洗し、芒硝で乾燥したのち、クロロホルム
を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ーによつて精製し、クロロホルム―メタノール
（95：５）溶出分から融点263〜264℃の９―クロ
ロ―10―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―
２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン
酸エチル1.2ｇを得る。 元素分析値 C15H13ClFNO4として 計算値 C55.31，H4.02，N4.30 分析値 C55.19，H3.97，N4.41 上記化合物600mgを濃塩酸―酢酸（１：４）の
混液５mlに加えて120℃で６時間撹拌する。冷後、
反応液に水20mlを加えて析出物を濾取し、水洗
後、エタノールついでエーテルで洗い、乾燥する
と融点＞300℃の板状晶として９―クロロ―10―
フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジ
ヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸495mgを
得る。 元素分析値 C13H9ClFNO4として 計算値 C52.45，H3.05，N4.71 分析値 C52.20，H3.13，N4.74 上記化合物150mgをジメチルスルホキシド３ml
に懸濁し、Ｎ―メチルピペラジン150mgを加えて
120〜130℃で６時間撹拌する。冷後、溶媒を減圧
留去し、残渣をエーテルで洗う。粗結晶をクロロ
ホルム―メタノール（95：５）の混液に溶かし、
シリカゲルクロマトグラフイーによつて精製し、
クロロホルム―メタノール（95：５〜90：10）か
らの溶出分をエタノールから再結晶すると融点
275〜276℃（分解）の微針晶として９―クロロ―
３―メチル―10―（４―メチル―１―ピペラジニ
ル）―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピ
リド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾオキサ
ジン―６―カルボン酸65mgを得る。 元素分析値 C18H20ClN3O4として 計算値 C57.22，H5.34，N11.12 分析値 C57.20，H5.11，N11.23
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ９―クロロ―３―メチル―10―（４―メチル
―１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，３―ジ
ヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸およびそ
の塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14791881A JPS5852290A (ja) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14791881A JPS5852290A (ja) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5852290A JPS5852290A (ja) | 1983-03-28 |
| JPH0118078B2 true JPH0118078B2 (ja) | 1989-04-03 |
Family
ID=15441035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14791881A Granted JPS5852290A (ja) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5852290A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO166131C (no) * | 1985-06-20 | 1991-06-05 | Daiichi Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. |
| JPS6291335U (ja) * | 1985-11-27 | 1987-06-11 |
-
1981
- 1981-09-21 JP JP14791881A patent/JPS5852290A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5852290A (ja) | 1983-03-28 |
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