JPH0122246B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗酸菌に対し強力な抗菌力を呈する薬
剤、更に詳しくは一般式（） （式中、R₁及びR₂は独立して水素原子又は低
級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
で表わされるピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン誘導体又はその塩を含有す
る抗抗酸菌剤に関する。 抗酸菌とは結核菌と非定型抗酸菌とを包含する
ものであることは周知であり、従来、結核菌に対
してはストレプトマイシン（SM）、パス
（PAS）、イソニアジド（INH）、エタンブトール
（EB）、リフアンピシン（REP）、カナマイシン
（KM）等優れた薬剤が開発されて来た。しかる
に、これ等既存結核薬に対する耐性菌の発生は既
存薬剤の本来目的とする効果を低減し、従来の薬
剤だけでは必ずしも結核治療薬として十分なもの
ではなくなつて来た。そこで既存結核薬耐性菌に
対して有効な薬物の開発が望まれ探索研究が進め
られており、これ迄にも特定薬剤耐性菌に対して
有効な薬剤はある程度見い出されている。 しかしながら、既存結核薬耐性菌全般に広く有
効な薬剤はこれまでなく、かかる効果を呈する薬
剤の開発は強く望まれるところである。一方、抗
酸菌の一つである非定型抗酸菌に明らかに有効に
作用する薬剤はこれまで見い出されてなく、かか
る効果を有する薬剤の開発も強く望まれるところ
である。 本発明者等は上述した如き背景に対応すべく、
抗酸菌に対する優れた効果を有する薬物を見い出
すべく鋭意検討した。即ち、抗酸菌に対し抗菌活
性を発現するには薬物の菌体膜透過性に於てリポ
フイリシテイとハイドロフイリシテイの至適バラ
ンスが必要であろうこと及び芳香環に塩基性基と
酸性基とをもつた化合物が望ましいであろうこと
を考え、目的にかなう化合物の探索を試みた結
果、一般式（）で表わされる化合物が抗酸菌に
対し優れた抗酸菌活性を呈することを見い出し本
発明を完成した。 本発明に係わる一般式（）の化合物は新規化
合物であり、その製法は下記反応式で示される。 （式中、R₁，R₂及びＸは前記に同じ。） 即ち、化合物（）をジメチルスルホキシド、
スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、水の如き極性溶媒中で式（）の化
合物と室温ないし200℃、好ましくは70〜150℃で
１〜48時間加熱することによつて化合物（）が
得られる。かくして得られた式（）の化合物は
常法により塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の如き
無機もしくは有機酸との塩、あるいはカルボン酸
のナトリウム塩やカリウム塩とすることが出来
る。 かくして製した式（）の化合物が抗酸菌に対
し優れた抗酸菌活性を呈することは、式（）の
化合物の代表例として９―フルオロ―３―メチル
―10―（４―メチル―１―ピペラジニル）―７―
オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，
２，３―de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―
カルボン酸（以下DL―8280と称す）を使用し、
試験管内抗菌試験における各種結核菌及び非定型
抗酸菌に対する最小発育阻止濃度（MIC，μ
ｇ／ml）を調べた結果確認した。 実施例にて開示する如く、本発明の薬剤は従来
の結核菌耐性菌及び非定型抗酸菌に対して巾広く
かつ顕著な効果を呈するものである。本発明薬剤
の投与に際しては、種々の剤型、例えばカプセ
ル、錠剤、散剤、注射剤等の任意の型に公知の製
剤技術によつて加工して使用することが可能であ
り、投与量は疾患の種類、投与方法により異なる
が、通常0.2〜2.0ｇ／日の範囲が、好ましくは0.2
〜1.0ｇ／日が考えられる。なお、本発明に係わ
る式（）の化合物はいずれも低毒性であり、例
えばDL―8280のLD₅₀は380mg／Kg（マウスi.v.）
であり医薬として安全に使用しうるものである。 以下参考例及び実施例を記す。 実施例 １ 抗酸菌に対する本発明対象化合物の
MIC（その１） 薬物（DL―8280）の調整；50％プロピレングリ
コール水溶液で150mcg／mlの溶液を作り
水で希釈 培地；小川培地及びキルヒナー（Kirchner）培
地：小川培地では培地凝固前に薬物を25〜
1.56mcg／ml含ませ、キルヒナー液体培地
では無菌的に分注した培地に3.12〜
0.78mcgを含ませた。 菌接種；10^-3mg／ml MICデータ

【表】 実施例 ２ 小川培地に低濃度の薬物（25〜0.39mcg／ml）
を添加した以外は実施例１と同様にしてMICを
測定した。

【表】

【表】 参考例 １ ２，４―ジクロロ―３―フルオロニトロベンゼ
ン5.0ｇ及び粉末フツ化カリウム5.8ｇをジメチル
スルホキシド５mlに加えて140〜155℃で4.5時間
撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水とク
ロロホルムで分配する。クロロホルム層は水洗し
乾燥したのち、クロロホルムを留去すると、油状
物として２，３，４―トリフルオロニトロベンゼ
ン3.8ｇを得る。 このものの20ｇをジメチルスルホキシド150ml
にとかし、18〜20℃で10％水酸化カリウム水溶液
を滴下する。更に室温で２時間撹拌し、水１を
加えてクロロホルムと振とうする。水層は塩酸々
性としてクロロホルムで抽出し、抽出液は水洗し
乾燥したのち、クロロホルムを濃縮する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフイーで精製すると黄色
油状物として２，３―ジフルオロ―６―ニトロフ
エノール5.8ｇを得る。 このもの5.8ｇをモノクロロアセトン5.0ｇ、炭
酸カリウム8.0ｇ及びヨウ化カリウム0.8ｇとアセ
トン100mlに加えて４時間還流する。不溶物を濾
去し、溶媒を留去して、残渣をクロロホルムと水
で分配する。クロロホルム層は水洗し、乾燥した
のち、溶媒を留去して残渣をｎ―ヘキサンで処理
すると淡黄白色結晶として２―アセトニルオキシ
―３，４―ジフルオロニトロベンゼン5.0ｇを得
る。 このもの7.1ｇをエタノール200mlにとかし、ラ
ネーニツケル14mlを加えて常圧接触還元する。触
媒を濾去し、溶媒を留去したのち、残渣をシリカ
ゲルの層を通じて脱色すると、７，８―ジフルオ
ロ―２，３―ジヒドロ―３―メチル―4H―ベン
ゾオキサジンを淡黄色油状物として5.1ｇ得るこ
とが出来る。 このものの4.8ｇ及びエトキシメチレンマロン
酸ジエチル5.3ｇの混合物を140〜145℃〜で１時
間加熱する。原料消失後少量のエタノールを減圧
留去し、得られる油状物にポリリン酸エチル35ｇ
を加え、浴温140〜145℃で１時間撹拌し、冷後氷
水に注ぎ、析出沈殿をクロロホルム600ml（200×
３）で抽出する。クロロホルム層を５％炭酸カリ
ウム水溶液次いで水で分配後、芒硝で乾燥すると
９，10―ジフルオロ―３―メチル―７―オキソ―
２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン
酸エチルエステルの白色粉末5.1ｇ（融点261℃）
を得る。 このものの4.0ｇを濃塩酸―酢酸（１：４）50
mlに溶解し、油溶にて３時間還流する。冷後析出
晶を濾取し、充分水洗後、エタノール―エーテル
（１：４）の混液で洗い、減圧乾燥して透明板状
晶のカルボン酸3.7ｇ（融点＞300℃）を得る。 ９，10―ジフルオロ―３―メチル―７―オキソ
―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３
―de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボ
ン酸1.0ｇ及びＮ―メチルピペラジン2.85ｇをジ
メチルスルホキシド15mlに加え、100〜110℃で12
時間撹拌する。反応混合物を減圧乾固し、残渣に
水40mlを加えてクロロホルムで抽出する。抽出液
を乾燥後、減圧乾固し、残渣をエタノールから再
結晶すると融点250〜257℃（分解）の無色針状晶
として９―フルオロ―３―メチル―10―（４―メ
チル―１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，３
―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸550
mgを得る。 元素分析値 C₁₈H₂₀FN₃O₄として 計算値 Ｃ 59.82，Ｈ 5.58，Ｎ 11.63 分析値 Ｃ 59.62，Ｈ 5.59，Ｎ 11.65 参考例 ２ ９，10―ジフルオロ―７―オキソ―２，３―ジ
ヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸133mg及
びＮ―メチルピペラジン200mgをジメチルスルホ
キシド２mlに溶かし、90〜110℃で６時間撹拌す
る。冷後、析出物を濾取し、メタノール及び水で
洗つたのち、エタノールから再結晶すれば淡黄色
針状晶として融点260〜270℃（分解）の９―フル
オロ―10―（４―メチル―１―ピペラジニル）―
７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド
〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン
―６―カルボン酸53mgを得る。 元素分析値 C₁₇H₁₈FN₃O₄として 計算値 Ｃ 58.78，Ｈ 5.22，Ｎ 12.10 分析値 Ｃ 58.27，Ｈ 5.38，Ｎ 12.04 参考例 ３ ９，10―ジフルオロ―７―オキソ―２，３―ジ
ヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸534mg及
びピペラジン688mgをジメチルスルホキシド10ml
に溶かし、90〜100℃で５時間撹拌する。冷後、
析出物を濾取し、メタノールで洗つたのち、水か
ら再結晶すると融点258〜268℃（分解）の淡黄色
針状晶として９―フルオロ―７―オキソ―10―
（１―ピペラジニル）―２，３―ジヒドロ―7H―
ピリド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾオキ
サジン―６―カルボン酸385mgを得る。 元素分析値 C₁₆H₁₆FN₃O₄として 計算値 Ｃ 57.65，Ｈ 4.84，Ｎ 12.61 分析値 Ｃ 57.25，Ｈ 4.79，Ｎ 12.69 参考例 ４ ９，10―ジフルオロ―３―メチル―７―オキソ
―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３
―de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボ
ン酸1.5ｇ、無水ピペラジン1.9ｇをジメチルスル
ホキシド30mlに溶解し、浴温100〜110℃で３時間
反応させる。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホ
ルム、次いでエーテルで洗浄した後、５％含水メ
タノール50mlと共に室温で２時間撹拌し、沈殿を
濾取し、少量の同一溶媒、次いでメタノールで洗
い、得られた白色粉末をエタノールより再結晶す
ると融点260℃（分解）の９―フルオロ―３―メ
チル―７―オキソ―10―（１―ピペラジニル）―
２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン
酸の淡黄白色結晶910mgを得る。 元素分析値 C₁₇H₁₈FN₃O₄・1/2H₂Oとして 計算値 Ｃ 57.30，Ｈ 5.37，Ｎ 11.79 分析値 Ｃ 57.01，Ｈ 5.42，Ｎ 11.75 参考例 ５ ２，４―ジクロロ―３―フルオロニトロベンゼ
ン10.5ｇ（0.05mol）をジメチルスルホキシド30
mlに溶解し、40％水酸化ナトリウム水溶液８mlを
加え、浴温60〜70℃で20時間撹拌する。反応後、
水200mlを加え、エーテルで未反応の原料を抽出
除去し、水層を酢酸酸性としエーテル抽する。抽
出液を芒硝にて乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリ
カゲル100ｇのカラムクロマトグラフイー（展開
溶媒：クロロホルム）で精製し、融点73℃の３―
クロロ―２―フルオロ―６―ニトロフエノール
3.4ｇを得る。 上記フエノール化合物３ｇ（15.7mmol）、クロ
ルアセトン３ml及び粉末状沃化カリウム300mgを
アセトン50ml中で６時間、激しく撹拌しつつ還流
する。冷後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、シ
リカゲル20ｇのカラムクロマトグラフイー（展開
溶媒：クロロホルム）で精製し、油状の２―アセ
トニルオキシ―４―クロロ―３―フルオロニトロ
ベンゼン2.5ｇを得る。 上記２―アセトニルオキシ化合物2.3ｇ
（7.9mmol）をエタノール30mlに溶解し、ラネー
ニツケル２ｇを加え接触還元する。反応後、触媒
を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル20ｇ
のカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：クロロ
ホルム）で精製し、油状の７―クロロ―８―フル
オロ―３―メチル―２，３―ジヒドロ―4H―１，
４―ベンゾオキサジン1.2ｇを得る。 上記ベンゾオキサジン化合物1.11ｇ
（5.5mmol）とエトキシメチレンマロン酸ジエチ
ル1.4ｇ（6.2mmol）を浴温130〜140℃で２時間
加熱撹拌する。薄層クロマトグラフにより、原料
ベンゾオキサジン化合物の消失を確認した後、反
応混合物にポリリン酸エチル５ｇを加えて再び浴
温140℃で１時間反応する。冷後、水20mlを加え、
析出する沈殿物をクロロホルム150mlで抽出する。
抽出液を芒硝にて乾燥後溶媒留去し、残渣をシリ
カゲル20ｇのカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒：５％メタノール―クロロホルム）で精製し、
融点263〜264℃の９―クロロ―10―（フルオロ―
３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―
7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン―６―カルボン酸エチル1.2ｇを得る。 元素分析値 C₁₅H₁₃ClFNO₄として 計算値 Ｃ 55.31，Ｈ 4.02，Ｎ 4.30 分析値 Ｃ 55.19，Ｈ 3.97，Ｎ 4.41 上記カルボン酸エチル化合物600mg（1.8mmol）
を濃塩酸―酢酸（１：４，ｖ／ｖ）５mlに溶解
し、浴温120℃で６時間加熱する。冷後、反応液
に水20mlを加え、析出している結晶を濾取し、充
分水洗後、エタノール―エーテル（４：１，ｖ／
ｖ）混液、次いでエーテルで洗い乾燥し、融点
300℃以上の透明板状晶として９―クロロ―10―
フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジ
ヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸495mgを
得る。 元素分析値 C₁₃H₉ClFNO₄として 計算値 Ｃ 52.45，Ｈ 3.05，Ｎ 4.71 分析値 Ｃ 55.20，Ｈ 3.13，Ｎ 4.74 上記カルボン酸150mg（0.5mmol）をジメチル
スルホキシド３mlに懸濁させ、１―メチルピペラ
ジン150mgを加え、浴温120〜130℃で６時間反応
させる。冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテ
ルで洗い可溶物を除去した後、シリカゲル７ｇの
カラムクロマトグラフイー（展開溶媒：５％メタ
ノール―クロロホルム、10％メタノール―クロロ
ホルム）で精製し、目的化合物含有溶出液を集め
て溶媒留去し、残渣をエタノールより再結晶する
と、融点275〜276℃（分解）の淡黄色微針状晶の
９―クロロ―３―メチル―10―（４―メチル―１
―ピペラジニル）―７―オキソ―２，３―ジヒド
ロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベ
ンゾオキサジン―６―カルボン酸65mgを得る。 元素分析値 C₁₃H₂₀ClN₃O₄として 分析値 Ｃ 57.22，Ｈ 5.34，Ｎ 11.12 計算値 Ｃ 57.20，Ｈ 5.11，Ｎ 11.23

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁及びR₂は独立して水素原子又は低
   級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
   で表わされる化合物又はその塩を含有する抗抗酸
   菌剤。 ２ ９―フルオロ―３―メチル―10―（４―メチ
   ル―１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，３―
   ジヒドロ―7H―ピリド［１，２，３―de］［１，
   ４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸又はその
   塩を含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤。